相关申请的交叉引用本申请要求2017年6月30日提交的美国专利申请号15/639,431的优先权，所述美国专利申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。
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：：胃轻瘫(gp)是胃的运动不起作用或不能正确地起作用的病状，其阻止胃排空并干扰消化。gp可能是由调节消化过程的迷走神经的损伤引起的。迷走神经的损伤可以由如i型或ii型糖尿病之类的疾病引起，或者由胃或小肠手术引起，并且会限制神经系统向胃部肌肉发送信号的能力。病毒感染、某些药物、某些癌症治疗、硬皮病、神经系统疾病如帕金森病或多发性硬化症或甲状腺功能减退症也可能引起或导致gp。gp的诊断通常借助于上消化道(gi)内窥镜检查、计算机断层扫描(ct)、肠造影、磁共振肠造影、上gi系列(x射线)、胃排空研究和/或呼吸测试。gp的症状包括恶心、呕吐、血糖改变、腹痛、腹胀、只吃几口就有饱腹感、食欲不振、体重减轻和营养不良。未经治疗的gp会导致严重的脱水、营养不良、胃中未消化的食物硬化(胃石)，以及能够加剧糖尿病的不稳定的血糖变化。gp的治疗涉及鉴定和治疗潜在病理。糖尿病引起的gp可以通过饮食改变来治疗。可以用药物治疗gp以刺激胃肌肉，例如甲氧氯普胺、红霉素和西沙必利。甲氧氯普胺会产生严重的副作用，例如运动障碍的发展或与其他药物的不良相互作用；随着患者药物耐受性的增加，红霉素易于丧失功效；西沙必利的可用性有限。控制恶心和呕吐的药物包括丙氯拉嗪、硫乙拉嗪、苯海拉明和昂丹司琼。gp的症状可以通过外科手术治疗，例如在小肠中放置空肠造口管或安装胃通气管。对于严重的病例，可以经口或鼻腔插入饲管以直接放入小肠，或肠胃外施用。多潘立酮是一种有效的多巴胺拮抗剂，不易穿过血脑屏障；因此，多潘立酮仅表现出极小的锥体外系副作用。多潘立酮表现出胃动力和止吐活性，并通过作用于胃中的外周多巴胺受体发挥其胃动力作用。多潘立酮充当多巴胺d2和d3受体的外周选择性拮抗剂，起到阻断掌控恶心的多巴胺受体的作用。多潘立酮可以阻断幽门窦和十二指肠中的多巴胺受体，增加上消化道的运动性。多潘立酮还可以阻断脑垂体中的多巴胺受体，这可以增加催乳素的释放，从而导致泌乳增加，因此用于治疗泌乳不足。多潘立酮已被评估用于治疗恶心和呕吐、胃轻瘫、帕金森病、功能性消化不良、泌乳不足、小儿反流、胃食管反流病和其他胃肠动力障碍或病状。技术实现要素：在一些实施方案中，本公开提供了改善任何胃轻瘫，恶心(作为与胃轻瘫无关或相关的病状)，呕吐(作为与胃轻瘫无关或相关的病状)，胃食管反流病(gerd)，功能性消化不良，与化疗有关的恶心和呕吐，和/或泌乳不足的治疗方法，所述方法是通过给药在未氯化芳环中有四(4)个氘(d4)或在连接丙基中有六(6)个氘(d6)的氘代多潘立酮来实现的。在一个实施方案中，给药多潘立酮-d4并且优于多潘立酮-d6。在另一个实施方案中，本公开提供了改善患者的胃食管反流病、功能性消化不良或与化疗相关的恶心和呕吐的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的化合物，即d2-多潘立酮4、d4-多潘立酮2、d6-多潘立酮3或d10-多潘立酮5，或其药学上可接受的盐：(d2-多潘立酮)(d4-多潘立酮)(d6-多潘立酮)(d10-多潘立酮)。在一些方面，所述化合物是d4-多潘立酮。在其他实施方案中，本公开提供了制备氘代多潘立酮的方法。在一些方面，所述方法包括使具有0-4个氘的1,2-二氨基苯与活性羰基物反应以产生环状酰亚胺，使环状酰亚胺与保护基反应以产生经单保护的环状酰亚胺，使经单保护的环状酰亚胺与具有0-6个氘的1,3-双官能丙基衍生物反应产生中间体，使中间体与5-氯-1-(4-哌啶基)-1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮反应，并在使中间体与5-氯-1-(4-哌啶基)-1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮反应之前或之后除去保护基。在另外的实施方案中，本公开提供了式16的化合物，其中r＝h或d：在其他实施方案中，本发明提供了作为1-(3-氯丙基-1,1,2,2,3,3-d6)-4,5,6,7-四氘-2-乙氧基-苯并咪唑的化合物：在另外的实施方案中，本公开提供了化合物附图说明图1a-1b示出了口服多潘立酮和氘代多潘立酮的血浆曲线(图1a)和图1a所示数据的分析(图1b)。图2示出了立即释放(ir)制剂和延长释放(xr)制剂的代表性药物释放曲线。图3是来自立即释放部分和延长释放部分的氘代多潘立酮的模拟血浆曲线。图4示出了具有ir和er层的双层片剂。图5示出了含有ir、er和缓冲层的三层片剂。图6示出了具有er基质和ir包衣的片剂。图7示出了含有ir片、塞子和具有渗透系统的er片的胶囊。图8示出了含有ir和er珠粒的胶囊。图9示出了含有ir和er迷你片的胶囊。图10示出了含有ir和er颗粒的胶囊。图11示出了含有包被有ir层的er珠粒的胶囊。图12示出了压缩片剂，其含有ir颗粒和包埋在压缩片中的包衣er片。图13示出了压缩的ir片，其中er片包埋在ir片中。图14示出了悬浮在ir液体中的er片。图15示出了含有ir和er颗粒或珠粒的混合物的小袋。图16示出了含有泡腾ir颗粒或珠粒和包衣的er颗粒或珠粒的小袋。图17示出了具有由条带隔开的中间层的片剂。图18示出了口腔崩解片剂，其含有包衣的、延迟的/er药物粒子、珠粒或颗粒；插图示出了处于聚合物基质中的药物。图19示出了含有药物溶液和包衣的、延迟的/er药物粒子、珠粒或颗粒的胶囊。图20示出了含有药物溶液和包衣的、延迟的/er药物粒子、珠粒或颗粒的软胶囊。图21示出了含有包衣的、延迟的/er药物粒子、珠粒或颗粒的液体媒剂。图22a-22b是分别示出多潘立酮或d4-多潘立酮悬浮液对cmax和auc的影响的线形图。具体实施方式在本公开中，不带具体数量的单数形式包括复数指称物，并且对特定数值的指称包括至少所述特定值，除非上下文另有明确说明。因此，例如，对“材料”的指称是指这些材料及其为本领域技术人员已知的等效物中的至少一种，等等。当通过使用描述词“约”将值表示为近似值时，应理解所述特定值形成另一个实施方案。通常，术语“约”的使用表示可以根据所公开的主题寻求获得的所需性质而变化的近似值，并且基于其功能在使用其的特定上下文中进行解释。本领域技术人员将能够按照常规对其进行解释。在一些情况下，用于特定值的有效数字的数量可以是确定词语“约”的程度的一种非限制性方法。在其他情况下，在一系列值中使用的梯度可用于确定对于每个值的术语“约”可用的预期范围。如果存在，所有范围都是包括界限在内的和可组合的。也就是说，以范围陈述的对值的指称包括所述范围内的每个值。当呈现清单时，除非另有说明，否则应理解所述清单的每个单独元素和所述清单的每个组合将被解释为单独的实施方案。例如，呈现为“a、b或c”的实施方案清单将被解释为包括实施方案，“a”、“b”、“c”，“a或b”，“a或c”，“b或c”或“a、b或c”。应当理解，为了清楚起见，在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。也就是说，除非明显不相容或排除，否则每个单独的实施方案被认为可与任何其他实施方案组合，并且这种组合被认为是另一个实施方案。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何子组合提供。还应注意，可以撰写权利要求以排除可选要素。因此，本声明旨在作为使用与权利要求要素的叙述有关的“单独”、“仅”等排他性术语或使用“否定”限制的先行基础。最后，尽管可以将一个实施方案描述为一系列步骤的一部分或更一般结构的一部分，但是每个所述步骤本身也可以被认为是一个独立的实施方案。如果未在本文中指定，则百分比是指重量/体积。术语“受试者”和“患者”可互换使用，通常指哺乳动物。在一些实施方案中，患者或受试者是人。在其他实施方案中，患者或受试者是兽医或农场动物、家畜或宠物，或用于进行临床研究的动物。“改善”或其变化是指消除或减少疾病或病症的发展，即延迟疾病的发作。在其他实施方案中，“治疗”是指消除或减少疾病或病症的至少一个物理参数。在此提到的“多潘立酮”是指5-氯-1-(1-[3-(2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)丙基]哌啶-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮，其具有以下结构：对多潘立酮的任何指称还包括其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、前药形式和衍生物，其广义地定义为经修饰或部分取代的多潘立酮化合物，示例包括但不限于添加单个原子，添加反应基团，添加官能团，形成二聚体或多聚体，与另一种分子如抗体结合等。“药学上可接受的”是指从药理学/毒理学视角来看可为患者所接受，以及从关于组成、配制、稳定性、患者接受性和生物利用度的物理/化学视角来看可为制造药物化学家所接受的性质和/或物质。药学上可接受的盐包括与药学上可接受的酸或碱形成的盐，例如无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸，二磷酸，氢溴酸，氢碘酸和硝酸，以及有机酸，如柠檬酸，富马酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，抗坏血酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，环己基氨基磺酸(环拉酸)或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属，例如钠或钾，和碱土金属，例如钙或镁，氢氧化物，和有机碱，例如烷基胺、芳基烷基胺和杂环胺。本文所用的缩写“d”是指氢的稳定同位素，即氘(重氢或2h)。这样的“d”的实例包括高于天然存在的氘分布的氘量。在一些实施方案中，d具有不少于约1％的氘富集。在其他实施方案中，d具有不小于约5％的氘富集。在另外的实施方案中，d具有不小于约10％的氘富集。在其他实施方案中，d具有不少于约20％的氘富集。在其他实施方案中，d具有不小于约30％的氘富集。在其他实施方案中，d具有不少于约40％的氘富集。在另外的实施方案中，d具有不少于约50％的氘富集。在其他实施方案中，d具有不小于约60％的氘富集。在其他实施方案中，d具有不小于约70％的氘富集。在另外的实施方案中，d具有不小于约80％的氘富集。在其他实施方案中，d具有不少于约90％的氘富集。在另外的实施方案中，d具有不少于约98％的氘的氘富集。在另外的实施方案中，d具有不少于约99％的氘的氘富集。在另外的实施方案中，d具有至少99％的氘的氘富集。像所有药物一样，多潘立酮的安全性取决于它的代谢。代谢减少使得药物在体内具有更长的停留时间。治疗胃轻瘫所需的多潘立酮剂量，即每天三次给药10mg，总共30mg，最多60mg，会导致心脏qt延长，这与剂量有关。由于这种影响，它在美国未被批准用于这一适应症，但在欧洲和加拿大获得批准。多潘立酮被广泛代谢；其主要的代谢途径产生5-羟基形式、n-脱烷基化形式和羟基化形式。因此，减少多潘立酮代谢的方法允许施用较低剂量以在患者中实现相同程度的功效，降低或消除心脏作用，和/或减少需要施用的剂量数，和/或提供可以增强患者的耐受性或疗效的更一致的暴露。多潘立酮的总峰值血浆水平取决于其给药途径。在空腹个体中肌肉内(im)和口服给药在给药后10分钟和30分钟达到峰值血浆水平；栓剂给药在给药后1-2小时达到峰值血浆水平。口服与im给药后2小时血浆浓度较低，可能是由于肝脏首过和肠壁代谢。10mgim注射后峰值血浆浓度为40ng/ml，口服摄入10mg片剂后为20ng/ml，口服摄入60mg片剂或滴剂后为70-100ng/ml。10和100ng/ml氚化多潘立酮的人血浆蛋白结合率分别为91.7％和93.0％。im注射后生物利用度相对较高，为90％，口服给药后相对较低，为13％-17％，由于胃ph升高，抗酸剂的使用甚至进一步降低。rxmed：药物信息-杨森-奥托公司，多潘立酮马来酸盐。与氚化的螺哌隆——中枢神经系统(cns)模型中使用的经典配体相比，多潘立酮选择性且特异性地结合纹状体多巴胺受体。然而，即使在高剂量下静脉内(iv)多潘立酮给药也不能置换出动物脑模型中的经标记的螺哌隆，因为其血脑屏障的渗透性差(reddymasu等人，美国胃肠病学杂志(am.j.gastroenterology))。多潘立酮对胃肠组织也有很高的亲和力；在食道、胃和小肠中产生高浓度。多潘立酮阻断gi转运的多巴胺能抑制。它迅速被肝脏代谢；口服后，32％通过尿液排出，66％通过粪便排出。对于健康的个体，消除半衰期为7.5小时，对于肾功能不全的个体，消除半衰期大约更长三倍。多潘立酮的功效是基于其增加食管运动功能的幅度，增强窦十二指肠收缩，以及更好地协调蠕动穿过幽门和随后加速胃排空的能力。多潘立酮在大脑第四脑室但在血脑屏障外的化学感受器触发区(ctz)具有有效的止吐活性。它没有胆碱能活性，也不受阿托品的抑制。多潘立酮调节固体和液体两者的胃排空，并且不会改变胃酸分泌，分泌量，胃内ph或血清胃泌素浓度。10mg至30mg范围的口服剂量，饭前半小时和就寝时，一天四次，多潘立酮显著减轻胃轻瘫引起的胃肠道症状和住院，对中枢控制呕吐和恶心有积极作用，加速排空固体膳食(buckels等人，医景普通内科(medscapegeneralmedicine).2003；5(4)www.medscape.com)。减少多潘立酮代谢的一种方法是给药氘代形式的多潘立酮。多潘立酮被广泛代谢。氘化可减缓关键位点的代谢和代谢途径，以较低的剂量产生较高的疗效。氘代形式的小分子增加其保留时间并因此降低其代谢，允许给药较低剂量同时实现与较高剂量相同的功效而没有心脏症状。氘代多潘立酮可以通过几种途径合成或制备。通常，多潘立酮的化学结构中的任何氢可以是氢或氘。有利地，多潘立酮代谢位点，即芳环上的所有非取代位点，可以通过添加市售的氘代烷基卤代物来封闭，并且可以通过针对丙基连接基添加市售的氘代烷基卤代物来阻断代谢物。这可以大大降低多潘立酮代谢并提高其生物利用度。药物的氘化延长药物半衰期，允许较低频率的给药以及改善的药代动力学，即吸收、分布和代谢。使用动力学同位素效应(kie)和氘动力学同位素效应(dkie)将氘掺入到药物中。gant，药物化学杂志(j.med.chem.)(2014)57,5595-3611。与氢相比，氘与碳形成更稳定的键。在某些情况下，氘取代可能会改变药物代谢。改变的药物代谢可以采取多种形式，例如，代谢物稳定性改善，毒性代谢物的形成减少和/或活性代谢物的形成增加。与相应的非氘代形式相比，氘代化合物可以具有延长的半衰期和增加的全身暴露。延长的半衰期和降低的代谢可以提供增强的功效，耐受性，安全性和便利性，使得较低剂量的氘代形式可以产生与较高剂量的非氘代形式相似的结果。氘代化合物通常保持与相应的非氘代形式相同的生物化学效力和选择性。氘取代对代谢参数的任何影响高度依赖于氘取代氢的具体分子位置。即使在具有相似化学结构的化合物中，氘取代的代谢影响也不明显或不可预测。例如，美国公开号2009/0076010公开了一种氘富集的拉莫三嗪，一种抗惊厥药。氘化为14％至100％，取决于被氘取代的氢的位置。富集方法可以通过与氘进行质子交换，或通过用氘富集的起始材料进行分子合成。美国公开号2009/0131485公开了氘富集的吡非尼酮，一种胶原产生抑制剂，其阻断成纤维细胞增殖和响应于细胞因子的刺激，被研究用于治疗神经纤维瘤病、多发性硬化和其他纤维瘤相关疾病。它公开了合成方法和同位素，以及增强生物利用度和给药的方法。氘代吡非尼酮的半衰期在110％-140％或更高的范围内，取决于氘化程度。与非氘代形式相比，有效量在80％至40％或更低的范围内。美国公开号2011/0160253公开了氘富集的替扎尼定，一种苯并噻唑，其充当中枢作用的α2-肾上腺素能受体激动剂，用于处理与多发性硬化、脊髓损伤等相关的肌张力过强和肌肉痉挛。它公开了氘化方法；富集范围为52.5％-99.5％，并公开了药物组合物、有效量和剂量。harbeson和tung，米切姆资讯(mechemnews)2014年5月第2期，第8-22页公开了氘取代可以改善治疗剂的安全性、功效和/或耐受性。氘代药物已用于非临床环境以及作为代谢和药代动力学探针，但还没有被批准作为人类治疗剂。根据所需的氘化位点，d2o可以直接交换到最终的药物化合物中，或者用于合成药物的试剂中。氘具有低全身毒性。氘气可用作掺入氘的原料。烯键和炔键的催化氘化可快速掺入氘。在氘气存在下，金属催化剂如pd、pt和rh可用于在含官能团的烃中直接用氘交换氢。氘代试剂和合成结构单元是可商购的。氘代与非氘代形式的分子的形状和大小非常相似。部分或完全氘化化合物的微小物理性质变化是疏水性降低，羧酸和酚的酸度降低，以及胺的碱性增加，但这些小的差异中的大多数对生物化学效力或靶选择性的影响可忽略不计。结合同位素效应是众所周知的，并且会正面或负面地影响测量的氘动力学同位素效应。代谢率和代谢转换也有所降低，其中代谢物的比例发生变化。个体暴露于母体药物和代谢物的变化可能对氘代药物的药效学、耐受性和功效产生影响。氘化减少了不希望的或有毒的代谢物的形成，以及增强所需代谢物的形成。代谢分流的积极作用的一个例子是氘代奈韦拉平，其导致皮疹发生率和严重程度降低，氘代依法韦仑、茚地隆和奥当卡替中的每一种在大鼠模型中都导致较低的副作用，并且具有增强的功效。与非氘代罗非考昔相比，氘代罗非考昔——也称为bdd-11602在大鼠模型中具有改善的药代动力学特征。氘代特拉匹韦是一种丙型肝炎病毒ns3-4a蛋白酶的抑制剂，其差向异构化率增加了13％，但对抗病毒活性的影响可忽略不计。对任何特定药物的代谢特征的氘代影响是不可预测的，虽然存在改善安全性、耐受性、功效和剂量的潜力。减少多潘立酮代谢的一种方法是给药氘代形式的多潘立酮。氘代形式的小分子可以增加其保留并因此降低其代谢，允许给药较低剂量但实现与较高剂量相同的功效，但没有心脏症状。多潘立酮被广泛代谢，但氘化可减缓关键代谢位点的代谢和代谢途径，以较低的剂量产生较高的疗效。这在随后描述的图1a和1b中示出，其中氘代化合物的曲线下面积更高。随后描述的表1示出了化合物2在60分钟时间内代谢物形成的减少。下面的化合物1示出了多潘立酮的一般氘代形式，其中r独立地为h或d，从而允许存在1至10个氘。可以使用氘化位点的任何和所有排列而没有限制。最重要的氘化位点是如图所示的芳族位点，以及哌啶氮α位的烷基连接基的亚甲基。初级羟基化代谢物在这个芳环中，并且氘的存在可降低这些代谢物形成的速率。脱烷基化代谢途径通过n-氧化物的消除机制涉及那些α质子；氘消除较慢，从而减缓这一代谢途径。在一个实施方案中，如本文所述使用和/或制备化合物1的氘代化合物。多潘立酮可以在任何氢位点氘化。在化合物2中，未被取代的芳环的芳族h原子的氘化产生多潘立酮-d4。在连接丙基中一个或多个亚甲基位点的另外氘化得到化合物3(多潘立酮-d6)或多潘立酮-d8(未示出)或化合物5(多潘立酮-d10)。也可以使一个或多个亚甲基位点氘化，同时在芳族位点保留h。例如，一个亚甲基的氘化产生化合物4(多潘立酮-d2)，两个亚甲基的氘化产生多潘立酮-d4(未示出)。在一个实施方案中，给药化合物2、3、4、5或6中的任何一种。化合物2、3和4中的任何一种都会实现降低代谢速率并且是优选的。仅在α-亚甲基上具有氘的原料可能比丙基完全氘化的原料更昂贵且更不容易获得。在一个实施方案中使用并且优选化合物2。在另一个实施方案中使用并且优选化合物3。在另一个实施方案中使用并且优选化合物4。在一个实施方案中使用并且优选化合物5。在另一个实施方案中使用并且优选化合物6。在一个实施方案中使用并且优选化合物2和5。在一个实施方案中使用化合物2、5和6。在一个实施方案中，使用在环己胺中含有1-8个氘的化合物，例如化合物13。因此，本公开提供了改善患者的胃食管反流病、功能性消化不良或与化疗相关的恶心和呕吐的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的化合物，即d2-多潘立酮4、d4-多潘立酮2、d6-多潘立酮3或d10-多潘立酮5，或其药学上可接受的盐：(d2-多潘立酮)(d4-多潘立酮)(d6-多潘立酮)(d10-多潘立酮)。在一些实施方案中，化合物是d2-多潘立酮4或其药学上可接受的盐：(d2-多潘立酮)。在其他实施方案中，化合物是d4-多潘立酮2或其药学上可接受的盐：(d4-多潘立酮)。在另外的实施方案中，化合物是d6-多潘立酮3或其药学上可接受的盐：(d6-多潘立酮)。在其他实施方案中，化合物是d10-多潘立酮5或其药学上可接受的盐：(d10-多潘立酮)。在一些实施方案中，氘代化合物可用于本文所述的方法中以改善胃食管反流病。在其他实施方案中，氘代化合物可以用于本文所述的方法中以改善功能性消化不良。在另外的实施方案中，氘代化合物可以用于本文所述的方法中以改善与化疗相关的恶心和呕吐。方案1示出了制备一般性地示为化合物1的各种氘代多潘立酮化合物的一般合成。合成是基于vandenberk的美国专利号4,066,772中的非氘代类似物。所述过程由在芳环上被0至4个氘取代的1,2-二氨基苯开始。使用氯甲酸乙酯或另一种类似的反应性羰基物质在合适的溶剂中封闭酰亚胺，所述溶剂例如但不限于醚如四氢呋喃(thf)，卤代烃如二氯甲烷，酮如丙酮，烃如庚烷，以及酰胺如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)。然后用合适的保护基对化合物8进行单保护，所述保护基例如但不限于氨基甲酸酯、磺酰胺和乙烯基烷基。然后使第二个氮与含有0至6个氘的1,3-双官能丙基衍生物反应。官能团可以独立地为卤素(br、cl、i)，羟基或合适的离去基团，例如甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。在一个优选的实施方案中，两个基团是有区别的。化合物10的剩余离去基团x可以任选地交换为更具反应性的物质，例如，如果x是氯，则氯可以交换为碘，或者如果x是甲苯磺酸酯基，则甲苯磺酸酯基可以被交换为三氟甲磺酸酯基。在该步骤中也可以去除保护基p。然后使用碱或其他适当的偶联方法使中间体10或12与化合物14反应。化合物14是使用本领域已知的方法制备的。除去保护基得到所需的氘代多潘立酮衍生物1。或者，可以在用14烷基化之前除去保护基p。所有化合物均按照这个一般方案使用经适当取代的氘代原料制备。化合物13的合成遵循用于非氘代材料的已知方法，但是以氘代4-氨基哌啶衍生物开始。方案1：氘代多潘立酮的一般合成方案2示出了氘代多潘立酮的可替选合成。在催化剂存在下并在合适的溶剂中，使适当氘代的1,2-氨基苯与原碳酸四乙酯反应，得到化合物15。在一个实施方案中，催化剂是乙酸。在一个实施方案中，溶剂是乙醇。在另一个实施方案中，催化剂是丙酸。在另一个实施方案中，溶剂是异丙醇。在实施方案中，可以使用在合适溶剂中的合适的有机酸或无机酸，非限制性示例包括醚或醇。然后使含有0-6个氘的1,3-双官能丙基衍生物与酰亚胺15的质子化氮n在碱存在下并在溶剂中反应，得到化合物16。在一个实施方案中，碱是k2co3。在一个实施方案中，溶剂是甲基异丁基酮(mibk)。在另一个实施方案中，碱是氢化钠。在另一个实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺(dmf)。在实施方案中，可以使用有机碱，如n,n-二异丙基乙胺(dipea)、正丁基锂(nbuli)、双(三甲基硅烷基)氨基锂(lhmds)等，或无机碱，如氢化钾作为示例。化合物14的取代和苯并咪唑的脱保护得到氘代多潘立酮1。方案2氘代多潘立酮的合成方案2合成氘代多潘立酮仅涉及三个步骤，每个步骤产生高产率的产物。方案2的氘代多潘立酮的总产率比方案1的氘代多潘立酮的产率大大提高。在一些实施方案中，本公开提供了式16的化合物，其中r＝h或d。在其他实施方案中，本公开提供了化合物16中r＝d的化合物，即以下化合物：在另外的实施方案中，本发明提供式16的化合物，其中r＝h，即具有以下结构的化合物：在一些实施方案中，提供了制备氘代多潘立酮化合物1的方法。所述方法包括(i)使具有0-4个氘原子的1,2-二氨基苯与原碳酸四乙酯反应；(ii)使步骤(i)的产物与br(cr2)3cl反应以产生中间体；(iii)使所述中间体与5-氯-1-(4-哌啶基)-1h-苯并咪唑-2(3h)-酮反应。在其他实施方案中，提供了制备氘代多潘立酮化合物2的方法。这些方法包括(i)使具有4个氘原子的1,2-二氨基苯与原碳酸四乙酯反应；(ii)使步骤(i)的产物与br(ch2)3cl反应以产生中间体；(iii)使中间体与5-氯-1-(4-哌啶基)-1h-苯并咪唑-2(3h)-酮反应。氘代多潘立酮化合物可以通过本领域技术人员确定的任何途径给药，包括但不限于口服，直肠，鼻，肠胃外(即皮下、皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、关节内、髓内)，腹膜内，经粘膜，透皮或局部(即皮肤、口腔、舌下、眼内)。在一些实施方案中，氘代多潘立酮化合物以药物组合物的形式给药。制剂可以以固体形式口服给药，例如片剂、胶囊、锭剂或口香糖，或者以液体形式给药，作为在水性或非水性媒剂中的糖浆、乳液、溶液或悬浮液。固体形式时，制剂可以控制释放或快速溶解以快速起效。制剂也可以通过注射给药，所述注射可以是皮下、皮内、肌肉内、静脉内或其他注射方法。通过注射给药的制剂可以包括在水性或非水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液。其他制剂可以鼻内、阴道、直肠或透皮给药。制剂也可以经粘膜递送。制剂可以每天一次至每天四次地给药。通常，药物组合物经配制以适应特定的给药途径。在一些实施方案中，药物组合物为片剂、胶囊(硬和软明胶胶囊)、小药囊、糖衣丸、粉末、颗粒、锭剂、用于复配的粉末、液体制剂(溶液、乳液、悬浮液或糖浆)、贴剂、吸入剂或栓剂的形式。因此，药物组合物通常含有药学上可接受的赋形剂。为了包含在药物组合物中，药学上可接受的赋形剂是基于给药方式选择的，并且可以包括惰性和/或活性组分。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是无菌的，无毒的和/或生物学上适合给药受试者，即缓冲至合适的ph和等渗性。在其他实施方案中，药学上可接受的赋形剂包括稀释剂(例如惰性)、载体、佐剂、填充剂。氘代多潘立酮或包含其的药物组合物还可含有其他活性剂和/或与其他活性剂一起给药。在一些实施方案中，另外的活性剂可用于治疗gerd。在其他实施方案中，另外的活性剂可用于治疗功能性消化不良。在另外的实施方案中，另外的活性剂可用于治疗与化疗相关的恶心和/或呕吐。因此，另外的活性剂可包括抗酸剂，h-2-受体阻断剂(如西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁或雷尼替丁)，质子泵抑制剂(如兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或右兰索拉唑)，加强食道下端括约肌的药物(如巴氯芬)，抗恶心或抗呕吐药物，如阿瑞吡坦、多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼、丙氯拉嗪、异丙嗪、奈妥吡坦-帕洛诺司琼、罗拉吡坦、劳拉西泮、甲氧氯普胺或地塞米松，或其组合。在一些实施方案中，氘代多潘立酮经口服、透皮、肠胃外或其组合给药。在其他实施方案中，氘代多潘立酮透皮给药。在另外的实施方案中，氘代多潘立酮经肠胃外给药。在其他实施方案中，氘代多潘立酮经口服给药。图1示出了由多潘立酮的氘化引起的代谢减少，其中对于氘化的多潘立酮化合物2和6而言，相对于未氘化的多潘立酮，口服给药的多潘立酮的大鼠血浆水平的曲线下面积更高。下表示出了相对于未氘化的多潘立酮，多潘立酮化合物2和6历经60分钟的时间段在人肝细胞中代谢物形成减少。减少多潘立酮代谢的另一种方法是舌下给药，使活性物质立即可用于循环系统并绕过发生代谢的消化系统。配制成片剂、膜或其他合适制剂的舌下形式的多潘立酮或氘代多潘立酮可以较低剂量给药，但具有与口服给药形式相当的功效。多潘立酮的药代动力学，特别是其t1/2、pka、logp和kd使其有利于舌下给药。减少多潘立酮代谢的另一种方法是以颗粒形式给药活性物质，所述颗粒形式提供增加的表面积。例如，多潘立酮或氘代多潘立酮可以配制成微粒或纳米粒。使用生物药剂学分类系统(bcs)，已知ii类药物具有高渗透性和低溶解度，使得它们的生物利用度受其溶剂化速率的限制。在这一实施方案中，提供增加的表面积的微粒或纳米粒或其他制剂通过增加溶剂化速率来增加生物利用度，并且可以以较低剂量给药但具有与口服给药形式相当的功效。应了解其他制剂可以获得相似或相同的结果，例如使用喷雾制剂、粉末、薄膜等，并使用多潘立酮或氘代多潘立酮。应了解实施方案可以组合使用。作为一个示例，多潘立酮的微粒或纳米粒形式可以应用于或掺入薄膜中并且舌下给药。作为另一个示例，多潘立酮的氘代形式可以配制成微粒或纳米粒，并且在一些实施方案中可以舌下给药，例如在薄膜中或薄膜上，作为喷雾剂等。在这些组合示例中，由于多潘立酮的生物利用度提高和代谢减少，其剂量可进一步减少。以下制备物和制剂可用于多潘立酮的氘代或非氘代形式。可以使用干磨或湿磨来制备纳米粒。干磨方法的示例包括以下美国专利公开中所公开的那些：2013/0209569、2010/0092563、2014/0287039、2014/0200276、2014/0194487、2014/0255494、2013/0243854、2014/0248359、2014/0256781、2014/0302127、2014/019395、2014/0220121、2012/0135048、2014/0326812、2009/0028948，和美国专利号9,089,471；9,095,496；9,180,096；9,173,854；9,017,721；8,679,544；8,999,387；8,734,847；8,992,982；9,180,096；9,186,328；8,735,450；和8,808,751。美国专利9,107,827公开了一种示例性湿磨方法。任何这些制剂，包括但不限于薄膜、片剂、喷雾剂、溶液等，包括舌下剂型。多潘立酮，无论是氘代还是非氘代形式，都可以通过皮肤给药，即透皮给药。通过皮肤吸收，也称为经皮递送、透皮递送或皮肤递送，将多潘立酮从外表皮表面转运到皮肤中并进入体循环。表皮表面是透皮递送中的主要吸收途径，尽管少量药剂也可通过毛囊或腺体转移。从表皮起始表面开始，药剂通过七个表皮层再进入真皮，药剂从真皮进入循环系统和/或淋巴系统。角质层是最外层或表面暴露的皮肤层，并且是外部药剂进入的限速屏障，因此通过角质层的速率决定了整体吸收。主要角质层成分是亲脂性化合物胆固醇、胆固醇酯和神经酰胺。与具有较低脂溶性的药剂相比，具有较高脂溶性的药剂因此更快地穿透角质层并实现全身暴露，但是所有药剂的大多数在一定程度上穿透角质层。多潘立酮的溶解度与其ph值有关；多潘立酮是一种弱碱，pka7.89，在水中溶解度有限，脂水比为3.90。角质层的健康和完整性影响药剂渗透。例如，损伤或破坏角质层组成的药剂(如强酸)被迅速吸收。烧伤、擦伤、伤口和疾病造成的皮肤损伤也会影响吸收。一些溶剂，例如二甲亚砜(dmso)增加角质层的渗透性，充当载体并因此用作渗透增强剂或促进剂。一些表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠，增加水溶性药剂的皮肤渗透性，可能通过增加水的皮肤渗透性。透皮递送可以通过局部给药、环境暴露和/或注射来实现。通过皮肤的吸收取决于药剂因子，包括但不限于浓度、分子量和亲脂/亲水性质或溶解度，还包括接触持续时间、皮肤的物理条件、暴露的表面以及暴露的表面上存在或不存在毛囊。例如，来自各种皮肤表面的药剂吸收根据以下顺序从最快到最慢发生：阴囊>额头>腋窝>头皮>背部>腹部>手掌/足底表面，原因是用于防止下方组织的水分流失的角质层的角质化的复层鳞状细胞层。多潘立酮的皮肤施用可以允许更局部的治疗，并且可以避免或最小化首过肝脏代谢。因此，皮肤给药可以达到更高的全身浓度。皮肤给药制剂包括贴剂、洗剂、搽剂、软膏、酊剂、乳膏剂、粉剂、气雾剂、凝胶剂等。在一个实施方案中，贴剂可以是控制释放的并且可以允许多潘立酮释放7天。贴剂可以包含渗透增强剂，其可以促进递送或在某些情况下对于递送是重要的。在透皮贴剂中，多潘立酮或多潘立酮的前药形式作为游离碱和/或盐形式存在。通过透皮施用吸收的多潘立酮的量可以使用本领域已知并且稍后所述的方法直接或间接测量。即使进行体内研究，物种差异也可能是显著的。此外，先前描述的不同制剂可能影响递送的浓度。直接浓度测量可以使用体内方法通过直接将多潘立酮施用于皮肤并在设定的时间测量血液和尿液中的多潘立酮，然后在曲线图上绘制结果并测量曲线下面积(auc)来进行。可以使用离体方法，因为当小心地移除皮肤时角质层的渗透性没有显著改变。已知腔室研究，其使用多潘立酮的任何制剂(例如，薄膜、贴剂、洗剂等，参见例如basu，irjp3(2012)134-45；madishetti等人daru18(2010)221-29；khan等人，药物研究简报2(2012)15-21)，施用于分离的皮肤样品的一个表面并且在同一样品的另一个表面上测量其浓度，例如，分离的灌注猪皮瓣(riviere，基础与应用毒物学7(1986)444-53)。体外方法包括静态和流通扩散池，其示例分别是franz池和bronaugh池(bronaugh和stewart，药学科学杂志，74(1985)64-67)。静态franz池装置具有上供体室和包含流体的下接收室，上腔室和下腔室由皮肤样品作为膜隔开。下腔室中的接收流体通常是具有已知量的蛋白质例如牛血清白蛋白的缓冲盐水或生物流体，并且与皮肤膜接触。在使用中，媒剂中已知体积和浓度的多潘立酮被施加到上腔室并渗透通过皮肤膜，扩散或以其他方式进入下腔室中的接收流体。通常通过取样口定期对所述接收流体取样，所述取样口也替换移除的流体体积，并分析以确定渗透皮肤膜的多潘立酮的量。流通式bronaugh池装置类似于franz池装置，但在下腔室中使用流通系统，从中连续地而不是在设定的时间点获得样品并分析。多潘立酮透粘膜递送的方法在美国公开号2010/0255096中公开。粘膜粘附递送技术提供安全有效的药剂递送，所述药剂例如多潘立酮。这些粘膜粘附递送技术包括口腔粘膜中扩散的所有方法：被动扩散，包括跨细胞(通过细胞)和细胞旁(通过细胞周围的富含脂质的结构域)，载体介导的转运和用于活性细胞摄取的胞吞作用/胞吐作用，以及通过胞吞途径的排泄。黏膜、粘膜、线体腔，外部暴露于环境或为内部器官。口腔粘膜是位于口腔内侧的粘膜，由复层鳞状上皮(口腔上皮)和下层结缔组织(固有层)组成。其根据功能和组织学可进一步分为三大类：在舌背、硬腭和附着的牙龈上存在的角质化复层鳞状上皮的咀嚼粘膜；在口腔中的几乎其他任何地方存在的非角质化鳞状上皮粘膜，包括面颊内侧的颊粘膜、唇部内侧的唇粘膜，以及作为牙龈之间的粘膜的牙槽粘膜和颊/唇粘膜；舌背面的舌乳头上的味蕾区域专有的粘膜。生物粘附聚合物粘附于任何潮湿表面，因此粘膜粘附/生物粘附制剂粘附于唾液润湿的角质化和非角质化粘膜两者。以下提供示例性透皮制剂，所有百分比均为重量/重量。虽然以下制剂列出了多潘立酮，但本领域普通技术人员知道多潘立酮可以指多潘立酮或氘代多潘立酮。一个实施方案是用以舌下剂型提供的多潘立酮或氘代多潘立酮或其药学上可接受的盐治疗胃轻瘫的组合物和方法。舌下剂型的示例包括舌下片剂、生物相容性薄膜和舌下喷雾剂。例如，舌下片剂可以制备成快速崩解片剂(rdt)。rdt是含有药物的固体剂型，当放置在舌头上或舌下时，即在唾液接触时，所述药物快速(≤30秒)崩解。将多潘立酮或氘代多潘立酮配制在rdt中能够在没有水或不咀嚼的情况下实现口服多潘立酮给药。可商购的rdt技术是冻干片剂、压缩片剂、模塑片剂、喷雾干燥粉末、薄膜和糖-牙线系统(mclaughlin等人，制药技术(pharmaceuticaltechnology)，2009年9月刊的增刊)。一个实施方案是用在生物相容性纳米粒制剂中的多潘立酮或氘代多潘立酮或其药学上可接受的盐治疗胃轻瘫的组合物和方法。在一个实施方案中，多潘立酮或氘代多潘立酮经配制用于局部施用。在一个实施方案中，多潘立酮或氘代多潘立酮被直接或间接配制在膜中和/或膜上。例如，多潘立酮或氘代多潘立酮可以配制成包含在膜基质中，或者可以配制成膜的一层，或者可以配制在施用于膜的媒剂中。媒剂可以是悬浮液、泡沫、乳液等。在一个实施方案中，多潘立酮或氘代多潘立酮被配制在局部施用的泡沫中。在一个实施方案中，多潘立酮或氘代多潘立酮被配制在纳米粒中、纳米粒上或与纳米粒结合。在其他实施方案中，多潘立酮或氘代多潘立酮被配制成固体片剂，或配制在液体例如糖浆、悬浮液、溶液或乳液中，或配制成注射剂。薄膜制剂包括但不限于美国专利公开号2014/0271788、2014/0272220、2014/0271787、2014/0163060、2014/0070440、2014/0017299、2013/0333831和2013/0220526中公开的那些。纳米粒制剂包括任何纳米尺寸结构，包括但不限于量子点，包括石墨烯量子点、石墨烯-氧化物量子点和石墨烯-氧化锌量子点，纳米管，包括石墨烯纳米管和/或碳纳米管，富勒烯，巴基球，树枝状大分子，脂质体，适体，胶束等。所述制剂提供良好的患者依从性和最佳剂量递送，用于治疗胃轻瘫的症状。应了解也可以用所公开的组合物和方法治疗其他胃动力障碍。在一个实施方案中，将多潘立酮或氘代多潘立酮溶液或悬浮液放入泡罩包装中并冻干以制备单位剂量。冻干悬浮液可以包括常规粒子、微粉化粒子或纳米粒子。以下冻干技术平台包括(康泰伦特)、lyoctm(瑟法隆)、(spi制药)和(杨森)。对于用于舌下给药的冻干rdt产品，作为活性药物成分(api)的多潘立酮或氘代多潘立酮分散在聚合物结构成形剂(例如明胶)和溶解在水中的糖(通常为甘露醇)的基质中。在最终产品中，聚合物组分的玻璃状无定形结构赋予强度和弹性，同时保持一些柔韧性。特定的明胶等级及其相关的溶解特性确保在口腔中的平滑快速融化。甘露醇在冷冻过程中结晶，提供优雅的外观和刚性，并确保产品在处理和运输时稳固。甘露醇易溶，因此也改善质地、味道和口感。多潘立酮或氘代多潘立酮可以溶解在基质中或分散以形成均匀的悬浮液用于给药。液体剂量确保良好的剂量均匀性并适应极低剂量的强度，例如微克。可以容纳高达400mg的悬浮剂量强度，并且多潘立酮或氘代多潘立酮通常是微粉化的。粒子尺寸是一个考虑因素，因为>50μm的粒子可能会有砂砾感。由于可溶性api对凝固点的抑制，溶液产品可以容纳高达60mg的剂量强度。基于溶液和悬浮液两者的产品使用在干燥的单元中精细分散的多潘立酮或氘代多潘立酮，有助于快速分散和平滑的口感。可以包含如下所述的其他赋形剂。将多潘立酮或氘代多潘立酮分配到预先形成的泡罩包装中，并通过液氮快速冷却以快速冷冻。冷冻形成冰晶网状物，其在冻干过程中升华，产生高度多孔的结构。基质组分保持干燥单元的结构，但在与水分接触时，高孔隙率引起快速水渗透。基质快速溶解，引起快速崩解(<10秒)。冷冻后，将多潘立酮或氘代多潘立酮冻干，配定剂量并在泡罩包装中干燥，将所述泡罩包装密封，提供物理和环境保护。产品略微粘附在包装上，使得产品在泡罩袋内的移动最小，以确保在运输过程中的稳固性。所述产品是晶片样结构，但具有最小的脆性和足够的强度，可以从包装中取出而不会破损。冻干的rdt制剂的晶片样结构和高孔隙率反映了水通常是给药制剂的主要组分，因此干燥产品的重量显著降低并且通常主要由多潘立酮或氘代多潘立酮的剂量决定。为达成冻干制剂中最高的多潘立酮或氘代多潘立酮剂量，可能接近对于rdt建议的500mg重量限制，由其快速崩解抵消。在舌上或舌下给药并快速分散后，冻干制剂有效地恢复为原始的多潘立酮或氘代多潘立酮溶液或悬浮液。因此，冻干的rdt片剂提供了固体口服剂型的便利性，兼具溶液/悬浮液产品的益处，适于口腔和舌下摄取以增强直接进入体循环的生物利用度并避免首过代谢以将不需要的代谢物减到最少，并具有与传统片剂相当的物理和化学稳定性和保质期，即2-5年。以多潘立酮或氘代多潘立酮和基质组分水性分散液开始，所述分散液经成型并冷冻。通过冷冻干燥或浸入醇中(溶剂萃取)从冷冻基质中除去水以产生干燥单元。所形成的产品具有均匀的孔隙率和对于处理而言足够的强度，具有与前述相似的性质。lyoctm以水包油乳液开始，直接置于泡罩腔中，然后冷冻干燥。为了在冷冻期间保持均匀性，必须包含聚合物以将基质粘度增加至几乎糊状的稠度以防止沉降。增加的基质粘度降低了产品的孔隙率，从而增加冷冻干燥时间并对崩解产生负面影响。在一个实施方案中，相对低的立即释放是初始剂量，然后给药延长释放制剂。在一个实施方案中，10mg是低的立即释放剂量，然后在24小时内延长释放20mg-30mg。除非另有说明，否则制剂是剂型。片剂是剂型的非限制性示例。制剂的分散和崩解被同义地使用。如本文所用，活性剂，缩写为“活性物质”，包括多潘立酮、多潘立酮的衍生物、多潘立酮的类似物、氘代多潘立酮等。活性物质包括多潘立酮活性物质的所有形式，包括多潘立酮的氘化形式，并且还包括但不限于中间体、代谢物、对映体、多晶型物、晶体结构、水合物、立体异构体、盐、碱、络合物、载体、类似物、衍生物和共轭物。如本文所用，延长释放和持续释放通常同义使用。珠粒和丸粒都是剂型的任何离散组分，例如，胶囊壳可以填充有多个珠粒和/或多个丸粒。调节释放(mr)剂型包括但不限于以下：立即释放制剂和延迟释放制剂表示活性剂的释放开始与给药的关系。立即释放制剂表示在给药后相对较短的一段时间如几分钟或更短时间内开始从制剂中释放活性物质。延迟释放制剂表示制剂中活性物质的释放不是在给药后相对较短的时间内开始，而是有所延迟并在给药后相对较长的一段时间如超过一小时后开始或触发。快速释放制剂和缓慢释放制剂表示开始后的释放速率。一旦活性物质的递送开始，活性物质可以相对快速地或相对缓慢地释放。快速释放表示在开始后，在相对较短的时间内达到最大或峰值剂量。缓慢释放表示在开始后，在相对较长的时间段内达到最大或峰值剂量。一旦达到，最大剂量可以以任何速率下降，例如，快、慢或恒定的速率。持续释放制剂和连续释放制剂表示持续释放的时间，并且意味着活性物质的递送在最初开始后继续或持续延长的时间段，通常超过一小时，无论剂量释放曲线的形状如何。例如，在一段相对较长的时间段内，活性物质的释放维持在大于零的最大值和最小值之间。这种释放可以是恒定剂量，或者是随时间减少的剂量。恒定释放制剂表示正在释放的剂量。恒定释放意味着活性物质在中等或延长的时间段内在相对恒定的剂量下递送。这可以通过在最初开始后相对平坦或仅轻微倾斜的剂量释放曲线表示，即没有高度不同的峰和谷。因此，恒定释放通常是持续的或连续的，但持续或连续释放可能不是恒定的。脉冲释放制剂表示活性物质在一段时间内以在最大剂量和最小剂量之间波动的一个或多个剂量递送。这可以通过具有一个或多个不同峰或谷的剂量释放曲线来表示。然而，两个或更多个脉冲释放可产生看起来或实际上恒定的重叠、整体或复合释放曲线。当发生两次或更多次脉冲释放时，脉冲之间可能存在或可能不存在无释放期。通常，脉冲释放使得在约60分钟或更短时间内基本上释放所有活性物质。延长释放制剂提供相对较长时间内目标剂量范围内活性物质的释放，或相对较长时间内目标剂量范围内的药物血浆水平，而不考虑特定的释放机制或特征，例如，持续、脉冲或恒定释放。口服给药的药物的释放曲线表示制剂在给药后释放或递送活性物质至胃、肠等的方式和时间。已知各种方法来评估药物释放并产生释放曲线，包括模拟制剂体内行为的体外试验，和包括针对立即释放和控制释放固体剂型的usp溶解试验的体外试验。药物释放曲线不同于血浆曲线。血浆曲线表示接受药物制剂的哺乳动物如患者血流中活性物质的剂量或水平。当活性物质从制剂中释放出来时，例如，进入肠道，可以确定血流中随时间存在的活性物质的量。可以设计药物释放曲线以产生期望的或目标的血浆曲线，并且血浆曲线可以模拟释放曲线。例如，虽然预期活性物质的持续释放会在血浆中产生持续剂量，并且预期脉冲释放会产生脉冲(峰值和谷值)血浆曲线，但情况不一定如此。血流中活性物质的半衰期(t1/2)(其衰变速率)可以使得脉冲递送曲线可以产生持续或连续的血浆曲线。其他因素也可能起作用，例如生物吸收、生物利用度和首过效应。由特定活性物质释放曲线产生的血浆曲线也可因患者而异。生物利用度的测量是本领域已知的，包括血浆浓度-时间曲线下面积(auc)、浓度最大值(cmax)和达到cmax的时间(tmax)。auc测量血浆浓度-时间曲线下的面积，并且表示在给药单剂量药物后吸收的药物量(雷明顿：药学科学与实践，gennaro编2000，第999页)。cmax是口服给药后达到的最大血浆浓度(雷明顿，第999页)。口服给药产生一个cmax，但可以产生多于一个峰值血浆浓度，例如，在给药脉冲剂量制剂之后。tmax是口服给药后达到cmax所需的时间，并且与活性物质的吸收速率有关(雷明顿，第999页)。“”“溶解度增强聚合物”或“结晶抑制聚合物”是指在合适的浓度下能够形成如本文所定义的弱碱性氯苯甲嗪在溶解度增强聚合物中的固体分散体的水溶性聚合物，例如，通过首先将药物和聚合物溶解在同一溶剂系统中，然后在适当的条件下除去溶剂。在含有溶解度增强聚合物和弱碱性药物的固体分散体的组合物的储存、运输和商业分销期间，弱碱性药物基本上保持为分子分散体或无定形形式。“控制释放”包衣包括延迟释放、持续释放、阻止释放和/或以其他方式延长药物从涂有控制释放包衣的粒子中释放的包衣。术语“控制释放”包括“持续释放”、“延迟释放”和“定时脉冲释放”，因此“控制释放包衣”包括持续释放包衣、定时脉冲释放包衣或“滞后时间”包衣。“肠溶聚合物”是指对胃液具有抗性的ph敏感性聚合物(即，在胃中存在的低ph水平下相对不溶)，并且其在肠道中存在的较高ph水平下溶解。关于可以是剂型或剂型组分的药物组合物，“立即释放”是指在给药所述剂型后约1小时内释放大于或等于约50％活性物质，在另一个实施方案中大于约75％活性物质，在另一个实施方案中大于约90％活性物质，在其他实施方案中大于约95％活性物质的药物组合物。所述术语还可以指在很少或没有活性物质释放的滞后时间之后发生相对快速的活性物质释放的药物组合物。“立即释放(ir)珠粒”或“立即释放粒子”广泛地指针对活性物质表现出“立即释放”性质的含活性物质的珠粒或粒子。“持续释放(sr)珠粒”或“持续释放粒子”广泛地指含有设置在含活性物质核芯上的sr包衣的珠粒或粒子。“滞后时间包衣”或“定时脉冲释放包衣”(trp)是指结合水不溶性和肠溶聚合物的控制释放包衣；tpr包衣本身在预定的滞后时间后提供活性物质的立即释放脉冲。具有设置在隔离包衣(sr包衣)上的tpr包衣的定时持续释放(tsr)珠粒在预定的滞后时间后提供持续的活性物质释放曲线。“延迟释放(dr)珠粒”或“延迟释放粒子”广泛地指含活性物质核芯。dr包衣是指包含任选地与增塑剂组合的肠溶聚合物的控制释放包衣。“控制释放(cr)珠粒”或“控制释放粒子”广泛地指具有内部sr包衣，任选地随后是外部dr或tpr包衣，或内部tpr包衣，随后是外部dr包衣的含活性物质核芯。“滞后时间”是指在摄取组合物或包含所述组合物的剂型后，或在组合物或包含所述组合物的剂型暴露后，少于约10％的活性物质从所述药物组合物释放到模拟体液中的时间段，例如，用usp装置使用两阶段溶解介质评估(前2小时在37℃下在700ml0.1nhcl中，然后在通过添加200mlph调节剂获得的ph6.8下进行溶解测试)。“设置在……上”，例如关于包衣设置在基材上，是指例如包衣相对于基材的相对位置，但不要求包衣与基材直接接触。例如，“设置在基材上”的第一包衣可以与基材直接接触，或者可以在第一包衣和基材之间插入一种或多种介入材料或包衣。例如，设置在含活性物质核芯上的sr包衣可以指直接设置在含活性物质核芯或酸性晶体或含酸核芯上的sr包衣，或者可以指设置到已设置在含活性物质核芯上的保护性密封包衣上的sr包衣。“密封剂层”或“保护性密封包衣”是指设置在含活性物质核芯粒子或功能性聚合物包衣上的保护膜，保护粒子在处理过程中免受磨损和磨耗，和/或在加工过程中使静电最少。“口腔崩解片剂”或“odt”是指在给药后不加以咀嚼就在口腔中快速崩解的片剂。崩解速率可以变化，但是比预期在给药后立即吞咽的常规固体剂型(例如片剂或胶囊)的崩解速率更快，或者比可咀嚼的固体剂型的崩解速率更快，当测试(例如usp<701>测试方法)时。术语“基本上崩解”是指相当于至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％或约100％崩解的崩解水平。“崩解”与“溶解”不同；“崩解”是指例如构成片剂的组成粒子的结构内聚力破坏或丧失，而“溶解”是指固体在液体中的溶解，例如药物在溶剂或胃液中的溶解。“水不溶性聚合物”是在水性介质中与ph无关或在宽ph范围(例如，ph0至ph14)内不溶或极微溶的聚合物。在水性介质中溶胀但不溶解的聚合物可以是“水不溶性的”。“水溶性聚合物”是在水性介质中与ph无关可溶，即显著量溶解的聚合物。“肠溶聚合物”是在肠道条件下，即，在中性至碱性条件下的水性介质中可溶，即显著量溶解，但在酸性条件下(即低ph)不溶的聚合物。“反向肠溶聚合物”或“胃溶性聚合物”是指在酸性条件下可溶但在中性和碱性条件下不溶的聚合物。除非另有说明，否则本文所述的各种包衣或层的量(“包衣重量”)表示为由干燥包衣提供的粒子或珠粒的重量增加百分比，相对于包衣前粒子或珠粒的初始重量。因此，10％包衣重量是指使粒子重量增加10％的干燥包衣。生物等效性是当在相似条件下以相同剂量给药时活性成分的可用性没有显著不同的吸收速率和程度。生物等效性可以通过药代动力学参数，例如auc和cmax测量。一个实施方案是含有调节释放制剂(mr)的口服制剂。在这个实施方案中，单一剂型含有立即释放(ir)剂型和延长释放(xr)剂型。如本文所用，立即释放剂型在给药后立即释放活性物质。如本文所用，延长释放剂型包括延迟释放、定时释放、控制释放或持续释放剂型。如本文所用，延长释放剂型随时间以预定速率释放活性物质，以便在特定时间段内维持恒定的药物浓度，同时具有最小的副作用。延长释放制剂可以通过各种制剂实现，如随后以说明性但非限制性的实施例所述，包括具有活性物质的聚合物缀合物和活性物质的脂质体制剂。递送系统可以包含可能载有或可能不载有活性物质的核芯、种芯或基质，和包含活性物质和/或包含具有控制活性物质的开始和释放特征的释放特征的层的一个或多个包衣层。核芯、种芯或基质可以制备或商购获得。仅作为一个示例，可以存在糖或微晶纤维素核芯，具有由例如羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、聚(氧乙烯)、聚(乙烯醇)、黄原胶、卡波姆、卡拉胶、菌胶团胶(zooglan)等制成的亲水基质。包衣层可以提供立即释放、延迟脉冲释放或持续释放。从立即释放层立即释放活性物质可以通过例如使用胃液可以快速渗透的非常薄的层或包衣，促进活性物质的快速浸出；或者将活性成分掺入包含支持粘合剂或其他惰性材料的混合物中，所述粘合剂或其他惰性材料容易溶解并释放活性物质到胃液中；或者使用在与胃液接触后迅速崩解的支持粘合剂或其他惰性材料，所述材料和活性物质都作为小粒子快速分散到胃液中。这种快速崩解和分散的材料包括例如乳糖和微晶纤维素。羟丙基甲基纤维素是悬浮剂和粘合剂的一个示例。用于延迟脉冲释放组分的肠溶衣可以是ph依赖性的或ph无关的。用于持续释放组分的肠溶衣是ph依赖性的。激活ph依赖性包衣以在已知ph范围内释放药物，其通常与需要延迟释放的环境的局部ph相匹配。示例性ph依赖性包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯，例如以商品名eudragitl12.5、l100，或s12.5、s100已知的材料，或用于获得肠溶衣的类似化合物。也可以应用水性胶体聚合物分散体或再分散体，例如l30d-55、l100-55、s100、制剂4110d(罗姆制药)；cpd30(fmc)；kollicoat30d和30dp(巴斯夫)；30d(伊士曼化学)。使用包衣或层形式的肠溶系统以防止活性物质在胃中溶解的市售药物制剂的示例包括(盐酸度洛西汀，印第安纳州印第安纳波利斯的礼来公司)，(埃索美拉唑，阿斯利康lp)，(雷贝拉唑钠，卫材公司和奥托麦克尼尔杨森制药公司)，hd(美沙拉明，宝洁制药公司)，(美沙拉明，美国夏尔)，(美沙拉明，美国夏尔)，ec(布地奈德胶囊，阿斯利康)，xr(拉莫三嗪片，葛兰素史克)，(右兰索拉唑，武田制药北美公司)，(胰液素胶囊，苏威sa)，(胰脂肪酶胶囊，美国阿克坎制药)，(泮托拉唑，辉瑞)，(双戊丙酸钠，雅培实验室)，(奥美拉唑，阿斯利康)，(兰索拉唑，诺华消费者健康)，(双氯芬酸钠，辉瑞)；(丙戊酸，诺誉治疗)，trilipixi4(非诺贝酸延迟释放胶囊，雅培实验室)和ec(去羟肌苷，百时美施贵宝)。抗醇的药物组合物使用“醇保护剂”来防止或阻碍乙醇诱导的活性剂从剂型中“倾卸”，这可能导致过高剂量的多潘立酮或氘代多潘立酮释放到患者体内，然后可能产生较高的cmax，可能导致qt延长。使用抗醇组合物，避免了剂量倾卸，减轻了这一安全问题。醇保护剂可以是单一材料，例如，在赋形剂溶液中的聚合物，或材料的组合，例如聚合物的组合。醇保护剂沉积在层或包衣中，或者在可替选实施方案中其呈基质的形式。醇保护材料包括但不限于有机类乙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、天然和合成淀粉、聚氧化烯，以及天然和合成纤维素，包括改性纤维素，例如羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、羟甲基纤维素(hmc)、甲基纤维素(mc)、羟乙基纤维素(hec)和羧甲基纤维素(cmc)，蜡，如昆虫和动物蜡、植物蜡、矿物蜡、石油蜡和合成蜡。在一个实施方案中，醇保护剂是有机类乙酸邻苯二甲酸纤维素eastmanc-a-或cellacefate，nf(美国田纳西州金士堡的伊士曼化学公司)。醇保护剂可以以足以在给定乙醇浓度下赋予醇抗性的量存在于制剂中，例如，添加量为重量增加20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，100％，150％，200％，250％，300％，350％，400％，450％和500％。在一个实施方案中，活性组合物包含多个cr和ir粒子，其中cr粒子各自包含涂有水不溶性聚合物层的核芯，然后是包含任选地与水不溶性聚合物组合的肠溶聚合物的包衣层，其中核芯包含多潘立酮和药学上可接受的聚合物粘合剂，然后是包含任选地与水溶性聚合物组合的水不溶性聚合物的第一包衣层，和任选地与水不溶性聚合物组合的肠溶聚合物的任选的第二包衣。一个实施方案具有多个cr和ir粒子。cr粒子包含涂有水不溶性聚合物层的核芯，然后是包含任选地与水不溶性聚合物组合的肠溶聚合物的包衣层；所述核芯包含至少由sr层彼此隔开的活性物质和药学上可接受的有机酸(例如富马酸)。ir粒子各自包含活性物质与合适的赋形剂的组合。在某些实施方案中，组合物包含活性物质和至少一种溶解度增强有机酸，其能够在活性物质释放到药物几乎不溶的肠道的恶劣ph环境中之前，在包衣珠粒内产生酸性ph微环境以溶解活性物质。在一个实施方案中，cr粒子包含依次涂有药学上可接受的有机酸(例如琥珀酸)和药学上可接受的粘合剂(例如羟丙基纤维素)的惰性核(例如糖球、纤维素球等)；sr层(例如，包含药学上可接受的水不溶性聚合物，例如乙基纤维素，任选地用药学上可接受的增塑剂如柠檬酸三乙酯或聚乙二醇增塑)；活性物质层和药学上可接受的粘合剂(例如聚维酮)；任选的密封层(例如包含水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素)；和sr层，其包含水不溶性聚合物如乙基纤维素(ec-10)，和肠溶聚合物如羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，hp-55和任选的药学上可接受的增塑剂如柠檬酸三乙酯(tec)。ph无关的包衣包括易受肠细菌中的偶氮还原酶酶促活化的材料(即偶氮聚合物)或易受结肠中多糖酶降解的材料(天然多糖)。偶氮聚合物的非限制性示例包括甲基丙烯酸2-羟乙酯(hema)和甲基丙烯酸甲酯(mma)的共聚物。天然多糖的非限制性示例包括直链淀粉、壳聚糖、软骨素、葡聚糖和木聚糖。“肠溶聚合物”是聚苯乙烯当量重均分子量(mw)为约50,000至150,000的聚合物，并且含有在低于约ph4的ph(胃ph范围)下保持不溶但电离的羧基，因此，在高于约5.0的ph(肠ph范围)下，聚合物溶解。肠溶聚合物可以是成膜的，例如，乙酸邻苯二甲酸纤维素(c-a-p)、乙酸偏苯三酸纤维素(c-a-t)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hpmcp)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas)和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(pvap)。hpmcp的mw可以在约80,000和110,000之间，或在95,000和100,000之间。c-a-p的mw可以在约55,000至75,000之间，或在68,000至80,000之间。持续释放组分可以包括持续释放包衣、持续释放基质和持续释放渗透系统。可以使用水不溶性聚合物，水不溶性聚合物的组合，或水不溶性和水溶性聚合物的组合来制备持续释放包衣。本领域普通技术人员已知的常规持续释放聚合物可用于持续释放基质。示例性持续释放包衣包括聚乙酸乙烯酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙基纤维素、脂肪酸及其酯、烷基醇、蜡、玉米醇溶蛋白(来自玉米的醇溶蛋白)和聚合物水性分散体，如rs和rl30d、ne30d、sr30d和乙酸纤维素乳胶。基于与活性物质的相容性和丸粒或珠粒的物理化学性质，丸粒或珠粒可以由任何药学上可接受的材料制成。粘合剂包括纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物等。崩解剂包括玉米淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素(ac-di-)、羟基乙酸淀粉钠交联聚乙烯吡咯烷酮等。填充剂包括乳糖、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、葡聚糖、淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、系列(巴斯夫)等。增溶剂包括柠檬酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、戊二酸、碳酸氢钠、碳酸钠等。稳定剂包括抗氧化剂、缓冲剂、酸等。以下信息说明了示例性但非限制性的制造方法。核芯可以通过挤出-滚圆、高剪切造粒、溶液或悬浮液分层来制备。在挤出-滚圆中，通过添加粘合剂溶液将活性物质和其他添加剂造粒。使湿物质通过配备有一定尺寸筛网的挤出机。将挤出物在球形造粒机中滚圆。将得到的丸粒干燥并过筛。在高剪切造粒中，将活性物质和其他添加剂干混，然后通过在高剪切造粒机/混合器中加入粘合剂溶液来润湿混合物。在润湿后通过混合和研磨的组合作用捏合粒子。将得到的颗粒或丸粒干燥并过筛。在溶液或悬浮液分层中，在流化床加工器或其他合适的设备中将具有或不具有粘合剂的药物溶液或分散体喷雾到具有一定粒度的起始种芯上，从而将活性物质包衣在起始种芯的表面上。将载有活性物质的丸粒干燥。核芯粒子的直径范围为约50微米-1500微米，优选100微米-800微米。核芯粒子可以在流化床设备中包覆交替顺序的包衣层。核芯可以直接包覆一层或多层活性物质，和/或活性物质可以掺入核芯材料中。可以在含活性物质层上和/或活性层之间添加分隔或保护层。可以在载有活性物质的核芯的表面上添加分隔或保护层，然后可以在其上包覆肠溶延迟脉冲或持续释放层。还可以将另一个活性层添加到肠溶延迟脉冲或持续层以递送初始剂量。通过本领域中使用的常规包衣技术，例如锅包衣或流化床包衣，使用聚合物在水中或合适的有机溶剂中的溶液，或聚合物水性分散体，可以在含活性物质核芯或活性层核芯之外立即施加保护性包衣层。用于保护层的合适材料包括纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，乙基纤维素水性分散体rl30d，乙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，乙酸丙酸纤维素，乙基纤维素，脂肪酸及其酯，蜡，玉米醇溶蛋白和聚合物水性分散体，如rs和rl30d、ne30d、和/或乙酸纤维素乳胶，单独或与以下亲水聚合物组合，如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(herculescorp.)、羟丙基甲基纤维素(陶氏化学公司)、聚乙烯吡咯烷酮等。包衣含量范围为约1％w/w至约6％w/w，优选约2％w/w至约4％w/w。通过本领域已知的常规包衣技术，例如锅包衣或流化床包衣，使用聚合物在水中或合适的有机溶剂中的溶液，或使用聚合物水性分散体，将肠溶延迟脉冲释放或持续释放包衣层施加到核芯上，有或没有密封包衣。合适的包衣物是本领域已知的，例如，市售的ph敏感聚合物，使得活性物质不会在酸性胃环境(ph<4.5)中释放，但是经过一段延迟时间后，或在所述单元通过胃后，当ph敏感层在较高ph下溶解时，所述活性物质被释放并变得可用。用于延迟脉冲释放组分和持续释放组分的肠溶聚合物包括例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯，例如称为l12.5、l100或s12.5、s100的材料或用于获得肠溶衣的类似化合物。也可以使用水性胶体聚合物分散体或再分散体，例如l30d-55、l100-55、s100、制剂4110d(罗姆制药)；cpd30(fmc)；30d和30dp(巴斯夫)；30d(伊士曼化学)。肠溶延迟脉冲释放和持续释放聚合物可以通过与其他已知的非ph敏感的包衣产品混合来改性，例如具有一小部分甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物的中性甲基丙烯酸酯，可作为rs和rl商购获得；不含任何官能团的中性酯分散体，如可作为ne30d商购获得；和其他ph无关性包衣用产品。在肠溶延迟脉冲释放或持续释放包衣上使用的保护层的改性组分可以包括水渗透阻隔层(半透性聚合物)，其可在肠溶衣后连续包衣，以降低通过肠溶衣层的水渗透速率，因此增加活性物质释放的滞后时间。如前所述进行包衣。可任选地施加保护性或着色剂外包衣层。以及的相应颜色和无色等级可以保护丸粒免于发粘并为产品提供颜色。在一个实施方案中，保护剂或彩色包衣的范围为1％w/w至6％w/w，优选约2％w/w至约3％w/w。也可以使用滑石粉。可以将组分掺入外包衣配方中，例如，以促进和提供更快速的释放。这些组分包括，例如，增塑剂，包括柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇等；润滑剂包括滑石粉、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化钛、硅酸镁等。所述组合物可以单独或与其他赋形剂一起掺入硬明胶胶囊中。所述组合物可以掺入片剂中，例如通过掺入片剂基质中，所述片剂基质在摄取后迅速分散粒子。为了防止在压片过程中粒子破坏，需要填充剂/粘合剂，例如微晶纤维素大豆多糖预胶化淀粉(1500、1551)和聚乙二醇存在量范围为约5％w/w至约75％w/w，优选范围为约25％w/w至约50％w/w。赋形剂通常包括但不限于一种或多种惰性填充剂，包括微晶纤维素、大豆多糖、二水合磷酸钙、硫酸钙、乳糖、蔗糖、山梨糖醇等；一种或多种赋予粉末流动的材料，包括煅制二氧化硅、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙等；一种或多种润滑剂以确保适当的压片，包括聚乙二醇、亮氨酸、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油等，存在量范围为约0.1％w/w至约10％w/w，优选范围为约0.3％w/w至约3.0％w/w。加入崩解剂以便一旦片剂被摄入即分散珠粒。崩解剂包括但不限于交联羧甲基纤维素钠(ac-di-)、羟乙酸淀粉钠交联聚乙烯基聚吡咯烷酮(plasdone-)等，存在量范围为约3％w/w至约15％w/w，优选范围为约5％w/w至约10％w/w。在一个实施方案中，片剂由粒子形成，所述粒子与崩解剂和润滑剂一起引入混合器中，混合规定的时间(分钟)以获得均匀的混合物，然后将混合物置于用来压缩片剂的压片机的料斗中。使用的压缩力足以形成片剂但不会使珠粒或包衣破裂。片剂可以构建为三层，其中立即释放组分是干混的，延迟脉冲释放和持续释放组分是湿法造粒的。然后将片剂成型为一层或三层压缩物。在各层溶解后，每种组分被释放并按所配制起作用：例如，立即释放粒子提供立即释放，延迟脉冲释放粒子提供延迟脉冲释放，并且持续释放粒子在滞后时间后提供持续释放。本发明的一个实施方案是口服多潘立酮或氘代多潘立酮制剂，其在单一剂型中含有立即释放形式和延长释放形式。本发明的一个实施方案是口服多潘立酮或氘代多潘立酮制剂，其在单一剂型中含有立即释放形式和延长释放形式两者。多潘立酮或氘代多潘立酮的剂型，其结合了10mg(5mg至20mg范围内)立即释放制剂，和20mg(10mg至80mg范围内)延长释放制剂，持续超过约12小时向患者提供药剂递送。这样的剂量制剂以单个患者剂量提供超过12小时的治疗，为患者提供便利和延长治疗，例如，患者可以有益地经历整夜睡眠，完整的工作日，完整的休闲日等，而没有症状。在实施方案中，本发明的制剂含有组合物的立即释放(ir)部分或组分，和延长释放(xr)部分或组分，或其组合。立即释放部分在不到约1小时内递送100％的立即释放剂量，延长释放部分在12小时内递送延长释放剂量。多潘立酮的典型溶出曲线，也称为释放曲线，如图2所示。在递送系统的立即释放部分中，药物释放百分比在小于一小时后或在一小时内接近100％，在递送系统的延长释放部分中，药物释放百分比在12小时或小于12小时内接近100％。图3是多潘立酮的模拟血浆浓度的示意图，其中来自立即释放部分的血浆药物浓度在来自延长释放部分的药物达到平台的同时达到峰值，为后者的约两倍，后者约为来自立即释放部分的血浆药物浓度的一半。在一个实施方案中，活性物质可以直肠给药。活性物质的直肠给药可以是10mg-20mg，每日三次。直肠给药可以通过栓剂制剂。在一个实施方案中，制剂例如通过栓剂直肠给药。所述组合物可以采用各种递送形式或系统。可以使用以下制剂，这些仅是示例性的而非限制性的。口服制剂包括片剂、胶囊、小袋、软凝胶、液体、凝胶、条带、膜、粉末、颗粒、凝胶、脉冲释放包衣核芯、延迟延长释放形式、带状药物形式、持续释放形式、片剂胶囊、造粒囊片、分层片剂等，包括这些的组合，例如片剂胶囊、造粒囊片、分层片剂等，其具有活性物质和至少一种药学上可接受的赋形剂。片剂制剂是本领域技术人员已知的。片剂可以是便于口服给药的任何形状或大小，例如圆形、椭圆形等。在一个实施方案中，片剂可以是立即释放(ir)、延长释放(xr)或其组合。片剂可以是含有彼此相邻的ir和xr层的双层片剂(图4)；含有由药学上可接受的缓冲层隔开的ir和xr层的三层片剂(图5)；或在基质层中含有活性物质并包衣有活性物质的ir层的xr片剂(图6)。所述组合物还可以以其他递送形式提供，例如，含有ir片剂、塞子和在渗透药物递送系统内的xr片剂的胶囊，用于在12小时的持续时间内控制递送组合物(图7)；含有以适当比例混合的ir珠粒和xr珠粒的胶囊(图8)；含有与xr迷你片混合的ir迷你片的胶囊(图9)；含有包衣有延长释放聚合物的ir颗粒和xr颗粒的胶囊(图10)；含有包衣有ir层的xr珠粒的胶囊(图11)等。活性物质的其他递送形式可以是含有ir颗粒和包埋在片剂内的包衣的xr珠粒的压缩片剂(图12)；含有包埋在ir片剂内的xr片剂的压缩片剂(图13)；或悬浮在胶囊内的立即释放液体药物溶液中的xr片剂(图14)。另一种递送形式是小袋。小袋可以含有ir和xr颗粒或珠粒的混合物(图15)，或者它可以含有泡腾ir颗粒和包衣的xr颗粒的混合物(图16)。其他立即、延长或持续、调节和延迟脉冲释放系统描述于以下参考文献中：美国公开号2005/0095295、2005/0106247和2007/0264323；和美国专利号6,126,969和8,211,465。作为一个示例，美国公开号2005/0106247描述了延长释放粒子如珠粒、丸粒、颗粒等中的药物(环苯扎林盐酸盐)，其具有包含水不溶性聚合物和/或水溶性聚合物的延长释放包衣，一些粒子包含在明胶胶囊中。作为另一个实例示例，美国公开号2007/0264323描述了药物的递送系统，例如胶囊、片剂或小袋内的珠粒，包含包衣层、延迟脉冲释放组分、立即释放制剂、中间释放制剂、持续释放制剂和控制释放胶囊。美国专利号6,126,969描述了药物(对乙酰氨基酚)的递送系统，例如用于立即释放/持续释放剂型的包衣和未包衣药物粒子的组合。美国专利号8,211,465描述了药物(nsaid，例如布洛芬)初始释放和同一药物的第二次持续释放的剂型。patra等人的渗透药物递送系统：药物递送和制剂的基础和设计方法，最近专利(osmoticdrugdeliverysystems:basisanddesignapproaches,recentpatentsondrugdeliveryandformulation)，7(2013)1-12中描述了渗透递送系统。剂型的活性核芯可以是惰性粒子或酸性或碱性缓冲晶体，其包衣有含药物的成膜制剂。在一个实施方案中，水溶性成膜组合物形成水溶性/分散性粒子。或者，活性物质可以通过造粒和研磨和/或通过挤出和滚圆含有活性物质的聚合物组合物来制备。核芯中的活性物质的量取决于所需的剂量，并且通常在约5重量％至60重量％的范围内。基于包衣粒子的重量，活性核芯上的聚合物包衣通常为约4％至20％，这取决于所需的释放曲线的类型和/或所选择的聚合物和包衣溶剂。本领域技术人员将能够选择适当量的活性物质用于包衣到核芯上或掺入核芯中以达到所需剂量。在一个实施方案中，非活性核芯可以是糖球或缓冲晶体或包封的缓冲晶体，例如碳酸钙、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸等，其改变活性物质的微环境以促进其释放。含药物粒子可以包衣有延长释放(xr)包衣，所述包衣包含水不溶性聚合物或水不溶性聚合物与水溶性聚合物的组合，以提供xr珠粒。在实施方案中，水不溶性聚合物和水溶性聚合物可以以100:0至65:35，或约95:5至70:30，或约85:15至75:25的重量比存在。延长释放包衣以提供所需的释放曲线所必需的量施用。在实施方案中，延长释放包衣是包衣珠粒重量的约1％至15％，或包衣珠粒重量的约7％至12％。包含两个珠粒群的混合物的调节释放剂型可以如下制备。通过用活性物质和聚合物粘合剂包覆惰性粒子如空白种芯、酸性缓冲晶体或碱性缓冲晶体或通过造粒和研磨或通过挤出/滚圆以形成ir珠粒来制备含药物核芯。将ir珠粒用单独的或与水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素组合的增塑的水不溶性聚合物如乙基纤维素包衣以形成xr珠粒。将单独或与ir珠粒组合的硬明胶胶囊xr珠粒以所需比例填充，以产生提供所需释放曲线的调节释放(mr)胶囊。已报道使用以下溶解方法的ir珠粒在30分钟内释放至少约70％，更特别是至少约90％的活性物质。使用usp装置2(桨叶，50rpm)，以及以下溶解介质：在37℃下900ml0.1nhcl(或合适的溶解介质)，通过hplc测定活性物释放。可以使用水性或药学上可接受的溶剂来制备含活性物质的核芯粒子。用于将药物与惰性糖球结合的成膜粘合剂的类型并不重要，但通常使用水溶性，醇溶性或丙酮/水溶性粘合剂。例如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、多糖如葡聚糖、玉米淀粉的粘合剂，可以以约0.5重量％至约5重量％的浓度使用，也使用其他浓度。活性物质可以存在于溶液形式的所述包衣制剂中，或者可以以高达约35重量％的固体含量分散，这取决于包衣制剂的粘度。将活性物质、任选的粘合剂如pvp、溶解速率控制聚合物(如果使用的话)和任选的其他药学上可接受的赋形剂在行星式混合器或高剪切造粒机(如)中共混，并通过添加/喷雾造粒流体如水或醇造粒。湿物质可以使用挤出机/球形造粒机挤出并滚圆以产生球形粒子(珠粒)。在这些实施方案中，基于挤出/滚圆核芯的总重量，活性物质负载量可以高达90重量％。适用于xr包衣的水不溶性聚合物的说明性但非限制性示例包括乙基纤维素粉末或水性分散体(例如，ecd-30)、乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯(sr30d，巴斯夫)、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯与季铵基团的共聚物如ne、rs和rs30d、rl或rl30d等。说明性但非限制性的水溶性聚合物包括低分子量羟丙基甲基纤维素(hpmc)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和/或分子量>3000的聚乙二醇(peg)。延长释放包衣通常以约1重量％至15重量％范围内的厚度施用，这取决于活性物质在水和溶剂中的溶解度或所用的基于乳胶悬浮液的包衣制剂。用于形成膜的包衣用组合物通常是经增塑的。说明性但非限制性的增塑剂包括三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、癸二酸二丁酯和/或乙酰化甘油单酯等。基于聚合物，增塑剂可占约3重量％至约30重量％，更通常约10重量％至约25重量％。增塑剂的类型及其含量取决于聚合物和包衣系统的性质(例如，基于水或溶剂，基于溶液或分散体，和总固含量)。可以通过施加薄的羟丙基甲基纤维素(hpmc)(透明)薄膜来底涂粒子，然后再施加延长释放膜包衣以分隔不同的膜层。通常使用hpmc，但也可以使用其他底涂剂，例如羟丙基纤维素(hpc)。可以使用制药工业中使用的任何包衣技术将膜包衣施加到核芯上。在一个实施方案中，使用流化床包衣。可以使用多剂量形式，即多粒子剂型(丸粒、珠粒、颗粒、迷你片剂等)形式或适于口服给药的其他形式的产品。如本文所用，这些术语可以互换使用来指代多粒子剂型。包含两种或更多种珠粒群的混合物的延长释放剂型可以如下制备。用活性物和聚合物粘合剂包覆惰性粒子如空白种芯、酸性缓冲晶体或碱性缓冲晶体以形成活性粒子，即立即释放(ir)珠粒，其可以在单位剂型中充当单次剂量(bolusdose)。将活性粒子用水不溶性聚合物的溶液或悬浮液或水溶性与水不溶性聚合物的混合物包衣，以形成延长释放包衣的活性粒子，即延长释放(xr)。填充硬明胶胶囊xr珠粒，单独或任选地与ir珠粒以95:5至70:30(er珠粒:ir珠粒)范围内的比率组合，以产生表现出目标活性物质释放曲线的调节释放(mr)胶囊。在一个实施方案中，剂型具有分散在油性或脂质系统中的活性物质的立即释放部分，和配制在蜡样基质中的另一部分或包衣有疏水性载体的活性物质粒子。至少15％-50％的活性物质是立即释放部分，并且是适于立即释放的剂型。片剂胶囊的剩余部分，按重量计，可以包括活性物质的持续释放制剂或活性物质的持续释放制剂的一部分。活性多潘立酮或氘代多潘立酮可以配制在基于脂质的递送系统中。将活性物质包封或溶解在脂质赋形剂中可以使得溶解和吸收增加，从而提高生物利用度。脂质赋形剂可商购获得。因为脂质影响吸收，所以必须知道脂质赋形剂特征。决定用于基于脂质的制剂的赋形剂选择的因素包括混溶性、溶剂容量、自分散性和促进制剂自分散的能力、可消化性和消化产物的归宿、刺激性、毒性、纯度、化学稳定性、胶囊相容性、熔点、成本等。由中链和长链甘油三酯组成的膳食油以及各种溶剂和表面活性剂经常用于制备基于脂质的制剂。许多脂质是两亲的，即它们具有亲脂部分(脂肪酸)和亲水部分。随着脂肪酸链长度增加，熔点增加，但熔点随着脂肪酸不饱和度的增加而降低，脂肪酸不饱和度的增加也增加了易氧化性。下表中提供了基于脂质的制剂中使用的增溶剂：甘油三酯植物油是最常见的脂质赋形剂。它们被完全消化和吸收，消除了安全问题。甘油三酯是长链甘油三酯(lct)、中链甘油三酯(mct)和短链甘油三酯(sct)。它们对活性物质的溶剂容量主要是由于酯基团的有效浓度。mct具有的溶剂容量比lct高并且不易氧化。来自不同植物来源的油具有不同比例的每种脂肪酸。各种脂质赋形剂中的脂肪酸组成如下所示。在基于脂质的赋形剂中存在的脂肪酸组成：d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素etpgs)衍生自植物生育酚。它是水溶性的，并充当水溶性差的药物的吸收促进剂。纯甘油三酯以精制植物油的形式存在。通过植物油的部分水解获得混合的甘油酯。甘油三酯原料和水解程度决定了所产生的混合甘油酯的化学组成。中链混合甘油酯不易氧化，具有更大的溶剂容量并促进乳化。这些极性油性赋形剂还改善了溶剂容量和制剂的分散性。极性油的示例包括脱水山梨糖醇三油酸酯(85)和油酸。共溶剂，例如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇(peg)-400等，增加了制剂对活性物质的溶剂容量，并有助于含有高比例水溶性表面活性剂的系统的分散。与共溶剂相关的实际限制包括由于稀释后溶剂容量的损失，溶解的活性物质从溶剂中沉淀，一些共溶剂与油的不混溶性，以及低分子量溶剂与胶囊壳的不相容性。水不溶性表面活性剂是具有中等亲水-亲油平衡(hlb8-12)的脂质赋形剂，其吸附在油-水界面上。根据乙氧基化程度，它们在水中具有有限的溶解度。如果经受剪切，它们可以形成乳液，并且可以称为在水中“可分散”。它们可以形成胶束但由于其亲水性不足而不能自乳化。油酸酯，如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯(-85)和聚氧乙烯(20)甘油三油酸酯(-to)，举例说明了具有hlb11-11.5的水不溶性表面活性剂。然而，-80和-80的混合物平均hlb为11，但功能上与-85不相似。-80和-80的混合物具有水溶性和水不溶性分子，但-85主要具有水不溶性分子。水溶性表面活性剂是用于配制自乳化药物递送系统的最常用的表面活性剂。hlb≥12的材料可以通过在高于其临界胶束浓度(cmc)下溶解在纯水中形成低浓度的胶束溶液。水溶性表面活性剂通过peg与水解植物油合成，或者可以使醇与环氧乙烷反应生成烷基醚乙氧基化物，一种常用的表面活性剂(例如，十六十八醇乙氧基化物‘cetomacrogoltm’)。脱水山梨醇酯与环氧乙烷的反应产生聚山梨醇酯，主要是醚乙氧基化物。rh40和rh60(乙氧基化氢化蓖麻油)是这种类型的示例，其由源自植物油的材料的氢化获得。未氢化的el(乙氧基化蓖麻油)也被广泛使用。通过抑制外排泵来增强吸收；虽然抑制机制未确定，但可能是由于表面活性剂分子渗透到膜中，吸附到外排泵的表面上，或者分子与外排泵的细胞内区域相互作用的非特异性构象变化。可以添加添加剂以保护制剂免于氧化。示例包括脂溶性抗氧化剂，例如α-生育酚、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、丁基化羟基甲苯(bht)、丁基化羟基苯甲醚(bha)等。评估配制过程中的脂质行为，因为脂质赋形剂具有不同的化学组成，导致宽的熔化范围。使用差示扫描量热法(dsc)评估脂质的热学性质，例如结晶温度、熔点、玻璃化转变温度和赋形剂的固体脂肪含量相对于温度的测定。通过热台显微镜评估加热或冷却过程中的脂质组织化。通过x射线衍射(xrd)确认脂质赋形剂的结晶度。高效液相色谱(hplc)和气相色谱(gc)可以确定醚、酯和脂肪酸分布的确切组成。其他化学指标包括由其皂化值确定的脂肪酸分子量，通过基于碘的测定确定的烃链饱和度，通过测量过氧化物测定的氧化变化，通过酸含量测量的游离脂肪酸和通过测量羟基含量确定的游离羟基。fda要求的溶解测试与基于脂质的制剂的体内行为无关。胃肠道中的脂质在脂肪酶(胃和胰腺)存在下经历消化过程，这也影响脂质赋形剂的乳化和分散性质，导致体内溶解能力改变。因此，在选择基于脂质的制剂时必须考虑脂质赋形剂的可消化性。生物相关介质中的溶解测试可以评估这种效应并预测体内行为。自乳化制剂的有效性可以通过分散测试(乳化能力和粒度)来确定。光子相关光谱(pcs)或激光衍射可以用于测量粒度，目视观察可以帮助预测乳化能力。基于脂质的赋形剂通过影响各种生理过程来增强药物的口服吸收，例如刺激胆汁流动和胰汁分泌，延长胃排空，增加膜流动性，打开紧密连接，促进药物的淋巴转运，从而避免首过代谢，并抑制外排转运蛋白。为了评估这些效应，可获得各种体外模型，包括肠微粒体、caco-2细胞、使用腔室的外翻肠囊和原位灌注测定。可以使用脂质体；这些球形双层结构在它们的排列上类似于细胞膜，主要是两亲性磷脂(亲水性头部和疏水性脂肪酸尾部)。当水合时，这些磷脂形成球形双层结构，取向为其疏水性尾部朝向结构内部，亲水性头部朝向结构外部。亲水性物质可以包埋在小球的水性内部空间中，而疏水性活性物质可以包埋在内部脂肪酸层中。可以使用固体脂质纳米粒(sln)。sln可以增强生物利用度以及受控和位点特异性药物递送，因此是口腔肠淋巴递送的潜在载体。sln通常是10nm至1000nm范围内的球形粒子，具有可以溶解亲脂性分子的固体脂质核芯基质(由表面活性剂稳定)。主要使用的脂质包括甘油单酯如单硬脂酸甘油酯，甘油二酯如山嵛酸甘油酯，甘油三酯如三硬脂酸甘油酯，脂肪酸如硬脂酸，类固醇如胆固醇，和蜡如棕榈酸十六烷基酯。一种药物的口服生物利用度通过配制n-羧甲基壳聚糖聚合物得到改善，所述聚合物使用甘油单酯脂质和大豆卵磷脂和泊洛沙姆188表面活性剂包衣载有药物的sln(venishetty等人)。在喷雾凝结，也称为喷雾冷却中，将熔融的脂质喷雾到冷却室中，并在空气接触时凝结成球形固体粒子。从腔室底部收集固体粒子并填充到硬明胶胶囊中或压缩成片剂。超声雾化器在喷雾冷却过程中产生固体粒子。要考虑的参数是赋形剂的熔点，制剂的粘度和腔室内的冷却空气温度，以使液滴瞬间凝固。据报道，药物颗粒是通过使用peg4000或泊洛沙姆188作为可熔粘合剂和乳糖一水合物作为填充剂进行熔融造粒来制备的。当硬脂酰聚氧乙烯甘油酯(50/13)用作赋形剂并且显著增加水溶性差的药物的溶解度时，报道了具有窄尺寸分布的微粒(cavallari等人)。熔融造粒，也称为球粒化，将活性物质的粉末混合物转化成颗粒或丸粒。在高剪切混合('泵送'技术)的存在下将可熔粘合剂(熔融状态)喷雾到粉末混合物上，或者将可熔粘合剂与粉末混合物共混并在高剪切混合期间由于粒子(固体/半固体)的摩擦而熔化。熔化的粘合剂在粉末粒子之间形成液体桥，并形成小颗粒，小颗粒在受控条件下转变成球形丸粒。根据粉末细度，可以使用15％-25％的基于脂质的粘合剂。在所述过程中要考虑的参数是粘合剂粒度，混合时间，叶轮速度和粘合剂在熔融时的粘度。通过配制含有药物固体分散体的熔融附聚物来改善药物的溶解速率(seo等人)。将乳糖一水合物在高剪切混合器中与可熔粘合剂如50/13的peg3000熔融附聚。聚氧乙烯甘油酯，偏甘油酯或聚山梨醇酯和卵磷脂是用于熔融造粒技术以形成自微乳化系统的示例性脂质赋形剂。在实施方案中，可以使用疏水性载体或可熔性粘合剂如硬脂酸、巴西棕榈蜡和蜂蜡通过熔融造粒技术使载体疏水以实现持续递送，来配制持续释放基质片剂。在一个实施方案中，使用脉冲释放形式。脉冲释放形式包括具有一个或多个包衣的活性核芯，称为“包衣核芯”制剂。包衣核芯也可以与一定量的适于立即释放的活性物质组合使用。在一个实施方案中，配制用于立即释放的活性物质的量与至少第二量的活性物质组合配制成使得第二量在开始之前有延迟，且第二部分的释放随时间延长或者可以随时间延长，称为“延迟释放”制剂。进一步描述这些脉冲释放剂量制剂中的每一种，除非另有说明，否则所有百分比均按重量计。“包衣核芯”制剂是剂量的活性核芯，包括惰性粒子，例如市售的空白糖球。核芯中的活性物质的量根据所要递送的剂量而变化。在一个实施方案中，核芯含有约5％活性物质至约90％活性物质。在一个实施方案中，核芯含有约5％活性物质至约60％活性物质。活性物质的量是基于核芯的总重量。本领域技术人员将能够选择适当量的活性物质用于包衣或掺入核芯中以获得所需的剂型。通常，包衣的核芯可以包含约80mg、160mg，至多约480mg活性物质。水性或药学上可接受的溶剂介质可以用于包覆核芯粒子。可以使用任何类型的药学上可接受的惰性粘合剂以将活性物质与惰性粒子结合。可以使用水溶性粘合剂。可以使用醇溶性粘合剂。可以使用以下粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，羧烷基纤维素，聚氧乙烯，多糖例如葡聚糖，玉米淀粉，羟丙基甲基纤维素(hpmc(以前)或羟丙甲纤维素(hypromellose)(当前))，羟丙基纤维素等，将它们以约0.5重量％至5重量％的浓度分散在水中。活性物质可以在溶液形式或悬浮液形式的所述包衣用制剂中。取决于包衣用制剂的粘度，活性物质的浓度可以在约0.1重量％至约20重量％范围内。在一个实施方案中，活性核芯通过造粒或通过挤出和滚圆制备。活性物质，粘合剂如pvp，任选的溶解速率控制聚合物如高粘度hpmc(羟丙甲纤维素)和任选的其他药学上可接受的赋形剂在高剪切造粒机(例如，造粒机)或流化床造粒机(例如，gpcg造粒机)中共混，通过添加/喷雾造粒流体如水或醇造粒以形成附聚物，并干燥。使用挤出机将湿物质挤出并滚圆以产生球形粒子(珠粒)。在这些实施方案中，基于挤出或造粒的核芯总重量，药物负载量可以是90重量％。在一个实施方案中，含有活性成分的粒子上的一层膜包衣包括增塑的肠溶聚合物，另一层包括水不溶性聚合物和增塑的水可分散/肠溶聚合物的混合物。水不溶性聚合物和水分散性聚合物以约10:1至1:1，或约4:1至1:1的重量比存在。基于多粒子剂型的总重量，包衣的总重量为约15重量％至80重量％，或约20重量％至约60重量％。中间含酸膜是任选的。如果包含，则中间含酸膜可以包括有机酸，例如富马酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、马来酸等；和粘合剂，例如pvp。通常使用水溶性聚合物或醇溶性聚合物。基于包衣珠粒的总重量，所述含酸膜的重量为约5％至约20％。含酸膜中的酸延迟内层中的肠溶聚合物的溶解，从而增加滞后时间以及降低活性物质从包衣珠粒中释放的速率。基于预测的体外/体内相关性，进一步优化聚合物膜外层的组成以及内膜层、中膜层和外膜层的各自重量，以实现活性物质的脉冲释放曲线。因此，优化脉冲释放剂量制剂以在预定时间段之后和/或在给药制剂的个体的消化道中的特定点处释放一定量的活性物质。肠溶聚合物的示例包括但不限于单独或组合的以下化合物或组合物：纤维素及其衍生物的酯(乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯，ph敏感性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和虫胶。这些聚合物可以以干粉或水性分散体的形式使用。可获得甲基丙烯酸共聚物l100、s100、l30d(罗姆制药)，乙酸邻苯二甲酸纤维素(伊士曼化学公司)，乙酸邻苯二甲酸纤维素水性分散体(富美实(fmc)公司)和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素水性分散体(信越株式会社)。水不溶性聚合物的示例包括但不限于单独或组合的以下化合物或组合物：纤维素衍生物(例如乙基纤维素)，聚乙酸乙烯酯(sr30d，巴斯夫)，基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，丙烯酸和甲基丙烯酸酯与季铵基团的共聚物，如ne、rs或rs30d，rl或rl30d等。可以使用本领域已知的任何药物包衣方法将膜包衣施加到核芯上。例如，可以使用流化床包衣。脉冲释放剂量制剂可以通过以下步骤来制备：(i)用活性物质和聚合物粘合剂包覆惰性粒子，例如空白种芯(糖球)，或通过造粒和/或挤出/滚圆形成活性粒子来制备含有活性物质的粒子；(ii)用增塑的肠溶衣包覆活性粒子，形成包衣有增塑的肠溶衣的活性粒子；和(iii)用水不溶性聚合物和肠溶聚合物的混合物包覆所述包衣有增塑的肠溶衣的活性粒子。可以通过交换部分(ii)和(iii)来调节释放特性。如前所述，可以将有机酸加入到部分(ii)和(iii)之间的膜中，以进一步调节滞后时间和活性物质从粒子中释放的曲线。在一个实施方案中，制剂可以使用单一形式的粒子，以在口服给药几小时后提供活性物质的时间控制的脉冲释放，或靶向特定的吸收位点。在一个实施方案中，将掺入有经多层包衣的含活性物质粒子的剂型在复合剂量制剂中与一定量的用于立即释放的活性物质组合，例如在明胶胶囊中，所述明胶为硬明胶或软明胶。所述实施方案提供了一种复合剂型，其具有活性物质的立即释放部分和时间控制的脉冲释放部分两者。任选的立即释放部分和包衣核芯的活性物质各自可包含约10mg、20mg等活性物质，本发明的包衣核芯剂型可以含有约10至80mg活性物质。在一个实施方案中，使用延迟的延长释放形式。在一个实施方案中，剂型可以提供至少双模式活性物质血液曲线，例如图2中所示的曲线。在所述实施方案中，剂型含有至少第一量的用于立即释放的活性物质和第二量的用于延迟释放的活性物质。例如，在给药后的第一个小时内，第一部分活性物质从本发明的剂型中立即释放。经过这么一个时间段，其中基本上没有活性剂被释放和/或能够进入循环，和/或从第二部分施用的活性物质中生物可利用。然后，在经过另一个时间段，例如几个小时之后，释放另外的活性物质，并且这第二部分的释放在延长的时间段内发生，例如在初始给药后长达12小时或甚至更长时间。第二部分的这种释放通常在期间没有释放活性物质的滞后时间之后发生，因此在开始释放一定量活性物质之前可以表现出延迟的这种剂型被称为“延迟的延长释放”剂型。这种剂型可以单独给药，或者可以与其他剂型组合给药。期望活性物质的血液水平增加，血液浓度对应于在给药后第一小时立即释放后生物可利用的活性物质的量。一段时间后，活性物质的血液水平降低至低于理想水平或治疗水平。第二部分的活性物质可以在活性物质的立即释放部分已经释放后进入循环。在实施方案中，在活性物质的血液水平开始降低后，制剂理想地增加和/或维持血液水平等于或高于所需浓度，而不需要给药第二剂量的活性物质。以下示例说明了一个实施方案。活性物质的第一立即释放部分具有初始药代动力学特征。填充剂、赋形剂等可占最终重量百分比。用于延迟的持续或延长释放的制剂如下。每种持续释放组合物包括一定量的活性物质，其配制成在4小时至12小时，通常6至12小时的时间内释放活性物质。加入多元醇如甘露醇，凝结剂如凝结剂和润滑剂如硬脂酸，以产生可提供延迟和延长释放活性物质制剂的粒子。使用本领域已知的方法包括包封方法来制备延迟释放制剂的囊片、片剂或其他剂型。这种剂型，没有更多，通常表现出“持续释放”的血液曲线，即剂型通常在摄取后立即释放活性物质，并随着时间的推移继续释放活性物质。这些组合物也可以配制成剂型，并且可以表现出延长的释放曲线，在摄取后持续几小时至12小时释放活性物质。在一个实施方案中，由组合物形成的剂型可以任选地进行基底包衣以密封片剂用于后续加工。密封剂包括例如hpmc、(聚)乙二醇(peg)等。在一个实施方案中，剂型有一种或多种聚合物材料的一个或多个条带，如下文所述和图17所示。使用一个或多个周向或其他类型的聚合物材料条带，例如相对不溶的聚合物材料，其在分配期间仅最小程度地腐蚀或降解或不会腐蚀或降解。典型的不溶性聚合物包括前述的水不溶性聚合物。条带的数量、条带之间的位置或间隔以及条带的厚度可以控制活性物质的释放速率。例如，如果使用多个条带，则在条带之间可以存在0.5mm、1.0mm、1.5mm、2.0mm、2.5mm或3.0mm的间隔。例如，每个条带可以是0.5mm、1.0mm、1.5mm或2.0mm宽，并且具有约0.1微米至100微米，或0.1微米至50微米，或0.1微米至20微米的厚度。如图17所示，在一个实施例中，囊片具有两个周向聚合物条带，每个条带20和30具有约1mm的宽度和约2mm的间距40。条带化制剂减缓活性物质的释放并延长活性物质可以释放和/或进入循环，即令其生物可利用的时间段。在实施方案中，所述条带延迟活性物质释放的开始，使得存在期间没有活性物质释放的滞后时间，也称为开始延迟或延迟释放。开始延迟可以是给药后0小时至4小时，或可以是0小时至3小时，或可以是0.5小时至4小时，或可以是1小时至2小时。肠溶衣还可以包含其他赋形剂或填充剂，例如滑石，乳糖，磷酸二钙，润滑剂如硬脂酸镁等。条带化剂型可以包衣有肠溶衣，包衣水平为约2μg/cm2至10μg/cm2，通常为约7μg/cm2。肠溶衣延迟了活性物质的开始，使得在剂型给药后存在期间没有活性物质被释放的时间。通常，在包衣肠溶衣后，活性物质从包衣的条带化剂型(例如，包衣有肠溶衣的条带化囊片)开始的延迟可以是0.5小时至4小时，通常1小时至2小时。在一个实施方案中，使用本领域已知的方法将前述立即释放剂量的活性物质与包衣有肠溶衣的条带化囊片组合，以产生单一复合剂型，例如，制成单一明胶胶囊。可以调节制剂以提供特定的所需血液分布。在实施方案中，组合物至少包括立即释放制剂和持续释放制剂，随后在下文描述。持续释放制剂通常不表现出活性物质的延迟开始。持续释放制剂通常不表现出显著的在给药后没有药物从剂型中生物可利用的时间段。在一个实施方案中，片剂胶囊是胶囊，其含有片剂形式的第一部分活性物质，其经配制用于在摄取或给药后立即释放，和至少第二部分活性物质，其为片剂形式，其经配制用于持续释放，即第二部分在摄取后长达6-12小时持续释放活性物质。至少15％-50％的活性成分是立即释放制剂，并且是片剂形式并且适合立即释放。片剂胶囊的其余部分，按重量计，可以包含活性物质的持续释放制剂或活性物质的持续释放制剂的一部分。含有活性物质的立即释放制剂的片剂和含有活性物质的持续释放制剂的片剂可以使用本领域已知的方法组合成单一剂型，例如，明胶胶囊。在一个实施方案中，颗粒囊片是胶囊或囊片，其含有经配制用于立即释放的第一部分活性物质颗粒，和经配制用于持续释放的片剂形式的至少第二部分活性物质。至少15％-50％的活性物质是立即释放制剂，并且可以是颗粒而不是片剂。在一个实施方案中，至少约80％的颗粒胶囊包含颗粒形式的用于立即释放的活性物质组合物，通常包含在单独的囊片中。按重量计，颗粒囊片的其余部分可以包含活性物质的持续释放制剂，或颗粒囊片可以包含活性物质的持续释放制剂的一部分。含有活性物质的立即释放制剂的囊片和含有活性物质的持续释放制剂的囊片可以使用本领域已知的方法组合成单一剂型，例如，明胶胶囊。在一个实施方案中，分层片剂含有具有两层或更多层的片剂，所述片剂具有配制用于立即释放的活性物质，和配制用于持续释放的活性物质层。分层片剂含有一定量的用于摄取后立即释放的活性物质，和至少第二部分的活性物质，所述至少第二部分的活性物质可在分层片剂摄取后立即提供持续6小时-12小时的一定量的活性物质。至少15％-50％的活性成分是立即释放制剂。在一个实施方案中，至少约80％的分层片剂包含用于立即释放的活性物质组合物。按重量计，分层片剂的其余部分可以包含活性物质的持续释放制剂，或可以包含活性物质的持续释放制剂的一部分。制剂可以以常规方式组合，例如，在压片机中，使得在处理后，最终片剂剂型具有两层或更多层，至少具有含有活性物质的立即释放制剂的第一层和含有活性物质的持续释放制剂的第二层。在一个实施方案中，活性物质是持续释放组合物的至少20％至30％，30％至60％或70％重量，组合物的其余重量为赋形剂，例如填充剂、润滑剂、聚合物等。聚合物可以在一个实施方案中占持续释放组合物的5％至20％重量，在一个实施方案中占持续释放组合物的7％至10％重量，在一个实施方案中占持续释放组合物的10％至16.5％重量。在一个实施方案中，聚合物是纤维素聚合物，例如methocelk4m且占约10％重量。持续释放制剂可以通过直接压缩或湿法造粒来制备。制剂可以压缩成片剂，或者可以直接掺入食物中。此类组合物应含有至少0.1％的活性化合物。组合物和制剂的百分比可以变化，例如，单位重量的约2％至约60％。赋形剂包括但不限于一种或多种药学上可接受的惰性稀释剂；可吸收的食用载体；促进崩解的崩解剂，例如改性纤维素衍生物，改性淀粉衍生物等，注意本领域技术人员理解包括粘合剂和润滑剂在内的其他成分也会影响剂型的溶解曲线；硬壳或软壳明胶胶囊；磷酸二钙；粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；调味剂，如薄荷、冬青油、樱桃调味剂；一种或多种表面活性剂，如离子，非离子和/或胆汁盐表面活性剂，阴离子表面活性剂包括烷基硫酸钠(十二烷基硫酸钠)和磺基琥珀酸酯衍生物，如多库酯钠，非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)，如20、80、40、20，聚乙二醇的脂肪酸酯，如44/14、50/13，饱和聚乙二醇化(包括单，二或三)甘油酯，中链甘油单酯(6-10个碳)，如甘油单辛酸酯(308)，甘油单己酸酯(mcmc-8)，甘油辛酸酯/癸酸酯(mcm)，聚氧乙烯甘油辛酸酯和聚氧乙烯甘油己酸酯中链脂肪酸酯，如甘油三癸酸酯和甘油三辛酸酯(612)，环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段聚合物，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，如泊洛沙姆188(f-68)、泊洛沙姆237(f-87)，泊洛沙姆338(f-108)，泊洛沙姆407(f-127)，泊洛沙姆124(l-44)，聚氧乙烯硬脂酸-聚乙氧基化(40)硬脂酸(52)，乙氧基化蓖麻油-聚乙氧基化(60)氢化蓖麻油(el)，乙氧基化氢化硬脂酸聚乙二醇660羟基硬脂酸酯(hs15)，聚氧乙烯烷基醚(12-18个碳)，如聚氧乙烯20十六十八烷基醚(g-3713)，聚氧乙烯10油基醚(96、97、oleth10)、聚乙二醇醚(tritontmx-100、tritontmx-114、tritontmx-405、tritontmn-101)和卵磷脂如磷脂(二肉豆蔻酰dl-α-磷脂酰胆碱)，胆汁盐表面活性剂包括脱氧胆酸、脱氧胆酸钠、胆酸、牛磺胆酸钠等。胶囊剂型还可以含有液体载体。其他材料可以作为包衣存在或以其他方式改变剂型的物理形式，例如片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶和/或糖包衣。糖浆或酏剂可以含有活性物质，蔗糖作为甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味剂。在实施方案中，其他活性物质可以包含在制剂中。在一个实施方案中，剂型是液体填充的软凝胶胶囊，其含有具有脂质、表面活性剂和溶剂的赋形剂。胶囊可以含有用于立即释放、延迟释放、持续释放或控制释放的制剂。制剂可以含有赋形剂，例如一种或多种脂肪酸。所述方法包括将水溶性差的活性剂溶解、熔化或悬浮在一种或多种脂肪酸、共轭脂肪酸、具有高hlb值的(半)固体表面活性剂和/或亲水性聚合物中。合适的脂肪酸包括c10-c18脂肪酸，优选c16-c18脂肪酸。合适的共轭脂肪酸包括c10-c18脂肪酸，优选c16-c18脂肪酸，与甘油(例如甘油单酯)，单糖和/或聚乙二醇(peg)共轭。合适的亲水聚合物包括泊洛沙姆和泊洛沙胺。合适的脂肪酸包括c10-c18脂肪酸，更优选c10-c18脂肪酸。示例性脂肪酸包括但不限于十二烷酸(月桂酸)、十四烷酸(肉豆蔻酸)、十六烷酸(棕榈酸)、十七烷酸(珠光脂酸)、十八烷酸(硬脂酸)、二十烷酸(花生酸)、二十二烷酸(山嵛酸)、二十四烷酸(木蜡酸)、二十六烷酸(蜡酸)、二十七烷酸(carbocericacid)，二十八烷酸(褐煤酸)、三十烷酸(蜂蜜酸)、三十二烷酸(虫漆醋酸)、三十三烷酸(蜡蜜酸)、三十四烷酸(格地酸)和三十五烷酸(ceroplasticacid)。脂肪酸可以是饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸或其组合。油，例如植物油，例如大豆油，可以单独使用或与上面列出的包衣用材料组合使用。大豆油含有14.4％的饱和脂肪酸，23.3％的单不饱和脂肪酸，如油酸，和57.9％的多不饱和脂肪酸，如亚油酸和α亚油酸。在一个实施方案中，脂肪酸与甘油、单糖(例如山梨糖醇或脱水山梨糖醇)、聚氧烷亚基(例如聚乙二醇和聚丙二醇)或其组合共价偶联。这些物质称为共轭脂肪酸。合适的共轭脂肪酸包括但不限于脂肪酸的聚乙二醇酯，例如以商品名商购的那些，脂肪酸的脱水山梨醇酯，例如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，上文列出的脂肪酸的甘油脂肪酸酯，例如山嵛酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯，及其组合。脂肪酸的浓度范围为组合物(微粒和载体)重量的约1％至约20％，优选为组合物重量的约5％至约15％。水不溶性活性物质可以包覆有一种或多种表面活性剂，单独或与一种或多种脂肪酸或共轭脂肪酸和/或一种或多种亲水聚合物组合。在一个实施方案中，表面活性剂的hlb值大于约10，大于约12，大于约14，或大于约16(以1-18的等级)。具有所需hlb的表面活性剂是本领域已知的。表面活性剂可以是阴离子的，阳离子的或非离子的。在一个实施方案中，表面活性剂是非离子表面活性剂。此类表面活性剂的示例包括但不限于聚山梨醇酯20、40和80(以商品名销售)，聚氧乙烯单硬脂酸酯，一些糖酯，例如蔗糖单月桂酸酯，乙氧基化壬基酚，α-烯烃磺酸酯，乙氧基化牛脂胺，环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物，乙氧基化大豆胺，脂肪酸和醇，聚乙氧基化蓖麻油，聚山梨醇酯，聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯硬脂酸酯。在一个实施方案中，表面活性剂是含有脂肪酸链的高hlb表面活性剂。合适的表面活性剂包括但不限于聚乙氧基化蓖麻油，聚山梨醇酯，聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯硬脂酸酯。聚氧乙烯蓖麻油衍生物主要含有用30-50分子环氧乙烷乙氧基化的蓖麻油酸甘油酯。聚山梨醇酯或聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯是山梨糖醇及其酸酐的一系列部分脂肪酸酯，与每摩尔山梨糖醇及其酸酐约20、5或4摩尔环氧乙烷共聚。所得产物是具有宽范围分子量的分子的混合物。聚氧乙烯烷基醚是直链脂肪醇(正醇)如月桂醇、肉豆蔻醇、十六烷醇和硬脂醇的一系列聚氧乙二醇醚。聚氧乙烯硬脂酸酯由硬脂酸的聚乙氧基化制备。不希望受任何理论束缚，据信表面活性剂的亲水部分增强体外或体内活性剂与水性溶解介质的相容性，并且脂肪酸侧链通过脂肪酸氧化增强吸收。在脂肪酸氧化期间，细胞内ca2+被消耗，这导致间隙连接的扩大，允许活性剂在细胞之间通过。此外，这种包衣粒子可以比单独的药物更稳定，例如，通过防止活性剂氧化。表面活性剂的浓度为组合物(微粒和载体)重量的约1％至约50％，优选约5％至约15％。合适的亲水聚合物包括但不限于泊洛沙姆，泊洛沙胺，聚乙二醇，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚(乙烯醇)，纤维素材料，如羟丙基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，明胶，羧甲基纤维素和多肽。亲水聚合物的浓度为组合物重量的约1至约50％，更优选为组合物重量的约5％至约15％。如果亲水性聚合物是聚乙二醇，则浓度为组合物(微粒和载体)重量的约1％至约80％，约30％至约60％，约35％至约60％，或约40％至约60％。在一个实施方案中，通过将药物和包衣用材料的混合物添加到药学上可接受的载体中来形成微粒。在一个实施方案中，载体是亲水或亲脂载体。将所得粒子悬浮在载体中。载体可以是单一组分或组分的混合物。载体可以包括溶剂、表面活性剂或其他赋形剂。载体材料可以改变或调节药物从微粒中的释放速率和/或药物的溶解速率。由于微粒的控制释放性质和载体的控制释放性质，组合物可以表现出双相释放曲线。改变载体材料的定性和定量组成可以允许人们调节活性剂的释放曲线。载体可以含有一种或多种调节活性剂释放的速率控制赋形剂。示例性速率控制赋形剂包括但不限于山嵛酸甘油酯，氢化植物油，蜂蜡，纤维素聚合物如羟丙甲纤维素，海藻酸盐，及其组合。在一个实施方案中，载体是含有hlb值大于约10，大于约12，大于约14，或大于约16的表面活性剂的亲水性载体，和/或是水溶性的。示例性亲水性载体包括但不限于聚乙二醇，聚氧乙烯32月桂酸甘油酯(以商品名m-44购自阿比泰克)，聚氧乙烯8辛酸癸酸甘油酯(以商品名mc-8购自阿比泰克)和糖原质。亲水性媒剂可以进一步含有一种或多种可混溶的溶剂，例如甘油、乙醇、糖原质和辛酰己酰基聚乙二醇-8(以商品名购自法国圣普列斯特的嘉法狮s.a.)。在一个实施方案中，亲水性载体是水或醇。在另一个实施方案中，载体是亲水性载体混合物，其含有聚乙二醇和任选的一种或多种表面活性剂和/或水。在一个具体实施方案中，亲水性载体是peg400(例如，组合物重量的57％)、水(例如，组合物重量的8％)和20(例如，组合物重量的10％)的混合物。亲水性载体还可以含有rh40。亲水性载体的浓度通常为组合物(微粒和载体)重量的约50％至约85％，优选为约70％至约80％。在另一个实施方案中，载体是亲脂性载体。在一个优选的实施方案中，亲脂性载体的hlb值小于约10和/或是油溶性的。示例性亲脂性油性媒剂包括但不限于植物油，中链甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，硬脂酸甘油酯(以商品名购自沙索)，聚氧乙烯化油酸甘油酯(以商品名购自法国圣普列斯特的嘉法狮sa.)，矿物油，甘油单酯和甘油二酯乳化剂，例如单油酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单辛酸甘油酯，丙二醇单辛酸酯和丙二醇单月桂酸酯(以商品名购自俄亥俄州哥伦布的阿比泰克公司)和二甲基聚硅氧烷，如二甲基硅油。亲脂性载体的浓度通常为组合物(微粒和载体)重量的约10％至约50％，优选为组合物重量的约5％至约35％。所述组合物可以含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，其被认为是安全有效的，并且可以给药至个体而不会引起不希望的生物学副作用或不想要的相互作用。示例性添加剂包括但不限于溶剂、悬浮剂、分散剂、缓冲剂、ph调节剂、等渗性改性剂、防腐剂、抗微生物剂及其组合。包含在本文所述组合物中的合适添加剂包括但不限于抗氧化剂(例如，α生育酚，例如维生素e乙酸酯，抗坏血酸，丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯)；极性溶剂(例如水，丙二醇和甘油)；疏水性溶剂(如玉米油，蓖麻油，大豆油，橄榄油，鱼油，花生油，薄荷油，红花油，芝麻油，中链甘油三酯，辛酸甘油三酯，椰子油或棕榈籽油衍生的癸酸甘油三酯)；和增粘剂(例如，明胶，甘油，角叉菜胶，胶体二氧化硅，氢化植物油；聚维酮和海藻酸丙二醇酯)。本文所述的微粒组合物通常配制用于口服或肠胃外给药。合适的口服剂型包括胶囊，例如硬或软，明胶或非明胶胶囊，或口服悬浮液或糖浆(例如，图21)。合适的肠胃外制剂包括悬浮液。在一个实施方案中，将微粒组合物(悬浮在亲水或亲脂性载体中的微粒)包封在胶囊中，例如硬胶囊或软胶囊。胶囊可以由天然和/或合成的成膜聚合物制备。合适的天然成膜材料包括但不限于明胶。非明胶胶囊包括但不限于由角叉菜胶，虫胶，海藻酸盐，果胶和玉米醇溶蛋白制成的胶囊。合适的合成成膜聚合物包括但不限于甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸乙酸纤维素和丙烯酸酯如聚(甲基)丙烯酸酯。组合物还可以包封在肠溶胶囊中，其中胶囊包衣有肠溶衣或胶囊壳含有肠溶聚合物，如邦纳药用胶囊公司的wo2004/030658中所述。硬壳胶囊通常通过形成两个胶囊半部，用填充溶液填充其中一个半部，然后将胶囊半部密封在一起以形成成品胶囊来制备。通常使用旋转模头封装工艺制备软明胶胶囊。这些方法在本领域中是已知的。胶囊壳可以含有一种或多种添加剂。合适的壳添加剂包括增塑剂、遮光剂、着色剂、保湿剂、防腐剂、调味剂和缓冲盐和酸，及其组合。增塑剂是添加到明胶中的化学试剂，使材料更柔软，更柔韧。合适的增塑剂包括但不限于甘油，作为山梨糖醇和脱水山梨糖醇的混合物的山梨糖醇溶液，和其他多元醇，例如丙二醇和麦芽糖醇或其组合。当包封的活性剂对光敏感时，使用遮光剂使胶囊壳不透明。合适的遮光剂包括二氧化钛、氧化锌、碳酸钙及其组合。着色剂可以用于营销和产品识别/差异化目的。合适的着色剂包括合成和天然染料及其组合。保湿剂可以用于抑制软凝胶的水活性。合适的保湿剂包括甘油和山梨糖醇，它们通常是增塑剂组合物的组分。由于干燥，适当储存的软胶囊的水活度低，源自微生物的最大风险来自霉菌和酵母。因此，可以将防腐剂掺入胶囊壳中。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸的烷基酯，例如甲酯，乙酯，丙酯，丁酯和庚酯(统称为“对羟基苯甲酸酯”)或其组合。调味剂可以用于掩盖填充制剂的令人不快的气味和味道。合适的调味剂包括合成和天然调味剂。由于存在会交联明胶的醛，因此使用调味剂可能会产生问题。因此，缓冲盐和酸可以与含有醛的调味剂结合使用，以抑制明胶的交联。也可以使用中链甘油三酯。如本文所用，“中链甘油三酯”是指通过甘油与三个脂肪酸的酯化形成的c6-12酯链。存在各种中链甘油三酯来源，例如椰子油、棕榈仁油等。分馏椰子油是中链甘油三酯的最常用来源。可商购的中链甘油三酯的示例可包括由沙索德国有限责任公司生产的810、812或881，由阿比泰克公司生产的300、355或810d，由斯特潘公司生产的m5，由禾大公司生产的gtc/c和嘉法狮集团生产的lipophilewl1349。在一个示例性实施方案中，中链甘油三酯可以包含355，其为辛酸(c8)/癸酸(c10)的甘油三酯。药物制剂中可以包含各种量的中链甘油三酯。在一个或多个实施方案中，药物制剂可以包含约50％至约95％重量的中链甘油三酯，或约85％至约95％重量的中链甘油三酯。此外，在示例性实施方案中，药物制剂可以包含约100mg至约300mg，或约200mg至300mg重量的中链甘油三酯，或约225mg至275mg重量的中链甘油三酯，或约250mg重量的中链甘油三酯。与中链甘油三酯类似，“中链甘油单酯”和“中链甘油二酯”是分别通过甘油与一个脂肪酸或两个脂肪酸的酯化形成的c6-12酯链。市售的中链甘油单酯/甘油二酯的示例可以包括阿比泰克生产的产品。还考虑使用也包括中链甘油三酯的中链甘油单酯/甘油二酯化合物，例如由沙索生产的市售组合物。在示例性实施方案中，中链甘油单酯/甘油二酯可以包含mcm，其包括辛酸(c8)/癸酸(c10)的中链甘油单酯/甘油二酯。虽然mcm产品系列的所有等级都适用于本发明，例如国家处方集(nf)级或mcmep，但可能需要使用ep级，因为它包含3％甘油，而nf等级包含7％甘油。根据一个或多个实施方案，药物制剂可以包含约5％至约25％重量的中链甘油单酯/甘油二酯，或约5％至约15％重量的中链甘油单酯/甘油二酯。此外，在示例性实施方案中，药物制剂可以包含约20mg至约50mg重量的中链甘油单酯/甘油二酯，或约25mg至约30mg重量的中链甘油单酯/甘油二酯，或约25mg重量的中链甘油单酯/甘油二酯。不受理论束缚，中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯的混合物对于液体填充的硬凝胶胶囊制剂内的活性成分的生物利用度是重要的。虽然软凝胶胶囊可能仅包括中链甘油单酯/甘油二酯，但仅具有中链甘油单酯/甘油二酯的硬明胶胶囊可能无法提供最终剂型的必要物理稳定性。然而，在硬明胶胶囊内的中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯的混合物可以实现活性药物成分的所需产品稳定性，溶解性和生物利用度。因此，根据本发明，所述重量比的中链甘油三酯与中链甘油单酯/甘油二酯促进了在将非乳化混合物添加入胶囊中之前和之后活性药物成分(例如度他雄胺)在所述混合物中的溶解性和稳定性。中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯可以以约10:1至约5:1，或约10:1至约7:1的重量比存在。除了上述组分外，还可以使用本领域技术人员已知的其他赋形剂，例如，口服组合物中使用的赋形剂可以是稀释剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，调味剂，着色剂，稳定剂，助流剂，增塑剂，防腐剂和甜味剂。稀释剂可以包括液体稀释剂，例如任何长链甘油三酯(花生油(arachisoil)，杏仁油，花生油(peanutoil)，棕榈油，棕榈仁油，黑加仑种子油，米糠油，大豆油，菜籽油，玉米油，椰子油，棉籽油，蓖麻油，橄榄油，linn油(印楝)，芝麻油，月见草油，植物油，lipex108(阿比泰克)，小麦胚芽油，鱼油，菜籽油，葵花籽油和红花(saffola)油。在替代实施方案中，预期可以使用其他稀释剂，例如，选自以下各项的稀释剂：硅酸钙铝(106pq)，碳酸钙，磷酸氢钙，磷酸三钙，硫酸钙，微晶纤维素，微晶硅化纤维素，粉状纤维素，葡聚糖，右旋糖，果糖，乳糖醇，无水乳糖，乳糖一水合物，乳糖二水合物，乳糖三水合物，甘露醇山梨糖醇，淀粉，预胶化淀粉，蔗糖，滑石粉，木糖醇，麦芽糖，麦芽糖糊精，麦芽糖醇，二氧化硅，hpmc及其组合。配制包括给药途径，制备类型，活性物质的非活性成分释放，稳定性，按比例放大，活性物质的新制备方法，新配制方法。体内性能评估包括药代动力学数据，如pk/pd，如tmax，cmax，血浆浓度曲线，功效，副作用等。其他释放曲线包括但不限于受控，肠道，持续，快速，多相等。本发明包括多潘立酮和氘代多潘立酮的本发明制剂的其他已知和待确定的用途。先前引用的以及下面列出的每篇参考文献通过引用以其整体并入本文：chang和robinson，第4章：片剂和粒子通过包衣的持续药物释放，药物剂型：片剂(chapter4:sustaineddrugreleasefromtabletsandparticlesthroughcoating,pharmaceuticaldosageforms:tablets)，第3卷，lieberman，lachman和schwartz编，马塞尔德克尔出版社(marceldekker,inc.)，1991。campbell和sackett，第3章：薄膜包衣，制药单元操作：包衣(chapter3:filmcoating,pharmaceuticalunitoperations:coating)，avis，shukla和chang编，国际药物出版社(interpharmpress)，1999。youssef等人，使用lc-esi-ms/ms鉴定胃瘫患者的血浆和尿液中的多潘立酮代谢物(identificationofdomperidonemetabolitesinplasmaandurineofgastroparesispatientswithlc-esi-ms/ms)，共生学(xenobiotica)43(2013)1073-1083。michaud等人，用于测定多潘立酮和三种主要代谢物的改进的hplc测定和荧光检测用于体外药物代谢研究(animprovedhplcassaywithfluorescencedetectionforthedeterminationofdomperidoneandthreemajormetabolitesforapplicationtoinvitrodrug)，色谱杂志b(j.chromatogr.b)，852(2007)611-616。所公开的组合物包括治疗量的多潘立酮或氘代多潘立酮或其药学上可接受的盐和至少一种赋形剂。赋形剂可以例如促进活性剂的递送。如前所述，可以包含其他活性剂，例如止痛剂，麻醉剂，抗氧化剂，抗微生物剂，抗真菌剂，维生素等。一种或多种镇痛剂可以包含在药物组合物中，以缓解可能由胃轻瘫引起的疼痛。镇痛药的示例包括但不限于简单的镇痛药如对乙酰氨基酚或阿司匹林；非甾体抗炎药(nsaids)，如布洛芬，双氯芬酸钠或萘普生钠；和/或阿片类药物，如可待因，二氢可待因，磷酸可待因，芬太尼，美沙酮，盐酸曲马多，盐酸右旋丙氧芬，吗啡，羟考酮，丁丙诺啡或盐酸哌替啶。药物组合物中可以包含一种或多种麻醉剂，以诱导由胃轻瘫引起的疼痛感暂时和可逆消失。麻醉剂的示例包括但不限于以下各项中的一种或多种：利多卡因，苯佐卡因，布比卡因，阿替卡因，可卡因，依替卡因，氟卡因，甲哌卡因，普莫卡因，丙胺卡因，普鲁卡因，氯普鲁卡因，羟普鲁卡因，丙美卡因，罗哌卡因，丁卡因，达克罗宁，迪布卡因，氯二甲苯酚，辛可卡因，地昔卡因，二胺卡因，海克卡因，左布比卡因，丙氧卡因，吡咯卡因，利索卡因，罗多卡因，及其药学上可接受的衍生物。一种或多种抗氧化剂可以包含在药物组合物中。抗氧化剂的示例包括但不限于抗坏血酸棕榈酸酯，丁基化羟基苯甲醚，丁基化羟基甲苯，二乙烯三胺五乙酸(dtpa)，依地酸酯(edta)，单硫代甘油，抗坏血酸钠，甲醛次硫酸氢钠，偏亚硫酸氢钠，丁基化羟基甲苯(bht)，丁基化羟基苯甲醚(bha)，亚硫酸氢钠，氨基三乙酸酯(triglycolamate)，维生素e或其衍生物，和没食子酸丙酯。在一个实施方案中，将多潘立酮或氘代多潘立酮和任选的任何其他药剂掺入粒子中或粒子上，所述粒子包括纳米粒。多潘立酮或氘代多潘立酮粒子可悬浮或分散在水性介质中。因此，粒度可以在微粒(μm)到纳米粒(nm)范围内。患有胃轻瘫或其他胃肠动力障碍的人或其他哺乳动物可以通过每天一次或多次定期给药本发明公开的药物组合物来治疗。包括多潘立酮或氘代多潘立酮和任何补充治疗剂的药剂以构成治疗有效剂量的量存在于组合物中。治疗有效剂量是在治疗后使得症状相对于这些症状的给药前状态有一定程度的减轻的药剂量。药物组合物可以每天给药一至四次。在一个实施方案中，多潘立酮或氘代多潘立酮的给药量在约0.1mg至约120mg范围内，或0.01％至12.0％w/w范围内，或约0.0014mg/kg至约1.71mg/kg范围内。在其他实施方案中，多潘立酮或氘代多潘立酮的给药量在约0.5mg至约100mg范围内，或约0.05％至约10.0％范围内，或约0.007mg/kg至约1.43mg/kg范围内。在一个实施方案中，多潘立酮或氘代多潘立酮的给药量在约1mg至约60mg范围内，或约0.1％至约6.0％范围内，或约0.014mg/kg至约0.86mg/kg范围内。在一个实施方案中，多潘立酮或氘代多潘立酮的给药量在约2.0mg至约30mg，或约0.2％至约3.0％，或约0.028mg/kg至约0.43mg/kg范围内。在一个实施方案中，多潘立酮或氘代多潘立酮的给药量在约0.5mg至约120mg，或约0.05％至约12.0％，或约0.007mg/kg至约1.71mg/kg范围内。在一个实施方案中，多潘立酮或氘代多潘立酮的给药量在约2.0mg至约40mg，或约0.2％至约4.0％，或约0.028mg/kg至约0.57mg/kg范围内。所有％指定均为w/w。制剂还可以包含赋形剂。示例性赋形剂包括但不限于粘合剂，填充剂，溶剂，润滑剂，抗氧化剂，缓冲剂，盐，表面活性剂，维生素，颜料，调味剂，崩解剂和/或增塑剂。可以将固体赋形剂加入药物组合物中，然后研磨并成型为片剂。示例性固体赋形剂包括但不限于糖，包括乳糖，蔗糖，三氯蔗糖，甘露醇或山梨糖醇；基于纤维素的材料，例如玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，黄蓍胶，明胶，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素和/或羧甲基纤维素钠。促进片剂在摄取后崩解的赋形剂包括但不限于琼脂，海藻酸和/或其盐，甘露醇，微晶纤维素，玉米淀粉，柑橘渣，十二烷基硫酸钠，膨润土，羟基乙酸淀粉钠，羧甲基纤维素钙，粘土，对齐，树胶，木纤维素，粉末状天然海绵和/或阳离子交换树脂。组合物可以包含其他赋形剂和添加剂以改变一种或多种组合物特性，例如包衣能力，粘度，适口性等。改善适口性的赋形剂可以包括但不限于糖，例如乳糖，蔗糖，三氯蔗糖，葡萄糖，甘露醇或山梨糖醇；天然甜味剂，如蜂蜜；基于纤维素的添加剂，如玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉；其他甜味剂如阿利甜，阿斯巴甜，环己基氨基磺酸及其盐，二氢查耳酮，甘草酸盐，莫内林，糖精钠，奇异果甜蛋白或乙酰磺胺酸钾；和/或其他甜味剂或调味剂。可以将任选的粘度调节剂赋形剂添加到组合物的液体制剂中以改变组合物的流动特性。可以修改流动特性以结合到特定装置或应用机构中以将组合物施加到治疗位点。示例性粘度调节赋形剂包括但不限于甘油，卡波姆均聚物，卡波姆共聚物，阿拉伯树胶(阿拉伯树胶)，琼脂，硅酸铝镁，海藻酸钠，硬脂酸钠，墨角藻，膨润土，卡波姆，角叉菜胶，角豆胶，角叉菜，葡萄糖，叉红藻胶，明胶，哥地胶(ghattigum)，瓜尔豆胶，梧桐树胶，黄蓍胶，黄原胶，锂蒙脱石，乳糖，麦芽糖糊精，甘露醇，蔗糖，山梨糖醇，蜂蜜，玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，聚乙二醇，纤维素，乙基纤维素，乙基羟乙基纤维素，乙基甲基纤维素，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚(甲基丙烯酸羟乙酯)，氧化聚明胶，果胶，聚明胶肽(polygeline)，碳酸亚丙酯，甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(pvm/ma)，聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)，聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基-纤维素(cmc)(包括其盐)，二氧化硅，聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和/或药物组合物还可以包含一种或多种粘合剂，填充剂，溶剂，润滑剂，抗氧化剂，缓冲剂，盐，表面活性剂，维生素，颜料，调味剂，崩解剂和/或增塑剂。示例性粘合剂包括但不限于任何先前公开的淀粉，例如玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉和/或马铃薯淀粉，纤维素衍生物例如甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟乙基甲基纤维素等，任何分子量或等级的polyoxtm聚氧乙烯聚合物，辐照与否，聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，微晶纤维素粉末等。示例性填充剂包括但不限于任何先前公开的糖和淀粉，纤维素，钙盐，硅藻土和/或二氧化钛。示例性缓冲剂包括但不限于乙酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液和/或磷酸盐缓冲液。添加到药物组合物中的表面活性剂可以是阴离子的，阳离子的，非离子的或兼性离子的。示例性表面活性剂包括但不限于烷基硫酸钠(例如十二烷基硫酸钠(sds))，季铵和吡啶阳离子表面活性剂，聚山梨醇酯，脱水山梨醇酯，胆汁酸，胆汁酸盐，壬苯醇醚或聚氧乙二醇脂肪酸酯，和/或泊洛沙姆。示例性润滑剂包括但不限于滑石，氢化脂肪油，硬脂酸镁，硬脂酸钙和/或硬脂酸。调味剂可以包括天然或合成调味剂。增塑剂包括但不限于甘油和山梨糖醇。用多潘立酮或氘代多潘立酮治疗胃轻瘫和其他胃肠动力障碍的药物组合物可以配制用于局部口服给药至粘膜表面。粘膜粘附递送技术提供多潘立酮或氘代多潘立酮通过口腔粘膜的安全且有效的递送。这些粘膜粘附递送技术包括在口腔粘膜中扩散的所有方法：(i)被动扩散，包括跨细胞(通过细胞)和细胞旁(材料通过细胞周围富含脂质的结构域)，(ii)载体介导的转运，和(iii)胞吞作用/胞吐作用，其中材料通过胞吞途径被细胞主动吸收和排泄。生物粘附，也称为粘膜粘附，定义了生物或合成材料粘附或“粘”到粘膜上的能力，使得材料长时间粘附到组织上。与标准剂型相比，这种能力提供了药物递送中的应用和增强的药物生物利用度，其由生物粘附剂型与吸收组织接触的时间延长产生。对于生物粘附性的材料，它必须与粘液相互作用。粘液是保护粘膜的高度水合的粘稠的阴离子水凝胶层。粘蛋白由柔性糖蛋白链组成。在所述实施方案中，药物组合物包含治疗量的多潘立酮或氘代多潘立酮和任何任选的其他活性剂(如果存在的话)，和至少一种赋形剂，所述赋形剂可以包括粘膜粘附剂或生物粘附剂以增加药物活性剂与口腔粘膜之间的接触持续时间，并增加活性剂的粘膜吸收。吸收表面是口腔粘膜下面的组织表面，药物活性剂要施用到所述表面。药物组合物可以以软膏，乳膏，洗剂，凝胶，粉末或糊剂的形式施用，并且可以施用到治疗位点，有或没有通过膜或胶带或通过特定的胶粘绷带的闭塞(occlusion)。所述组合物还可以包含媒剂以促进组合物向口腔粘膜的给药。示例性粘膜粘附或生物粘附赋形剂包括但不限于天然、合成或生物的聚合物；脂质，磷脂等。天然和/或合成聚合物的示例包括纤维素衍生物，例如甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟乙基甲基微晶纤维素等；天然树胶，如瓜尔豆胶，黄原胶，刺槐豆胶，刺梧桐树胶，三角胶(vee-gum)等；聚丙烯酸酯，如聚合物，聚卡波非等；海藻酸盐，含硫醇的聚合物，聚氧乙烯，分子量优选为1000至40,000da的直链或分支链的聚乙二醇(peg)，任何来源的分子量优选为1000至40,000da的葡聚糖，嵌段共聚物，例如各种粘度、分子量和乳酸与乙醇酸比率的乳酸和乙醇酸的组合，如pla，pga，plga；任何数量和组合的重复单元的聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物，如嵌段共聚物，嵌段共聚物或嵌段共聚物，上述共聚物的物理或化学连接单元的组合，例如peg-pla或peg-plga共聚物混合物。生物粘附材料可以选自聚乙二醇，聚氧乙烯，聚丙烯酸聚合物，例如聚合物(例如71g、934p、971p、974p)和聚卡波非(例如aa-1、ca-1和ca-2聚卡波非)，纤维素及其衍生物，聚乙二醇，聚合物和/或纤维素衍生物或组合；可溶性聚乙烯吡咯烷酮聚合物(pvp)，卡波姆均聚物，卡波姆共聚物，一种或多种麦芽糖糊精，海藻酸盐，交联海藻酸盐胶凝胶，水溶胀但水不溶的纤维状交联羧基官能聚合物，亲水性多糖胶，巯基聚合物，例如硫醇化壳聚糖，硫醇化聚卡波非，硫醇化海藻酸盐，硫醇化纤维素衍生物，硫醇化羧甲基纤维素，硫醇化聚丙烯酸或硫醇化聚丙烯酸酯；凝集素，羟丙基甲基纤维素(hpmc)，纤维素衍生物，hpma共聚物，水分散性多羧化乙烯基聚合物，阳离子聚合物，非离子聚合物或阴离子聚合物。阳离子聚合物包括但不限于壳聚糖(wella“低粘度”)，壳聚糖(wella“高粘度”)，壳聚糖(knapczyk博士)，daichitosanh，daichitosanvh，seacure240，seacure210+，壳聚糖(西格玛)，聚卡波非/diachitosanvh共混物，deae-葡聚糖和氨基葡聚糖。非离子聚合物包括但不限于硬葡聚糖，he-淀粉和hpc。阴离子聚合物包括但不限于羧甲基纤维素(cmc)(低，中或高粘度)，果胶，黄原胶和/或聚卡波非。在一个实施方案中，粘膜粘附剂是聚合物和/或纤维素衍生物。壳聚糖由于其粘膜粘附特性(lehr等人，1992)和有利的毒理学特性是跨过肠上皮细胞的吸收增强剂。谷氨酸壳聚糖降低培养的肠上皮细胞系(caco-2)的体外跨上皮电阻(teer)(borchard等人，1996)，并增加亲水分子的转运，如[14c]甘露醇，分子量(mw)182.2和荧光素-葡聚糖(mw4400)，主要在caco-2细胞单层中(artursson等人1994；borchard等人，1996；schipper等人，1996)。类似地，在caco-2细胞单层中与谷氨酸壳聚糖共同给药后，肽药物9-去甘氨酰胺，8-精氨酸加压素(dgavp，mw1412)的转运显著增加(luessen等人，1997)。壳聚糖盐如谷氨酸壳聚糖和盐酸壳聚糖在体内用作肽药物的吸收促进剂。鼻腔给药胰岛素和谷氨酸壳聚糖可以显著降低大鼠和绵羊的血糖水平(illum等人，1994)，并且以凝胶制剂十二指肠内施用布舍瑞林(mw1299.5)和盐酸壳聚糖使布舍瑞林的绝对生物利用度从0.1±0.1增加至5.1±1.5％(luessen等人，1996a)。这些吸收的增加可以归因于壳聚糖对上皮紧密连接的完整性的影响。紧密连接在维持细胞膜的选择性屏障功能和将细胞密封在一起形成甚至小分子也不能穿透的连续细胞层中起着至关重要的作用。然而，紧密连接可渗透水，电解质和其他带电荷或不带电荷的高达一定尺寸的分子(madara1989；wilson和washington1989)。已知紧密连接响应钙浓度，环amp(camp)，渗透压，ph和细胞骨架状态的变化(cereijido等，1993)。提出壳聚糖盐以浓度和ph依赖性方式打开紧密连接，以允许大亲水性化合物的细胞旁转运。这些化合物的转运增加可以归因于壳聚糖c-2位上的带正电荷的氨基与粘膜上皮细胞的细胞膜和紧密连接上的带负电位点的相互作用，从而允许打开紧密连接。已知谷氨酸壳聚糖诱导f-肌动蛋白分布的变化(artursson等人，1994)。还已知与细胞骨架f-肌动蛋白相互作用的药理学试剂同时增加细胞旁通透性(meza等人，1982)。这与f-肌动蛋白与紧密连接中的蛋白质如zo-1直接或间接关联的假设一致(madara1987)。schipper等人(1997)已经表明壳聚糖诱导细胞骨架f-肌动蛋白和紧密连接蛋白zo-1的重新分布。共聚焦激光扫描显微镜已经证实壳聚糖能够打开紧密连接以允许大亲水化合物的细胞旁转运(borchard等人，1996；schipper等人，1997)。粘膜粘附剂可以通过增加药物在细胞表面上的停留时间而在所述过程中发挥另外的作用。在实施方案中，粘膜粘附/生物粘附赋形剂的存在量通常在约1％至约50％w/w，或约1％至约40％w/w，或约2％至约30％w/w范围内。可以使用单一粘膜粘附剂或生物粘附剂或组合。生物粘附增加剂型在吸收位点的停留时间，从而可以使得药物生物利用度增加。粘膜粘合剂的使用促进药物组合物与口腔粘膜之间的长时间接触。在药物组合物与粘膜接触时，粘液中的水分使粘膜粘附剂增塑，然后通过与粘液中的糖蛋白形成弱键和/或与粘液中的糖蛋白和脂质机械式互锁，粘膜粘附剂可以与粘膜固结。粘膜粘附剂可以增加药物活性剂与吸收表面的接触停留时间，并且可以促进吸收表面吸收药物活性剂。方面方面1.一种氘代多潘立酮制剂，其包含口服剂量制剂中的多潘立酮-d4。方面2.方面1的制剂，其中氘代多潘立酮溶液或悬浮液在软胶囊、胶囊或片剂中以产生单位剂量。方面3.一种氘代多潘立酮制剂，其在液体填充的胶囊中包含多潘立酮-d4，所述胶囊含有选自以下的赋形剂：脂质、脂肪酸、表面活性剂、溶剂及其组合。方面4.一种化合物，其选自式1，其中至少一个氢原子被氘原子取代，条件是六个丙基氢原子不被取代，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5及其组合。方面5.一种制备方面4的化合物的方法，所述方法包括：使具有0至4个氘的1,2-二氨基苯与反应活性羰基物反应，生成环状酰亚胺；使所述环状酰亚胺与保护基反应，生成经单保护的环状酰亚胺；使所述经单保护的环状酰亚胺与具有0至6个氘的1,3-双官能丙基衍生物反应，生成中间体；使所述中间体与5-氯-1-(4-哌啶基)-1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮反应；和在所述中间体与所述5-氯-1-(4-哌啶基)-1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮反应之前或之后除去所述保护基。方面6.一种多潘立酮制剂，其在液体填充的胶囊中包含多潘立酮-d4，所述胶囊含有选自以下的赋形剂：脂质、脂肪酸、表面活性剂、溶剂及其组合。方面7.一种根据方案1制备化合物1的方法，所述方法包括使具有0至4个氘的1,2-二氨基苯与反应活性羰基物反应，生成环状酰亚胺；使所述环状酰亚胺与保护基反应，生成经单保护的环状酰亚胺；使所述经单保护的环状酰亚胺与具有0至6个氘的1,3-双官能丙基衍生物反应，生成中间体；使所述中间体与5-氯-1-(4-哌啶基)-1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮反应；和在所述中间体与所述5-氯-1-(4-哌啶基)-1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮反应之前或之后除去所述保护基，其中所述1,2-二氨基苯具有至少一个氘或所述1,3-双官能丙基衍生物具有至少一个氘或所述1,2-二氨基苯和所述1,3-双官能丙基衍生物各自具有至少一个氘。方面8.一种制备方面4的氘代多潘立酮化合物的方法，所述方法包括：使具有0-4个氘的1,2-二氨基苯与反应活性羰基物反应，生成环状酰亚胺；使所述环状酰亚胺与保护基反应，生成经单保护的环状酰亚胺；使所述经单保护的环状酰亚胺与具有0-5个氘的1,3-双官能丙基衍生物反应，生成中间体；使所述中间体与5-氯-1-(4-哌啶基)-1h-苯并咪唑-2(3h)-酮反应；和在所述中间体与所述5-氯-1-(4-哌啶基)-1h-苯并咪唑-2(3h)-酮反应之前或之后除去所述保护基；其中所述1,2-二氨基苯具有至少一个氘或所述1,3-双官能丙基衍生物具有至少一个氘或所述1,2-二氨基苯和所述1,3-双官能丙基衍生物各自具有至少一个氘。方面9.一种根据方案2制备氘代多潘立酮化合物1的方法，所述方法包括使具有0-4个氘的1,2-二氨基苯与原碳酸四乙酯反应，生成经保护的环状酰亚胺；使所述经保护的环状酰亚胺与具有0-6个氘的1,3-双官能丙基衍生物反应，生成中间体；和使所述中间体与5-氯-1-(4-哌啶基)-1h-苯并咪唑-2(3h)-酮反应。方面10.一种根据方案1制备氘代多潘立酮化合物2的方法，所述方法包括使具有4个氘的1,2-二氨基苯与反应活性羰基物反应，生成环状酰亚胺；使所述环状酰亚胺与保护基反应，生成经单保护的环状酰亚胺；使所述经单保护的环状酰亚胺与1,3-双官能丙基衍生物反应，生成中间体；使所述中间体与5-氯-1-(4-哌啶基)-1h-苯并咪唑-2(3h)-酮反应；和在所述中间体与所述5-氯-1-(4-哌啶基)-1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮反应之前或之后除去所述保护基。方面11.一种根据方案2制备氘代多潘立酮化合物2的方法，所述方法包括使具有4个氘的1,2-二氨基苯与原碳酸四乙酯反应，生成经保护的环状酰亚胺；使所述经保护的环状酰亚胺与1,3-双官能丙基衍生物反应，生成中间体；和使所述中间体与5-氯-1-(4-哌啶基)-1h-苯并咪唑-2(3h)-酮反应。方面12.一种式16的1-(3-氯丙基)-4,5,6,7-四氘-2-乙氧基-苯并咪唑化合物，其中r＝h或d。方面13.一种式16的1-(3-氯丙基)-4,5,6,7-四氘-2-乙氧基-苯并咪唑化合物，其中r＝d。方面14.方面13的化合物，其含有四个氘原子。方面15.一种治疗方法，其包括向有需要的患者给药氘代多潘立酮或其药学上可接受的盐以改善病症，所述病症选自：胃轻瘫，与胃轻瘫无关的恶心，与胃轻瘫无关的呕吐，与胃轻瘫相关的恶心，与胃轻瘫相关的呕吐，胃食管反流病，泌乳不足及其组合，条件是所述氘代多潘立酮不是化合物6。方面16.方面15的方法，其中给药多潘立酮的d4氘代形式比多潘立酮的d6氘代形式更大程度地减少多潘立酮代谢。方面17.方面15的方法，其中给药途径减少多潘立酮代谢。方面18.方面15的方法，其中氘代多潘立酮的制剂增加多潘立酮的生物利用度。方面19.方面15的方法，其中给药的化合物选自：化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及其组合。方面20.方面15的方法，其中氘代多潘立酮通过透皮给药来给药。方面21.方面15的方法，其中氘代多潘立酮通过选自以下的给药途径给药：口服给药、透皮给药、肠胃外给药及其组合的。方面22.方面21的方法，其中氘代多潘立酮以选自以下的制剂口服给药：片剂、胶囊、软凝胶、液体及其组合。方面23.方面15的方法，其中氘代多潘立酮以0.5mg至120mg的范围给药。方面24.方面15的方法，其中氘代多潘立酮以0.05％至12.0％的的范围给药。方面25.方面15的方法，其中氘代多潘立酮以0.07mg/kg至1.71mg/kg的范围给药。方面26.方面15的方法，其中氘代多潘立酮以1mg至60mg的范围给药。方面27.方面15的方法，其中氘代多潘立酮以0.1％至6.0％的范围给药。方面28.方面15的方法，其中氘代多潘立酮以0.014mg/kg至0.86mg/kg的范围给药。方面29.方面15的方法，其中氘代多潘立酮以2.0mg至40mg的范围给药。方面30.方面15的方法，其中氘代多潘立酮以0.2％至4.0％的范围给药。方面31.方面15的方法，其中氘代多潘立酮以0.028mg/kg至0.57mg/kg的范围给药。方面32.方面15的方法，其中氘代多潘立酮改善患者的胃轻瘫。方面33.方面15的方法，其中氘代多潘立酮改善患者除了由于胃轻瘫引起的恶心或呕吐之外作为单独病症的恶心或呕吐中的至少一种。方面34.方面15的方法，其中多潘立酮给药选自：增加的表面积形式、透皮途径、基于脂质的口服途径及其组合。方面35.一种促进患者疾病治疗的方法，所述方法包括在相对于导致正常多潘立酮代谢的条件减少多潘立酮代谢和/或增加多潘立酮生物利用度的条件下向有需要的患者给药氘代多潘立酮，条件是所述氘代多潘立酮不是化合物6。方面36.方面35的方法，其中给药多潘立酮的d4氘代形式比多潘立酮的d6氘代形式更大程度地减少多潘立酮代谢。方面37.方面35的方法，其中给药途径减少多潘立酮代谢。方面38.方面35的方法，其中氘代多潘立酮的制剂增加多潘立酮的生物利用度。方面39.方面35的方法，其中给药的化合物选自：化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及其组合。方面40.方面35的方法，其中氘代多潘立酮通过透皮给药来给药。方面41.方面35的方法，其中氘代多潘立酮通过选自以下的给药途径给药：口服给药、透皮给药、肠胃外给药及其组合。方面42.方面39的方法，其中氘代多潘立酮以选自以下的制剂口服给药：片剂、胶囊、软凝胶、液体及其组合。方面43.方面35的方法，其中氘代多潘立酮的粒子制剂的增加的表面积增加了多潘立酮的生物利用度。方面44.方面35的方法，其中氘代多潘立酮以0.5mg至120mg的范围给药。方面45.方面35的方法，其中氘代多潘立酮以0.05％至12.0％的范围给药。方面46.方面35的方法，其中氘代多潘立酮以0.07mg/kg至1.71mg/kg的范围给药。方面47.方面35的方法，其中氘代多潘立酮以1mg至60mg的范围给药。方面48.方面35的方法，其中氘代多潘立酮以0.1％至6.0％的范围给药。方面49.方面35的方法，其中氘代多潘立酮以0.014mg/kg至0.86mg/kg的范围给药。方面50.方面35的方法，其中氘代多潘立酮以2.0mg至40mg的范围给药。方面51.方面35的方法，其中氘代多潘立酮以0.2％至4.0％的范围给药。方面52.方面35的方法，其中氘代多潘立酮以0.028mg/kg至0.57mg/kg的范围给药。方面53.方面35的方法，其中多潘立酮改善患者的胃轻瘫。方面54.方面35的方法，其中多潘立酮改善患者除了由于胃轻瘫引起的恶心或呕吐之外作为单独病症的恶心或呕吐中的至少一种。方面55.方面35的方法，其中多潘立酮给药选自：增加的表面积形式、透皮途径、基于脂质的口服途径及其组合。提供以下实施例以说明本公开描述的一些概念。虽然认为每个实施例提供组合物、制备方法和使用方法的具体单独实施方案，但是应该认为所述实施例都不限制本文所述的更一般的实施方案。在以下实施例中，已经努力确保关于所用数字(例如量，温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则温度为摄氏度，压力为大气压或接近大气压。以下实施例不是限制性的。实施例1-5根据合成方案1。实施例6-8根据合成方案2。根据合成方案1实施例1：2,3-二氢(4,5,6,7-d4)-1h-1,3-苯并二唑-2-酮的制备向装有搅拌棒和氮气入口/出口的100ml圆底烧瓶中加入(d4)苯-1,2-二胺(1当量，2g，17.83mmol)和30ml无水dmf，然后在氮气下搅拌以溶解，然后加入1-(1h-咪唑-1-羰基)-1h-咪唑(1当量，2.89g，17.83mmol)并在室温下搅拌22小时。在真空下蒸发溶剂，得到黄色致密油状物，将其在最少量的二氯甲烷(dcm)中稀释以结晶。通过真空过滤收集所需的固体，用dcm洗涤并在真空下干燥，得到2.09g(15.13mmol，85％)所需产物。实施例2：2-氧代-2,3-二氢(4,5,6,7-d4)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸叔丁酯的制备向装有搅拌棒和氮气入口/出口的100ml三颈圆底烧瓶中加入2,3-二氢(4,5,6,7-d4)-1h-1,3-苯并二唑-2-酮(1当量，2.09g，15.13mmol)和40ml无水dmf。向所述搅拌的溶液中分批加入氢化钠(1.1当量，197mg，8.200mmol)，并将反应在相同条件下放置1.5小时。此后，逐滴加入溶解在8ml无水dmf中的二碳酸二叔丁酯(1当量，3.30g，15.13mmol)并使其反应3小时。反应完成，用饱和nh4cl溶液处理，然后用h2o稀释，用4×50mletoac萃取。合并有机部分，用na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩至干。由此获得的粗材料通过硅胶色谱法纯化(biotageisoleratm，kp-sil50g柱，用cy:etoac从90:10至纯acoet的梯度洗脱)，得到3.134g(13.15mmol，87％)所需化合物。实施例3：3-(3-氯丙基)-2-氧代-2,3-二氢(d4)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸叔丁酯的制备向三颈圆底烧瓶中加入在60ml无水dmf中的2-氧代-2,3-二氢-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸叔丁酯(1当量，3.134g，13.15mmol)并在室温下搅拌。向所述溶液中分批加入碳酸钾(3当量，5.452g，39.45mmol)并在相同条件下放置30分钟。此后，将1-溴-3-氯丙烷(1当量，1.300ml，13.15mmol)加入所述溶液中并在室温下搅拌过夜。然后通过用乙酸乙酯(etoac)和h2o稀释来淬灭反应。分离各层，水相用3×25mletoac萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩至干。由此获得的粗材料使用硅胶色谱法(biotageisoleratm，kp-sil50g柱，用从cy:etoac90:10至cy:etoac1:1的梯度洗脱)纯化，得到所需化合物(3.929g，12.48mmol，95％)。实施例4：1-(3-碘丙基)-2,3-二氢(4,5,6,7-d4)-1h-1,3-苯并二唑-2-酮的制备向250ml圆底烧瓶中加入溶于100ml乙腈中的3-(3-氯丙基)-2-氧代-2,3-二氢(d4)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸叔丁酯(1当量，3.929g，12.48mmol)，并在室温下搅拌。分批加入碘化钠(4.5当量，8.417g，56.16mmol)并将反应物回流过夜。冷却至室温后，过滤反应物并在真空下除去溶剂。由此获得的粗材料用硅胶色谱法(biotageisoleratm，kp-sil100g柱，用纯dcm至纯dcm:meoh/1:1的梯度洗脱)纯化，得到所需化合物(3.631g，11.86mmol，产率＝95％)。实施例5：1-{3-[4-(5-氯-2-氧代-2,3-二氢-1h-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-基]丙基}-2,3-二氢(4,5,6,7-d4)-1h-1,3-苯并二唑-2-酮(化合物2)的制备向500ml圆底烧瓶中加入5-氯-1-(4-哌啶基)-1h-苯并咪唑-2(3h)-酮(1.2当量，3.582g，14.23mmol)，然后溶于250ml无水thf和25ml无水dmf中。将所述溶液在氮气和室温下搅拌，并在10分钟内逐滴加入1-(3-碘丙基)-2,3-二氢(4,5,6,7-d4)-1h-1,3-苯并二唑-2-酮(1当量，3.631g，11.86mmol)在120ml无水thf中的溶液。将所得黄色溶液搅拌2小时，然后加入碳酸钾(1.5当量，2.458g，17.79mmol)并在室温下搅拌48小时直至黄色消失。过滤反应物，用etoac洗涤固体，并将滤液在真空下浓缩至干。将由此获得的粗材料通过硅胶色谱(biotageisoleratm，kp-sil340g柱，用从dcm:meoh98:2至dcm:meoh/1:1的梯度洗脱)。在纯化过程结束时，得到3.245g(7.45mmol，64％)白色结晶固体状的所需化合物2。根据合成方案2实施例6：4,5,6,7-四氘-2-乙氧基-1h-苯并咪唑(化合物15)的制备向装有搅拌棒、热电偶、冷凝器和氮气入口/出口的圆底烧瓶中加入6.5g(58mmol，1当量)2-氨基-3,4,5,6-四氘苯胺，将其悬浮于13.3ml(12.25g，63mmol，1.1当量)原碳酸四乙酯和0.3ml(0.35g，5.8mmol，0.1当量)乙酸中。向悬浮液中加入19.5ml无水乙醇，并将所得混合物加热至回流，在此将其搅拌1小时直至根据hplc分析反应完成。蒸馏橙色溶液以除去20.5ml乙醇，然后在恰好低于回流的温度下加入13ml饱和碳酸钠和26ml水的溶液以使产物沉淀。一旦添加完成，就将悬浮液冷却至室温，通过真空过滤收集固体。得到的湿滤饼用水(26ml)洗涤，然后在真空烘箱中在50℃下干燥过夜，得到9.34g(97.4％)所需产物，根据hplc纯度>99.5％。实施例7：1-(3-氯丙基)-4,5,6,7-四氘-2-乙氧基-苯并咪唑(化合物16)的制备向装有搅拌棒、氮气入口/出口和冷凝器的圆底烧瓶中加入9.2g(55.3mmol，1.0当量)化合物15、碳酸钾(15.3g，110.1mmol，2.0当量)、1-溴-3-氯-丙烷(8.21ml，83.1mmol，1.5当量)和55ml甲基异丁基酮(mibk)。将所得悬浮液加热至回流并搅拌3小时直至根据hplc分析反应完成。冷却至室温后，加入36.8ml水，搅拌混合物以溶解盐，然后分离各相。用mibk(1×36.8ml)萃取水层，合并有机层，然后浓缩成油状物。将mibk(36.8ml)加入油中并再次浓缩。重复所述过程直至1hnmr分析表明剩余<1mol％1-溴-2-氯丙烷。然后将所述油状物直接用于下一步骤。实施例8：1-{3-[4-(5-氯-2-氧代-2,3-二氢-1h-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-基]丙基}-2,3-二氢(4,5,6,7-d4)-1h-1,3-苯并二唑-2-酮(化合物2)的制备在氮气氛下向装有机械搅拌器、热电偶和冷凝器的0.5l夹套反应器中加入5-氯-1-(4-哌啶基)-1h-苯并咪唑-2(3h)-酮(化合物14，13.8g，54.9mmol，1.0当量)、碘化钾(9.1g，54.9mmol，1.0当量)、碳酸氢钾(5.5g，54.9mmol，1.0当量)和60ml水。向所述搅拌的悬浮液中加入13.33g(54.9mmol，1.0当量)化合物16在60ml异丙醇中的溶液。用105℃的夹套温度加热至回流后，将反应在所述温度下搅拌18小时，直至根据hplc分析反应完成。加入另外30ml水和30ml异丙醇并继续回流20分钟以溶解固体，然后向回流混合物中加入36ml4mhcl(144mmol，2.6当量)。继续回流2小时直至脱保护完成。在仍然回流的同时，用12m氢氧化钠将批料淬灭至ph11。通过将批料冷却至15℃，观察到并完成产物沉淀，然后通过真空过滤收集固体。湿滤饼用水(3×51ml)洗涤，然后在真空下干燥，得到20.37g(86.3％)所需产物，纯度为94.5％。通过从dmso/水中重结晶或用ipa/水或meoh/水研磨，纯度可以提高到>97％。实施例9：氘代和非氘代多潘立酮的比较在这个实施例中，比较了多潘立酮和d4-多潘立酮的活性。总而言之，在含有多潘立酮或d4-多潘立酮和0.5％甲基纤维素、0.2％聚山梨醇酯80和0.72％乳酸的悬浮液制剂口服给药后，在比格犬中评价多潘立酮和氘代多潘立酮(d4-多潘立酮)的口服暴露。每种化合物以3mg/kg、10mg/kg和40mg/kg口服给药。在给药后长达24小时收集血液样品，并通过lcms/ms测定多潘立酮的血浆浓度。使用phoenixwinnonlin(v7.0)测定药代动力学参数。参见图22a和图22b。说明书中示出和描述的实施方案仅是作为本领域技术人员的发明人的具体实施方案，并不以任何方式进行限制。因此，在不脱离权利要求的范围内的本发明的精神的情况下，可以对那些实施方案作出各种改变、修改或变更。所引用的每篇参考文献都通过引用以其整体明确地并入本文。当前第1页12当前第1页12