用于治疗剂的肠胃外施用的组合物的制作方法
与相关申请的交叉引用
本申请要求2017年9月29日提交的美国专利申请号62/565,808、2017年8月24日提交的美国专利申请号62/549,835、2017年7月19日提交的美国专利申请号62/534,639和2017年7月7日提交的美国专利申请号62/529,635的优先权和利益，每个上述专利申请整体通过引用并入本文。
本发明提供了用于将治疗剂施用到患者的组合物和方法，例如含有血液制品和治疗剂例如蒽环类抗癌剂(例如多柔比星)、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基(oxazaphosphinanyl)抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂(例如紫杉醇)、核苷类似物、egfr抑制剂或抗微生物剂的药物组合物。
背景技术：
尽管在检测和治疗癌症方面取得了许多进展，但癌症仍然是严重的健康问题。当前用于治疗癌症的策略依赖于早期诊断和积极治疗。治疗选项通常包括手术、放疗、化疗、激素疗法或其组合。尽管这些疗法为许多患者提供了益处，但对治疗各种不同类型癌症的更好的治疗剂，仍存在着需求。
前列腺癌、乳腺癌和肺癌是与癌症相关的死亡的主要原因。前列腺癌是男性中最常见的癌症形式，估计在50岁以上的男性中发生率为30％。此外，临床证据表明，人类前列腺癌具有转移至骨骼的倾向，并且这种疾病似乎不可避免地从雄激素依赖性发展到雄激素难治性状态，导致患者死亡率提高。乳腺癌仍然是女性死亡的主要原因。它的累积风险相对高；某些报告表明，在美国，预计八分之一的女性到85岁之前会发生某种类型的乳腺癌。同样，肺癌是与癌症相关的死亡的主要原因，并且非小细胞肺癌(nsclc)占这些病例的约80％。将血清蛋白标志物用于肺癌的早期诊断的尝试，对于常规筛查来说尚未获得令人满意的结果，新开发的使用血清dna作为诊断标志物的早期诊断方法有待进一步验证。
通常，抗癌剂和治疗方式会受到副作用和响应有限的困扰。这些局限性进而与循环半衰期不足、肿瘤对药物的摄取不足、对正常组织的毒性以及药物-药物相互作用的发生有关，这导致例如次佳剂量方案或患者不顺从。
微生物在人类中引起传染性和非传染性疾病。尽管抗微生物剂为许多患者提供益处，但对治疗涉及感染的各种不同类型的疾病和障碍的更好的治疗剂，仍存在着需求。现有疗法的局限性包括循环半衰期不足、对正常组织的毒性以及药物-药物相互作用的发生。这些局限性可能导致例如次佳剂量方案或患者不顺从，这两种情况都可造成抗微生物剂耐药性微生物的出现。
本发明提供了含有可施用到患者的治疗剂的新剂型，其可用于癌症疗法、涉及感染的疾病和障碍的治疗以及下文中所描述的其他应用。
发明简述
本发明提供了用于将治疗剂施用到患者的组合物和方法，例如含有血液制品和治疗剂例如蒽环类抗癌剂(例如多柔比星)、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂(例如紫杉醇)、核苷类似物、egfr抑制剂或抗微生物剂的药物组合物。一种示例性组合物含有全血和多柔比星，其可以被静脉内施用到患者，用于例如在患者中治疗癌症。另一种示例性组合物含有全血和亚胺培南，其可以被静脉内施用到患者，用于例如在患者中治疗与感染有关的疾病或障碍(例如脓毒症)。将治疗剂与血液制品离体混合以形成药物组合物可以为所述患者提供益处，例如在某些情况下提高所述治疗剂的效能和/或减少不良副作用。在各种不同实施方式中，所述血液制品来自于或源自于将要接受本发明的药物组合物的患者。已被大体描述的本发明将在下文的各个方面和实施方式中和详细描述中更详细解释。
因此，本发明的一个方面提供了一种将治疗剂施用到患者的方法。所述方法包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、核苷类似物、egfr抑制剂和抗微生物剂组成的组。所述血液制品可以是红细胞，或者可以是全血。理想情况下，所述药物组合物可以通过静脉内施用来施用。示例性蒽环类抗癌剂包括多柔比星和表柔比星。
本发明的另一方面提供了一种将治疗剂施用到患者的方法。所述方法包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、核苷类似物和抗微生物剂组成的组。所述血液制品可以是红细胞或者可以是全血。理想情况下，所述药物组合物可以通过静脉内施用来施用。示例性蒽环类抗癌剂包括多柔比星和表柔比星。
本发明的另一方面提供了一种将治疗剂施用到患者的方法。所述方法包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂和抗微生物剂组成的组。所述血液制品可以是红细胞或者可以是全血。理想情况下，所述药物组合物可以通过静脉内施用来施用。示例性蒽环类抗癌剂包括多柔比星和表柔比星。
本发明的另一方面提供了一种将治疗剂施用到患者的方法。所述方法包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、作为卤代脂族烷基化剂的硫醇反应性官能团药剂、基于铂的抗肿瘤化合物、抗有丝分裂剂、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗疟疾剂和一氧化氮调节剂组成的组，其中所述一氧化氮调节剂选自由有机硝酸酯化合物、硝普钠和磷酸二酯酶抑制剂组成的组。所述血液制品可以是红细胞或者可以是全血。理想情况下，所述药物组合物可以通过静脉内施用来施用。示例性蒽环类抗癌剂包括多柔比星和表柔比星。
本发明的另一方面提供了一种将治疗剂施用到患者的方法。所述方法包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗有效量的药剂，所述药剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、卤代脂族烷基化剂、有机硝酸酯化合物、有机铂化合物、抗有丝分裂剂、烷基化剂、顺铂、硝普钠、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、磷酸二酯酶抑制剂、强心苷和抗疟疾剂组成的组。所述血液制品可以是红细胞或者可以是全血。理想情况下，所述药物组合物可以通过静脉内施用来施用。示例性蒽环类抗癌剂包括多柔比星和表柔比星。
本发明的另一方面提供了一种将治疗剂施用到患者的方法。所述方法包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、作为卤代脂族烷基化剂的硫醇反应性官能团药剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗疟疾剂和一氧化氮调节剂组成的组，所述一氧化氮选自由有机硝酸酯化合物、硝普钠和磷酸二酯酶抑制剂组成的组。所述血液制品可以是红细胞或者可以是全血。理想情况下，所述药物组合物可以通过静脉内施用来施用。示例性蒽环类抗癌剂包括多柔比星和表柔比星。
本发明的另一方面提供了一种将治疗剂施用到患者的方法。所述方法包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、卤代脂族烷基化剂、有机硝酸酯化合物、有机铂化合物、顺铂、硝普钠、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、磷酸二酯酶抑制剂、强心苷和抗疟疾剂组成的组。所述血液制品可以是红细胞或者可以是全血。理想情况下，所述药物组合物可以通过静脉内施用来施用。示例性蒽环类抗癌剂包括多柔比星和表柔比星。
本发明的另一方面提供了一种在患者中治疗癌症的方法。所述方法包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物从而治疗所述癌症，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、核苷类似物和egfr抑制剂组成的组。所述血液制品可以是红细胞或者可以是全血。理想情况下，所述药物组合物可以通过静脉内施用来施用。示例性蒽环类抗癌剂包括多柔比星和表柔比星。
本发明的另一方面提供了一种在患者中治疗癌症的方法。所述方法包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物从而治疗所述癌症，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂和核苷类似物组成的组。所述血液制品可以是红细胞或者可以是全血。理想情况下，所述药物组合物可以通过静脉内施用来施用。示例性蒽环类抗癌剂包括多柔比星和表柔比星。
本发明的另一方面提供了一种在患者中治疗癌症的方法。所述方法包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物从而治疗所述癌症，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷和抗有丝分裂剂组成的组。所述血液制品可以是红细胞或者可以是全血。理想情况下，所述药物组合物可以通过静脉内施用来施用。示例性蒽环类抗癌剂包括多柔比星和表柔比星。
本发明的另一方面提供了一种在患者中治疗癌症的方法。所述方法包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物从而治疗所述癌症，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、作为卤代脂族烷基化剂的硫醇反应性官能团药剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物和选自有机硝酸酯化合物、硝普钠和磷酸二酯酶抑制剂的一氧化氮调节剂组成的组。所述血液制品可以是红细胞或者可以是全血。理想情况下，所述药物组合物可以通过静脉内施用来施用。示例性蒽环类抗癌剂包括多柔比星和表柔比星。
本发明的另一方面提供了一种在患者中治疗癌症的方法。所述方法包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物从而治疗所述癌症，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、卤代脂族烷基化剂、有机硝酸酯化合物、有机铂化合物、顺铂、硝普钠、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物和磷酸二酯酶抑制剂组成的组。所述血液制品可以是红细胞或者可以是全血。理想情况下，所述药物组合物可以通过静脉内施用来施用。示例性蒽环类抗癌剂包括多柔比星和表柔比星。
本发明的另一方面提供了一种在患者中治疗与感染有关的疾病或障碍的方法。所述方法包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)作为抗微生物剂的治疗剂，从而治疗所述与感染有关的疾病或障碍。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含血液制品和一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂是蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、核苷类似物、egfr抑制剂或抗微生物剂。所述血液制品可以来自于或源自于将要接受所述药物组合物的患者。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含血液制品和一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂是蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、核苷类似物或抗微生物剂。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含血液制品和一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂是蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂或抗微生物剂。
本发明的另一方面提供了一种被配制成用于肠胃外施用的药物组合物，其包含(i)血液制品，和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、卤代脂族烷基化剂、有机硝酸酯化合物、有机铂化合物、顺铂、硝普钠、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、磷酸二酯酶抑制剂、强心苷和抗疟疾剂组成的组。所述血液制品可以是红细胞或者可以是全血。理想情况下，所述药物组合物可以被配制成用于静脉内施用。
在本发明的方法和药物组合物的各种不同实施方式中，所述血液制品或血液制品的组分(例如红细胞)不被修饰或操作以在其上和/或其中装载所述治疗剂，而是将所述血液制品与所述治疗剂混合，任选地在本文中所述的适合条件下温育一段时间，然后施用到患者。所述血液制品的这些修饰包括但不限于靶结合剂的基因工程表达或分子标志物、融合分子、光敏剂、阳性标志物、靶识别组成部分和/或抗体适体的添加；并且所述细胞的这些操作包括但不限于电穿孔、偶联、内吞和/或低渗透析。在所述血液制品包含红细胞的各种不同实施方式中，所述红细胞尚未经历任何修饰或操作例如遗传修饰、电穿孔、通过生物素的偶联、与细胞穿透肽的偶联、与血红蛋白的偶联、二甲亚砜渗透脉冲、内吞和低渗预膨胀、低渗稀释和/或低渗透析。
附图说明
图1描绘了对照、卡铂(carbo，50mg/kg)和与卡铂混合的全血(blood-mix-carbo，50mg/kg或100mg/kg)在治疗异种移植的a549肺肿瘤中的活性，其通过每种治疗后的肿瘤体积来度量。
图2a和2b描绘了对照、卡铂(carbo，50mg/kg)和与卡铂混合的全血(blood-mix-carbo，50mg/kg或100mg/kg)在治疗异种移植的a549肺肿瘤中的骨髓抑制毒性，其通过每种治疗后2周(图2a)或3周(图2b)的白细胞数来度量。
图3a和3b描绘了对照、卡铂(carbo，50mg/kg)和与卡铂混合的全血(blood-mix-carbo，50mg/kg或100mg/kg)在治疗异种移植的a549肺肿瘤中的骨髓抑制毒性，其通过每种治疗后2周(图3a)或3周(图3b)的红细胞数来度量。
图4a和4b描绘了对照、卡铂(carbo，5mg/kg)和与卡铂混合的全血(blood-mix-carbo，50mg/kg或100mg/kg)在治疗异种移植的a549肺肿瘤中的骨髓抑制毒性，其通过每种治疗后2周(图4a)或3周(图4b)的血小板数来度量。
图5描绘了对照、奥沙利铂(l-ohp，12mg/kg)和与奥沙利铂混合的全血(blood-mix-l-ohp，12mg/kg或24mg/kg)在治疗异种移植的ht-29结肠直肠肿瘤中的活性，其通过每种治疗后肿瘤体积随时间(0-40天)的变化来度量。
图6a和6b描绘了对照、奥沙利铂(l-ohp，12mg/kg)和与奥沙利铂混合的全血(blood-mix-l-ohp，12mg/kg或24mg/kg)在治疗异种移植的ht-29结肠直肠肿瘤中的肾毒性，其通过每种治疗后的血清肌酐水平(图6a)或血液尿素氮水平(bun，图6b)来度量。
图7描绘了接受亚胺培南或亚胺培南血液混合物治疗的脓毒症模型小鼠的存活曲线。接受与血液混合的抗生素疗法的小鼠具有改善的总体存活率(p>0.1)。
图8描绘了对照、紫杉醇(taxol)和与紫杉醇混合的全血(blood-mix-taxol)对人乳腺癌细胞mcf7的细胞毒性，其通过在每种浓度下所述处理的细胞相对于对照细胞的生存率来度量。
图9描绘了对照、紫杉醇(taxol)和与紫杉醇混合的全血(blood-mix-taxol)对人乳腺癌细胞mcf7/紫杉醇(紫杉醇耐药性株系)的细胞毒性，其通过在每种浓度下所述处理的细胞相对于对照细胞的生存率来度量。
图10描绘了对照、紫杉醇(taxol，10mg/kg或30mg/kg)和与紫杉醇混合的全血(blood-mix-taxol，10mg/kg或30mg/kg)在治疗植入的mcf7人乳腺癌中的活性，其通过肿瘤体积随时间(0-30天)的变化来度量。
图11描绘了对照、紫杉醇(taxol，10mg/kg或30mg/kg)和与紫杉醇混合的全血(blood-mix-taxol，10mg/kg或30mg/kg)对植入有人乳腺癌细胞mcf7的小鼠的毒性，其通过小鼠的体重随时间(0-30天)的变化来度量。
图12描绘了对照、紫杉醇(taxol，10mg/kg或30mg/kg)和与紫杉醇混合的全血(blood-mix-taxol，10mg/kg或30mg/kg)在治疗植入的mcf7/紫杉醇(紫杉醇耐药性株系)人乳腺癌中的活性，其通过肿瘤体积随时间(0-30天)的变化来度量。
图13描绘了对照、紫杉醇(taxol，10mg/kg或30mg/kg)和与紫杉醇混合的全血(blood-mix-taxol，10mg/kg或30mg/kg)对植入有人乳腺癌细胞mcf7/紫杉醇(紫杉醇耐药性株系)的小鼠的毒性，其通过小鼠的体重随时间(0-30天)的变化来度量。
详细描述
本发明提供了用于将治疗剂施用到患者的组合物和方法，例如含有血液制品和治疗剂例如蒽环类抗癌剂(例如多柔比星)、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂(例如紫杉醇)、核苷类似物、egfr抑制剂或抗微生物剂的药物组合物。一种示例性组合物含有全血和多柔比星，其可以被静脉内施用到患者，用于例如在患者中治疗癌症。另一种示例性组合物含有全血和亚胺培南，其可以被静脉内施用到患者，用于例如在患者中治疗与感染有关的疾病或障碍(例如脓毒症)。将治疗剂与血液制品离体混合以形成药物组合物可以为所述患者提供益处，例如在某些情况下提高所述治疗剂的效能和/或减少不良副作用。
i.治疗方法
本发明提供了将治疗剂施用到患者的方法和治疗疾病例如癌症的方法。所述方法通常需要向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂(例如紫杉醇)、核苷类似物、egfr抑制剂和抗微生物剂组成的组。将治疗剂与血液制品离体混合以形成药物组合物可以为所述患者提供益处，例如在某些情况下提高所述治疗剂的效能和/或减少不良副作用。所述方法的各种不同特点描述在本文的章节中。
施用治疗剂的方法
本发明的一个方面提供了一种向患者施用治疗剂的方法。所述方法通常包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)选自蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、核苷类似物、egfr抑制剂和抗微生物剂的治疗剂。
在各种不同实施方式中，所述方法通常包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、核苷类似物和抗微生物剂组成的组。
在各种不同实施方式中，所述方法通常包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含血液制品和一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂是蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、烷基化剂、核苷类似物或抗微生物剂。
在各种不同实施方式中，所述方法通常包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂和抗微生物剂组成的组。
在各种不同实施方式中，所述方法通常包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含血液制品和一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂是蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、烷基化剂或抗微生物剂。
在各种不同实施方式中，所述方法通常包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、作为卤代脂族烷基化剂的硫醇反应性官能团药剂、基于铂的抗肿瘤化合物、抗有丝分裂剂、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗疟疾剂和选自有机硝酸酯化合物、硝普钠和磷酸二酯酶抑制剂的一氧化氮调节剂组成的组。
在各种不同实施方式中，所述方法通常包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗有效量的药剂，所述药剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、卤代脂族烷基化剂、有机硝酸酯化合物、有机铂化合物、抗有丝分裂剂、烷基化剂、顺铂、硝普钠、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、磷酸二酯酶抑制剂、强心苷和抗疟疾剂组成的组。
在各种不同实施方式中，所述方法通常包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、作为卤代脂族烷基化剂的硫醇反应性官能团药剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗疟疾剂和一氧化氮调节剂组成的组，所述一氧化氮调节剂选自由有机硝酸酯化合物、硝普钠和磷酸二酯酶抑制剂组成的组。
在各种不同实施方式中，所述方法通常包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、卤代脂族烷基化剂、有机硝酸酯化合物、有机铂化合物、顺铂、硝普钠、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、磷酸二酯酶抑制剂、强心苷和抗疟疾剂组成的组。
在各种不同实施方式中，所述方法通常包括向患者肠胃外施用药物组合物(例如被配制成用于肠胃外施用的药物组合物)，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、硝基芳基抗癌剂、卤代脂族烷基化剂、有机硝酸酯化合物、有机铂化合物、顺铂、硝普钠、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、磷酸二酯酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂和抗疟疾剂组成的组。
本文描述的方法可以根据血液制品的特性、施用途径、患者的本质和其他特点来表征。例如，在某些实施方式中，所述血液制品包含红细胞。在某些实施方式中，所述血液制品是压积红细胞的混合物。在某些实施方式中，所述血液制品是全血。在某些实施方式中，所述全血是自体全血。在某些实施方式中，所述全血是同种异体全血。在某些实施方式中，所述肠胃外施用是静脉内、肌肉内、皮下、真皮内、肿瘤内或腹膜内施用。在某些实施方式中，所述肠胃外施用是静脉内施用。
在某些实施方式中，所述血液制品包括一种或多种类型的细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包含红细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包含血小板。在某些实施方式中，所述血液制品包含白细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包括嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞或树突状细胞中的一者或多者。在某些实施方式中，所述血液制品包括细胞类型的任何适用组合。例如，在某些实施方式中，所述血液制品包括红细胞和血小板。在某些实施方式中，所述血液制品包括红细胞和白细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包括压积红细胞、白细胞和血小板。
在某些实施方式中，所述血液制品包含血浆。在某些实施方式中，所述血液制品包含血沉棕黄层或由其构成。在某些实施方式中，所述血液制品包含富含血小板的血浆或由其构成。
在某些实施方式中，所述血液制品中的组分(例如红细胞)均不被修饰。所述血液制品的修饰包括但不限于靶结合剂的基因工程表达或分子标志物、融合分子、光敏剂、阳性标志物、靶识别组成部分和/或抗体适体的添加，或通过电穿孔、偶联、内吞和/或低渗透析操作所述细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包含红细胞，并且所述红细胞尚未经历选自遗传修饰、电穿孔、通过生物素的偶联、与细胞穿透肽的偶联、与血红蛋白的偶联、二甲亚砜渗透脉冲、内吞和低渗预膨胀、低渗稀释和低渗透析的任一操作。
在某些实施方式中，所述药物组合物在施用到患者后被巨噬细胞吞没或吞噬。不希望受到任何特定理论限制，所述治疗剂可能结合到红细胞和/或穿透到红细胞中，所述红细胞被巨噬细胞吞没或吞噬，使得所述治疗剂通过所述红细胞进入到所述巨噬细胞中。
在某些实施方式中，所述患者患有癌症。在某些实施方式中，所述患者患有疟疾。在某些实施方式中，所述患者患有微生物感染、镰状细胞病、肺动脉高压或缺血性病症。在某些实施方式中，所述患者患有镰状细胞病、肺动脉高压或缺血性病症。
在某些实施方式中，所述治疗剂是抗癌剂。在某些实施方式中，所述治疗剂是抗疟疾剂。在某些实施方式中，所述抗疟疾剂是青蒿素。
除了上面列出的治疗剂之外，所述治疗方法可用于施用其他治疗剂。例如，在某些实施方式中，所述治疗剂选自：
(a)苯妥英、戊巴比妥、吩噻嗪、乙酰唑胺、氯噻酮、丙咪嗪、氯丙嗪、砷或一氧化碳；
(b)具有抗巴贝西虫活性、抗亨氏巴尔通体(bartonellahenselae)活性或抗弓形体活性的治疗剂；
(c)氧气释放增强剂、2,3-二磷酸甘油酸、rsr-13或rsr-4；
(d)拓扑替康；
(e)洋地黄糖苷(即强心苷)，例如地高辛、洋地黄毒苷或哇巴因；
(f)青霉素g、双氯西林、四环素或米诺环素；
(g)普萘洛尔；
(h)丙泊酚；
(i)分配到白细胞中的治疗剂；和
(j)乙酰水杨酸、n-乙酰半胱氨酸、4-氨基苯酚、硫唑嘌呤、布诺洛尔、卡托普利、氯丙嗪、氨苯砜、柔红霉素、脱氢表雄酮、去羟肌苷、多巴胺、肾上腺素、艾司洛尔、雌二醇、雌酮、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、氟哌啶醇、海洛因、胰岛素、异丙肾上腺素、二硝酸异山梨酯、ly217896、6-巯基嘌呤、米索硝唑、硝酸甘油、去甲肾上腺素、对氨基苯甲酸、对氨基水杨酸、青霉胺、季戊四醇四硝酸酯、pentoxyphillin、普鲁卡因胺、普鲁卡因、孕酮、利巴韦林、氨苯磺胺、睾酮、硫鸟嘌呤或硫螺内酯。
治疗癌症的方法
本发明的另一方面提供了一种在患者中治疗癌症的方法。所述方法通常包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物从而治疗所述癌症，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、核苷类似物和egfr抑制剂组成的组。所述血液制品可以是红细胞或者可以是全血。理想情况下，所述药物组合物通过静脉内施用来施用。示例性蒽环类抗癌剂包括多柔比星和表柔比星。
在各种不同实施方式中，所述方法通常包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物从而治疗所述癌症，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂和核苷类似物组成的组。所述血液制品可以是红细胞或者可以是全血。理想情况下，所述药物组合物通过静脉内施用来施用。示例性蒽环类抗癌剂包括多柔比星和表柔比星。
在各种不同实施方式中，所述方法通常包括向患者施用药物组合物，所述药物组合物包含血液制品和一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂是蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、烷基化剂、核苷类似物或抗微生物剂。
在各种不同实施方式中，所述方法通常包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物从而治疗所述癌症，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷和抗有丝分裂剂组成的组。所述血液制品可以是红细胞或者可以是全血。理想情况下，所述药物组合物通过静脉内施用来施用。示例性蒽环类抗癌剂包括多柔比星和表柔比星。
在各种不同实施方式中，所述方法通常包括向患者施用药物组合物，所述药物组合物包含血液制品和一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂是蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、烷基化剂或抗微生物剂。
在各种不同实施方式中，所述方法通常包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物从而治疗所述癌症，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、作为卤代脂族烷基化剂的硫醇反应性官能团药剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物和一氧化氮调节剂组成的组，所述一氧化氮调节剂选自由有机硝酸酯化合物、硝普钠和磷酸二酯酶抑制剂组成的组。所述血液制品可以是红细胞或者可以是全血。理想情况下，所述药物组合物通过静脉内施用来施用。示例性蒽环类抗癌剂包括多柔比星和表柔比星。
在各种不同实施方式中，所述方法通常包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物从而治疗所述癌症，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、卤代脂族烷基化剂、有机硝酸酯化合物、有机铂化合物、顺铂、硝普钠、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物和磷酸二酯酶抑制剂组成的组。
本文描述的方法可以根据血液制品的特性、施用途径和其他特点来表征。例如，在某些实施方式中，所述血液制品包含红细胞。在某些实施方式中，所述血液制品是压积红细胞的混合物。在某些实施方式中，所述血液制品是全血。在某些实施方式中，所述全血是自体全血。在某些实施方式中，所述全血是同种异体全血。在某些实施方式中，所述肠胃外施用是静脉内、肌肉内、皮下、真皮内、肿瘤内或腹膜内施用。在某些实施方式中，所述肠胃外施用是静脉内施用。
在某些实施方式中，所述血液制品包括一种或多种类型的细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包含红细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包含血小板。在某些实施方式中，所述血液制品包含白细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包括嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞或树突状细胞中的一者或多者。在某些实施方式中，所述血液制品包括细胞类型的任何适用组合。例如，在某些实施方式中，所述血液制品包括红细胞和血小板。在某些实施方式中，所述血液制品包括红细胞和白细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包括压积红细胞、白细胞和血小板。
在某些实施方式中，所述血液制品包含血浆。在某些实施方式中，所述血液制品包含血沉棕黄层或由其构成。在某些实施方式中，所述血液制品包含富含血小板的血浆或由其构成。
在某些实施方式中，所述血液制品中的组分(例如红细胞)均不被修饰。所述血液制品的修饰包括但不限于靶结合剂的基因工程表达或分子标志物、融合分子、光敏剂、阳性标志物、靶识别组成部分或抗体适体的添加，或通过电穿孔、偶联、内吞或低渗透析操作所述细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包含红细胞，并且所述红细胞尚未经历选自任何操作，所述操作选自由遗传修饰、电穿孔、通过生物素的偶联、与细胞穿透肽的偶联、与血红蛋白的偶联、二甲亚砜渗透脉冲、内吞和低渗预膨胀、低渗稀释和低渗透析组成的组。
治疗与感染有关的疾病或障碍的方法
本发明的另一方面提供了一种在患者中治疗与感染有关的疾病或障碍的方法。所述方法通常包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物从而治疗所述与感染有关的疾病或障碍，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)作为抗微生物剂的治疗剂。
本发明的另一方面提供了一种在患者中治疗与感染有关的疾病或障碍或自身免疫性或炎性疾病的方法。所述方法通常包括向患者施用包含血液制品和一种或多种治疗剂的药物组合物，其中所述治疗剂是蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、烷基化剂、核苷类似物或抗微生物剂。在某些实施方式中，所述自身免疫性或炎性疾病是类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、骨髓炎、多发性硬化症、动脉粥样硬化、肺纤维化、结节病、系统性硬化症、器官移植排斥(gvhd)、囊性纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)或慢性炎症。
本发明的另一方面提供了一种在患者中治疗与感染有关的疾病或障碍或自体免疫或炎性疾病的方法。所述方法通常包括向患者施用包含血液制品和一种或多种治疗剂的药物组合物，其中所述治疗剂是蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、烷基化剂或抗微生物剂。
本发明的另一方面提供了一种在患者中治疗疟疾的方法。所述方法通常包括向需要的患者肠胃外施用药物组合物从而治疗所述疟疾，所述药物组合物包含(i)血液制品和(ii)作为抗疟疾剂的治疗剂。
本文描述的方法可以根据血液制品的特性、施用途径和其他特点来表征。例如，在某些实施方式中，所述血液制品包含红细胞。在某些实施方式中，所述血液制品是压积红细胞的混合物。在某些实施方式中，所述血液制品是全血。在某些实施方式中，所述全血是自体全血。在某些实施方式中，所述全血是同种异体全血。在某些实施方式中，所述肠胃外施用是静脉内、肌肉内、皮下、真皮内、肿瘤内或腹膜内施用。在某些实施方式中，所述肠胃外施用是静脉内施用。
在某些实施方式中，所述血液制品包括一种或多种类型的细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包含红细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包含血小板。在某些实施方式中，所述血液制品包含白细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包括嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞或树突状细胞中的一者或多者。在某些实施方式中，所述血液制品包括细胞类型的任何适用组合。例如，在某些实施方式中，所述血液制品包括红细胞和血小板。在某些实施方式中，所述血液制品包括红细胞和白细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包括压积红细胞、白细胞和血小板。
在某些实施方式中，所述血液制品包含血浆。在某些实施方式中，所述血液制品包含血沉棕黄层或由其构成。在某些实施方式中，所述血液制品包含富含血小板的血浆或由其构成。
在某些实施方式中，所述血液制品中的组分(例如红细胞)均不被修饰。所述血液制品的修饰包括但不限于靶结合剂的基因工程表达或分子标志物、融合分子、光敏剂、阳性标志物、靶识别组成部分或抗体适体的添加，或通过电穿孔、偶联、内吞或低渗透析操作所述细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包含红细胞，并且所述红细胞尚未经历任何操作，所述操作选自由遗传修饰、电穿孔、通过生物素的偶联、与细胞穿透肽的偶联、与血红蛋白的偶联、二甲亚砜渗透脉冲、内吞和低渗预膨胀、低渗稀释和低渗透析组成的组。
在某些实施方式中，所述自身免疫性或炎性疾病是类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、骨髓炎、多发性硬化症、动脉粥样硬化、肺纤维化、结节病、系统性硬化症、器官移植排斥(gvhd)、囊性纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)或慢性炎症。
施用治疗剂的方法和治疗癌症的方法的示例性特点
所述用于施用治疗剂和治疗癌症的方法可以通过另外的特点例如癌症类型、治疗剂的身份和本文中更详细描述的其他特点来表征。
癌症类型
所述方法可以根据癌症类型来表征。因此，在某些实施方式中，所述癌症是实体肿瘤。在某些实施方式中，所述实体肿瘤是肉瘤或癌。在某些实施方式中，所述癌症是脑癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌或卡波斯肉瘤。在某些实施方式中，所述癌症是白血病或淋巴瘤。在某些实施方式中，所述癌症是乳腺癌、膀胱癌或卡波斯肉瘤。在某些实施方式中，所述癌症是淋巴瘤或急性淋巴细胞性白血病。
在某些实施方式中，所述癌症是脑癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、胃癌、睾丸癌或子宫癌。在某些实施方式中，所述癌症是脑癌。在某些实施方式中，所述癌症是结肠直肠癌。在某些实施方式中，所述癌症是胆管癌或肺癌。
在某些实施方式中，所述癌症是肺癌。在某些实施方式中，所述肺癌是小细胞肺癌。在某些实施方式中，所述癌症是非小细胞肺癌。在某些实施方式中，所述癌症是白血病或淋巴瘤。在某些实施方式中，所述癌症是b-细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
用于治疗的示例性癌症包括例如膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、白血病、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、胃癌、睾丸癌和子宫癌。在某些实施方式中，所述癌症是血管化肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、黑素瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肉瘤(例如血管肉瘤或软骨肉瘤)、喉癌、腮腺癌、胆道癌、甲状腺癌、肢端雀斑样痣黑素瘤、光化性角化病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、腺样囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、肛管癌、肛门癌、肛门直肠癌、星形细胞肿瘤、巴氏腺癌(bartholinglandcarcinoma)、基底细胞癌、胆道癌、骨癌、骨髓癌、支气管癌、支气管腺癌、类癌、胆管癌、软骨肉瘤、脉络丛乳头状瘤/癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓系白血病、透明细胞癌、结缔组织癌、囊腺瘤、消化系统癌症、十二指肠癌、内分泌系统癌症、内胚窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜间质肉瘤、子宫内膜样腺癌、内皮细胞癌、室管膜癌、上皮细胞癌、尤文氏肉瘤、眼和眼眶癌、女性生殖器癌、局灶性结节性增生、胆囊癌、胃窦癌、胃底癌、胃泌素瘤、成胶质细胞瘤、胰高血糖素瘤、心脏癌、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝胆道癌、肝细胞癌、霍奇金病、回肠癌、胰岛素瘤、上皮内瘤变、上皮内鳞状细胞瘤变、肝内胆管癌、侵入性鳞状细胞癌、空肠癌、关节癌、卡波斯肉瘤、盆腔癌、大细胞癌、大肠癌、平滑肌肉瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、淋巴瘤、男性生殖器癌、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓质上皮瘤、脑膜癌、间皮癌、转移癌、口腔癌、粘液表皮样癌、多发性骨髓瘤、肌肉癌、鼻道癌、神经系统癌、神经上皮腺癌结节性黑素瘤、非上皮皮肤癌、非霍奇金淋巴瘤、燕麦细胞癌、少突神经胶质癌、口腔癌、骨肉瘤、乳突浆液腺癌、阴茎癌、舌咽癌、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚细胞瘤、直肠癌、肾细胞癌、呼吸系统癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌、鼻窦癌、皮肤癌、小细胞癌、小肠癌、平滑肌癌、软组织癌、生长抑素分泌肿瘤、脊柱癌、鳞状细胞癌、横纹肌癌、亚间皮癌、浅表扩散性黑素瘤、t细胞白血病、舌癌、未分化癌、输尿管癌、尿道癌、膀胱癌、泌尿系统癌、宫颈癌、宫体癌、葡萄膜黑素瘤、阴道癌、疣状癌、血管活性肠肽瘤、外阴癌、高分化癌或威尔姆斯瘤(wilmstumor)。
所述方法可以根据癌症的阶段来表征。因此，在某些实施方式中，所述癌症处于0期。在某些实施方式中，所述癌症处于i期。在某些实施方式中，所述癌症处于ii期。在某些实施方式中，所述癌症是处于iii期。在某些实施方式中，所述癌症处于iv期。
治疗剂的身份
所述方法可以根据所述治疗剂的身份来表征。因此，在某些实施方式中，所述治疗剂是蒽环类抗癌剂。在某些实施方式中，所述蒽环类抗癌剂是多柔比星、柔红霉素、伊达比星、脂质体多柔比星或其任何组合。在某些实施方式中，所述蒽环类抗癌剂包含多柔比星。在某些实施方式中，所述蒽环类抗癌剂包含表柔比星。在某些实施方式中，所述治疗剂是拓扑异构酶抑制剂。在某些实施方式中，所述拓扑异构酶抑制剂是伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌或其任何组合。在某些实施方式中，所述拓扑异构酶抑制剂包含拓扑替康。在某些实施方式中，所述拓扑异构酶抑制剂包含伊立替康。在某些实施方式中，所述治疗剂是氧氮磷杂环己基抗癌剂。在某些实施方式中，所述氧氮磷杂环己基抗癌剂是异环磷酰胺、环磷酰胺、曲洛磷胺或其任何组合。在某些实施方式中，所述氧氮磷杂环己基抗癌剂包含异环磷酰胺。在某些实施方式中，所述氧氮磷杂环己基抗癌剂是环磷酰胺。在某些实施方式中，所述治疗剂是硝基芳基抗癌剂。在某些实施方式中，所述硝基芳基抗癌剂包含依尼帕利(iniparib)或2,4,6-三硝基甲苯。在某些实施方式中，所述硝基芳基抗癌剂包含依尼帕利。在某些实施方式中，所述治疗剂是作为卤代脂族烷基化剂的硫醇反应性官能团药剂。在某些实施方式中，所述治疗剂是卤代脂族烷基化剂。在某些实施方式中，所述卤代脂族烷基化剂包含3-溴丙酮酸、2-碘乙酰胺、2-溴乙酰胺、碘乙酸或溴乙酸。在某些实施方式中，所述治疗剂是有机硝酸酯化合物。在某些实施方式中，所述有机硝酸酯化合物包含硝酸甘油。在某些实施方式中，所述治疗剂是有机铂化合物。在某些实施方式中，所述有机铂化合物包含卡铂。在某些实施方式中，所述治疗剂是顺铂、硝普钠、丙烯酰胺、丙烯腈或双(4-氟苯甲基)三硫化物。在某些实施方式中，所述治疗剂是磷酸二酯酶抑制剂。在某些实施方式中，所述磷酸二酯酶抑制剂包含阿伐那非、洛地那非、米罗那非、西地那非、他达拉非、伐地那非、乌地那非或扎普司特。在某些实施方式中，所述治疗剂是强心苷(例如地高辛或洋地黄毒苷)。在某些实施方式中，所述强心苷是地高辛、洋地黄毒苷、哇巴因或夹竹桃苷。
在某些实施方式中，所述治疗剂是egfr抑制剂。在某些实施方式中，所述egfr抑制剂是厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼(vandetanib)、来那替尼(neratinib)或奥希替尼。在某些实施方式中，所述治疗剂是核苷类似物。在某些实施方式中，所述核苷类似物是吉西他滨、地达诺新、维达拉滨、阿糖胞苷(cytarabin)、恩曲他滨、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、阿昔洛韦、恩替卡韦、碘脱氧尿苷、三氟尿苷或其任何组合。在某些实施方式中，所述治疗剂是硫醇反应性官能团药剂。在某些实施方式中，所述硫醇反应性官能团药剂选自由3-溴丙酮酸、2-碘乙酰胺、2-溴乙酰胺、氯乙酸、碘乙酸、氯乙酰胺、溴乙酸、马来酰亚胺、乙烯基吡啶、二硫化物、吡啶基二硫化物、异氰酸酯和异硫氰酸酯组成的组。在某些实施方式中，所述硫醇反应性官能团药剂选自马来酰亚胺、乙烯基吡啶、二硫化物、吡啶基二硫化物、异氰酸酯和异硫氰酸酯。在某些实施方式中，所述治疗剂是抗有丝分裂剂。在某些实施方式中，所述抗有丝分裂剂是紫杉醇。
在某些实施方式中，所述治疗剂是一氧化氮调节剂。在某些实施方式中，所述一氧化氮调节剂是硝酸甘油、硝普盐、二乙胺/no、二亚乙基三胺/no、亚硝酸异戊酯、二硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯、尼可地尔、硝基阿司匹林、s-亚硝基-nsaid、磷酸二酯酶抑制剂、ace抑制剂、钙通道阻断剂、他汀类药物或其任何组合。在某些实施方式中，所述治疗剂是作为有机硝酸酯化合物的一氧化氮调节剂。在某些实施方式中，所述治疗剂是作为磷酸二酯酶抑制剂的一氧化氮调节剂。在某些实施方式中，所述一氧化氮调节剂是硝酸甘油、硝普钠或磷酸二酯酶抑制剂。
在某些实施方式中，所述治疗剂是基于铂的抗肿瘤化合物。在某些实施方式中，所述基于铂的抗肿瘤化合物是顺铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、赛特铂、卡铂、奥沙利铂或其任何组合。在某些实施方式中，所述基于铂的抗肿瘤化合物是顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂或其任何组合。在某些实施方式中，所述基于铂的抗肿瘤化合物包含卡铂。在某些实施方式中，所述基于铂的抗肿瘤化合物包含奥沙利铂。
在某些实施方式中，所述治疗剂是拓扑异构酶抑制剂。在某些实施方式中，所述拓扑异构酶抑制剂是i型拓扑异构酶抑制剂。在某些实施方式中，所述i型拓扑异构酶抑制剂是伊立替康或拓扑替康。在某些实施方式中，所述拓扑异构酶抑制剂是ii型拓扑异构酶抑制剂。在某些实施方式中，所述ii型拓扑异构酶抑制剂是蒽环霉素、依托泊苷、替尼泊苷或米托蒽醌(nitoxantrone)。在某些实施方式中，所述ii型拓扑异构酶抑制剂是依托泊苷、替尼泊苷或米托蒽醌。
在某些实施方式中，所述治疗剂是多柔比星。在某些实施方式中，所述治疗剂是阿霉素。在某些实施方式中，所述治疗剂是顺铂。在某些实施方式中，所述治疗剂是紫杉醇。在某些实施方式中，所述治疗剂是环磷酰胺。在某些实施方式中，所述治疗剂是拓扑替康。在某些实施方式中，所述治疗剂是异环磷酰胺。在某些实施方式中，所述治疗剂是伊立替康.在某些实施方式中，所述治疗剂是地高辛。
治疗剂的身份和癌症的类型
所述方法可以根据所述治疗剂的身份和所述癌症的类型两者来表征。因此，在某些实施方式中，所述治疗剂是厄洛替尼，并且所述癌症是非小细胞肺癌或胰腺癌。在某些实施方式中，所述治疗剂是吉西他滨，并且所述癌症是卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌或胰腺癌。在某些实施方式中，所述治疗剂的紫杉醇，并且所述癌症是卵巢癌、乳腺癌、肺癌、卡波斯肉瘤、宫颈癌或胰腺癌。在某些实施方式中，所述治疗剂是环磷酰胺，并且所述癌症是淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、卵巢癌、乳腺癌、小细胞肺癌、成神经细胞瘤或肉瘤。在某些实施方式中，所述治疗剂是多柔比星，并且所述癌症是乳腺癌、膀胱癌、卡波斯肉瘤、淋巴瘤或急性淋巴细胞性白血病。在某些实施方式中，所述治疗剂是顺铂，并且所述癌症是睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、食管癌、肺癌、间皮瘤、脑肿瘤或成神经细胞瘤。在某些实施方式中，所述治疗剂是卡铂，并且所述癌症是卵巢癌、肺癌、头颈癌、脑癌或成神经细胞瘤。在某些实施方式中，所述治疗剂是奥沙利铂，并且所述癌症是结肠直肠癌。在某些实施方式中，所述治疗剂是伊立替康，并且所述癌症是结肠癌或小细胞肺癌。
在某些实施方式中，所述治疗剂是表柔比星，并且所述癌症是乳腺癌。在某些实施方式中，所述治疗剂是柔红霉素，并且所述癌症是急性髓系白血病(aml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性髓性白血病(cml)或卡波斯肉瘤。在某些实施方式中，所述治疗剂是伊达比星，并且所述癌症是白血病。在某些实施方式中，所述治疗剂是脂质体多柔比星，并且所述癌症是卡波斯肉瘤、卵巢癌或多发性骨髓瘤。在某些实施方式中，所述治疗剂是异环磷酰胺，并且所述癌症是睾丸癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、膀胱癌、小细胞肺癌、宫颈癌或卵巢癌。在某些实施方式中，所述治疗剂是依尼帕利，并且所述癌症是乳腺癌。在某些实施方式中，所述治疗剂是拓扑替康，并且所述癌症是卵巢癌、宫颈癌或小细胞肺癌。在某些实施方式中，所述治疗剂是依托泊苷，并且所述癌症是睾丸癌、肺癌、淋巴瘤、白血病、成神经细胞瘤和卵巢癌。在某些实施方式中，所述治疗剂是替尼泊苷，并且所述癌症是儿童期急性淋巴细胞性白血病(all)、霍奇金淋巴瘤、某些脑肿瘤和其他类型的癌症。在某些实施方式中，所述治疗剂是米托蒽醌，并且所述癌症是转移乳腺癌、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤、转移性激素难治性前列腺癌或多发性硬化症(ms)。在某些实施方式中，所述治疗剂是米托蒽醌，并且所述癌症是转移乳腺癌、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤或转移性激素难治性前列腺癌。
抗癌效果的表征
当所述药物组合物正被施用到癌症患者以便治疗癌症时，所述治疗方法可以根据所述治疗的抗癌效果来表征，例如(i)所述患者中至少一个肿瘤的尺寸的减小，和/或(ii)所述患者中肿瘤数目的减少。
因此，在某些实施方式中，所述治疗方法的特征在于所述患者中至少一个肿瘤的尺寸减小至少20％。在某些实施方式中，所述患者中至少一个肿瘤的尺寸减小至少35％。在某些实施方式中，所述患者中至少一个肿瘤的尺寸减小至少50％。在某些实施方式中，所述患者中至少一个肿瘤的尺寸减小至少60％、70％、80％或90％。在某些实施方式中，所述患者中至少一个肿瘤的尺寸减小约5％-50％、10％-50％、20％-50％、5％-75％、10％-75％、20％-75％或50％-90％。
当所述待治疗的癌症是脑转移肿瘤时，所述方法可以根据所述脑转移肿瘤的数目和/或尺寸的减少来表征。在某些实施方式中，所述患者中脑转移肿瘤的数目减少至少20％。在某些实施方式中，所述患者中脑转移肿瘤的数目减少至少35％。在某些实施方式中，所述患者中脑转移肿瘤的数目减少至少50％。在某些实施方式中，所述患者中脑转移肿瘤的数目减少至少60％、70％、80％或90％。在某些实施方式中，所述患者中脑转移肿瘤的数目减少约5％-50％、10％-50％、20％-50％、5％-75％、10％-75％、20％-75％或50％-90％。
在某些实施方式中，所述方法在治疗癌症中提供统计学显著的治疗效果。在某些实施方式中，与对接受所述相同治疗剂在相同剂量下的直接施用但在施用之前不与所述血液制品混合的患者的治疗效果相比，所述方法为所述癌症的治疗提供统计学显著的治疗效果提高。
在某些实施方式中，所述统计学显著的治疗效果包括总体存活率(os)、无进展存活期(pfs)、进展时间(ttp)、治疗失败时间(ttf)、无事件存活率(efs)、下次治疗的时间(ttnt)、客观响应率(orr)、响应持续时间(dor)、生物标志物水平、治疗费用的降低、癌细胞生长的降低、凋亡和/或迁移和侵入的减少。在某些实施方式中，所述统计学显著的治疗效果具有小于或等于约0.05的p-值。
在同一天多剂药剂的施用
在一天内可以向患者施用一剂或多剂所述药物组合物。例如，在某些实施方式中，将所述血液制品和治疗剂混合以提供施用到所述患者的第一药物组合物。然后，在同一天，向所述患者施用第二药物组合物，其中所述第二药物组合物通过将所述血液制品与治疗剂混合来形成。向所述患者施用多剂所述药物组合物可用于向所述患者施用更大量的治疗剂，特别是当在所述第一药物组合物中向所述患者递送所有所需量的治疗剂不可行时。由于可以与所述血液制品混合的治疗剂的量可能存在上限(不引起过多的不良副作用例如红细胞的溶血)，并且通常优选地，含有血液制品的组合物的施用应该迅速进行(例如在含有血液制品的药物组合物配制后4小时内)，因此在某些情况下下述操作可能是优选的：制备施用到所述患者的第一药物组合物，然后在施用所述第一药物组合物的同时或在所述第一药物组合物的施用完成之后制备第二药物组合物，并在所述第一药物组合物的施用完成之后向所述患者施用所述第二药物组合物。
治疗剂毒性的降低
当所述药物组合物正被施用到患者以便治疗癌症时，所述治疗方法可以根据所述治疗剂的毒性的降低来表征。因此，在某些实施方式中，与对接受所述相同治疗剂在相同剂量下的直接施用但在施用之前不与所述血液制品混合的患者的毒性相比，所述治疗剂在接受所述施用的患者中的毒性降低。在某些实施方式中，所述毒性是骨髓抑制、肝毒性、心脏毒性、神经毒性、皮肤粘膜毒性、皮肤毒性、肺毒性、眼毒性、肾毒性、血管毒性、胰腺毒性、胃肠道毒性和/或泌尿生殖系统毒性。
施用治疗剂的方法和治疗与感染有关的疾病或障碍的方法的示例性特点
所述用于施用治疗剂和治疗与感染有关的疾病或障碍的方法可以通过另外的特点来表征，例如与感染有关的疾病或障碍的类型、所述治疗剂的身份和在本文中更详细描述的其他特点。
与感染有关的疾病或障碍的类型
所述方法可以根据与感染有关的疾病或障碍的类型来表征。因此，在某些实施方式中，所述与感染有关的疾病或障碍是脓毒症。在某些实施方式中，所述与感染有关的疾病或障碍是影响巨噬细胞的传染病。在某些实施方式中，所述影响巨噬细胞的传染病是支原体结核病,支原体麻风病(mycoplasmaseprae)、麻风病、寨卡病毒感染、q热病、hiv、利什曼病、弓形体病、巴贝西虫病或巴尔通体感染。
在某些实施方式中，所述与感染有关的疾病或障碍是微生物感染。在某些实施方式中，所述微生物感染是病毒感染、细菌感染、真菌感染或寄生虫感染。在某些实施方式中，所述微生物感染是被病毒感染，其中所述病毒是丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒、登革病毒、西尼罗病毒、黄热病毒、乙型脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、人免疫缺陷病毒(hiv)、寨卡病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、基孔肯亚病毒、塞姆利基森林病毒、皮秦德病毒、甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒、痘苗病毒、1型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、狂犬病病毒、副粘病毒、水痘带状疱疹病毒、人t淋巴细胞病毒、人疱疹病毒-6型、人疱疹病毒-7型或人疱疹病毒-8型。
在某些实施方式中，所述微生物感染是细菌感染。在某些实施方式中，所述微生物感染是被细菌属感染，其中所述细菌属是葡萄球菌属(staphylococcus)、链球菌属(streptococcus)、假单胞菌属(pseudomonas)、埃希氏杆菌属(escherichia)、沙门氏菌属(salmonella)、螺旋杆菌属(helicobacter)、奈瑟氏菌属(neisseria)、弯曲杆菌属(campylobacter)、衣原体属(chlamydia)、梭菌属(clostridium)、弧菌属(vibrio)、密螺旋体属(treponema)、大肠埃希氏杆菌(escherichiacoli)、分支杆菌属(mycobacterium)、克雷伯氏菌属(klebsiella)、放线菌属(actinomyces)、拟杆菌属(bacterioides)、博代氏杆菌属(bordetella)、疏螺旋体属(borrelia)、布鲁氏菌属(brucella)、棒状杆菌属(corynebacterium)、双球菌属(diplococcus)、肠杆菌属(enterobacter)、梭杆菌属(fusobacterium)、钩端螺旋体属(leptospira)、李斯特菌属(listeria)、巴氏杆菌属(pasteurella)、变形杆菌属(proteus)、立克次氏体属(rickettsia)、志贺菌属(shigella)、球状菌属(sphaerophorus)、不动杆菌属(acinetobacter)、气单胞菌属(aeromonas)、伯克霍尔德菌属(burkholderia)、弯曲杆菌属(campylobacter)、棒状杆菌属(corynebacterium)、肠球菌属(enterococcus)、欧文氏菌属(erwinia)、弗朗西斯氏菌属(francisella)、嗜血杆菌属(haemophilus)、螺旋杆菌属(helicobacter)、军团菌属(legionella)、钩端螺旋体属(leptospira)、李斯特菌属(listeria)、分支杆菌属(mycoplasma)、奈瑟氏菌属(neisseria)、韦荣氏球菌属(veillonella)、弧菌属(vibrio)、柯克斯体属(coxiella)或耶尔森氏菌属(yersinia)。在某些实施方式中，所述微生物感染是被细菌属感染，其中所述细菌属是假单胞菌属(pseudomonas)、沙门氏菌属(salmonella)、葡萄球菌属(staphylococcus)、链球菌属(streptococcus)或密螺旋体属(treponema)。在某些实施方式中，所述微生物感染是被微生物物种细胞内感染，其中所述微生物物种是结核分支杆菌(mycobacteriumtuberculosis)、麻风分支杆菌(mycobacteriumleprae)、牛分支杆菌(mycobacteriumbovis)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumonia)、鼠衣原体(chlamydiamuridarum)、肺炎衣原体(chlamydiapneumonia)、洋葱伯克霍尔德菌(burkholderiacenocepacia)、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、贝氏柯克斯体(coxiellaburnetti)或弗氏志贺菌(shigellaflexneri)。在某些实施方式中，所述微生物感染是被单核细胞增多性李斯特菌(listeriamonocytogenes)、铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)、粘质沙雷氏菌(serratiamarcescens)、艰难梭菌(clostridiumdifficile)、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、大肠埃希氏杆菌(e.coli)、肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)、流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenzae)或脑膜炎奈瑟氏菌(neisseriameningitide)感染。
在某些实施方式中，所述微生物感染是治疗抗性的。在某些实施方式中，所述微生物感染是抗生素耐药的。在某些实施方式中，所述抗生素耐药性微生物感染是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)(mrsa)、中度耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vancomycinintermediateresistantstaphylococcusaureus)(visa)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vancomycinresistantstaphylococcusaureus)(vrsa)、耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistantenterococci)(vre)、抗生素耐药性淋病奈瑟氏菌(neisseriagonorrhoeae)、耐碳青霉烯肠杆菌(carbapenem-resistantenterobacteriaceae)(cre)、vre心内膜炎、泛耐药性不动杆菌(pan-resistantacinetobacter)、耐药性大肠埃希氏杆菌(drugresistantescherichiacoli)、慢性骨髓炎、广泛耐药性结核病、产志贺毒素大肠埃希氏杆菌(escherichiacoli)、抗微生物剂耐药性脓毒症(antimicrobial-resistantsepsis)、或多重耐药假单胞菌(pseudomonas)。
在某些实施方式中，所述微生物感染是寄生虫感染。在某些实施方式中，所述微生物感染是被寄生虫属感染，其中所述寄生虫属是疟原虫属(plasmodium)、弓形虫属(toxoplasma)、新孢子虫属(neospora)、艾美球虫属(eimeria)、泰累尔氏梨浆虫属(theileria)、隐孢子虫属(cryptosporidium)、锥虫属(trypanosoma)、巴尔通氏体属(bartonella)、巴贝西虫属(babesia)或利什曼原虫属(leishmania)。在某些实施方式中，所述微生物感染是刚地弓形虫(toxoplasmagondii)感染或亚马逊利什曼原虫(leishmaniaamazonensis)感染。在某些实施方式中，所述微生物感染是疟疾。
在某些实施方式中，所述微生物感染是真菌感染。在某些实施方式中，所述微生物感染是被真菌感染，其中所述真菌是假丝酵母属(candida)、毛霉目(mucorales)、曲霉属(aspergillus)、隐球酵母属(cryptococcus)、组织胞浆菌属(histoplasma)或肺囊虫属(pneumocystis)。在某些实施方式中，所述微生物感染是被荚膜组织胞浆菌(histoplasmacapsulatum)或白假丝酵母菌(candidaalbicans)感染。
在某些实施方式中，所述与感染有关的疾病或障碍是脓毒症，并且所述治疗剂是碳青霉烯抗生素。在某些实施方式中，所述与感染有关的疾病或障碍是脓毒症，并且所述治疗剂是亚胺培南。
治疗剂的身份
所述方法可以根据所述治疗剂的身份来表征。因此，在某些实施方式中，所述治疗剂是抗微生物剂。在某些实施方式中，所述抗微生物剂是抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫剂。在某些实施方式中，所述抗微生物剂是抗生素。在某些实施方式中，所述抗生素是万古霉素。在某些实施方式中，所述抗生素是碳青霉烯抗生素。在某些实施方式中，所述抗生素是亚胺培南。在某些实施方式中，所述抗微生物剂是抗病毒剂。在某些实施方式中，所述抗微生物剂是抗真菌剂。在某些实施方式中，所述抗微生物剂是抗寄生虫剂。在某些实施方式中，所述抗微生物剂是抗疟疾剂。在某些实施方式中，所述抗疟疾剂是青蒿素、青蒿琥酯、奎宁、奎尼丁、羟基氯喹、伯氨喹、苯芴醇(lumantantrine)、阿托伐醌、氨苯砜、氯胍、氯喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶、甲氟喹、哌喹或阿莫地喹。在某些实施方式中，所述抗疟疾剂是青蒿素。在某些实施方式中，所述治疗剂用于脓毒症治疗(例如亚胺培南)。
在某些实施方式中，所述抗生素是氨基糖苷、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素，妥布霉素、安沙霉素、格尔德霉素、除莠霉素、碳头孢烯、氯碳头孢、卡巴培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、头孢菌素、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢罗齐、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢妥仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢吡普、糖肽、替考拉宁、万古霉素、大环内酯类、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、壮观霉素、单环内酰胺类、氨曲南、青霉素类、阿莫西林、氨苄青霉素、阿洛西林、羧苄青霉素、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、盘尼西林、哌拉西林、替卡西林、枯草杆菌肽、粘杆菌素、多粘菌素b、喹诺酮、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、磺胺类药物、磺胺米隆、百浪多息、磺乙酰胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲异噁唑、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(复方新诺明)(tmp-smx)、四环素、地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素、四环素、胂凡纳明、氯霉素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、硝基呋喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁/达福普丁、利福平、替硝唑或氨苯砜。在某些实施方式中，所述抗生素是阿克拉霉素a、阿昔洛韦、阿克洛胺、金刚烷胺、硫酸阿米卡星、阿莫西林/克拉维酸、氨丙啉、阿贝卡星、阿托伐醌、阿维菌素、硫唑嘌呤、阿齐霉素、氨曲南、盐酸巴氨西林、胂凡纳明、班贝霉素、双丙氨膦、硫酸博莱霉素、缓激肽拮抗剂、卡巴多司、卡巴胂、卡茚西林、卡铂、洋红霉素、克拉维酸、氯霉素、氯法齐明、氯羟吡啶、克霉唑、多粘菌素e甲磺酸钠、硫酸粘杆菌素、环磷酰胺、环丝氨酸、环孢菌素、阿糖孢苷、放线菌素d、盐酸柔红霉素、柔红霉素-脂质体、盐酸地美环素、多西他赛、盐酸多柔比星、依罗霉素、表柔比星、盐酸乙胺丁醇、乙硫异烟胺、依托泊苷、泛昔洛韦、氟氧头孢、氟氯西林、口服氟康唑、氟胞嘧啶、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟红霉素(flurithromucin)、氟伐他汀、膦甲酸钠、磷霉素、呋喃唑酮、更昔洛韦钠、硫酸庆大霉素、醋酸戈舍瑞林、短杆菌肽、氢溴酸卤夫酮、潮霉素b、盐酸伊达比星、碘脱氧尿苷、异环磷酰胺、茚地那韦、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺、甲硝唑、美洛西林钠、咪康唑、橘青霉素、米尔贝霉素、米诺环素、美欧卡霉素、丝裂霉素c、米托坦、盐酸米托蒽醌、莫能菌素钠、莫匹罗星、萘夫西林、萘啶酮酸、甲基盐霉素、纳他霉素、硫酸新霉素、奈韦拉平、尼卡巴嗪、氯硝柳胺、乳链菌肽、硝基糠腙、硝米特、诺氟沙星、新生霉素钠、制霉菌素、竹桃霉素、奥美拉唑、硝酸奥昔康唑、土霉素、莫匹罗星、硝基呋喃妥因、紫杉醇、羟乙磺酸喷他眯、喷司他丁、草丁瞵、普卡霉素、pravastinamycin、酒石酸噻吩嘧啶、吡嗪酰胺、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁/达福普丁、利福平、利巴韦林、磺胺甲噁唑、磺胺硝苯、磺胺噻唑、舒他西林、他克莫司(fk506)、他唑巴坦、替尼泊苷、盐酸特比萘芬、噻苯咪唑、甲砜霉素、硫鸟嘌呤、噻替哌、延胡索酸泰妙菌素h、替卡西林二钠、托萘酯、拓扑替康、三甲曲沙葡糖醛酸酯、醋竹桃霉素、磷酸泰乐菌素、替硝唑、乌拉莫司汀、盐酸伐昔洛韦、盐酸万古霉素、维达拉宾、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、酒石酸长春瑞滨、维及霉素、扎西他滨、齐多夫定，或在下述文献中描述的抗生素：strohl(biotechnologyofantibiotics,informahealthcare,1997,isbn0824798678,9780824798673)，laskin等(antibiotics,crcpress,1982,isbn0849372046,9780849372049)，hash(antibiotics,academicpress,1975,isbn0121819434,9780121819439)，以及美国专利号5998581、6166012、6218138、6218368、6224864、6224891、6287813、6316033、6331540、6333305、6337410、6350738、6352983、6379651、6380172、6380245、6380356、6391851、6399086、6410059、6437119、6458776、6462025、6475522、6486148、6514962、6518243、6537985、6544502、6544555、6551591、6552020、6565882、6569830、6586393、6596338、6599885、6610328、6623757、6623758、6623931、6627222、6630135、6632453、6638532、6653469、6663890、6663891、6667042、6667057、6669842、6669948、6716962、6723341、6727232、6730320、6747012、6750038、6750199、6767718、6767904、6780616、6780639、6784204、6784283、6787568、6821959、6858584、6861230、6875752、6913764、6914045、6921810、6930092、6942993、6964860、6974585、6982247、6991807、7008663、7018996、7026288、7030093、7049097、7067483、7078195、7078377、7109190、7115576、7115753、7122204、7122514、7138487、7169756、7202339、7205412、7211417、7244712、7271147、7271154、7273723、7307057、7385101、7396527、7407654、7419781、7485294、7544364、7569677或re39743。
在某些实施方式中，所述抗病毒剂是硫代半卡巴腙、美替沙腙、核苷和/或核苷酸、阿昔洛韦、碘脱氧尿苷、维达拉滨、利巴韦林、更昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、西多福韦、喷昔洛韦、缬更昔洛韦、溴夫定、利巴韦林、环状胺类、金刚乙胺、曲金刚胺、膦酸衍生物、膦甲酸、膦乙酸、蛋白酶抑制剂、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、膦沙那韦、阿扎那韦、替拉那韦、核苷和核苷酸反转录酶抑制剂、齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、替诺福韦二吡呋酯、阿德福韦酯、恩曲他滨、恩替卡韦、非核苷反转录酶抑制剂、奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、神经氨酸酶抑制剂、扎那米韦、奥司他韦、吗啉胍、异丙肌苷、普可那利或恩夫韦地。
在某些实施方式中，所述抗真菌剂是烯丙胺、特比萘芬、抗代谢物、氟胞嘧啶、唑类、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、葡聚糖合成抑制剂、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、多烯类、两性霉素b、两性霉素b脂类复合物(ablc)、两性霉素b胶体分散系(abcd)、脂质体两性霉素b(l-amb)、脂质体制霉菌素或灰黄霉素。
在某些实施方式中，所述抗寄生虫剂是依氟鸟氨酸、呋喃唑酮、美拉胂醇、甲硝唑、奥硝唑、硫酸巴龙霉素、喷他脒、乙嘧啶、替硝唑、抗疟疾剂、奎宁、氯喹、阿莫地喹、乙嘧啶、磺胺多辛、氯胍、甲氟喹、卤泛曲林、伯氨喹、青蒿素及其衍生物、多西环素、克林霉素、苯硝唑、硝呋莫司、驱肠虫剂、阿苯达唑、乙胺嗪、甲苯咪唑、氯硝柳胺、伊维菌素、舒拉明、噻苯咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、左旋咪唑、哌嗪类、吡喹酮、三氯苯哒唑、十八肽或艾默德斯。
治疗效果的表征
当所述药物组合物正被施用到患者以便治疗与感染有关的疾病或障碍时，所述治疗方法可以根据所述治疗的治疗效果来表征。例如，当所述药物组合物正被施用到患者以便治疗微生物感染时，所述治疗方法可以根据所述治疗的抗微生物效果来表征，例如(i)死亡率的降低，和/或(ii)所述患者中微生物的水平的降低，正如通过任何适合的标志物所度量的。在某些实施方式中，所述患者中的微生物水平降低至少约1％、2％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍或更多倍。
在某些实施方式中，所述方法为所述与感染有关的疾病或障碍的治疗提供了统计学显著的治疗效果。在某些实施方式中，所述方法在治疗微生物感染中提供了统计学显著的治疗效果。在某些实施方式中，与对接受所述相同治疗剂在相同剂量下的直接施用但在施用之前不与所述血液制品混合的患者的治疗效果相比，所述方法为所述与感染有关的疾病或障碍的治疗提供了统计学显著的治疗效果提高。
在某些实施方式中，所述统计学显著的治疗效果包括死亡率降低、生物标志物水平的变化、无抗生素或无器官衰竭的天数、微生物水平的变化、白细胞的变化、治疗费用的降低、循环半衰期增加、症状持续时间的缩短、发生的机会降低、住院时间减少、无icu的天数、通气的持续时间和/或无通气的天数。在某些实施方式中，所述统计学显著的治疗效果具有小于或等于约0.05的p-值。
在某些实施方式中，所述方法在治疗严重感染中提供了统计学显著的治疗效果，所述严重感染例如脓毒症、心内膜炎或骨髓炎、抗生素耐药性感染例如耐万古霉素肠球菌(vre)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)或耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vrsa)感染。在某些实施方式中，所述统计学显著的治疗效果包括28-天总体死亡率、总体存活率(os)、更长的循环半衰期、无事件存活率(efs)、生物标志物水平的变化、循环半衰期增加、治疗费用的降低、症状持续时间的缩短、发生的机会降低、住院时间减少、无icu的天数、通气的持续时间和/或无通气的天数。在某些实施方式中，可用于效能分析的生物标志物包括但不限于细菌水平、血清乳酸水平、il-6水平、多巴胺水平,血浆去甲肾上腺素水平、中心静脉压cvp、平均动脉压map和中心静脉血氧饱和度scvo2。
治疗剂毒性的降低
当所述药物组合物正被施用到患者以便治疗与感染有关的疾病或障碍时，所述治疗方法可以根据所述治疗剂的毒性的降低来表征。因此，在某些实施方式中，与对接受所述相同治疗剂在相同剂量下的直接施用但在施用之前不与所述血液制品混合的患者的毒性相比，所述治疗剂在接受所述施用的患者中的毒性降低。在某些实施方式中，所述毒性是腹泻、胃部不适、过敏症、酵母菌感染、过敏性反应、皮肤毒性、肺毒性、耳毒性、骨髓抑制、心脏毒性、神经毒性和/或肾毒性。
施用治疗剂的方法、治疗癌症的方法和治疗与感染有关的疾病或障碍的方法的示例性特点
本文描述的方法可以通过另外的特点来表征，例如药物组合物的制备方法、药物组合物的输注速率、药物组合物中治疗剂的浓度、药物组合物中组分的身份、药物组合物中全血的量、施用到患者的药物组合物的体积和/或本文中更详细描述的其他特点。
药物组合物的制备
所述药物组合物(即包含(i)血液制品和(ii)治疗剂的药物组合物)可以通过将所述血液制品与治疗剂混合来制备。所述混合可以在好氧条件下或在厌氧条件下进行。所述条件可以根据所述条件是否低氧来表征。所述混合可以在温暖的温度(例如37℃)、室温或在冷藏条件下进行。在特定实施方式中，所述血液制品源自于将要接受所述含有血液制品和治疗剂的药物组合物的患者。
所述方法和药物组合物可以根据(i)混合所述血液制品和治疗剂与(ii)所述药物组合物向所述患者施用的开始之间的时间长度来表征。这个时间长度被称为温育时间。所述温育时间可以根据所述治疗剂的身份进行调整，其中某些治疗剂需要更长的温育时间才能提供具有最佳药物性能的药物组合物。因此，在某些实施方式中，所述温育时间在1分钟至4小时的范围内。在某些实施方式中，所述温育时间在1分钟至1小时、1分钟至5分钟、5分钟至10分钟、10分钟至15分钟、15分钟至20分钟、20分钟至25分钟、25分钟至30分钟、30分钟至35分钟、35分钟至45分钟、45分钟至60分钟或15分钟至30分钟的范围内。在某些实施方式中，所述温育时间在30分钟至1小时、1小时至1.5小时、2小时至2.5小时、2.5小时至3小时或更长的范围内。在某些实施方式中，所述温育时间为约20分钟。
在某些实施方式中，所述药物组合物在混合后，在施用到所述患者之前，在约18℃至约25℃范围内的温度例如约18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃或更高温度下温育约15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、60分钟、70分钟、80分钟、90分钟、100分钟、110分钟、120分钟、150分钟、180分钟、210分钟、240分钟或更长时间。在某些实施方式中，所述药物组合物在混合后，在施用到所述患者之前，在约18℃至约25℃范围内的温度下温育约30分钟至约240分钟。在某些实施方式中，所述药物组合物在混合后，在施用到所述患者之前，在较低温度下温育较长时间，例如在2℃至约4℃范围内的温度下温育超过1、2、3、4、5、6小时或更长时间。在某些实施方式中，所述药物组合物在冷藏条件温育超过4小时。在某些实施方式中，所述药物组合物在混合后，在施用到所述患者之前，在较高温度下温育较短时间，例如在25℃至约40℃范围内的温度下温育至多约1、2、5、10、15、20、30、45或60分钟。在某些实施方式中，所述药物组合物在混合后，在施用到所述患者之前，在约37℃下温育至多约60分钟。
在某些实施方式中，所述药物组合物在施用到所述患者之前用uv光辐照。在某些实施方式中，所述血液制品在与所述治疗剂混合之前、期间或之后用uva光和/或uvb光辐照约1分钟至约60分钟，例如约5-30分钟。在某些实施方式中，所述光是led光或灯泡。在某些实施方式中，在所述混合之前、期间或之后将所述光照耀通过所述血液制品的储液器。不希望受到任何特定理论限制，uv光既可以对所述血液杀菌，也可以氧化血液组分例如红细胞，使它们在存在于肿瘤、脓肿和肉芽肿上或其中的缺氧血管系统上更加“有粘性”。
在某些实施方式中，所述药物组合物可以包含抗氧化剂。示例性的抗氧化剂包括谷胱甘肽、n-乙酰基-半胱氨酸、α-类脂酸、维生素a、维生素c和维生素e。所述抗氧化剂能够以足以阻止所述血液制品或其组分例如红细胞的氧化的量存在。例如，维生素c可以以约250mg至约1000mg之间的量存在于药物组合物中。在某些实施方式中，所述药物组合物可以包含二膦酸盐。代替存在于药物组合物中的抗氧化剂或二膦酸盐或除了它们之外，本发明的方法预期用于的患者可以具有系统性存在的所述抗氧化剂或二膦酸盐，例如通过另外的施用而存在的。不希望受到任何特定理论限制，抗氧化剂的存在可以阻止所述血液制品(例如红细胞)的氧化，从而防止单核细胞/巨噬细胞吞没所述氧化的血液制品或组分，所述吞没会将所述氧化的血液制品或其组分以及可能将所述治疗剂在到达它们的目的靶点之前带出循环。同样不希望受到任何特定理论限制，二膦酸盐的存在可以抑制单核细胞/巨噬细胞吞没氧化的血液制品或其组分和可能的所述治疗剂，从而允许所述治疗剂到达其目的靶点。
药物组合物的输注速率
所述方法可以根据所述药物组合物被施用到所述患者的速率来表征。因此，在某些实施方式中，所述药物组合物以至少30ml/小时的速率静脉内施用到所述患者。在某些实施方式中，所述药物组合物以至少60ml/小时的速率静脉内施用到所述患者。在某些实施方式中，所述药物组合物以至少90ml/小时的速率静脉内施用到所述患者。在某些实施方式中，所述药物组合物以至少120ml/小时的速率静脉内施用到所述患者。在某些实施方式中，所述药物组合物以至少150ml/小时、180ml/小时、210ml/小时、240ml/小时、270ml/小时、300ml/小时、330ml/小时或360ml/小时的速率静脉内施用到所述患者。在某些实施方式中，所述药物组合物以约100ml/小时至约150ml/小时、约150ml/小时至约200ml/小时、约180ml/小时至约220ml/小时、约200ml/小时至约250ml/小时、约250ml/小时至约300ml/小时、约275ml/小时至约325ml/小时，或约300ml/小时至约350ml/小时范围内的速率静脉内施用到所述患者。
药物组合物中治疗剂的浓度
所述方法可以根据所述药物组合物中治疗剂的浓度来表征。因此，在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度为至少10μg/ml的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度为至少20μg/ml的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度为至少50μg/ml的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度为至少100μg/ml的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度为至少150μg/ml的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度在约10μg/ml至约1mg/ml范围内的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度在约10μg/ml至约0.5mg/ml范围内的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度在约10μg/ml至约250μg/ml范围内的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度在约20μg/ml至约200μg/ml范围内的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度在约200μg/ml至约750μg/ml范围内的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度在约200μg/ml至约400μg/ml、约400μg/ml至约600μg/ml、约500μg/ml至约700μg/ml、或约600μg/ml至约700μg/ml范围内的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度在约1μg/ml至约10μg/ml、约10μg/ml至约50μg/ml、约50μg/ml至约100μg/ml、约100μg/ml至约200μg/ml、200μg/ml至约400μg/ml、约400μg/ml至约600μg/ml、约500μg/ml至约700μg/ml、约600μg/ml至约700μg/ml、约700μg/ml至约900μg/ml、约900μg/ml至约1100μg/ml、约1100μg/ml至约1500μg/ml、约1500μg/ml至约2000μg/ml、或约2000μg/ml至约2500μg/ml范围内的治疗剂。
所述治疗剂的浓度可以取决于治疗剂的选择。因此，在某些实施方式中，当所述药物组合物包含的治疗剂是拓扑替康或伊立替康时，所述药物组合物可以含有浓度为至少0.1μg/ml、至少0.5μg/ml、至少1μg/ml、至少1.5μg/ml、至少2μg/ml、至少2.5μg/ml、至少3μg/ml、至少3.5μg/ml、至少4μg/ml、至少4.5μg/ml、至少5μg/ml、至少5.5μg/ml、至少6μg/ml、至少6.5μg/ml、至少7μg/ml、至少7.5μg/ml、至少8μg/ml、至少8.5μg/ml、至少9μg/ml、至少10μg/ml、至少15μg/ml、至少20μg/ml、至少30μg/ml、至少40μg/ml、至少50μg/ml、至少60μg/ml、至少70μg/ml、至少80μg/ml、至少90μg/ml、至少100μg/ml、至少110μg/ml、至少120μg/ml、至少130μg/ml、至少140μg/ml、至少150μg/ml、至少160μg/ml、至少170μg/ml、至少180μg/ml、至少190μg/ml、至少200μg/ml、至少250μg/ml、至少300μg/ml、至少300μg/ml、至少300μg/ml、至少300μg/ml、至少300μg/ml或更高的所述治疗剂，包括其间的所有范围和子范围。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少0.5μg/ml的拓扑替康。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少2.8μg/ml的伊立替康。
在某些实施方式中，当所述药物组合物包含的治疗剂是多柔比星、紫杉醇或顺铂时，所述药物组合物可以含有浓度为至少0.5μg/ml、至少1μg/ml、至少1.5μg/ml、至少2μg/ml、至少2.5μg/ml、至少3μg/ml、至少3.5μg/ml、至少4μg/ml、至少4.5μg/ml、至少5μg/ml、至少5.5μg/ml、至少6μg/ml、至少6.5μg/ml、至少7μg/ml、至少7.5μg/ml、至少8μg/ml、至少8.5μg/ml、至少9μg/ml、至少10μg/ml或更高的所述治疗剂，包括其间的所有范围和子范围。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少1μg/ml的多柔比星。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少1.2μg/ml的紫杉醇。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少1μg/ml的顺铂。
在某些实施方式中，当所述药物组合物包含的治疗剂是异环磷酰胺或环磷酰胺时，所述药物组合物可以含有浓度为至少0.1μg/ml、至少0.5μg/ml、至少1μg/ml、至少2μg/ml、至少3μg/ml、至少4μg/ml、至少5μg/ml、至少6μg/ml、至少7μg/ml、至少8μg/ml、至少9μg/ml、至少10μg/ml、至少11μg/ml、至少12μg/ml、至少13μg/ml、至少14μg/ml、至少15μg/ml、至少16μg/ml、至少17μg/ml、至少18μg/ml、至少19μg/ml、至少20μg/ml、至少21μg/ml、至少22μg/ml、至少23μg/ml、至少24μg/ml、至少25μg/ml或更高的所述治疗剂，包括其间的所有范围和子范围。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少20μg/ml的异环磷酰胺。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少20μg/ml的环磷酰胺。
在某些实施方式中，当所述药物组合物包含的治疗剂是卡铂或奥沙利铂时，所述药物组合物可以含有浓度为至少0.5μg/ml、至少1μg/ml、至少1.5μg/ml、至少2μg/ml、至少2.5μg/ml、至少3μg/ml、至少3.5μg/ml、至少4μg/ml、至少4.5μg/ml、至少5μg/ml、至少5.5μg/ml、至少6μg/ml、至少6.5μg/ml、至少7μg/ml、至少7.5μg/ml、至少8μg/ml、至少8.5μg/ml、至少9μg/ml、至少10μg/ml、至少15μg/ml、至少20μg/ml、至少30μg/ml、至少40μg/ml、至少50μg/ml、至少60μg/ml、至少70μg/ml、至少80μg/ml、至少90μg/ml、至少100μg/ml或更高的所述治疗剂，包括其间的所有范围和子范围。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少1μg/ml的顺铂。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少1μg/ml的奥沙利铂。
在某些实施方式中，当所述药物组合物包含的治疗剂是地高辛或万古霉素时，所述药物组合物可以含有浓度为至少0.1μg/ml、至少0.5μg/ml、至少1μg/ml、至少1.5μg/ml、至少2μg/ml、至少2.5μg/ml、至少3μg/ml、至少3.5μg/ml、至少4μg/ml、至少4.5μg/ml、至少5μg/ml、至少5.5μg/ml、至少6μg/ml、至少6.5μg/ml、至少7μg/ml、至少7.5μg/ml、至少8μg/ml、至少8.5μg/ml、至少9μg/ml、至少10μg/ml、至少15μg/ml、至少20μg/ml、至少25μg/ml、至少30μg/ml、至少35μg/ml、至少40μg/ml、至少45μg/ml、至少50μg/ml或更高的所述治疗剂。
在某些实施方式中，当所述药物组合物包含的治疗剂是亚胺培南时，所述药物组合物可以含有浓度为至少10μg/ml、至少50μg/ml、至少100μg/ml、至少150μg/ml、至少200μg/ml、至少250μg/ml、至少300μg/ml、至少350μg/ml、至少350μg/ml、至少400μg/ml、至少450μg/ml、至少500μg/ml、至少550μg/ml、至少600μg/ml、至少650μg/ml、至少700μg/ml、至少750μg/ml、至少800μg/ml、至少850μg/ml、至少900μg/ml、至少950μg/ml、至少1000μg/ml或更高的所述治疗剂。
抗凝血剂
所述方法可以根据所述抗凝血剂的身份和/或量来表征。因此，在某些实施方式中，所述药物组合物包含抗凝血剂。在某些实施方式中，所述抗凝血剂包含肝素和柠檬酸盐中的一者或多者。在某些实施方式中，所述抗凝血剂以约0.1％wt/wt至约15％wt/wt范围内的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述抗凝血剂以约1％wt/wt至约10％wt/wt范围内的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述抗凝血剂以约2％wt/wt至约8％wt/wt范围内的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述药物组合物基本上由所述血液制品、所述治疗剂和抗凝血剂构成。
渗透压调节剂和/或赋形剂
所述方法可以根据渗透压调节剂的身份和/或量来表征。因此，在某些实施方式中，所述药物组合物含有渗透压调节剂以提高渗透压。在某些实施方式中，所述渗透压调节剂是氯化钠。
所述方法可以根据赋形剂的身份和/或量来表征。因此，在某些实施方式中，所述药物组合物含有赋形剂。在某些实施方式中，所述赋形剂是n-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(dmso)、甘油、脲、水、丙二醇、脲、乙醇、cremophorel、cremophorrh40、cremophorrh60、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、solutolhs15、失水山梨醇单油酸酯、泊洛沙姆407、labrafilm-1944cs、labrafilm-2125cs、labrasol、gellucire44/14、softigen767、peg300、400或1750的单或二脂肪酸酯、单油酸甘油酯、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、椰子油和棕榈籽油的中链甘油三酯、蜂蜡、d-α-生育酚、油酸、中链甘油单酯和二酯、氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰甘油、l-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱和/或l-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油。
药物组合物中血液制品的量
所述方法可以根据所述药物组合物中血液制品(例如全血)的量来表征。因此，在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的至少30％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的至少40％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的至少50％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的至少60％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的至少75％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的至少90％wt/wt。
在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的约30％wt/wt至约99.99％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的约30％wt/wt至约99.9％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的约60％wt/wt至约99％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的约70％wt/wt至约98％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的约70％wt/wt至约95％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的约75％wt/wt至约90％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的约80％wt/wt至约98％wt/wt。
在某些实施方式中，所述血液制品以重量计占所述药物组合物的约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.91％、99.92％、99.93％、99.94％、99.95％、99.96％、99.97％、99.98％、99.99％或更多。
在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约1ml至约100ml血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约1ml至约25ml血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约25ml至约50ml血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约50ml至约75ml血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约75ml至约100ml血液制品。
在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约5ml至约10ml血液制品，在所述药物组合物中存在约10ml至约15ml血液制品，在所述药物组合物中存在约9ml至约11ml血液制品，在所述药物组合物中存在约10ml至约20ml血液制品，在所述药物组合物中存在约20ml至约30ml血液制品，在所述药物组合物中存在约30ml至约50ml血液制品，在所述药物组合物中存在约50ml至约70ml血液制品，或者在所述药物组合物中存在约70ml至约90ml血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约90ml至约110ml血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约95ml至约105ml血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约100ml血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约150ml、约200ml、约250ml、约300ml、约350ml、约400ml、约450ml、约500ml或更多血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约100ml至约500ml血液制品。
在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的至少30％wt/wt。在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的至少40％wt/wt。在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的至少50％wt/wt。在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的至少60％wt/wt。在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的至少75％wt/wt。在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的至少90％wt/wt。在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的约60％wt/wt至约99％wt/wt。在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的约70％wt/wt至约95％wt/wt。在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的约75％wt/wt至约90％wt/wt。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约5ml至约10ml全血，在所述药物组合物中存在约10ml至约15ml全血，在所述药物组合物中存在约9ml至约11ml全血，在所述药物组合物中存在约10ml至约20ml全血，在所述药物组合物中存在约20ml至约30ml全血，在所述药物组合物中存在约30ml至约50ml全血，在所述药物组合物中存在约50ml至约70ml全血，或在所述药物组合物中存在约70ml至约90ml全血。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约90ml至约110ml全血。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约95ml至约105ml全血。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约100ml全血。
在某些实施方式中，全血以约2-15ml全血/kg患者体重的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，全血以约5-10ml全血/kg患者体重的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，全血以约10-15ml全血/kg患者体重的量存在于所述药物组合物。
施用到患者的药物组合物的体积
所述方法可以根据施用到所述患者的药物组合物的体积来表征。因此，在某些实施方式中，所述药物组合物具有约1ml至约200ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约1ml至约100ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约10ml至约15ml、约15ml至约20ml、约20ml至约30ml或约30ml至约50ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约1ml至约100ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约1ml至约25ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约25ml至约50ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约50ml至约75ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约75ml至约100ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约100ml至约125ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约125ml至约150ml、约150ml至约200ml、约200ml至约250ml、约300ml至约350ml、约350ml至约450ml、或约450ml至约500ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约500ml、约600ml、约700ml、约800ml、约900ml、约1000ml或更大的体积。
施用所述药物组合物的时间线
所述方法可以根据将所述药物组合物施用到所述患者的时间线来表征。因此，在某些实施方式中，所述药物组合物的静脉内施用在所述药物组合物形成后约1小时内开始。在某些实施方式中，所述药物组合物的静脉内施用在所述药物组合物形成后约30分钟内开始。在某些实施方式中，所述药物组合物的静脉内施用在所述药物组合物形成后约20分钟内开始。在某些实施方式中，所述药物组合物的静脉内施用在所述药物组合物形成后约6小时内完成。在某些实施方式中，所述药物组合物的静脉内施用在所述药物组合物形成后约4小时内完成。
获取用于药物组合物的全血
所述方法可以包括从所述患者获取全血的等分试样，然后使用所述等分试样来制备用于施用到所述患者的药物组合物。
静脉内施用的位置
所述方法可以根据向所述患者静脉内施用的位置来表征。在某些实施方式中，所述静脉内施用是中央静脉内施用。在某些实施方式中，所述静脉内施用是外周静脉内施用。
用于治疗的患者
所述治疗方法可以根据待治疗的患者来表征。在某些实施方式中，所述患者是成年人类。在某些实施方式中，所述患者是人类儿童。
在某些实施方式中，所述患者不患有贫血或具有减少的血量。在某些实施方式中，所述患者具有他们的每日平均血量的量的至少95％。
在某些实施方式中，所述患者是免疫缺陷的，例如所述患者抗争传染病的能力降低，或对病原体暴露应答的能力降低。在某些实施方式中，所述患者是白血病或中性粒细胞减少症患者、进行血液透析的患者、接受免疫抑制疗法的患者、aids患者、糖尿病患者或接受癌症化疗或放疗的患者。在某些实施方式中，所述患者具有由遗传缺陷、营养不良、药物滥用、酗酒和/或另一种免疫减弱疾病或病症引起的免疫缺陷。在某些实施方式中，所述患者年龄超过50、55、60、65、70、75、80、85、90岁或更老。在某些实施方式中，所述患者是新生儿。
在某些实施方式中，所述患者患有脓毒症或处于发生脓毒症的风险下。在某些实施方式中，所述脓毒症是严重脓毒症或脓毒性休克。在某些实施方式中，所述感染伴有脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克。在某些实施方式中，所述患者计划进行可能引起脓毒症的侵入性外科手术。
在某些实施方式中，所述患者是动物。在某些实施方式中，所述动物是伴侣动物或农场动物。在某些实施方式中，所述动物是伴侣动物。在某些实施方式中，所述伴侣动物是狗、猫或鸟。在某些实施方式中，所述动物是农场动物。在某些实施方式中，所述农场动物是马、山羊、绵羊、猪或牛。
统计学显著的治疗效果的确定
在某些实施方式中，本发明的方法为病症的治疗提供了统计学显著的治疗效果。在某些实施方式中，所述统计学显著的治疗效果基于由美国或其他国家的一个或多个管理机构例如fda提供的一种或多种标准或判据来确定。在各种不同实施方式中，所述统计学显著的治疗效果在从管理机构批准的临床试验设置和/或程序获得的结果的基础上确定。
在某些实施方式中，所述统计学显著的治疗效果基于至少300、400、500、600、700、800、900、1000或2000位患者的群体来确定。在某些实施方式中，所述统计学显著的治疗效果基于从随机和双盲临床试验设置获得的数据来确定。在某些实施方式中，所述统计学显著的治疗效果基于具有小于或等于约0.05、0.04、0.03、0.02或0.01的p值的数据来确定。在某些实施方式中，所述统计学显著的治疗效果基于具有大于或等于95％、96％、97％、98％或99％的置信区间的数据来确定。在某些实施方式中，所述统计学显著的治疗效果在例如由美国的fda批准的本发明提供的方法的iii期临床试验上确定。
通常，统计分析可以包括由美国或中国或任何其他国家的管理机构例如fda容许的任何适合的方法。在某些实施方式中，统计分析包括非分层分析、对数秩分析例如来自于kaplan-meier、jacobson-truax、gulliken-lord-novick、edwards-nunnally、hageman-arrindel和分层线性建模(hlm)和考克斯回归分析。
治疗剂副作用的降低
在不使用本发明的血液混合物的情况下，当将治疗剂以治疗有效剂量施用到所述患者时可能引起显著的副作用或毒性。当通过基于血液的递送将治疗剂施用到患者时，本发明的方法可以提供提高的效能和/或降低的毒性。因此，使用本发明，治疗剂可以在血液混合物中以更高、更加治疗有效的剂量施用到患者，但与不使用所述血液混合物将所述治疗剂施用到所述患者的情况相比仍具有可比的或降低的毒性。
因此，在某些实施方式中，与接受所述相同治疗剂在相同剂量下的直接施用但在施用之前不与所述血液制品混合的患者相比，所述患者具有降低的副作用发生率和/或严重性。在某些实施方式中，与接受所述相同治疗剂在相同剂量下的直接施用但在施用之前不与所述血液制品混合的患者相比，所述患者具有降低的副作用。在某些实施方式中，所述药物组合物中所述治疗剂的剂量比为在施用之前不与所述血液制品混合的相同治疗剂的直接施用所推荐的剂量高至少约10％至约300％。在某些实施方式中，所述药物组合物中所述治疗剂的剂量比为在施用之前不与所述血液制品混合的相同治疗剂的直接施用所推荐的剂量高至少1％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％、至少600％、至少700％、至少800％、至少900％、至少1000％或更高，包括其间的所有范围和子范围。
在某些实施方式中，与在施用之前不与所述血液制品混合的相同治疗剂在相同剂量下的直接施用相比，所述治疗剂在所述患者中具有更长的循环半衰期。在某些实施方式中，所述治疗剂的循环半衰期比在施用之前不与所述血液制品混合的相同治疗剂在相同剂量下的循环半衰期长至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、110％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、250％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％或更多。
在某些实施方式中，与接受所述相同治疗剂在相同剂量下的直接施用但在施用之前不与所述血液制品混合的患者相比，所述方法以化学防护、辐射防护或辐射化学防护的形式保护所述患者中的正常组织。在某些实施方式中，与接受所述相同治疗剂在相同剂量下的直接施用但在施用之前不与所述血液制品混合的患者相比，所述方法以化学防护的形式保护所述患者中的正常组织。在某些实施方式中，使用在施用之前与血液制品混合的治疗剂，以化学防护、辐射防护或辐射化学防护的形式导致正常组织的保护。在某些实施方式中，使用在施用之前与血液制品混合的治疗剂，以化学防护的形式导致正常组织的保护。
在某些实施方式中，所述副作用/毒性包括但不限于肺毒性(例如间质性浸润、非心源性肺水肿、肺出血)、心血管毒性(例如心脏、高血压)、血管毒性(例如动脉血栓栓塞、静脉、心包积液)、肝毒性(例如脂肪肝、静脉阻塞性疾病、假性肝硬化、胆道狭窄)、胰腺毒性、胰腺炎毒性、胃肠道毒性(例如肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎、肺气肿或穿孔、巨结肠)、泌尿生殖系统毒性(例如出血性膀胱炎、神经性膀胱功能障碍)、腹膜、肠系膜或软组织毒性(例如腹水)和神经毒性(例如周围神经病、中枢神经系统)、眼毒性和耳毒性(例如听力丧失)。
在某些实施方式中，所述副作用是肺毒性。所述毒性可以通过任何适合的方法来检测和测量。在某些实施方式中，所述毒性通过组织学、高分辨率计算机断层扫描(hrct)、18f-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描、血清标志物(kl-6、adam8)、支气管镜检和支气管肺泡灌洗(bal)来评估。
在某些实施方式中，所述副作用是心脏毒性。所述毒性可以通过任何适合的方法来检测和测量。在某些实施方式中，所述毒性通过左心室射血分数(lvef)和分子标志物例如心肌肌钙蛋白、利尿钠肽、心脏型脂肪酸结合蛋白、糖原磷酸化酶同工酶bb、c反应蛋白、髓过氧化物酶和一氧化氮来评估，参见tian等(2014,frontoncol.2014；4:277)。
在某些实施方式中，所述副作用是血管毒性。所述毒性可以通过任何适合的方法来检测和测量。在某些实施方式中，所述毒性可以包括但不限于高血压、肺动脉高压、静脉痉挛(例如雷诺氏病)和急性动脉缺血事件例如心肌梗塞和脑血管意外。取决于症状/征兆和风险因子，诊断和监测的方法可以包括ekg、超声心动图、定期脂质分析和血糖检查以及血压监测。在某些实施方式中，所述毒性通过组织病理学(例如组织形态学词典、内皮变性/凋亡/坏死、内皮肥大/增生、血管平滑肌细胞玻璃样变、血管平滑肌凋亡/坏死、血管平滑肌肥大/增生)，或通过分子标志物包括但不限于平滑肌肌动蛋白(acta2)、转胶蛋白(tgln)、mir-145、高分子量钙调素结合蛋白1(h-cald1)、angpt2、edn1、elam、血小板反应蛋白-1、血管内皮生长因子α、钙调理蛋白-1、金属蛋白酶1的抑制剂、脂钙蛋白2、生长调控的α蛋白、α-1酸性糖蛋白1和总一氧化氮，ec活化/损伤的生物标志物例如vcam1、icam1、e-选择蛋白、前列环素、血管生成素2、血管内皮生长因子a、血小板反应蛋白1，vsmc损伤的生物标志物(例如acta2、平滑肌细胞分化特异性抗原、tgln、cnn1、caeolin1(cav1)和h-cald1)，炎症的生物标志物(例如cxcl1、脂钙蛋白-2、白介素-1、il6、mcp1、mip3a、agp1、timp1)、内皮微粒和微小rna(microrna)(例如mir-17-92)来评估。更多标志物描述在mikaelian等(toxicologicpathology,42:635-657,2014)中。
在某些实施方式中，所述副作用是肝毒性。所述毒性可以通过任何适合的方法来检测和测量。在某些实施方式中，所述毒性通过血浆铜蓝蛋白、24小时尿液中的铜、abcb7遗传检测、mri/ercp、升高的ast/alt、超声心动图、t3检测、t4检测、tsh检测、肝活组织检查、血清学，以及生物标志物例如hla-b*5701、微小rna(microrna)(例如mir-122和mir-192)、hmgb-1、细胞角蛋白-18、丙氨酸氨基转移酶(alt)、碱性磷酸酶(alp)、总胆汁酸(tba)、肌酐(crea)、血液尿素氮(bun)、天冬氨酸转氨酶(ast)、山梨糖醇脱氢酶(sdh)、白蛋白(alb)、总蛋白(tp)、总胆红素(tbil)、乳酸脱氢酶(ldh)、5′-核苷酸酶(5′-nt)和谷氨酸脱氢酶(gldh)、cyp21a1、mfap3、mvd和ptprg来评估。详情参见chang等(intjmolsci.2011；12(7):4609–4624)和kullak-ublicke等(gut2017；0:1–11.doi:10.1136/gutjnl-2016-313369)。
在某些实施方式中，所述副作用是胰腺毒性。所述毒性可以通过任何适合的方法来检测和测量。在某些实施方式中，所述毒性通过血清淀粉酶、血清脂肪酶、ra1609和/或rt2864的水平来评估。在某些实施方式中，所述毒性可以使用在损伤期间被释放到血流中的胰腺酶类例如血清脂肪酶和淀粉酶来测量和监测。
在某些实施方式中，所述副作用是胃肠(gi)毒性。所述毒性可以通过任何适合的方法来检测和测量。在某些实施方式中，所述毒性通过黏膜炎程度、上皮损伤、糖渗透性测试、血液测试或呼吸测试来评估。所述毒性是指从口经过胃、小肠、结肠和肛门的消化道中的毒性。gi毒性的症状包括口腔炎、吞咽困难、消化不良、腹泻、恶心/呕吐、腹胀、便秘和腹痛。用于这些毒性的临床监测包括常规的口腔和腹部检查，必要时的放射科检查，血液测试以在腹泻症状的情况下检查脱水或在虚弱或疲倦或头晕症状或直肠出血征兆的情况下检查贫血，以及在右侧腹痛的情况下的肝功能检查等。
在某些实施方式中，所述副作用是肾毒性。所述毒性可以通过任何适合的方法来检测和测量。在某些实施方式中，所述毒性通过血清血液尿素氮(bun)和肌酐水平、肾小球滤过率(gfr)、尿液中的血液和/或蛋白质、血压、尿频和尿痛、手足肿胀、眼周浮肿、尿液参数(颜色、葡萄糖、酮类、白细胞酯酶、硝酸盐、蛋白质、磷酸盐、尿圆柱和晶体、透明、红细胞、白细胞等)、生物标志物例如胱抑素c、kim-1、β2-微球蛋白、白蛋白、tff3、簇蛋白、rpa-1、α1-微球蛋白、mif、podocin、骨桥蛋白、gst-α、vegf、ngal、timp-1、nag、纺锤蛋白-1、rbp、il-18、hgf、cyr61、nhe-3、l-fabp、tff-3、nhe-3和钙结合蛋白d28来评估。
在某些实施方式中，所述副作用是神经毒性。所述毒性可以通过任何适合的方法来检测和测量。在某些实施方式中，所述毒性通过功能性评价的复合数据集(例如行为和电生理测量，与神经组织的组织病理学评价偶联)和生物标志物例如f2-isops、gfap、map-2、mbp、微管相关蛋白tau、神经微丝、血影蛋白分解产物sbdp-145、转位蛋白、遍在蛋白c-端水解酶的水平，mrit2弛豫和微型正电子断层扫描技术(micropet)来评估，参见roberts等(toxicolsci.2015dec；148(2):332–340)。
在某些实施方式中，所述副作用是眼毒性包括但不限于角膜炎、视力丧失、泪溢、结膜炎、畏光、眶周和眼睑浮肿、睑缘炎和睑板炎、睫毛粗长症(trichomegaly)、视网膜脱离、视网膜静脉阻塞。这些毒性可以通过定期评估眼部症状和视力问题来检测。有些可以通过常规体检来诊断(例如结膜炎、睑缘炎)，而另一些则需要专门的眼科检查(例如视网膜脱离、视敏度改变)。
在某些实施方式中，所述副作用是耳毒性(例如听力丧失)。所述毒性可以通过任何适合的方法来检测和测量。在某些实施方式中，所述毒性通过对声音刺激的行为评分来评估。
在某些实施方式中，所述毒性是皮肤毒性。所述毒性可以通过任何适合的方法来检测和测量。在某些实施方式中，所述毒性通过目测和患者报告的发红、瘙痒、疼痛或起疱、脱皮和开放性伤口(溃疡)形式的副作用，以及阳光暴露区域的特定检查来评估，因为某些药物可以引起对日光响应的光敏性。
在某些实施方式中，所述毒性是皮肤粘膜毒性。所述毒性可以通过任何适合的方法来检测和测量。在某些实施方式中，所述毒性通过目测观察例如色素沉着过度、指甲变色、脱发、脱屑、皮疹和口腔红肿(溃疡)或口腔炎来评估。
在某些实施方式中，所述毒性是泌尿生殖系统毒性。所述毒性可以通过任何适合的方法来检测和测量。所述毒性可以包括尿急、失禁、排尿困难、夜尿(夜间排尿)、血尿(尿中血)、尿痛(排尿疼痛)、勃起功能障碍、膀胱或肾脏感染或不孕。这些征兆和症状可通过重点病史、尿液评估、性激素lh和fsh的测量、雌激素或睾酮的测量以及放射成像或插入膀胱或肾脏的内窥镜来监测。
除了本文所述用于评估患者中提到的毒性的标准临床方法之外，考虑到患者服用药物和进行身体检查的历史，临床医生还将知道特定药物的毒性以及如何对其进行监测。
一种或多种另外的治疗剂的施用
所述方法还可以包括向所述患者施用一种或多种另外的治疗剂。因此，在某些实施方式中，所述方法还包括向所述患者施用至少一种另外的治疗剂。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂在所述包含第一治疗剂的药物组合物被施用到所述患者之时已被或将要施用到所述患者。在某些实施方式中，所述患者被施用包含所述第一治疗剂和不同于所述第一治疗剂的至少一种另外的第二治疗剂的药物组合物。在某些实施方式中，所述患者被施用包含所述第一治疗剂和不同于所述第一治疗剂的至少两种另外的治疗剂(例如第二和第三治疗剂)的药物组合物。在某些实施方式中，所述患者被施用包含所述第一治疗剂和不同于所述第一治疗剂的至少3、4、5、6或7种另外的治疗剂的药物组合物。
在某些实施方式中，所述另外的治疗剂在所述包含第一治疗剂的药物组合物施用之前施用到所述患者。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂在所述包含第一治疗剂的药物组合物施用之后施用到所述患者。在某些实施方式中，所述药剂与所述包含第一治疗剂的药物组合物的施用同时施用到所述患者。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂和所述包含第一治疗剂的药物组合物可以以适合于治疗目的的任何方式施用。
在某些实施方式中，施用所述包含第一治疗剂的药物组合物与所述另外的治疗剂之间的时间长度可以是小于约1分钟、约1分钟、约5分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约10天、约15天、约20天、约25天、约30天、约35天、约40天、约45天、约50天、约55天或约60天，包括其间的所有范围和子范围。在某些实施方式中，所述时间长度可以是任何时间，只要所述作为药物组合物的一部分施用的第一治疗剂和所述另外的治疗剂两者同时存在于所述患者中即可。
在某些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂包括但不限于紫杉醇、孕酮、维拉帕米、环孢霉素、右雷佐生、阿糖胞苷、环磷酰胺、苯巴比妥、苯妥英、链脲佐菌素、沙奎那韦、依托泊苷、活疫苗、口服活4型和7型腺病毒、脱氧胆酸两性霉素b、枯草杆菌肽、西多福韦、添加佐剂的三价流感病毒疫苗、帕利夫明、吡哆辛、托法替尼、阿昔洛韦、阿德福韦、阿米卡星、贝拉西普、苯达莫司汀、布美他尼、白消安、卷曲霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、霍乱菌苗、粘菌素、达卡巴嗪、地夫可特、地诺单抗、双氯非那胺、地达诺新、埃替拉韦、可比司他、恩曲他滨、替诺福韦、乙妥因、芬戈莫德、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米、庆大霉素、羟基脲、异环磷酰胺、流感病毒疫苗(h5n1)、添加佐剂的流感病毒疫苗(h5n1)、碘佛醇、卡那霉素、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、美法仑、b群脑膜炎球菌疫苗、甲氨蝶呤、新霉素、硝唑尼特、奥培米芬、奥沙利铂、巴龙霉素、喷他脒、帕拉米韦、多粘菌素b、利妥昔单抗、西普鲁塞-t、硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、聚乙二醇、链霉素、他克莫司、噻替哌、妥布霉素、拓扑替康、万古霉素、齐多夫定、氧化镁、蛋白质结合的紫杉醇、长春瑞滨、维生素a、维生素e、紫杉烷类、多西他赛、多柔比星、表柔比星、抗痉挛药、卡马西平、依那西普、氢氯噻嗪、伊达比星、艾代拉里斯、伊伐卡托、别嘌呤醇、抗凝血酶iii、阿加曲班、阿昔替尼、比伐卢定、仲丁比妥、克罗来姆(crofelemer)、达拉菲尼、达肝素、柔红霉素脂质体、地高辛、多柔比星脂质体、依诺肝素、氟班色林、磺达肝素、肝素、伊潘立酮、洛美他派、鲁玛卡托、b群脑膜炎球菌疫苗、米非司酮、米托坦、奥美珠单抗(ocrelizumab)、戊巴比妥、普里米酮、利托那韦、速可巴比妥、索拉非尼、琥珀酰胆碱、亭扎肝素、华法林、来匹卢定、鲁索替尼、阿比特龙、胺碘酮、阿托伐他汀、阿奇霉素、卡托普利、卡维地洛、克拉霉素、考尼伐坦、克唑替尼、地瑞那韦、双嘧达莫、决奈达隆、红霉素碱、琥乙红霉素、乳糖醛酸红霉素、硬脂酸红霉素、非洛地平、伊曲康唑、酮康唑、拉帕替尼、雷迪帕韦、索非布韦、洛匹那韦、甲氟喹、奈非那韦、尼卡地平、尼罗替尼、槲皮素、奎尼丁、奎宁、雷诺嗪、维帕他韦、他莫昔芬、替格瑞洛、托伐普坦、凡德他尼、维莫非尼、达卡他韦、地尔硫卓、依鲁司他、艾曲波帕、伊卢多啉、奥比他韦、帕利瑞韦、奥希替尼、帕纳替尼、瑞戈非尼、罗拉吡坦、沙芬酰胺、依法韦仑、帕利夫明、阿扎那韦、醋酸艾司利卡西平、依曲韦林(etravirine)、膦沙那韦、茚地那韦、替拉那韦、氯氮平、地拉夫定、膦沙那韦、贯叶连翘、阿莫达非尼、波生坦、西米替丁、氯巴占、达萨布韦、恩扎鲁胺、吉非罗齐、异烟肼、水飞蓟、莫达非尼、萘夫西林、奈法唑酮、奈韦拉平、奥卡西平、利福布汀、利福平、利福喷丁、舍曲林、泰利霉素、四环素、伏立康唑、阿瑞匹坦、贝伐单抗、比卡鲁胺、博舒替尼、色瑞替尼、克霉唑、地昔帕明、地塞米松、氟康唑、伊马替尼、诺氟沙星、五味子、氟哌啶醇、甲硝唑、奈妥吡坦、帕洛诺司琼和缬草。
治疗剂的药物-药物相互作用的降低
在某些实施方式中，当所述方法还包括向所述患者施用一种或多种另外的治疗剂时，所述药物组合物中的治疗剂经历药物-药物相互作用的发生率的降低。因此，在某些实施方式中，与在施用之前不与所述血液制品混合的相同治疗剂在相同剂量下的直接施用相比，所述药物组合物中的治疗剂经历药物-药物相互作用的发生率的降低。在某些实施方式中，所述药物-药物相互作用的发生率的降低允许使用原本禁忌的第二治疗剂。
例如，所述患者可以被施用含有多柔比星和维拉帕米的药物组合物。所述患者可以被施用含有顺铂和西多福韦的药物组合物。所述患者可以被施用含有环磷酰胺和依那西普的药物组合物。所述患者可以被施用含有拓扑替康和阿比特龙的药物组合物。所述患者可以被施用含有异环磷酰胺和伊伐卡托的药物组合物。所述患者可以被施用含有伊立替康和氯氮平的药物组合物。
治疗剂–适应症、剂量和副作用
强心苷是一类有机化合物，其通过作用于细胞的钠钾atp酶泵来增加心脏的输出力并降低其收缩率。它们的有益医学用途是治疗充血性心力衰竭和心律不齐；然而，它们的相对毒性阻止了它们被广泛使用。
多柔比星或阿霉素是从波塞链霉菌表灰变种(streptomycespeucetiusvar.caesius)的培养物分离到的一种细胞毒性蒽环霉素类抗生素。多柔比星推测通过平面蒽环霉素核与dna双螺旋的特异性嵌入而与核酸结合，并因此干扰dna的功能。它已作为化疗药物用于癌症包括急性成淋巴细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、维尔姆斯瘤、成神经细胞瘤、软组织和骨骼肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱移行细胞癌、甲状腺癌、胃癌、霍奇金病、恶性淋巴瘤和支气管癌以及小细胞组织学类型的癌症。在某些实施方式中，多柔比星被用于治疗乳腺癌、膀胱癌、卡波斯肉瘤、淋巴瘤或急性淋巴细胞性白血病。在某些实施方式中，与其他施用方法相比，按照本发明的方法施用到患者的多柔比星提供了可比或提高的治疗效果，但具有降低的副作用或毒性。通常，多柔比星的剂量，在乳腺癌治疗中为40-75、例如40-60mg/m2iv或60-75mg/m2iv，21或28天一次；在成神经细胞瘤治疗中为每21至28天40-60mg/m2iv；在霍奇金病、卵巢癌、维尔姆斯瘤、胃癌、急性成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、骨肉瘤、急性成髓细胞性白血病、甲状腺癌、支气管癌、软组织肉瘤的治疗中为每21至27天40至60mg/m2iv或每21至28天60-75mg/m2iv；对于多发性骨髓瘤来说为在第1至4天9mg/m2/天ov连续输注；对于恶性疾病来说为每21天35至75mg/m2。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述多柔比星的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg或更高，包括其间的所有范围和子范围。与多柔比星有关的副作用包括但不限于扩张型心肌病、充血性心力衰竭、盲肠炎、化疗诱发的肢端红斑、乙型肝炎重新激活和色素沉着异常。
脂质体多柔比星是多柔比星的peg化的脂质体包封的形式，以doxil销售。在某些实施方式中，脂质体多柔比星被用于治疗卡波斯肉瘤。通常，脂质体多柔比星的剂量为每28天约50mg/m2iv。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述脂质体多柔比星的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg或更高，包括其间的所有范围和子范围。与脂质体多柔比星有关的副作用包括但不限于通常被称为手足综合征的掌跖红斑感觉异常(ppe)。
柔红霉素(也被称为道诺霉素)是一种用于癌症治疗的化疗药物。在某些实施方式中，柔红霉素被用于治疗急性髓系白血病(aml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性髓性白血病(cml)和卡波斯肉瘤。通常，柔红霉素的剂量为在7天的第一疗程中和5天的随后疗程中约30至45mg/m2ivp。在所述第一疗程中，它在第1、2和3天施用；在所述第二疗程中，它在第1和2天施用。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述柔红霉素的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg或更高，包括其间的所有范围和子范围。与柔红霉素有关的副作用包括但不限于脱发、呕吐、骨髓抑制、炎症、组织死亡、心脏毒性、肾毒性和肝毒性。
伊达比星或4-去甲氧基柔红霉素，是一种蒽环霉素类抗白血病药物。它本身插入到dna中并通过干扰拓扑异构酶ii阻止dna解旋。在某些实施方式中，伊达比星被用于治疗急性髓系白血病(aml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性髓性白血病(cml)和卡波斯肉瘤。通常，伊达比星的剂量为每天在10-15min内约12mg/m2iv，共3天。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述伊达比星的治疗有效量可以为至少约0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.65mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、0.95mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg或更高。与柔红霉素有关的副作用包括但不限于呕吐、黏膜炎、腹泻、心肌毒性、肾毒性和肝毒性。
顺铂是一种烷基化剂，其可作为化疗药物用于癌症包括但不限于晚期膀胱癌、转移卵巢癌和转移睾丸癌、睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌、食管癌、小细胞和非小细胞肺癌、乳腺癌、宫颈癌、胃癌和前列腺癌、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、成神经细胞瘤、肉瘤、多发性骨髓瘤、黑素瘤和间皮瘤。顺铂可以干扰dna复制，从而抑制dna合成。它可以通过共价结合到dna碱基而破坏dna功能，并且也可以产生dna链内交联和断裂。顺铂可以具有约24小时至47天的消除半衰期时间。在某些实施方式中，顺铂被用于治疗睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、食管癌、肺癌、间皮瘤、脑肿瘤或成神经细胞瘤等。在某些实施方式中，与其他施用方法相比，根据本发明的方法施用到患者的顺铂提供可比或提高的治疗效果，但具有减少的副作用或毒性。通常，顺铂的剂量对于转移睾丸肿瘤来说为在5天的周期中约20mg/m2至300mg/m2，例如20mg/m2/天iv；对于膀胱癌来说为在3-4周的周期中50-70mg/m2iv；对于转移卵巢癌来说为在4周的周期中75-100mg/m2iv，或90-270mg/m2腹膜内施用；当与环磷酰胺一起使用时为75-100mg/m2ivq4周。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述顺铂的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.65mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、0.95mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg或更多，包括其间的所有范围和子范围。与顺铂有关的副作用包括但不限于骨髓抑制、神经损伤(神经毒性)、听觉问题(耳毒性)、肾脏问题(肾毒性)、恶心和呕吐、电解质紊乱、麻木、行走困难、过敏反应、溶血性贫血和心脏病(心脏毒性)。
卡铂(例如伯尔定注射液(paraplatin))是一种基于铂的抗肿瘤化合物，其可用于治疗癌症。不希望受到理论限制，卡铂的机制与顺铂相似。在某些实施方式中，卡铂被用于治疗卵巢癌、肺癌、头颈癌、脑癌或成神经细胞瘤等。通常，剂量为在21天的周期中通过静脉内注射150-600mg/m2，例如对于卵巢癌来说300mg/m2，对于宫颈癌来说200mg/m2；在脑肿瘤治疗中剂量为每周一次175mg/m2，共4周。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述卡铂的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg、200mg/kg或更多，包括其间的所有范围和子范围。与卡铂有关的副作用包括但不限于骨髓抑制(例如血细胞减少)、电解质紊乱、恶心、过敏反应和其他癌症的风险增加。
奥沙利铂(例如乐沙定)是一种基于铂的抗肿瘤化合物，其可用于治疗癌症。不希望受到理论限制，奥沙利铂的机制是通过非靶向细胞毒性效应。与其他铂化合物一样，它的细胞毒性据认为由细胞中dna合成的抑制引起。具体来说，奥沙利铂在dna中形成链间和链内交联两者，这阻止了dna复制和转录，引起细胞死亡。在某些实施方式中，奥沙利铂被用于治疗结肠直肠癌等。通常，剂量为在2小时内静脉输注(iv)75-85mg/m2。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述奥沙利铂的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg、200mg/kg或更多，包括其间的所有范围和子范围。与奥沙利铂有关的副作用包括但不限于神经毒性(例如化疗诱发的周围神经病变)、肾毒性、疲劳、恶心、呕吐或腹泻、中性粒细胞减少症(例如血细胞数目减少)、耳毒性(例如听觉丧失)、外渗(例如结缔组织损伤)、低钾血症(例如低钾血)、持续性打嗝和横纹肌溶解。
紫杉醇(即taxol)被称为抗有丝分裂剂、植物生物碱、紫杉烷或抗微管剂，其可用于治疗乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、食管癌和头颈癌、卡波斯肉瘤和黑素瘤。不希望受到理论限制，紫杉醇的机制是通过在细胞分裂期间破坏微管结构的功能，从而引起有丝分裂纺锤体组装、染色体分离和细胞分裂的缺陷。通常，用于卵巢癌的剂量为约100–200mg/m2iv，例如q3周3小时内175mg/m2iv或q3周24小时内135mg/m2iv；用于乳腺癌的剂量为q3周3小时内175mg/m2iv共4次；用于非小细胞肺癌的剂量为q3周3小时内135mg/m2iv，或q2周3小时内100mg/m2iv；与吉西他滨一起用于胰腺癌的剂量为125mg/m2iv。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述紫杉醇的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg或更多，包括其间的所有范围和子范围。与紫杉醇有关的副作用包括但不限于脱发、骨髓抑制(例如骨髓抑制)、麻木、过敏反应、肌肉痛、腹泻、心脏毒性(例如心脏问题)、感染风险提高和肺毒性(例如肺部炎症)。
环磷酰胺是一种烷基化剂，其可用于治疗癌症例如脑癌、成神经细胞瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌和自体免疫疾病例如类风湿性关节炎。环磷酰胺的代谢物包括但不限于磷酰胺氮芥，通过交联肿瘤细胞的dna来干扰恶性细胞生长并引起凋亡。环磷酰胺也可以具有免疫调节能力。不希望受到理论限制，环磷酰胺可以诱导t细胞生长因子。所述药物的消除时间可以在3至12小时的范围内。通常，环磷酰胺的剂量为约100-2000mg/m2例如40-50mg/kg(400-1800mg/m2)，分为2-5天，其可以以2-4周的间隔重复，或者对于连续每日疗法来说60-120mg/m2(1-2.5mg/kg/天)iv；对于间歇疗法来说400-1000mg/m2po，分为4-5天；或者对于连续每日疗法来说50-100mg/m2/天或1-5mg/kg/天po；用于肾病综合征的剂量为2-3mg/kg/天，至多12周；与其他抗肿瘤剂一起用于非霍奇金淋巴瘤的剂量为600-1500mg/m2iv；与其他抗肿瘤剂一起用于乳腺癌的剂量为600mg/m2iv；用于幼年特发性关节炎的剂量为每2周10mg/kgiv；用于狼疮性肾炎的剂量为每2周500mg/m2–1000mg/m2iv共6次施用并加上皮质甾类。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述环磷酰胺的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg、200mg/kg或更多，包括其间的所有范围和子范围。与环磷酰胺有关的副作用包括但不限于白细胞计数低、食欲不振、呕吐、脱发、膀胱出血、将来患癌症的风险提高、不孕、过敏反应和肺纤维化。
拓扑替康可以被分类为拓扑异构酶抑制剂，并作为化疗药剂用于治疗卵巢癌、宫颈癌和小细胞肺癌。拓扑替康可以源自于喜树碱这种来自于喜树(camptothecaacuminate)的提取物，并结合到拓扑异构酶i以在dna中产生双链断裂。所述药物的消除时间可以在2至3小时的范围内。通常，用于卵巢癌的剂量为在30分钟内约0.5至2mg/m2iv、例如1.5mg/m2iv，每天一次连续5天；用于宫颈癌的剂量为在每个21天周期的第1、2和3天在30分钟内0.75mg/m2iv；用于小细胞肺癌的剂量为在30分钟内1.5mg/m2iv，在21天的周期中连续4天每天一次。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述拓扑替康的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08mg/kg、0.09mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg或更多，包括其间的所有范围和子范围。与拓扑替康有关的副作用包括但不限于骨髓抑制(例如中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血和血小板减少)、腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、便秘、易于感染和虚弱。
异环磷酰胺是一种氧氮磷杂环己基化疗药物，其治疗睾丸癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、膀胱癌、小细胞肺癌、宫颈癌、淋巴瘤和卵巢癌。异环磷酰胺可以被分类为烷基化剂，并且是氮芥药物家族的成员。异环磷酰胺的作用机制可以包括但不限于dna复制的中断和dna链的交联，从而引起dna和蛋白质合成的抑制。取决于剂量水平，异环磷酰胺的消除时间可以在7至15小时的范围内。通常，剂量为q3-4周的第1-5天在30分钟内约0.5至1.5mg/m2/天iv输注，或在第1-3天2g/m2/天iv输注，或与其他抗肿瘤化合物相组合通过连续iv输注在24hr内5g/m2。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述异环磷酰胺的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg、200mg/kg、210mg/kg、220mg/kg、230mg/kg、240mg/kg、250mg/kg、260mg/kg、270mg/kg、280mg/kg、290mg/kg、300mg/kg、310mg/kg、320mg/kg、330mg/kg、340mg/kg、350mg/kg、360mg/kg、370mg/kg、380mg/kg、390mg/kg、400mg/kg或更多，包括其间的所有范围和子范围。与异环磷酰胺有关的副作用包括但不限于脱发、呕吐、血尿、感染、肾脏问题、骨髓抑制、意识水平下降。
伊立替康是一种拓扑异构酶抑制剂，其可用于治疗结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌和小细胞肺癌。伊立替康结合到拓扑异构酶i以在dna中产生双链断裂，并抑制dna复制和转录。或者，在结合到拓扑异构酶i之前，伊立替康可以首先被水解成sn-38这种伊立替康的活性代谢物。伊立替康的半衰期可以在6至12小时的范围内。通常，剂量为在第1、8、15、22天在90分钟内约100至500mg/m2iv、例如125mg/m2iv输注，然后停药2周，然后重复，或者q3周在30-90分钟内350mg/m2iv输注。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述伊立替康的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg或更多，包括其间的所有范围和子范围。与伊立替康有关的副作用包括但不限于腹泻、呕吐、骨髓抑制(白细胞计数和红细胞计数低)、脱发、呼吸短促、发烧、血凝块、结肠炎症和过敏反应。
依托泊苷例如凡毕复(etopophos)是一种化疗药物。可以通过依托泊苷治疗的病症包括但不限于睾丸癌、肺癌、淋巴瘤、白血病、成神经细胞瘤和卵巢癌。通常，依托泊苷的剂量，对于睾丸癌来说为在第1天至第5天约50至100mg/m2iv，或在第1、3和5天每天一次100mg/m2；35mg/m2iv每天一次共4天至50mg/m2uv每天一次共5天。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述依托泊苷的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg或更多，包括其间的所有范围和子范围。与依托泊苷有关的副作用包括但不限于骨髓抑制(血细胞计数低)、呕吐、食欲不振、腹泻、脱发、发烧、过敏反应和低血压。
替尼泊苷(例如vumon)是一种化学治疗药物，用于治疗儿童期急性淋巴细胞性白血病(all)、霍奇金淋巴瘤、某些脑肿瘤和其他类型的癌症。通常，替尼泊苷的剂量，对于急性淋巴细胞性白血病患者来说为约100至300mg/m2iv，或者对于非霍奇金淋巴瘤患者来说为约30mg/m2/天共10天、50至100mg/m2每周一次或60-70mg/m2/天每周一次。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述药物组合物可以每次静脉施用剂量含有浓度为至少约0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg或更高的替尼泊苷，包括其间的所有范围和子范围。与替尼泊苷有关的副作用包括但不限于骨髓抑制、胃肠道毒性、超敏反应、低血压和可逆性脱发。
米托蒽醌(例如mitozantrone、novantrone)是一种蒽二酮类抗肿瘤化合物，其是ii型拓扑异构酶抑制剂。在某些实施方式中，米托蒽醌被用于治疗转移乳腺癌、急性髓系白血病、急性淋巴细胞性白血病复发、前列腺癌、多发性硬化症(ms)和非霍奇金淋巴瘤。它在健康细胞和癌细胞两者中通过嵌入在dna碱基之间破坏dna合成和dna修复。通常，米托蒽醌的剂量为q3月约12-14mg/m2iv输注。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述药物组合物可以每次静脉施用剂量含有浓度为至少约0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg或更高的米托蒽醌，包括其间的所有范围和子范围。与米托蒽醌有关的副作用包括但不限于恶心、呕吐、脱发、心脏损伤、免疫抑制和心脏毒性。
地高辛属于强心苷药物家族。它从洋地黄植物毛花洋地黄(digitalislanata)分离。它是用于治疗各种不同心脏病症的药物，例如用于心房纤颤、心房扑动和心衰。地高辛的主要作用机制涉及主要在心肌中抑制钠钾腺苷三磷酸酶(na+/k+atpase)。这种抑制导致细胞内钠水平提高，引起钠-钙交换蛋白活性降低，所述蛋白通常将3个细胞外钠离子输入到细胞中并将1个细胞内钙离子运输到细胞外。这种交换蛋白的不活动导致可用于收缩性蛋白的细胞内钙浓度的提高。细胞内钙的提高延长了心肌动作电位的4期和0期，这导致心率降低。通常，用于快速洋地黄治疗方案的剂量为8-12μg/kgiv或10-15μg/kgpo(开始时施用50％；然后可以q6-8hr两次小心地施用载量的1/4)；用于维持的剂量为约3.4-5.1mcg/kg/天或0.125-0.5mg/天po，或0.1-0.4mgq天iv/im；用于心力衰竭的剂量是0.125-0.25mgpo/ivq天。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述地高辛的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约1μg/kg、2μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、10μg/kg、至少约11μg/kg、至少约12μg/kg、至少约13μg/kg、至少约14μg/kg、至少约15μg/kg、至少约16μg/kg、至少约17μg/kg、至少约18μg/kg、至少约19μg/kg、至少约20μg/kg、至少约21μg/kg、至少约22μg/kg、至少约23μg/kg、至少约24μg/kg、至少约25μg/kg、至少约26μg/kg、至少约27μg/kg、至少约28μg/kg、至少约29μg/kg、至少约30μg/kg或更多，包括其间的所有范围和子范围。与地高辛有关的副作用包括但不限于乳房增大、食欲不振、恶心、视力问题、意识模糊和不规则心搏。
万古霉素被用于治疗细菌感染例如皮肤感染、血流感染、心内膜炎、骨骼和关节感染、严重艰难梭菌(clostridiumdifficile)结肠炎和由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(s.aureus)引起的脑膜炎。万古霉素被认为是治疗由革兰氏阳性细菌引起的败血病和下呼吸道、皮肤和骨骼感染的最后药物手段。几种医学上重要的细菌的最低抑制浓度敏感性数据是对于金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)来说0.25μg/ml至4.0μg/ml，对于金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)(耐甲氧西林或mrsa)来说1μg/ml至138μg/ml，对于表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)来说≤0.12μg/ml至6.25μg/ml。推荐的谷浓度为约10至15mg/l或15至20mg/l。通常，用于假膜性结肠炎或葡萄球菌小肠结肠炎的剂量为约125mgpoq6hr共10天，或0.5-2g/天po，分为q6-8hr共7-10天；用于心内膜炎的剂量为约500mgivq6hr或1givq12h；用于胃肠和泌尿生殖系统手术的剂量为在1小时内缓慢输注约1giv，并且在手术前<30分钟内不超过120mguvrim；用于外科预防的剂量为在1-2小时内约15mg/kgiv。通常，推荐的峰值为18-26mg/l，谷值为约5-10mg/l。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述万古霉素的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、至少约11mg/kg、至少约12mg/kg、至少约13mg/kg、至少约14mg/kg、至少约15mg/kg、至少约16mg/kg、至少约17mg/kg、至少约18mg/kg、至少约19mg/kg、至少约20mg/kg、至少约21mg/kg、至少约22mg/kg、至少约23mg/kg、至少约24mg/kg、至少约25mg/kg、至少约26mg/kg、至少约27mg/kg、至少约28mg/kg、至少约29mg/kg、至少约30mg/kg或更多，包括其间的所有范围和子范围。与万古霉素有关的副作用包括但不限于局部疼痛、血栓性静脉炎、过敏反应、耳毒性(听觉丧失)、肾毒性(肾损伤)、低血压、骨髓抑制、过敏性反应、中毒性表皮坏死松解症、多形红斑、红人综合征、重叠感染、血小板减少、中性粒细胞减少症、白细胞减少、耳鸣、头晕和/或耳毒性、dress综合征、血小板减少和伴有红斑瘀点出血的出血和湿性紫癜。
亚胺培南(例如西司他丁(primaxin))是一种静脉内β-内酰胺类抗生素，是碳青霉烯类抗生素的成员。碳青霉烯对许多多重耐药性革兰氏阴性细菌产生的β-内酰胺酶具有高度抗性，从而在不容易用其他抗生素治疗的感染的治疗中发挥关键作用。亚胺培南通过抑制各种不同的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的细胞壁合成来充当抗微生物剂。对亚胺培南易感的细菌的范围包括无硝不动杆菌(acinetobacteranitratus)、乙酸钙不动杆菌(acinetobactercalcoaceticus)、龋齿放线菌(actinomycesodontolyticus)、嗜水气单胞菌(aeromonashydrophila)、狄氏拟杆菌(bacteroidesdistasonis)，单形拟杆菌(bacteroidesuniformis)和产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)。鲍氏不动杆菌(acinetobacterbaumannii)、某些不动杆菌物种(acinetobacterspp.)、脆弱拟杆菌(bacteroidesfragilis)和粪肠球菌(enterococcusfaecalis)已发展出对亚胺培南的不同程度的耐药性。亚胺培南也可用于治疗脓毒症、腹部感染、复杂泌尿道感染、肺炎、血流感染。通常，剂量为约200-1000mgiv，例如对于下呼吸道、皮肤/皮肤结构和妇科感染来说，剂量为约500-750mgivq12hr；用于腹内感染的剂量为约250-500mgivq6hr；用于感染的剂量为约500mgivq6hr；用于泌尿道感染的剂量为约250-500mgivq6hr；用于轻度感染的剂量为约250-500mgivq6-8hr；用于中度感染的剂量为约500mg至1givq6-8hr；用于重度感染的剂量为约500mg至1gq6hr，并且不超过50mg/kg/天或4g/天。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述亚胺培南的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约10mg/kg、至少约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、11mg/kg、至少约12mg/kg、至少约13mg/kg、至少约14mg/kg、至少约15mg/kg、至少约16mg/kg、至少约17mg/kg、至少约18mg/kg、至少约19mg/kg、至少约20mg/kg、至少约21mg/kg、至少约22mg/kg、至少约23mg/kg、至少约24mg/kg、至少约25mg/kg、至少约26mg/kg、至少约27mg/kg、至少约28mg/kg、至少约29mg/kg、至少约30mg/kg、至少约35mg/kg、至少约40mg/kg、至少约45mg/kg、至少约50mg/kg、至少约55mg/kg、至少约60mg/kg、至少约65mg/kg、至少约70mg/kg、至少约75mg/kg、至少约80mg/kg或更多，包括其间的所有范围和子范围。与亚胺培南有关的副作用包括但不限于恶心、呕吐、过敏反应和癫痫(在高剂量下)。
吉西他滨(以健择(gemzar)上市)是一种核苷代谢抑制剂。它被指示用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和胰腺癌。通常，剂量为250-2000mg/m2iv。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述吉西他滨的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约10mg/kg、至少约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、11mg/kg、至少约12mg/kg、至少约13mg/kg、至少约14mg/kg、至少约15mg/kg、至少约16mg/kg、至少约17mg/kg、至少约18mg/kg、至少约19mg/kg、至少约20mg/kg、至少约21mg/kg、至少约22mg/kg、至少约23mg/kg、至少约24mg/kg、至少约25mg/kg、至少约26mg/kg、至少约27mg/kg、至少约28mg/kg、至少约29mg/kg、至少约30mg/kg、至少约35mg/kg、至少约40mg/kg、至少约45mg/kg、至少约50mg/kg、至少约55mg/kg、至少约60mg/kg、至少约65mg/kg、至少约70mg/kg、至少约75mg/kg、至少约80mg/kg或更多，包括其间的所有范围和子范围。与吉西他滨有关的副作用包括但不限于流感样症状、发烧、疲劳、恶心(轻度)、呕吐、食欲不振、皮疹和血液计数低。
厄洛替尼(以特罗凯(tarceva)上市)是一种egfr抑制剂。它被指示用于非小细胞肺癌(nsclc)和胰腺癌。通常，剂量为25-150mg/天。本发明的方法可以允许使用比本文中描述的正常剂量更高的剂量，或使用相同的剂量但具有更小的副作用/毒性。在某些实施方式中，所述厄洛替尼的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg或更多，包括其间的所有范围和子范围。与厄洛替尼有关的副作用包括但不限于恶心、胃部不适、呕吐、食欲不振、体重减轻、腹泻、口疮和皮肤干燥。
减弱药物-药物相互作用的方法
本发明可以提供在患者中减弱第一药物(例如第一治疗剂)与第二药物(例如第二治疗剂)的相互作用的方法。正如本文中所述，药物的相互作用或药物-药物相互作用可以是指药物或药物组合物当与第二药物或第二药物组合物一起使用时对患者的效果的变化。在某些实施方式中，当超过两种药物同时存在于患者中并因此相互反应时，不论所述两种或更多种药物的施用之间的时间如何，均可能发生相互作用。
在某些实施方式中，正如本文中描述的，“减弱药物的相互作用”是指引起两种或更多种药物之间的任何类型的相互作用的降低或阻止或由两种或更多种药物的相互作用造成的超敏性、毒性或副作用的降低的行动。在某些实施方式中，所述相互作用可以包括但不限于协同或拮抗相互作用。例如，减弱所述药物的相互作用可以至少是下述场景中的任一者：降低和/或阻止药物-药物物理相互作用，降低和/或阻止药物-药物药代动力学相互作用，降低和/或阻止由所述药物的共存造成的超敏性，降低和/或阻止由药物的共存造成的毒性，或降低和/或阻止药物的拮抗相互作用。
在某些实施方式中，所述减弱的相互作用的效果可以是任一药物组合物的吸收的延迟、减少或增加，从而降低或增强任一或两种治疗剂或两种药物组合物的作用。在某些实施方式中，所述减弱的相互作用可以影响所述治疗剂或药物组合物的运输或分布。在某些实施方式中，这些相互作用的效果可以发生在药物与食品包括中草药之间。在某些实施方式中，这些相互作用的效果可以发生在药物与维生素之间。
在某些实施方式中，本发明可以通过向患者施用包含第一治疗剂的药物组合物来减弱所述患者中药物的相互作用。在某些实施方式中，所述药物组合物包含治疗有效量的所述第一治疗剂，其与血液制品混合一段时间(即温育时间)。在某些实施方式中，在所述温育后，可以将所述第一治疗剂与血液制品的混合物肠胃外施用到所述患者。在某些实施方式中，所述肠胃外施用是静脉内施用。
在某些实施方式中，可以向所述患者施用至少一种第二药物(例如第二治疗剂)。在某些实施方式中，所述第二药物可以在本发明的药物组合物施用之前施用到所述患者。在某些实施方式中，所述第二药物可以在所述药物组合物施用之后施用到所述患者。在某些实施方式中，所述第二药物可以与所述药物组合物的施用同时施用到所述患者。在某些实施方式中，所述药剂和药物组合物可以以适合于治疗目的的任何方式施用。在某些实施方式中，所述第一药物和第二药物两者的施用可以直接诱导药物-药物相互作用。在某些实施方式中，当将所述包含血液制品和第一药物的药物组合物与所述第二药物一起施用时，可以减少不良作用的发生。在某些实施方式中，所述不良作用可以由药物-药物相互作用引起。
在某些实施方式中，所述用于将血液制品与第一药物温育的持续时间可以在任何适合的时间范围内，使得所述第一药物与所述血液制品通过任何方式充分混合。在某些实施方式中，所述持续时间在1分钟至4小时、10分钟至3小时、20分钟至2小时、30分钟至1小时、5分钟至3小时、15分钟至4小时、25分钟至3小时的范围内，包括其间的所有范围和子范围。在某些实施方式中，所述持续时间为约20分钟。
在某些实施方式中，本文中描述的患者可能患有癌症。在某些实施方式中，所述癌症可以包括但不限于脑癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、卡波斯肉瘤、白血病、淋巴瘤和急性淋巴细胞性白血病。在某些实施方式中，所述患者可能患有微生物感染。在某些实施方式中，所述患者患有镰状细胞病、肺动脉高压或缺血性病症。
在某些实施方式中，所述药物相互作用的降低可以允许施用更高治疗有效量的所述治疗剂。在某些实施方式中，所述治疗有效量可以比不与所述血液制品温育时施用的所述治疗剂的量高至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％、至少600％、至少700％、至少800％、至少900％、至少1000％或更高，包括其间的所有范围和子范围。
在某些实施方式中，本发明的药物组合物中的第一治疗剂可以与本文中所公开的第二治疗剂具有药物相互作用。例如，多柔比星与维拉帕米当同时存在于患者中时可以相互作用，并且可以导致多柔比星的急性毒性，引起心脏组织中变性变化的发生率和严重性提高。多柔比星与环孢霉素当同时存在于患者中时可以相互作用，并且可以导致多柔比星和多柔比星的主要毒性代谢物阿霉素醇两者的auc(曲线下面积)的增加，从而与单独施用时的多柔比星相比可以引起深刻而持久的血液毒性。紫杉醇可以与抗惊厥疗法相互作用并引起细胞色素p450酶的诱导，从而导致紫杉醇血浆稳态浓度的降低。
在某些实施方式中，可以与多柔比星相互作用的药剂包括但不限于紫杉醇、孕酮、维拉帕米、环孢霉素、右雷佐生、阿糖胞苷、环磷酰胺、苯巴比妥、苯妥英、链脲佐菌素、沙奎那韦、依托泊苷和活疫苗。在某些实施方式中，所述多柔比星的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约1.3mg/m2到至少约50mg/m2、至少约1.5mg/m2到至少约45mg/m2、至少约2.0mg/m2到至少约40mg/m2、至少约2.5mg/m2到至少约35mg/m2、至少约3.0mg/m2到至少约30mg/m2、至少约3.5mg/m2到至少约25mg/m2、至少约4.5mg/m2到至少约20mg/m2、至少约5.5mg/m2到至少约15mg/m2、至少约7.5mg/m2到至少约10mg/m2、至少约15mg/m2、至少约20mg/m2、至少约30mg/m2、至少约40mg/m2、至少约50mg/m2、至少约60mg/m2、至少约70mg/m2、至少约80mg/m2、至少约90mg/m2、至少约100mg/m2或更高，包括其间的所有范围和子范围。
在某些实施方式中，所述由多柔比星与所述药剂之间的药物相互作用引起的不良作用可以是心脏毒性、中性粒细胞减少、血小板减少、心脏组织中的变性变化、血液毒性、较低的肿瘤反应率、坏死性结肠炎、盲肠炎症、血便、感染、出血性膀胱炎和急性髓系白血病。在某些实施方式中，所述与多柔比星温育的血液制品可以是红细胞、压积红细胞的混合物、血小板或全血。在某些实施方式中，所述与多柔比星温育的血液制品是压积红细胞的混合物。
在某些实施方式中，可以与顺铂相互作用的药剂包括但不限于口服活4型和7型腺病毒、2型和5型腺病毒、脱氧胆酸两性霉素b、枯草杆菌肽、西多福韦、添加佐剂的三价流感病毒疫苗、帕利夫明、吡哆辛、托法替尼、阿昔洛韦、阿德福韦、阿米卡星、贝拉西普、苯达莫司汀、布美他尼、白消安、卷曲霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、霍乱菌苗、环磷酰胺、环孢霉素、粘菌素、达卡巴嗪、地夫可特、地诺单抗、双氯非那胺、地达诺新、埃替拉韦、可比司他、恩曲他滨、替诺福韦、乙妥因、芬戈莫德、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米、庆大霉素、羟基脲、异环磷酰胺、流感病毒疫苗(h5n1)、添加佐剂的流感病毒疫苗(h5n1)、碘佛醇、卡那霉素、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、美法仑、b群脑膜炎球菌疫苗、甲氨蝶呤、新霉素、硝唑尼特、奥培米芬、奥沙利铂、巴龙霉素、喷他脒、帕拉米韦、多粘菌素b、多粘菌素b、吡哆辛、利妥昔单抗、西普鲁塞-t、硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、聚乙二醇、链霉素、链脲佐菌素、他克莫司、噻替哌、妥布霉素、拓扑替康、万古霉素、齐多夫定、氧化镁、蛋白质结合的紫杉醇、长春瑞滨、维生素a、维生素e、紫杉烷类、多西他赛、多柔比星、表柔比星和抗痉挛药。
在某些实施方式中，所述顺铂的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约20mg/m2到至少约120mg/m2、至少约25mg/m2到至少约110mg/m2、至少约30mg/m2到至少约100mg/m2、至少约35mg/m2到至少约95mg/m2、至少约40mg/m2到至少约90mg/m2、至少约45mg/m2到至少约85mg/m2、至少约50mg/m2到至少约80mg/m2、至少约55mg/m2到至少约75mg/m2、至少约60mg/m2到至少约70mg/m2、至少约35mg/m2到至少约100mg/m2、至少约45mg/m2到至少约110mg/m2、至少约65mg/m2到至少约120mg/m2、至少约200mg/m2、至少约300mg/m2、至少约400mg/m2、至少约500mg/m2、至少约600mg/m2、至少约700mg/m2、至少约800mg/m2、至少约900mg/m2、至少约1000mg/m2或更高，包括其间的所有范围和子范围。在某些实施方式中，所述由顺铂与所述药剂之间的药物相互作用引起的不良作用可以是肾毒性和耳毒性。在某些实施方式中，所述与顺铂温育的血液制品可以是红细胞、压积红细胞的混合物、血小板或全血。
在某些实施方式中，可以与紫杉醇相互作用的药剂包括但不限于紫杉烷类、多西他赛、多柔比星、表柔比星、抗痉挛药、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥。在某些实施方式中，所述紫杉醇的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约50mg/m2到至少约175mg/m2、至少约60mg/m2到至少约160mg/m2、至少约70mg/m2到至少约150mg/m2、至少约80mg/m2到至少约140mg/m2、至少约90mg/m2到至少约130mg/m2、至少约100mg/m2到至少约120mg/m2、至少约55mg/m2到至少约130mg/m2、至少约75mg/m2到至少约115mg/m2、至少约95mg/m2到至少约175mg/m2、至少约200mg/m2、至少约300mg/m2、至少约400mg/m2、至少约500mg/m2、至少约600mg/m2、至少约700mg/m2、至少约800mg/m2、至少约900mg/m2、至少约1000mg/m2或更高，包括其间的所有范围和子范围。
在某些实施方式中，所述与紫杉醇温育的血液制品可以是红细胞、压积红细胞的混合物、血小板或全血。在某些实施方式中，所述与紫杉醇温育的血液制品是血小板。
在某些实施方式中，可以与环磷酰胺相互作用的药剂包括但不限于口服活4型和7型腺病毒、卡马西平、依那西普、氢氯噻嗪、伊达比星、艾代拉里斯、添加佐剂的三价流感病毒疫苗、伊伐卡托、帕利夫明、托法替尼、别嘌呤醇、抗凝血酶iii、阿加曲班、阿昔替尼、贝拉西普、苯达莫司汀、比伐卢定、仲丁比妥、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、霍乱菌苗、顺铂、克罗来姆(crofelemer)、达拉菲尼、达卡巴嗪、达肝素、柔红霉素脂质体、地高辛、多柔比星脂质体、埃替拉韦/可比司他/恩曲他滨/替诺福韦、依诺肝素、芬戈莫德、氟班色林、磺达肝素、肝素、羟基脲、异环磷酰胺、伊潘立酮、流感病毒疫苗(h5n1)、添加佐剂的流感病毒疫苗(h5n1)、洛美他派、洛莫司汀、鲁玛卡托/伊伐卡托、二氯甲基二乙胺、美法仑、b群脑膜炎球菌疫苗、米非司酮、米托坦、奥美珠单抗(ocrelizumab)、奥沙利铂、戊巴比妥、苯巴比妥、普里米酮、利托那韦、速可巴比妥、西普鲁塞-t、索拉非尼、链脲佐菌素、琥珀酰胆碱、噻替哌、亭扎肝素、华法林、来匹卢定和鲁索替尼。
在某些实施方式中，所述环磷酰胺的治疗有效量可以为至少约1mg/kg体重/天、至少约2mg/kg体重/天、至少3mg/kg体重/天、至少约4mg/kg体重/天、或至少约5mg/kg体重/天、至少约10mg/kg体重/天、至少约15mg/kg体重/天、至少约20mg/kg体重/天、至少约25mg/kg体重/天、至少约30mg/kg体重/天、至少约35mg/kg体重/天、至少约40mg/kg体重/天、至少约45mg/kg体重/天、至少约50mg/kg体重/天，包括其间的所有范围和子范围。在某些实施方式中，所述与环磷酰胺温育的血液制品可以是红细胞、压积红细胞的混合物、血小板或全血。
在某些实施方式中，可以与拓扑替康相互作用的药剂包括但不限于阿比特龙、口服活4型和7型腺病毒、胺碘酮、阿托伐他汀、阿奇霉素、卡托普利、卡维地洛、克拉霉素、可比司他、考尼伐坦、克唑替尼、环孢霉素、地瑞那韦、双嘧达莫、决奈达隆、红霉素碱、琥乙红霉素、乳糖醛酸红霉素、硬脂酸红霉素、非洛地平、添加佐剂的三价流感病毒疫苗、伊曲康唑、伊伐卡托、酮康唑、拉帕替尼、雷迪帕韦/索非布韦、洛美他派、洛匹那韦、甲氟喹、奈非那韦、尼卡地平、尼罗替尼、槲皮素、奎尼丁、奎宁、雷诺嗪、利托那韦、沙奎那韦、索非布韦/维帕他韦、他克莫司、他莫昔芬、替格瑞洛、托伐普坦、凡德他尼、维莫非尼、维拉帕米、贝拉西普、霍乱菌苗、顺铂、达卡他韦、地诺单抗、地尔硫卓、依鲁司他、艾曲波帕、伊卢多啉、芬戈莫德、羟基脲、b群脑膜炎球菌疫苗、奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦、奥希替尼、帕纳替尼、瑞戈非尼、罗拉吡坦、沙芬酰胺、西普鲁塞-t、维生素a、维生素d和维生素e。
在某些实施方式中，所述拓扑替康的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约0.75mg/m2到至少约1.5mg/m2、至少约1mg/m2到至少约1.3mg/m2、至少约0.9mg/m2到至少约1.1mg/m2、至少约0.8mg/m2到至少约1mg/m2、至少约5mg/m2、至少约10mg/m2、至少约15mg/m2、至少约20mg/m2、至少约25mg/m2、至少约30mg/m2，包括其间的所有范围和子范围。在某些实施方式中，所述与拓扑替康温育的血液制品可以是红细胞、压积红细胞的混合物、血小板或全血。
在某些实施方式中，可以与异环磷酰胺相互作用的药剂包括但不限于口服活4型和7型腺病毒、枯草杆菌肽、依法韦仑、艾代拉里斯、添加佐剂的三价流感病毒疫苗、伊伐卡托、帕利夫明、托法替尼、阿扎那韦、阿昔替尼、贝拉西普、苯达莫司汀、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、霍乱菌苗、顺铂、克唑替尼、环磷酰胺、达拉菲尼、达卡巴嗪、地瑞那韦、地诺单抗、双氯非那胺、埃替拉韦/可比司他/恩曲他滨/替诺福韦、醋酸艾司利卡西平、依曲韦林、芬戈莫德、氟班色林、膦沙那韦、羟基脲、伊潘立酮、茚地那韦、流感病毒疫苗(h5n1)、添加佐剂的流感病毒疫苗(h5n1)、洛美他派、洛莫司汀、洛匹那韦、鲁玛卡托/伊伐卡托、二氯甲基二乙胺、美法仑、b群脑膜炎球菌疫苗、米托坦、奈非那韦、奥沙利铂、紫杉醇、蛋白质结合的紫杉醇、帕拉米韦、利托那韦、沙奎那韦、西普鲁塞-t、链脲佐菌素、噻替哌、替拉那韦、鲁索替尼、维生素a、维生素d和维生素e。
在某些实施方式中，所述异环磷酰胺的治疗有效量可以为每次静脉内施用至少约0.5mg/m2、至少约1mg/m2、至少约1.5mg/m2、至少约2.0mg/m2、至少约3.0mg/m2、至少约4.0mg/m2、至少约5.0mg/m2、至少约6.0mg/m2、至少约7.0mg/m2、至少约8.0mg/m2、至少约9.0mg/m2、至少约10mg/m2、至少约15mg/m2，包括其间的所有范围和子范围。在某些实施方式中，所述异环磷酰胺的治疗有效量为每次静脉内施用至少约1.2克/m2。在某些实施方式中，所述与异环磷酰胺温育的血液制品可以是红细胞、压积红细胞的混合物、血小板或全血。
在某些实施方式中，与伊立替康相互作用的药剂包括但不限于氯氮平、考尼伐坦、地瑞那韦、地拉夫定、膦沙那韦、茚地那韦、伊曲康唑、洛匹那韦、利托那韦、贯叶连翘、口服活4型和7型腺病毒、阿莫达非尼、阿扎那韦、波生坦、卡马西平、西米替丁、克拉霉素、氯巴占、克唑替尼、达萨布韦、依法韦仑、依鲁司他、恩扎鲁胺、红霉素碱、琥乙红霉素、乳糖醛酸红霉素、醋酸艾司利卡西平、依曲韦林、磷苯妥英、吉非罗齐、艾代拉里斯、茚地那韦、添加佐剂的三价流感病毒疫苗、异烟肼、伊伐卡托、酮康唑、水飞蓟、米托坦、莫达非尼、萘夫西林、奈法唑酮、奈非那韦、奈韦拉平、奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦和达萨布韦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、泊沙康唑、普里米酮、利福布汀、利福平、利福喷丁、利托那韦、沙奎那韦、舍曲林、贯叶连翘、泰利霉素、四环素、替拉那韦、维拉帕米、伏立康唑、monitorclosely(54)、胺碘酮、阿瑞匹坦、阿托伐他汀、贝伐单抗、比卡鲁胺、博舒替尼、色瑞替尼、霍乱菌苗、克霉唑、克唑替尼、环孢霉素、达拉菲尼、达卡他韦、地诺单抗、地昔帕明、地塞米松、双氯非那胺、地尔硫卓、决奈达隆、伊卢多啉、埃替拉韦/可比司他/恩曲他滨/替诺福韦、红霉素碱、琥乙红霉素、乳糖醛酸红霉素、硬脂酸红霉素、芬戈莫德、氟康唑、羟基脲、伊马替尼、酮康唑、拉帕替尼、洛美他派、鲁玛卡托/伊伐卡托、b群脑膜炎球菌疫苗、米非司酮、尼卡地平、尼罗替尼、诺氟沙星、奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦、奥希替尼、戊巴比妥、帕纳替尼、雷诺嗪、瑞戈非尼、利福平、罗拉吡坦、沙芬酰胺、五味子、西普鲁塞-t、索非布韦/维帕他韦、索拉非尼、他克莫司、维莫非尼、维拉帕米、minor(7)、氟哌啶醇、伊潘立酮、甲硝唑、奈妥吡坦/帕洛诺司琼、缬草、维生素a和维生素e。
在某些实施方式中，所述与伊立替康温育的血液制品可以是红细胞、压积红细胞的混合物、血浆、血小板或全血。
在某些实施方式中，本发明的减弱药物相互作用的方法可以具有化学防护效果。在某些实施方式中，“化学防护”可以是指减轻或阻止抗癌剂对正常组织的不良作用的能力。在某些实施方式中，化学防护可以是指与在常规环境下的患者相比，将用抗癌剂施用的患者中的不良作用降低至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少300％、至少400％或更多，包括其间的所有范围和子范围。
在某些实施方式中，本发明的减弱药物相互作用的方法可以具有辐射防护效果。在某些实施方式中，“辐射防护”可以是指减轻或阻止抗癌放射活性疗法对正常组织的不良作用的能力。在某些实施方式中，辐射防护可以是指与在常规环境下的患者相比，将用放射活性疗法治疗的患者中的不良作用降低至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少300％、至少400％或更多，包括其间的所有范围和子范围。
在某些实施方式中，本发明的减弱药物相互作用的方法可以具有辐射化学防护效果。在某些实施方式中，“辐射化学防护”可以是指减轻或阻止化疗和放射活性疗法的组合对正常组织的不良作用的能力。在某些实施方式中，辐射化学防护可以是指与在常规环境下的患者相比，将用化疗和放射活性疗法治疗的患者中的不良作用降低至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少300％、至少400％或更多，包括其间的所有范围和子范围。
iii.用于施用的示例性药物组合物
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含血液制品和一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂是蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、核苷类似物、egfr抑制剂或抗微生物剂。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含血液制品和一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂是蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、核苷类似物或抗微生物剂。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含血液制品和一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂是蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、烷基化剂、核苷类似物或抗微生物剂。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含血液制品和一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂是蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的抗肿瘤化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂或抗微生物剂。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含血液制品和一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂是蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、硫醇反应性官能团药剂、一氧化氮调节剂、基于铂的化合物、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、强心苷、抗有丝分裂剂、烷基化剂或抗微生物剂。
本发明的另一方面提供了一种被配制用于肠胃外施用的药物组合物，其包含(i)血液制品和(ii)治疗剂，所述治疗剂选自由蒽环类抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、氧氮磷杂环己基抗癌剂、硝基芳基抗癌剂、卤代脂族烷基化剂、有机硝酸酯化合物、有机铂化合物、顺铂、硝普钠、丙烯酰胺、丙烯腈、双(4-氟苯甲基)三硫化物、磷酸二酯酶抑制剂、强心苷和抗疟疾剂组成的组。
在某些实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a.全血，其量为所述制剂的至少60％v/v；
b.至少一种治疗剂(本文中描述的)，其量为在所述药物组合物中至少10μg/ml；和
c.抗凝血剂。
本文中描述的药物组合物可以根据血液制品的身份、治疗剂的身份和其他特点来表征。例如，在某些实施方式中，所述血液制品包含红细胞。在某些实施方式中，所述血液制品是压积红细胞的混合物。在某些实施方式中，所述血液制品是全血。在某些实施方式中，所述全血是自体全血。在某些实施方式中，所述全血是同种异体全血。
在某些实施方式中，所述血液制品包括一种或多种类型的细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包含红细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包含血小板。在某些实施方式中，所述血液制品包含白细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包括嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞或树突状细胞中的一者或多者。在某些实施方式中，所述血液制品包括细胞类型的任何适用组合。例如，在某些实施方式中，所述血液制品包括红细胞和血小板。在某些实施方式中，所述血液制品包括红细胞和白细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包括压积红细胞、白细胞和血小板。
在某些实施方式中，所述血液制品包含血浆。在某些实施方式中，所述血液制品包含血沉棕黄层或由其构成。在某些实施方式中，所述血液制品包含富含血小板的血浆或由其构成。
在某些实施方式中，所述血液制品的组分(例如红细胞)均不被修饰。所述血液制品的修饰包括但不限于靶结合剂的基因工程表达或分子标志物、融合分子、光敏剂、阳性标志物、靶识别组成部分或抗体适体的添加，或者通过电穿孔、偶联、内吞或低渗透析操作所述细胞。在某些实施方式中，所述血液制品包含红细胞，并且所述红细胞尚未经历选自遗传修饰、电穿孔、通过生物素的偶联、与细胞穿透肽的偶联、与血红蛋白的偶联、二甲亚砜渗透脉冲、内吞和低渗预膨胀、低渗稀释和低渗透析的任一操作。
药物组合物的示例性特点
所述药物组合物可以根据例如治疗剂的身份、抗凝血剂、治疗剂的浓度、全血的量和本文中描述的其他特点来表征。
治疗剂的身份
所述药物组合物可以根据所述治疗剂的身份来表征。因此，在某些实施方式中，所述治疗剂是蒽环类抗癌剂。在某些实施方式中，所述蒽环类抗癌剂是多柔比星、柔红霉素、伊达比星、脂质体多柔比星或其任何组合。在某些实施方式中，所述蒽环类抗癌剂包含多柔比星。在某些实施方式中，所述蒽环类抗癌剂包含表柔比星。在某些实施方式中，所述治疗剂是拓扑异构酶抑制剂。在某些实施方式中，所述拓扑异构酶抑制剂是伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌或其任何组合。在某些实施方式中，所述拓扑异构酶抑制剂包含拓扑替康。在某些实施方式中，所述拓扑异构酶抑制剂包含伊立替康。在某些实施方式中，所述治疗剂是氧氮磷杂环己基抗癌剂。在某些实施方式中，所述氧氮磷杂环己基抗癌剂是异环磷酰胺、环磷酰胺、曲洛磷胺或其任何组合。在某些实施方式中，所述氧氮磷杂环己基抗癌剂包含异环磷酰胺。在某些实施方式中，所述氧氮磷杂环己基抗癌剂是环磷酰胺。在某些实施方式中，所述治疗剂是硝基芳基抗癌剂。在某些实施方式中，所述硝基芳基抗癌剂包含依尼帕利或2,4,6-三硝基甲苯。在某些实施方式中，所述硝基芳基抗癌剂包含依尼帕利。在某些实施方式中，所述治疗剂是作为卤代脂族烷基化剂的硫醇反应性官能团药剂。在某些实施方式中，所述治疗剂是卤代脂族烷基化剂。在某些实施方式中，所述卤代脂族烷基化剂包含3-溴丙酮酸、2-碘乙酰胺、2-溴乙酰胺、碘乙酸或溴乙酸。在某些实施方式中，所述治疗剂是有机硝酸酯化合物。在某些实施方式中，所述有机硝酸酯化合物包含硝酸甘油。在某些实施方式中，所述治疗剂是有机铂化合物。在某些实施方式中，所述有机铂化合物包含卡铂。在某些实施方式中，所述治疗剂是顺铂、硝普钠、丙烯酰胺、丙烯腈或双(4-氟苯甲基)三硫化物。在某些实施方式中，所述治疗剂是磷酸二酯酶抑制剂。在某些实施方式中，所述磷酸二酯酶抑制剂包含阿伐那非、洛地那非、米罗那非、西地那非、他达拉非、伐地那非、乌地那非或扎普司特。在某些实施方式中，所述治疗剂是强心苷(例如地高辛或洋地黄毒苷)。在某些实施方式中，所述强心苷是地高辛、洋地黄毒苷、哇巴因或夹竹桃苷。
在某些实施方式中，所述治疗剂是egfr抑制剂。在某些实施方式中，所述egfr抑制剂是厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼、来那替尼或奥希替尼。在某些实施方式中，所述治疗剂是核苷类似物。在某些实施方式中，所述核苷类似物是吉西他滨、地达诺新、维达拉滨、阿糖胞苷、恩曲他滨、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、阿昔洛韦、恩替卡韦、碘脱氧尿苷、三氟尿苷或其任何组合。在某些实施方式中，所述治疗剂是硫醇反应性官能团药剂。在某些实施方式中，所述硫醇反应性官能团药剂选自由3-溴丙酮酸、2-碘乙酰胺、2-溴乙酰胺、氯乙酸、碘乙酸、氯乙酰胺、溴乙酸、马来酰亚胺、乙烯基吡啶、二硫化物、吡啶基二硫化物、异氰酸酯和异硫氰酸酯组成的组。在某些实施方式中，所述硫醇反应性官能团药剂选自由马来酰亚胺、乙烯基吡啶、二硫化物、吡啶基二硫化物、异氰酸酯和异硫氰酸酯组成的组。在某些实施方式中，所述治疗剂是抗有丝分裂剂。在某些实施方式中，所述抗有丝分裂剂是紫杉醇。
在某些实施方式中，所述治疗剂是一氧化氮调节剂。在某些实施方式中，所述一氧化氮调节剂是硝酸甘油、硝普盐、二乙胺/no、二亚乙基三胺/no、亚硝酸异戊酯、二硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯、尼可地尔、硝基阿司匹林、s-亚硝基-nsaid、磷酸二酯酶抑制剂、ace抑制剂、钙通道阻断剂、他汀类药物或其任何组合。在某些实施方式中，所述治疗剂是作为有机硝酸酯化合物的一氧化氮调节剂。在某些实施方式中，所述治疗剂是作为磷酸二酯酶抑制剂的一氧化氮调节剂。在某些实施方式中，所述一氧化氮调节剂是硝酸甘油、硝普钠或磷酸二酯酶抑制剂。
在某些实施方式中，所述治疗剂是基于铂的抗肿瘤化合物。在某些实施方式中，所述基于铂的抗肿瘤化合物是顺铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、赛特铂、卡铂、奥沙利铂或其任何组合。在某些实施方式中，所述基于铂的抗肿瘤化合物是顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂或其任何组合。在某些实施方式中，所述基于铂的抗肿瘤化合物包含卡铂。在某些实施方式中，所述基于铂的抗肿瘤化合物包含奥沙利铂。
在某些实施方式中，所述治疗剂是拓扑异构酶抑制剂。在某些实施方式中，所述拓扑异构酶抑制剂是i型拓扑异构酶抑制剂。在某些实施方式中，所述i型拓扑异构酶抑制剂是伊立替康或拓扑替康。在某些实施方式中，所述拓扑异构酶抑制剂是ii型拓扑异构酶抑制剂。在某些实施方式中，所述ii型拓扑异构酶抑制剂是蒽环霉素、依托泊苷、替尼泊苷或米托蒽醌。在某些实施方式中，所述ii型拓扑异构酶抑制剂是依托泊苷、替尼泊苷或米托蒽醌。
在某些实施方式中，所述治疗剂是多柔比星。在某些实施方式中，所述治疗剂是阿霉素。在某些实施方式中，所述治疗剂是顺铂。在某些实施方式中，所述治疗剂是紫杉醇。在某些实施方式中，所述治疗剂是环磷酰胺。在某些实施方式中，所述治疗剂是拓扑替康。在某些实施方式中，所述治疗剂是异环磷酰胺。在某些实施方式中，所述治疗剂是伊立替康.在某些实施方式中，所述治疗剂是地高辛。
在某些实施方式中，所述治疗剂是抗微生物剂。在某些实施方式中，所述抗微生物剂是抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫剂。在某些实施方式中，所述抗微生物剂是抗生素。在某些实施方式中，所述抗生素是万古霉素。在某些实施方式中，所述抗生素是亚胺培南。在某些实施方式中，所述抗微生物剂是抗病毒剂。在某些实施方式中，所述抗微生物剂是抗真菌剂。在某些实施方式中，所述抗微生物剂是抗寄生虫剂。在某些实施方式中，所述抗微生物剂是抗疟疾剂。在某些实施方式中，所述抗疟疾剂是青蒿素、青蒿琥酯、奎宁、奎尼丁、羟基氯喹、伯氨喹、苯芴醇、阿托伐醌、氨苯砜、氯胍、氯喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶、甲氟喹、哌喹或阿莫地喹。在某些实施方式中，所述抗疟疾剂是青蒿素。在某些实施方式中，所述治疗剂用于脓毒症治疗(例如亚胺培南)。
在某些实施方式中，所述抗生素是氨基糖苷、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素，妥布霉素、安沙霉素、格尔德霉素、除莠霉素、碳头孢烯、氯碳头孢、卡巴培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、头孢菌素、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢罗齐、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢妥仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢吡普、糖肽、替考拉宁、万古霉素、大环内酯类、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、壮观霉素、单环内酰胺类、氨曲南、青霉素类、阿莫西林、氨苄青霉素、阿洛西林、羧苄青霉素、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、盘尼西林、哌拉西林、替卡西林、枯草杆菌肽、粘杆菌素、多粘菌素b、喹诺酮、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、磺胺类药物、磺胺米隆、百浪多息、磺乙酰胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲异噁唑、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(复方新诺明)(tmp-smx)、四环素、地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素、四环素、胂凡纳明、氯霉素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、硝基呋喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁/达福普丁、利福平或利福平、替硝唑或氨苯砜。
在某些实施方式中，所述抗生素是阿克拉霉素a、阿昔洛韦、阿克洛胺、金刚烷胺、硫酸阿米卡星、阿莫西林/克拉维酸、氨丙啉、阿贝卡星、阿托伐醌、阿维菌素、硫唑嘌呤、阿齐霉素、氨曲南、盐酸巴氨西林、胂凡纳明、班贝霉素、双丙氨膦、硫酸博莱霉素、缓激肽拮抗剂、卡巴多司、卡巴胂、卡茚西林、卡铂、洋红霉素、克拉维酸、氯霉素、氯法齐明、氯羟吡啶、克霉唑、多粘菌素e甲磺酸钠、硫酸粘杆菌素、环磷酰胺、环丝氨酸、环孢菌素、阿糖孢苷、放线菌素d、盐酸柔红霉素、柔红霉素-脂质体、盐酸地美环素、多西他赛、盐酸多柔比星、依罗霉素、表柔比星、盐酸乙胺丁醇、乙硫异烟胺、依托泊苷、泛昔洛韦、氟氧头孢、氟氯西林、口服氟康唑、氟胞嘧啶、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟红霉素(flurithromucin)、氟伐他汀、膦甲酸钠、磷霉素、呋喃唑酮、更昔洛韦钠、硫酸庆大霉素、醋酸戈舍瑞林、短杆菌肽、氢溴酸卤夫酮、潮霉素b、盐酸伊达比星、碘脱氧尿苷、异环磷酰胺、茚地那韦、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺、甲硝唑、美洛西林钠、咪康唑、橘青霉素、米尔贝霉素、米诺环素、美欧卡霉素、丝裂霉素c、米托坦、盐酸米托蒽醌、莫能菌素钠、莫匹罗星、萘夫西林、萘啶酮酸、甲基盐霉素、纳他霉素、硫酸新霉素、奈韦拉平、尼卡巴嗪、氯硝柳胺、乳链菌肽、硝基糠腙、硝米特、诺氟沙星、新生霉素钠、制霉菌素、竹桃霉素、奥美拉唑、硝酸奥昔康唑、土霉素、莫匹罗星、硝基呋喃妥因、紫杉醇、羟乙磺酸喷他眯、喷司他丁、草丁瞵、普卡霉素、pravastinamycin、酒石酸噻吩嘧啶、吡嗪酰胺、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁/达福普丁、利福平、利巴韦林、磺胺甲噁唑、磺胺硝苯、磺胺噻唑、舒他西林、他克莫司(fk506)、他唑巴坦、替尼泊苷、盐酸特比萘芬、噻苯咪唑、甲砜霉素、硫鸟嘌呤、噻替哌、延胡索酸泰妙菌素h、替卡西林二钠、托萘酯、拓扑替康、三甲曲沙葡糖醛酸酯、醋竹桃霉素、磷酸泰乐菌素、替硝唑、乌拉莫司汀、盐酸伐昔洛韦、盐酸万古霉素、维达拉宾、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、酒石酸长春瑞滨、维及霉素、扎西他滨、齐多夫定，或在下述文献中描述的抗生素：strohl(biotechnologyofantibiotics,informahealthcare,1997,isbn0824798678,9780824798673)，laskin等(antibiotics,crcpress,1982,isbn0849372046,9780849372049)，hash(antibiotics,academicpress,1975,isbn0121819434,9780121819439)，以及美国专利号5998581、6166012、6218138、6218368、6224864、6224891、6287813、6316033、6331540、6333305、6337410、6350738、6352983、6379651、6380172、6380245、6380356、6391851、6399086、6410059、6437119、6458776、6462025、6475522、6486148、6514962、6518243、6537985、6544502、6544555、6551591、6552020、6565882、6569830、6586393、6596338、6599885、6610328、6623757、6623758、6623931、6627222、6630135、6632453、6638532、6653469、6663890、6663891、6667042、6667057、6669842、6669948、6716962、6723341、6727232、6730320、6747012、6750038、6750199、6767718、6767904、6780616、6780639、6784204、6784283、6787568、6821959、6858584、6861230、6875752、6913764、6914045、6921810、6930092、6942993、6964860、6974585、6982247、6991807、7008663、7018996、7026288、7030093、7049097、7067483、7078195、7078377、7109190、7115576、7115753、7122204、7122514、7138487、7169756、7202339、7205412、7211417、7244712、7271147、7271154、7273723、7307057、7385101、7396527、7407654、7419781、7485294、7544364、7569677或re39743。
在某些实施方式中，所述抗病毒剂是硫代半卡巴腙、美替沙腙、核苷和/或核苷酸、阿昔洛韦、碘脱氧尿苷、维达拉滨、利巴韦林、更昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、西多福韦、喷昔洛韦、缬更昔洛韦、溴夫定、利巴韦林、环状胺类、金刚乙胺、曲金刚胺、膦酸衍生物、膦甲酸、膦乙酸、蛋白酶抑制剂、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、膦沙那韦、阿扎那韦、替拉那韦、核苷和核苷酸反转录酶抑制剂、齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、替诺福韦二吡呋酯、阿德福韦酯、恩曲他滨、恩替卡韦、非核苷反转录酶抑制剂、奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、神经氨酸酶抑制剂、扎那米韦、奥司他韦、吗啉胍、异丙肌苷、普可那利或恩夫韦地。
在某些实施方式中，所述抗真菌剂是烯丙胺、特比萘芬、抗代谢物、氟胞嘧啶、唑类、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、葡聚糖合成抑制剂、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、多烯类、两性霉素b、两性霉素b脂类复合物(ablc)、两性霉素b胶体分散系(abcd)、脂质体两性霉素b(l-amb)、脂质体制霉菌素或灰黄霉素。
在某些实施方式中，所述抗寄生虫剂是依氟鸟氨酸、呋喃唑酮、美拉胂醇、甲硝唑、奥硝唑、硫酸巴龙霉素、喷他脒、乙嘧啶、替硝唑、抗疟疾剂、奎宁、氯喹、阿莫地喹、乙嘧啶、磺胺多辛、氯胍、甲氟喹、卤泛曲林、伯氨喹、青蒿素及其衍生物、多西环素、克林霉素、苯硝唑、硝呋莫司、驱肠虫剂、阿苯达唑、乙胺嗪、甲苯咪唑、氯硝柳胺、伊维菌素、舒拉明、噻苯咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、左旋咪唑、哌嗪类、吡喹酮、三氯苯哒唑、十八肽或艾默德斯。
抗凝血剂
所述药物组合物可以根据所述抗凝血剂的身份和/或量来表征。因此，在某些实施方式中，所述抗凝血剂包含肝素和柠檬酸盐中的一者或多者。在某些实施方式中，所述抗凝血剂以约0.1％wt/wt至约15％wt/wt范围内的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述抗凝血剂以约1％wt/wt至约10％wt/wt范围内的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述抗凝血剂以约2％wt/wt至约8％wt/wt范围内的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述药物组合物基本上由所述血液制品、所述治疗剂和抗凝血剂构成。
渗透压调节剂和/或赋形剂
所述药物组合物可以根据渗透压调节剂的身份和/或量来表征。因此，在某些实施方式中，所述药物组合物含有渗透压调节剂以提高渗透压。在某些实施方式中，所述渗透压调节剂是氯化钠。
所述药物组合物可以根据赋形剂的身份和/或量来表征。因此，在某些实施方式中，所述药物组合物含有赋形剂。在某些实施方式中，所述赋形剂是n-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(dmso)、甘油、脲、水、丙二醇、脲、乙醇、cremophorel、cremophorrh40、cremophorrh60、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、solutolhs15、失水山梨醇单油酸酯、泊洛沙姆407、labrafilm-1944cs、labrafilm-2125cs、labrasol、gellucire44/14、softigen767、peg300、400或1750的单或二脂肪酸酯、单油酸甘油酯、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、椰子油和棕榈籽油的中链甘油三酯、蜂蜡、d-α-生育酚、油酸、中链甘油单酯和二酯、氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰甘油、l-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱和/或l-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油。
药物组合物中治疗剂的浓度
所述药物组合物可以根据所述药物组合物中治疗剂的浓度来表征。因此，在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度为至少10μg/ml的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度为至少20μg/ml的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度为至少50μg/ml的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度为至少100μg/ml的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度为至少150μg/ml的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度在约10μg/ml至约1mg/ml范围内的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度在约10μg/ml至约0.5mg/ml范围内的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度在约10μg/ml至约250μg/ml范围内的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度在约20μg/ml至约200μg/ml范围内的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度在约200μg/ml至约750μg/ml范围内的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度在约200μg/ml至约400μg/ml、约400μg/ml至约600μg/ml、约500μg/ml至约700μg/ml、或约600μg/ml至约700μg/ml范围内的至少一种治疗剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有浓度在约1μg/ml至约10μg/ml、约10μg/ml至约50μg/ml、约50μg/ml至约100μg/ml、约100μg/ml至约200μg/ml、200μg/ml至约400μg/ml、约400μg/ml至约600μg/ml、约500μg/ml至约700μg/ml、约600μg/ml至约700μg/ml、约700μg/ml至约900μg/ml、约900μg/ml至约1100μg/ml、约1100μg/ml至约1500μg/ml、约1500μg/ml至约2000μg/ml、或约2000μg/ml至约2500μg/ml范围内的治疗剂。
所述治疗剂的浓度可以取决于治疗剂的选择。因此，在某些实施方式中，当所述药物组合物包含的治疗剂是拓扑替康或伊立替康时，所述药物组合物可以含有浓度为至少0.1μg/ml、至少0.5μg/ml、至少1μg/ml、至少1.5μg/ml、至少2μg/ml、至少2.5μg/ml、至少3μg/ml、至少3.5μg/ml、至少4μg/ml、至少4.5μg/ml、至少5μg/ml、至少5.5μg/ml、至少6μg/ml、至少6.5μg/ml、至少7μg/ml、至少7.5μg/ml、至少8μg/ml、至少8.5μg/ml、至少9μg/ml、至少10μg/ml、至少15μg/ml、至少20μg/ml、至少30μg/ml、至少40μg/ml、至少50μg/ml、至少60μg/ml、至少70μg/ml、至少80μg/ml、至少90μg/ml、至少100μg/ml、至少110μg/ml、至少120μg/ml、至少130μg/ml、至少140μg/ml、至少150μg/ml、至少160μg/ml、至少170μg/ml、至少180μg/ml、至少190μg/ml、至少200μg/ml、至少250μg/ml、至少300μg/ml、至少300μg/ml、至少300μg/ml、至少300μg/ml、至少300μg/ml或更高的所述治疗剂，包括其间的所有范围和子范围。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少0.5μg/ml的拓扑替康。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少2.8μg/ml的伊立替康。
在某些实施方式中，当所述药物组合物包含的治疗剂是多柔比星、紫杉醇或顺铂时，所述药物组合物可以含有浓度为至少0.5μg/ml、至少1μg/ml、至少1.5μg/ml、至少2μg/ml、至少2.5μg/ml、至少3μg/ml、至少3.5μg/ml、至少4μg/ml、至少4.5μg/ml、至少5μg/ml、至少5.5μg/ml、至少6μg/ml、至少6.5μg/ml、至少7μg/ml、至少7.5μg/ml、至少8μg/ml、至少8.5μg/ml、至少9μg/ml、至少10μg/ml或更高的所述治疗剂，包括其间的所有范围和子范围。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少1μg/ml的多柔比星。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少1.2μg/ml的紫杉醇。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少1μg/ml的顺铂。
在某些实施方式中，当所述药物组合物包含的治疗剂是异环磷酰胺或环磷酰胺时，所述药物组合物可以含有浓度为至少0.1μg/ml、至少0.5μg/ml、至少1μg/ml、至少2μg/ml、至少3μg/ml、至少4μg/ml、至少5μg/ml、至少6μg/ml、至少7μg/ml、至少8μg/ml、至少9μg/ml、至少10μg/ml、至少11μg/ml、至少12μg/ml、至少13μg/ml、至少14μg/ml、至少15μg/ml、至少16μg/ml、至少17μg/ml、至少18μg/ml、至少19μg/ml、至少20μg/ml、至少21μg/ml、至少22μg/ml、至少23μg/ml、至少24μg/ml、至少25μg/ml或更高的所述治疗剂，包括其间的所有范围和子范围。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少20μg/ml的异环磷酰胺。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少20μg/ml的环磷酰胺。
在某些实施方式中，当所述药物组合物包含的治疗剂是卡铂或奥沙利铂时，所述药物组合物可以含有浓度为至少0.5μg/ml、至少1μg/ml、至少1.5μg/ml、至少2μg/ml、至少2.5μg/ml、至少3μg/ml、至少3.5μg/ml、至少4μg/ml、至少4.5μg/ml、至少5μg/ml、至少5.5μg/ml、至少6μg/ml、至少6.5μg/ml、至少7μg/ml、至少7.5μg/ml、至少8μg/ml、至少8.5μg/ml、至少9μg/ml、至少10μg/ml、至少15μg/ml、至少20μg/ml、至少30μg/ml、至少40μg/ml、至少50μg/ml、至少60μg/ml、至少70μg/ml、至少80μg/ml、至少90μg/ml、至少100μg/ml或更高的所述治疗剂，包括其间的所有范围和子范围。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少1μg/ml的顺铂。在某些实施方式中，所述药物组合物可以含有浓度为至少1μg/ml的奥沙利铂。
在某些实施方式中，当所述药物组合物包含的治疗剂是地高辛或万古霉素时，所述药物组合物可以含有浓度为至少0.1μg/ml、至少0.5μg/ml、至少1μg/ml、至少1.5μg/ml、至少2μg/ml、至少2.5μg/ml、至少3μg/ml、至少3.5μg/ml、至少4μg/ml、至少4.5μg/ml、至少5μg/ml、至少5.5μg/ml、至少6μg/ml、至少6.5μg/ml、至少7μg/ml、至少7.5μg/ml、至少8μg/ml、至少8.5μg/ml、至少9μg/ml、至少10μg/ml、至少15μg/ml、至少20μg/ml、至少25μg/ml、至少30μg/ml、至少35μg/ml、至少40μg/ml、至少45μg/ml、至少50μg/ml或更高的所述治疗剂。
在某些实施方式中，当所述药物组合物包含的治疗剂是亚胺培南时，所述药物组合物可以含有浓度为至少10μg/ml、至少50μg/ml、至少100μg/ml、至少150μg/ml、至少200μg/ml、至少250μg/ml、至少300μg/ml、至少350μg/ml、至少350μg/ml、至少400μg/ml、至少450μg/ml、至少500μg/ml、至少550μg/ml、至少600μg/ml、至少650μg/ml、至少700μg/ml、至少750μg/ml、至少800μg/ml、至少850μg/ml、至少900μg/ml、至少950μg/ml、至少1000μg/ml或更高的所述治疗剂。
药物组合物中血液制品的量
所述药物组合物可以根据所述药物组合物中血液制品(例如全血)的量来表征。因此，在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的至少30％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的至少40％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的至少50％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的至少60％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的至少75％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的至少90％wt/wt。
在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的约30％wt/wt至约99.99％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的约30％wt/wt至约99.9％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的约60％wt/wt至约99％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的约70％wt/wt至约98％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的约70％wt/wt至约95％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的约75％wt/wt至约90％wt/wt。在某些实施方式中，所述血液制品占所述药物组合物的约80％wt/wt至约98％wt/wt。
在某些实施方式中，所述血液制品以重量计占所述药物组合物的约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.91％、99.92％、99.93％、99.94％、99.95％、99.96％、99.97％、99.98％、99.99％或更多。
在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约1ml至约100ml血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约1ml至约25ml血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约25ml至约50ml血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约50ml至约75ml血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约75ml至约100ml血液制品。
在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约5ml至约10ml血液制品，在所述药物组合物中存在约10ml至约15ml血液制品，在所述药物组合物中存在约9ml至约11ml血液制品，在所述药物组合物中存在约10ml至约20ml血液制品，在所述药物组合物中存在约20ml至约30ml血液制品，在所述药物组合物中存在约30ml至约50ml血液制品，在所述药物组合物中存在约50ml至约70ml血液制品，或者在所述药物组合物中存在约70ml至约90ml血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约90ml至约110ml血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约95ml至约105ml血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约100ml血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约150ml、约200ml、约250ml、约300ml、约350ml、约400ml、约450ml、约500ml或更多血液制品。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约100ml至约500ml血液制品。
在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的至少30％wt/wt。在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的至少40％wt/wt。在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的至少50％wt/wt。在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的至少60％wt/wt。在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的至少75％wt/wt。在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的至少90％wt/wt。在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的约60％wt/wt至约99％wt/wt。在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的约70％wt/wt至约95％wt/wt。在某些实施方式中，全血占所述药物组合物的约75％wt/wt至约90％wt/wt。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约5ml至约10ml全血，在所述药物组合物中存在约10ml至约15ml全血，在所述药物组合物中存在约9ml至约11ml全血，在所述药物组合物中存在约10ml至约20ml全血，在所述药物组合物中存在约20ml至约30ml全血，在所述药物组合物中存在约30ml至约50ml全血，在所述药物组合物中存在约50ml至约70ml全血，或在所述药物组合物中存在约70ml至约90ml全血。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约90ml至约110ml全血。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约95ml至约105ml全血。在某些实施方式中，在所述药物组合物中存在约100ml全血。
在某些实施方式中，全血以约2-15ml全血/kg患者体重的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，全血以约5-10ml全血/kg患者体重的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，全血以约10-15ml全血/kg患者体重的量存在于所述药物组合物。
药物组合物的体积
所述药物组合物可以根据它的体积来表征。因此，在某些实施方式中，所述药物组合物具有约1ml至约200ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约1ml至约100ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约10ml至约15ml、约15ml至约20ml、约20ml至约30ml或约30ml至约50ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约1ml至约100ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约1ml至约25ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约25ml至约50ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约50ml至约75ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约75ml至约100ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约100ml至约125ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约125ml至约150ml、约150ml至约200ml、约200ml至约250ml、约300ml至约350ml、约350ml至约450ml或约450ml至约500ml范围内的体积。在某些实施方式中，所述药物组合物具有约500ml、约600ml、约700ml、约800ml、约900ml、约1000ml或更大的体积。
药物组合物的单位剂量形式
所述药物组合物可以根据所述药物组合物的单位剂量的体积来表征。因此，在某些实施方式中，所述药物组合物采取具有约1ml至约200ml范围内的体积的单位剂量的形式。在某些实施方式中，所述药物组合物采取具有约10ml至约15ml、约15ml至约20ml、约20ml至约30ml、约30ml至约40ml、或约40ml至约50ml范围内的体积的单位剂量的形式。在某些实施方式中，所述药物组合物采取具有约50ml至约200ml范围内的体积的单位剂量的形式。在某些实施方式中，所述药物组合物采取具有约75ml至约150ml范围内的体积的单位剂量的形式。在某些实施方式中，所述药物组合物采取具有约90ml至约140ml范围内的体积的单位剂量的形式。
一般性考虑
上述治疗方法可以扩展到另外的医学障碍的治疗。例如，在某些实施方式中，所述治疗方法可以涉及治疗(i)牵涉巨噬细胞活性的疾病(例如支原体结核病和支原体麻风病)，(ii)牵涉单核细胞活性的疾病，(iii)选自麻风病、寨卡病毒、贝氏柯克斯体(coxiellaburnetti),q热病和hiv的疾病，或(iv)心力衰竭。
本文的描述描述了本发明的多个方面和实施方式。本专利申请具体地考虑了所述方面和实施方式的所有组合和排列。
iv.用于医学应用的试剂盒
本发明的另一方面提供了一种用于本文描述的药物组合物的施用的试剂盒。所述试剂盒包含：(i)本文中描述的治疗剂，和(ii)按照本文中描述的方法使用的说明书。
v.定义和一般性方面
为了便于本发明的理解，下面定义了许多术语和短语。
当在本文中使用时，没有具体数目的指称意味着“一个或多个”，并且包括复数指称物，除非上下文不适合。
术语“和/或”在本公开中用于意指“和”或“或”，除非另有指明。
应该理解，“……中的至少一者”的表述包括所述表述之前列举的对象中的每一个个体以及所述列举的对象中的两者或更多者的各种不同组合，除非从上下文和用法另有理解。与三个或更多个列举对象相结合的表述“和/或”应该被理解为具有相同的含义，除非从上下文另有理解。
术语“包括”、“具有”或“含有”，包括其语法同义语的使用，通常应该被理解为开放性而非限制性的，例如不排除其他未叙述的要素或步骤，除非另有具体陈述或从上下文另有理解。
当在本文中使用时，术语“患者”是指将要通过本发明的方法治疗的生物体。这些生物体优选为哺乳动物(例如鼠类、猿猴、马、牛、猪、犬、猫等)，更优选为人类。在某些实施方式中，所述患者是人类儿童。
当在本文中使用时，术语“有效量”是指化合物(例如本发明的化合物)的足以实现有益或所需结果的量。有效量可以在一次或多次给药、施用或剂量中施用，但不打算限于特定剂型或施用途径。
当在本文中使用时，术语“治疗”包括导致病症、疾病、障碍等的改善的任何效果例如减少、减轻、调节、改善或消除，或其症状的改善。
当在本文中使用时，术语“减轻”是指降低病症的严重性，例如将所述严重性降低例如至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。
当在本文中使用时，术语“药物组合物”是指活性药剂与惰性或无活性的载体的组合，使得所述组合物特别适用于体内或离体诊断或治疗用途。
当在本文中使用时，术语“可药用载体”是指任何标准的制药载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(例如油/水或水/油乳液)和各种不同类型的润湿剂。所述组合物也可以包括稳定剂和防腐剂。对于载体、稳定剂和佐剂的实例，参见例如martin，《remington制药学》(remington'spharmaceuticalsciences)，第15版，mackpubl.co.,easton,pa[1975]。
当在本文中使用时，术语“可药用盐”是指本发明的化合物的任何可药用盐(例如酸或碱的盐)，其在施用到对象后，能够提供本发明的化合物或其有活性的代谢物或残留物。正如本领域技术人员已知的，本发明的化合物的“盐”可以源自于无机或有机的酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯对磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸例如草酸，尽管本身不是可药用的，但可用于制备在获得本发明的化合物及其可药用酸加成盐中可用作中间体的盐。
碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨和式nw3的化合物等，其中w是c1-4烷基。
盐的实例包括但不限于：乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，果庚酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，苯丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，十一烷酸盐等。盐的其他实例包括与适合的阳离子例如na+、nh4+和nw4+(其中w是c1-4烷基)等化合的本发明的化合物的阴离子。
对于治疗用途来说，设想了可药用的本发明的化合物的盐。然而，非可药用的酸和碱的盐也可用于例如可药用化合物的制备或纯化中。
当在本文中使用时，术语“约”当指称可测量的值(例如重量、时间和剂量)时，意味着涵盖所述指定值的变动，例如±10％、±5％、±1％或±0.1％。
本发明的制剂可以例如通过口服或肠胃外施用。当在本文中使用时，短语“肠胃外施用”意味着肠和局部施用之外的施用方式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
当在本文中使用时，术语“系统施用”和“外周施用”意味着化合物、药物或其他材料在直接进入中枢神经系统之外的施用，使得它进入患者的体内，并因此经历代谢和其他类似过程，例如皮下施用。
这些化合物可以通过任何合适的施用途径施用到用于人类和其他动物进行治疗，包括口服、经鼻例如通过喷雾剂、直肠、阴道内、肠胃外、脑池内和作为粉剂、软膏或滴剂的局部施用，包括颊和舌下施用。
本发明的药物组合物中所述活性成分的实际剂量水平可以改变，以便获得对特定患者、组合物和施用方式来说有效实现所需治疗响应且对所述患者没有毒性的活性成分的量。
选择的剂量水平将取决于各种不同因素，包括所使用的本发明的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，所使用的特定化合物的排泄或代谢速率，吸收的速率和程度，治疗持续时间，与所使用的特定化合物相组合使用的其他药物、化合物和/或材料，待治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康状况和病史，以及医学领域众所周知的其他因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定并开出所需的药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以在所述药物组合物中使用本发明化合物的起始剂量，其水平低于为实现所需治疗效果而需要的水平，并逐渐提高剂量直至实现所述所需效果。
通常，本发明的化合物的适合的每日剂量是所述化合物的作为有效产生治疗效果的最低剂量的量。这种有效剂量通常取决于上文描述的因素。优选地，所述化合物以约0.01mg/kg至约200mg/kg、更优选地约0.1mg/kg至约100mg/kg、甚至更优选地约0.5mg/kg至约50mg/kg的剂量施用。当本文中描述的化合物与另一种药剂(例如敏化剂)共同施用时，所述有效量可能比所述药剂单独使用时更低。
如果需要，所述活性化合物的每日有效剂量可以在一天内作为2、3、4、5、6或更多个亚剂量内以适当的间隔分开地施用，任选地采取单位剂量形式。优选的施用是每天一次施用。
在整个本说明书中，在组合物和试剂盒被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，或者在过程和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤的情况中，可以设想另外还存在基本上由所列举的组分构成或由其构成的组合物和试剂盒，并且存在基本上由所列举的过程步骤构成或由其构成的根据本发明的过程和方法。
本申请中，当要素或组分被称为包括在所列举的要素或组分的名单中和/或选自所述名单时，应该理解，所述要素或组分可以是所列举的要素或组分中的任一者，或者所述要素或组分可以选自由两个或更多个所列举的要素或组分构成的组。
此外应该理解，本文中描述的组合物或方法的要素和/或特点可以在不背离本公开的精神和范围的前提下以各种不同的方式组合，不论在本文中是明示还是暗示。例如，在提到特定化合物的情况下，所述化合物可用于本公开的组合物的各种不同实施方式和/或本公开的方法中，除非从上下文另有理解。换句话说，在本申请中，实施方式以能够书写和绘制出清楚简明的申请的方式来描述和描绘，但是旨在表明并且应该认识到，实施方式可以在不背离本文的教导和公开的前提下进行各种不同的组合和分离。例如，应该认识到，本文中描述和描绘的所有特点可适用于本文中描述和描绘的公开的所有方面和实施方式，使得本专利申请具体设想了所述方面和实施方式的所有组合和排列。
应该理解，只要本公开仍可操作，步骤的顺序或执行某些动作的顺序并不重要。此外，两个或更多个步骤或动作可以同时进行。
本文中的任何和所有实例或示例性语言如“例如”或“包括”的使用，仅仅旨在更好地说明本发明，并且除非声明，否则不对本发明的范围构成限制。本说明书中的任何语言都不应解释为指示任何未要求保护的要素对于实施本发明是必不可少的。
在本说明书的各个地方，变量用范围来公开。具体意图是所述描述包括了这些范围的每一个成员和所述成员的每个单独的子组合。例如，在0至40的范围内的整数具体意指单个地公开0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39和40，并且1至20的范围内的整数具体意指单个地公开1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20。
通常，指定百分率的组成是以重量计的，除非另有指明。此外，如果变量没有定义，则以所述变量的先前定义为准。
为清楚起见，本发明的各个不同方面在标题下和/或分章节阐述；然而，应理解，在一个特定章节中描述的本发明的所有方面、实施方式或特点不限于该特定章节，而是可以应用于本发明的任何方面、实施方式或特点。
实施例
提供以下实施例是为了说明本公开的各种不同实施方式的目的，并不意味着以任何方式限制本公开。本领域技术人员将会认识到涵盖在由权利要求书的范围所定义的本公开的精神之内的改变的其他用途。
实施例1.用于治疗癌症的基于血液的卡铂递送
在本实施例中，将人类肺癌细胞a549异种移植到小鼠。具有异种移植的肿瘤的小鼠接受下述任一种治疗：(1)安慰剂(对照，一周内两次)；(2)卡铂(carbo，50mg/kg，一周内两次)，(3)50mg/kg与全血混合的卡铂(blood-mix-carbo，50mg/kg，一周内两次)，或(4)100mg/kg与全血混合的卡铂(blood-mix-carbo，100mg/kg，一周内两次)。
与对照相比，在接受卡铂、与全血混合的卡铂(50mg/kg或100mg/kg)的小鼠中肿瘤体积减小。此外，100mg/kg与全血混合的卡铂具有最显著的肿瘤体积减小，参见图1。
还通过在治疗后2或3周检测白细胞、红细胞和血小板的数目，分析了每种治疗的骨髓抑制效果。结果表明，与卡铂的直接施用相比，与全血混合的卡铂(50mg/kg或100mg/kg)具有降低或可比的毒性，参见图2a、2b、3a、3b、4a和4b。正如通过bun和肌酐测量所评估的，在50mg/kg和100mg/kg两种剂量下，与单独的卡铂相比，使用卡铂+血液混合物时也观察到降低的肾毒性。
实施例2.用于治疗癌症的基于血液的奥沙利铂递送
在本实施例中，将人类ht-29结肠直肠癌细胞异种移植到小鼠。具有异种移植的的肿瘤的小鼠接受下述任一种治疗：(1)安慰剂(对照，一次)，(2)奥沙利铂(l-ohp，12mg/kg，一次)，(3)12mg/kg与全血混合的奥沙利铂(blood-mix-l-ohp，12mg/kg，一次)，或(4)24mg/kg与全血混合的奥沙利铂(blood-mix-l-ohp，一周内两次)。
与对照相比，在接受奥沙利铂和与全血混合的奥沙利铂(12mg/kg或24mg/kg)的小鼠中肿瘤体积减小。此外，24mg/kg与全血混合的奥沙利铂具有最显著的肿瘤体积减小，参见图5。
还通过检测血清肌酐或血液尿素氮(bun)的水平分析了每种治疗的肾毒性。结果表明，与奥沙利铂的直接施用相比，与全血混合的奥沙利铂(12mg/kg或24mg/kg)具有降低的毒性，参见图6a和6b。
实施例3.用于治疗脓毒症的基于血液的亚胺培南递送
尽管有治疗方法，在美国每年仍有超过20万人死于脓毒症。脓毒症的早期治疗与患者整体结果的改善相关。在本实施例中，证实了在基于血液的递送帮助下施用抗生素疗法在小鼠模型中提供了改善的治疗功效和提高的存活率。
脓毒症模型：通过clp将20只balb/c小鼠(jacksonlabs；6-8周)制成脓毒症。简单来说，将小鼠用异氟烷麻醉(5％诱导，2％维持)并进行剖腹手术。将盲肠外置并结扎回盲瓣远端，而不会引起肠梗阻。然后用21号针头将盲肠穿刺两次，并将粪便轻轻挤出。最后，封闭腹部，注射1ml盐水。
在clp后6和12小时，动物接受亚胺培南(25mg/kg)或与血液(100μl)混合的亚胺培南(25mg/kg)，并继续5天或直至死亡。
接受亚胺培南和亚胺培南血液混合物的小鼠的存活率随时间的变化示出在图7中，其是活性的最重要的测量。结果表明，与亚胺培南的直接施用相比，亚胺培南血液混合物提供最高的存活率。
结果还表明，与用亚胺培南治疗的小鼠相比，用亚胺培南血液混合物治疗的小鼠具有较低水平的活细菌计数，并因此具有改善的效能。更具体来说，来自于脓毒症小鼠的24小时血液样品，对于亚胺培南(7.4±0.45logcfu/ml，n＝8)相比于与血液混合的亚胺培南(5.7±0.24logcfu/ml，n＝10)显示出明显(p<0.05)更高水平的活细菌计数。
实施例4.用于治疗癌症的基于血液的紫杉醇递送
在体外肿瘤模型中分析了紫杉醇血液混合物对癌细胞的细胞毒性效应。将人乳腺癌细胞mcf7(atcchtb-22)和mcf7/紫杉醇(紫杉醇耐药性株系)在含有10％胎牛血清的dmem/f12培养基中，在5％co2和37℃下培养。将细胞培养物以每孔5×104个细胞铺板，并随机分成3组(每组n＝4)：(1)用各种不同浓度(0-1000nm)的紫杉醇(taxol)处理的细胞；(2)用各种不同浓度(0-1000nm)的与紫杉醇混合的全血(blood-mix-taxol)处理的细胞；和(3)未接受处理的细胞(对照)。使用mtt细胞增殖测定法分析细胞的生存率。在处理48小时后，测量每个样品的吸光度。对每种浓度下处理过的细胞相对于对照细胞的生存率进行定量，并示出在图8(mcf7细胞)和图9(mcf7/紫杉醇细胞)中。结果表明，在等同浓度下，与紫杉醇直接处理相比紫杉醇血液混合物提供针对所述乳腺癌细胞的更高的细胞毒性。
在体内小鼠模型中进一步分析了紫杉醇血液混合物对癌细胞的细胞毒性效应。将6-周龄雌性无胸腺小鼠(nu/nu)用1x107个细胞/ml的人乳腺癌细胞mcf7或mcf/紫杉醇(紫杉醇耐药性株系)原位移植到它们的乳腺脂肪垫中。将所述小鼠根据它们的治疗随机分成4组(每组n＝4)：(1)接受每周两次10mg/kg的紫杉醇(taxol)注射的小鼠；(2)接受每周两次30mg/kg的紫杉醇(taxol)注射的小鼠；(3)接受每周两次10mg紫杉醇/kg的紫杉醇血液混合物(blood-mix-taxol)注射的小鼠；(4)接受每周两次30mg紫杉醇/kg的紫杉醇血液混合物(blood-mix-taxol)注射的小鼠；和(5)不接受治疗的小鼠(对照)。所述治疗始于肿瘤为100mm3之时。所述紫杉醇血液混合物通过将全血与紫杉醇和抗凝血剂(cpd)温育30分钟来制备。紫杉醇血液混合物的体积为每次注射100μl(等同于人类中约125ml血液)。
如图10(mcf7细胞)和图12(mcf7/紫杉醇细胞)中所示，与对照相比，在接受紫杉醇和与全血混合的紫杉醇全血(10mg/kg或30mg/kg)的小鼠中肿瘤体积减小。结果还表明，在等同浓度下，与紫杉醇的直接施用相比，紫杉醇血液混合物注射以更大程度减少肿瘤生长。
小鼠的体重显示出治疗的毒性和所述小鼠的总体健康。如图11(mcf7细胞)和图13(mcf7/紫杉醇细胞)中所示，在等同浓度下，与接受紫杉醇的小鼠相比，接受紫杉醇血液混合物注射的小鼠具有更高的体重。所述结果表明在等同浓度下，与紫杉醇的直接施用相比，紫杉醇血液混合物对小鼠具有降低的毒性。
实施例5至10
下面仅出于帮助读者的目的，提供了实施例5至10的内容的简要内容表。该内容表中的任何内容均不意味着限制所述实施例或本申请的公开内容的范围。这些临床试验中每一者的目的是确定在标准使用剂量下，所述血液混合物相对于常规iv施用而言是否改善毒性而不降低效能。所述临床试验将显示，高于标准剂量的治疗剂/血液混合物提高效能并且具有相同或更好的毒性特征。初始临床试验的主要终点是显示在标准剂量下当在施用到患者之前将治疗剂与血液制品混合时的毒性，与在相同的标准剂量下在治疗前未与所述血液制品混合的相同治疗剂的毒性相比降低。这些临床试验的次要终点是显示在相同剂量下，所述治疗剂/血液制品混合物与单独施用的相同治疗剂相比的效能等同性。在随后的临床试验中，主要终点是显示高于标准剂量的治疗剂/血液混合物相比于在标准剂量下单独施用的相同治疗剂的效能优越性，而次要终点是显示高于标准剂量的治疗剂/血液混合物与在标准剂量下单独施用的相同治疗剂之间的毒性等同性。
表1-实施例5-10的内容表
在下面的实施例5至10中，标为“正常”的施用是指治疗剂的直接施用，其中在施用之前所述治疗剂不与血液制品混合。此外，在标为“正常”的施用中治疗剂的剂量，与临床医生通常使用的标准剂量例如fda批准的剂量相同。
实施例5.使用蒽环霉素+环磷酰胺(正常)相比于蒽环霉素+血液混合物中的环磷酰胺的乳腺癌治疗
在本实施例中，我们将根据心脏毒性来比较蒽环霉素+环磷酰胺(正常)与蒽环霉素+环磷酰胺血液混合物，并测试所述血液混合物在治疗转移乳腺癌患者中是否具有可比的效能。不希望受到任何特定实施例限制，心脏毒性可以通过由左心室射血分数(lvef)所度量的左心室收缩功能的受损程度来监测。可用于度量心脏毒性的其他方式包括但不限于成像技术例如超声心动图(ecg)、多门电路探测(muga)扫描和磁共振成像，以及生物标志物例如b-型利尿钠肽(bnp)、n-端pro-bnp(nt-probnp)和肌钙蛋白。所述实施例将评估蒽环霉素+环磷酰胺血液混合物相比于蒽环霉素+环磷酰胺(正常)在治疗患者中的优越性。其他效应例如降低的心律不齐、所有原因的死亡率、orr、pfs、os等，也将被测试。所述优越性可以通过估算危险比或通过证实orr的差异(recist)来确立。
实施例6.使用蒽环霉素+环磷酰胺相比于蒽环霉素血液混合物+环磷酰胺(正常)的乳腺癌治疗
在本实施例中，我们将根据心脏毒性来比较蒽环霉素+环磷酰胺(正常)与蒽环霉素血液混合物+环磷酰胺，并测试所述血液混合物组合物在治疗具有转移乳腺癌的患者中是否具有可比的效能。不希望受限于任何特定实施例，心脏毒性可以通过由左心室射血分数(lvef)所度量的左心室收缩功能的受损程度来监测。可用于度量心脏毒性的其他方式包括但不限于成像技术例如超声心动图(ecg)、多门电路探测(muga)扫描和磁共振成像，以及生物标志物例如b-型利尿钠肽(bnp)、n-端pro-bnp(nt-probnp)和肌钙蛋白。所述实施例将评估蒽环霉素血液混合物+环磷酰胺相比于蒽环霉素+环磷酰胺(正常)在治疗患者中的优越性。其他效应例如orr、pfs、os等，也将被测试。所述优越性可以通过估算危险比或通过证实orr的差异(recist)来确立。
实施例7.使用紫杉醇作为单一药剂(正常)相比于紫杉醇血液混合物作为单一药剂的转移膀胱癌、转移肛门癌、转移卵巢癌和转移乳腺癌治疗
在本实施例中，我们将根据骨髓毒性来比较紫杉醇(正常)与紫杉醇血液混合物的毒性，并测试所述血液混合物组合物在治疗患有转移癌症例如转移膀胱癌、转移肛门癌、转移卵巢癌和转移乳腺癌的患者中是否具有可比的效能。所述实施例将评估紫杉醇血液混合物相比于紫杉醇(正常)在治疗患者中的优越性。其他效应例如orr、pfs、os等，也将被测试。所述优越性可以通过估算危险比或通过证实orr的差异(recist)来确立。
实施例8.使用顺铂(正常)+其他药剂例如紫杉醇或依托泊苷(正常)相比于顺铂血液混合物+紫杉醇或依托泊苷(正常)的sclc、卵巢癌、头颈癌治疗
在本实施例中，我们将根据肾毒性来比较顺铂(正常)+其他药剂例如紫杉醇或依托泊苷(正常)与顺铂血液混合物+紫杉醇或依托泊苷(正常)在患有sclc、卵巢癌、头部或颈部癌的患者中的毒性。不希望受到任何特定实施例限制，肾毒性可以通过bun、肌酐和血清尿酸的水平和/或肌酐清除率的降低来评估。所述实施例将评估顺铂血液混合物+紫杉醇或依托泊苷(正常)相比于顺铂(正常)+紫杉醇或依托泊苷(正常)在治疗患者中的优越性。其他效应例如orr、pfs、os等，也将被测试。所述优越性可以通过估算危险比或通过证实orr的差异(recist)来确立。
实施例9.使用拓扑替康(正常)相比于拓扑替康血液混合物的sclc肺癌的铂失效后的第二线治疗
在本实施例中，我们将比较拓扑替康(正常)与拓扑替康血液混合物作为sclc肺癌的第二线治疗的毒性。所述实施例将评估拓扑替康血液混合物相比于拓扑替康(正常)在治疗患者(例如经历毒性不利事件的低百分率的患者)中的优越性。其他效应例如orr、pfs、os等，也将被测试。所述优越性可以通过估算危险比或通过证实orr的差异(recist)来确立。
实施例10.使用拓扑替康(正常)相比于拓扑替康血液混合物的卵巢肺癌的铂失效后的第二线治疗
在本实施例中，我们将比较拓扑替康(正常)与拓扑替康血液混合物作为卵巢肺癌患者在铂治疗失效后的第二线治疗的毒性。所述实施例将评估拓扑替康血液混合物相比于拓扑替康(正常)在治疗患者(例如经历毒性不利事件的低百分率的患者)中的优越性。其他效应例如orr、pfs、os等，也将被测试。所述优越性可以通过估算危险比或通过证实orr的差异(recist)来确立。
实施例11.用于治疗癌症的基于血液的多柔比星递送
在本实施例中，将人类结肠直肠ht-29癌细胞异种移植到小鼠。具有异种移植的肿瘤的小鼠将接受下述任一治疗：(1)安慰剂(对照，每周两次共三周)，(2)多柔比星(dox，5mg/kg，每周两次共三周)，(3)与全血混合的5mg/kg多柔比星(blood-mix-dox，5mg/kg，每周两次共三周)，或(4)与全血混合的10mg/kg多柔比星(blood-mix-dox，10mg/kg，每周两次共三周)。
数据显示，与对照相比，在接受多柔比星和与全血混合的多柔比星的小鼠中肿瘤体积减小。此外，与全血混合的多柔比星(10mg/kg)具有最显著的肿瘤体积减小。
也通过测量血细胞(白细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞)或肌钙蛋白水平来分析每种治疗的骨髓抑制和心脏毒性。结果表明，与多柔比星的直接施用相比，与全血混合的多柔比星(5mg/kg或10mg/kg)具有降低的毒性。
实施例12.用于治疗癌症的基于血液的顺铂递送
在本实施例中，将人类结肠直肠ht-29癌细胞异种移植到小鼠。具有异种移植的肿瘤的小鼠将接受下述任一治疗：(1)安慰剂(对照，每周一次共三周)，(2)顺铂(cis，5mg/kg，每周一次共三周)，(3)与全血混合的5mg/kg顺铂(blood-mix-cis，5mg/kg，每周一次共三周)，或(4)与全血混合的10mg/kg顺铂(blood-mix-cis，10mg/kg，每周一次共三周)。
数据显示，与对照相比，在接受顺铂和与全血混合的顺铂的小鼠中肿瘤体积减小。此外，与全血混合的10mg/kg顺铂具有最显著的肿瘤体积减小。
也通过检测血清肌酐水平来分析每种治疗的肾毒性。结果表明，与顺铂的直接施用相比，与全血混合的顺铂(5mg/kg或10mg/kg)可以具有降低或可比的毒性。
通过引用并入
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等同性
在不背离本发明的精神或本质特征的前提下，本发明可以以其他特定形式来体现。因此，前述实施方式在所有方面都应被认为是说明性的，而不是限制本文描述的发明。因此，本发明的范围由随附的权利要求书而不是前述说明书指示，并且进入权利要求书的等同性含义和范围之内的所有改变都打算包含在其中。
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