主动脉瘤的治疗用药物组合物的制作方法

本发明涉及以(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮((－)－6－[3－[3－シクロプロピル－3－[(1r，2r)－2－ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]－2(1h)－キノリノン)或其盐或它们的溶剂合物为有效成分的主动脉瘤的治疗用组合物。特别涉及腹部主动脉瘤的治疗用药物组合物。

背景技术：

主动脉瘤被定义为“主动脉的一部分的壁在整个圆周或局部上(直径)扩大或突出的状态”。在此，在主动脉壁的一部分局部扩张而形成瘤的情况下或者在直径扩大为超过正常直径的1.5倍(胸部为45mm，腹部为30mm)(扩大为纺锤状或囊状)的情况下，称为“瘤(aneurysm)”。据报道，日本每年的发病频率为每10万人口约3人，但根据日本胸外科学会的统计，主动脉瘤手术的件数有逐年增加的倾向。

主动脉瘤根据其瘤壁形态、瘤存在部位、原因、瘤形状等进行分类。

以瘤壁形态而言，分类为真性、假性和夹层性(解離性)主动脉瘤。

以瘤存在部位而言，分类为胸部、胸腹部和腹部主动脉瘤。

根据主动脉瘤的原因，将主动脉瘤分类为动脉硬化性、外伤性、炎症性、感染性和先天性主动脉瘤。

此外，根据瘤形状，将主动脉瘤分类为纺锤状和囊状。

腹部主动脉瘤(abdominalaorticaneurysm；以下也称为“aaa”)是主动脉壁变得脆弱而扩大到正常直径1.5倍以上(aaa最大短径大于30mm)的疾病，据说达到破裂时的死亡率高达50％～90％。在aaa最大短径为30mm左右的情况下，aaa破裂率(％/年)大致为0％/年，但其随着直径增大而升高，据说大于70mm时可达20％～40％/年。对于破裂可能性增大的aaa的治疗方法，通过主动脉瘤切除术(人工血管置换术)或支架移植物植入术(ステントグラフト内挿術)来防止瘤破裂的外科手术是唯一的选择，药物治疗方法尚未确立。尽管据说外科手术的实施指南是aaa最大短径大于50mm或半年内扩大5mm以上(参考文献http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/jcs2011_takamoto_d.pdf)，aaa是老年人中常见的疾病，对于因全身状态而不能选择需要进行剖腹术的人工血管置换术的患者、由于主动脉瘤形态学上的制约而不能适用支架移植物的患者，无法进行治疗。因此，强烈希望开发通过预防或抑制瘤破裂等的aaa的治疗剂。不仅对于腹部主动脉瘤，强烈期望对于主动脉瘤普遍具有医学治疗有效性的治疗剂。

关于aaa的治疗剂开发，已知有使用apo-e缺陷小鼠血管紧张素ii持续给药(angii)诱导模型、弹性蛋白酶诱导模型、氯化钙(cacl2)诱导模型等动物模型的研究。然而，在确认了在这些动物模型中的有效性后，没有药物能够在进一步的临床试验中显示出有效性。结果，至今还没有一种可用于临床的治疗剂。

认为上述事实也暗示了这些动物模型本身的局限性。即，虽然这些动物模型在构成血管壁的内膜、中膜、外膜中引起内膜动脉硬化和中膜外部炎症而形成动脉瘤，但以这种方式诱导的主动脉瘤不过只是构成了人aaa病理(病態)的一部分。即，不一定能忠实地反映人主动脉瘤的病理。具体而言，动脉瘤不会破裂(弹性蛋白酶诱导模型或cacl2诱导模型)、最大短径不会持续扩大(angii诱导模型、弹性蛋白酶诱导模型或cacl2诱导模型)、主动脉瘤壁内没有附着壁内血栓(angii诱导模型或cacl2诱导模型)等与人aaa的多种差异成为问题(非专利文献1)。

在现有模型中，作为能够破裂的模型有angii诱导模型。然而，在该模型中，首先，与其说是腹部，不如说是在胸部、横膈膜正下方的主动脉上形成瘤，因此，考虑到大多数人aaa发生在肾动脉分支以下的主动脉，angii诱导模型并没有直接模拟人aaa。此外，与主动脉的一部分的壁处于扩大(或突出)状态的人aaa不同，由于呈现主动脉壁剥离为两层并沿动脉走向成为两个腔的状态的主动脉夹层图像，因此认为在病理学上也存在差异。因此，不能说angii诱导模型适合作为评价aaa破裂的实验模型。此外，也有在模型动物中即使抑制了所诱导的动脉瘤的扩大但也不能抑制破裂的事例(非专利文献2)，因此，若仅参照现有模型，不太可能认为通过抑制aaa扩大能够抑制aaa破裂。

在这种情况下，通过人aaa的病理组织观察发现，控制主动脉壁内血流的微血管即滋养血管(vasavasorum，vv)狭窄导致aaa壁成为缺血、缺氧状态，通过引发vv循环不全、壁组织缺氧，新开发了与人aaa病理组织图像更为近似的动物模型(非专利文献3)。在该模型的主动脉瘤病理组织图像中，除了动脉壁内膜肥厚和中膜变性图像之外，还再现了在以往的动物模型中未发现的壁内血栓增加和外膜脂肪细胞增加，示出了aaa破裂与壁脂肪细胞形成之间的关联(非专利文献4)。认为通过使用在大鼠中建立的本模型(以下有时记为“主动脉壁缺氧诱导大鼠aaa模型”)，与以往的模型相比，能够更适当地评价药剂的效果。

另一方面，(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮(以下有时记为“化合物1”)具有抗血小板作用、抗血栓作用和pde3抑制作用，作为适用对象已知有脑动脉粥样硬化、脑梗塞、短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性神经功能缺失(回復型虚血性神経脱落症)等脑疾病；心肌梗塞、心绞痛等心脏病；burger病(バージャー病)、闭塞性动脉硬化症、间歇性跛行等慢性动脉闭塞症；糖尿病性神经症、糖尿病性皮肤溃疡、糖尿病性肾病等糖尿病并发症；防止经皮冠状动脉成形术(ptca)、定向冠状动脉粥样斑块切除术(dca)和支架介入治疗(インターベンション処置)后的再狭窄，防止人工血管等人工脏器和肾等移植处理后的再闭塞，或者防止手术后、人工肾透析等体外循环时的血栓、栓塞的发生等的缺血性疾病等(非专利文献5、专利文献1)。然而，尚不知道化合物1对主动脉瘤的治疗(例如基于腹部主动脉瘤的破裂抑制和扩大抑制的治疗)是有效的。

另外，虽实验性地报道了pde3抑制剂西洛他唑(cilostazol)在弹性蛋白酶诱导模型大鼠中抑制aaa扩大(非专利文献6)，但该论文报道的是通过在aaa形成前预防性给予西洛他唑抑制了瘤形成和扩大，这与在aaa形成后出于治疗目的给予药剂的有效性研究的观点存在本质差异。首先，在临床上不可能对所有人预先给予药剂以预防aaa形成。此外，非专利文献6那样在预防性给药中确认了效果的药剂没有能够在人的临床研究中在动脉瘤形成后进行治疗性给药而抑制进一步扩大的药剂。此外，非专利文献6中也没有示出西洛他唑抑制aaa破裂的可能性。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：wo97/12869号

非专利文献

非专利文献1：arterioscler.thromb.vasc.biol.2017(mar)；37(3)：401-10非专利文献2：atherosclerosis2010；210(1)：51-6

非专利文献3：plosone2015；10(8)：e0134386

非专利文献4：sci.rep.2016；6：31268

非专利文献5：biochem.biophys.reserchcommun.2007；353(4)：1111-14

非专利文献6：j.surg.res.2011；167：e385-93

技术实现要素：

发明要解决的技术问题

本发明的技术问题在于提供一种针对主动脉瘤的治疗用组合物，特别是抑制腹部主动脉瘤的破裂和扩大的治疗用组合物。

解决技术问题的技术手段

本发明人等为了解决上述技术问题进行了深入研究，结果发现，化合物1在主动脉壁缺氧诱导大鼠aaa模型中抑制了腹部主动脉瘤的破裂并进一步抑制了扩大，从而完成了本发明。

即，本发明涉及以(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮(化合物1)或其盐或它们的溶剂合物为有效成分的主动脉瘤的治疗用药物组合物。更优选地，本发明涉及以化合物1或其盐或它们的溶剂合物为有效成分的腹部主动脉瘤的治疗用药物组合物。在更优选的实施方式中，本发明的腹部主动脉瘤的治疗是指主动脉瘤的破裂抑制和/或扩大抑制，本发明涉及以化合物1或其盐或它们的溶剂合物为有效成分的腹部主动脉瘤的破裂抑制剂和/或扩大抑制剂。在本文中，所谓主动脉瘤的破裂抑制，也可以说是主动脉瘤的破裂预防。因此，作为本发明的一个实施方式的(腹部)主动脉瘤的破裂抑制剂也可以说是(腹部)主动脉瘤的破裂预防剂。

此外，作为一个优选的实施方式，本发明涉及针对支架移植物植入术后的主动脉瘤患者的治疗用药物组合物。该药物组合物通过破裂抑制、扩大抑制和/或缩小化来治疗主动脉瘤。例如，本发明涉及以(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物为有效成分的支架移植物植入术后的腹部主动脉瘤的破裂抑制剂。

此外，作为其它优选的实施方式，本发明涉及针对支架移植物植入术或主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前的主动脉瘤患者的治疗用药物组合物。在支架移植物植入术或主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前的阶段中，本发明的治疗用药物组合物可为了主动脉瘤的治疗(破裂抑制、扩大抑制和/或缩小化)而使用。例如，本发明涉及以(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物为有效成分的支架移植物植入术或主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前的腹部主动脉瘤的破裂抑制剂。

即，本发明涉及(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物的主动脉瘤的治疗用途。更具体而言，涉及以下[1]～[33]。

[1]以(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物为有效成分的主动脉瘤的治疗用药物组合物。

[2]如上述[1]所述的治疗用药物组合物，其中，主动脉瘤的治疗包括选自于由瘤的破裂抑制、瘤的扩大抑制和瘤的缩小化组成的组中的至少一种治疗。

[3]如上述[1]或[2]所述的治疗用药物组合物，其中，主动脉瘤的治疗为主动脉瘤的破裂抑制。

[4]如上述[1]或[2]所述的治疗用药物组合物，其中，主动脉瘤的治疗为主动脉瘤的扩大抑制。

[5]如上述[1]～[4]中任一项所述的治疗用药物组合物，其中，所述治疗用药物组合物用于支架移植物植入术后的主动脉瘤患者。

[6]如上述[1]～[4]中任一项所述的治疗用药物组合物，其中，所述治疗用药物组合物用于支架移植物植入术或主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前的主动脉瘤患者。

[7]如上述[1]～[6]中任一项所述的治疗用药物组合物，其中，所述主动脉瘤为腹部主动脉瘤。

[8]如上述[7]所述的治疗用药物组合物，其中，所述治疗用药物组合物用于腹部主动脉瘤的最大短径大于30mm或大于40mm的腹部主动脉瘤患者。

[9]如上述[8]所述的治疗用药物组合物，其中，所述治疗用药物组合物用于腹部主动脉瘤的最大短径为50mm以下的腹部主动脉瘤患者。

[10]如上述[7]或[8]所述的治疗用药物组合物，其中，所述治疗用药物组合物用于腹部主动脉瘤的最大短径大于50mm、大于60mm或大于70mm的腹部主动脉瘤患者。

[11]如上述[1]～[10]中任一项所述的治疗用药物组合物，其中，所述治疗用药物组合物含有药学上可接受的载体。

[12]一种治疗方法，所述治疗方法是主动脉瘤的治疗方法，所述治疗方法包括向需要治疗的受试者给予有效量的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物的步骤，所述受试者是患有选自于由腹部主动脉瘤、胸腹部主动脉瘤以及胸部主动脉瘤组成的组中的主动脉瘤的患者。

[13]如上述[12]所述的治疗方法，其中，所需要的治疗是选自于由主动脉瘤的破裂抑制、扩大抑制和缩小化组成的组中的治疗。

[14]如上述[12]或[13]所述的治疗方法，其中，所需要的治疗是主动脉瘤的破裂抑制。

[15]如上述[12]或[13]所述的治疗方法，其中，所需要的治疗是主动脉瘤的扩大抑制。

[16]如上述[12]～[15]中任一项所述的治疗方法，其中，受试者是支架移植物植入术后的主动脉瘤患者。

[17]如上述[12]～[15]中任一项所述的治疗方法，其中，受试者是支架移植物植入术或主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前的主动脉瘤患者。

[18]如上述[12]～[17]中任一项所述的治疗方法，其中，受试者是患有腹部主动脉瘤的患者。

[19]如上述[18]所述的治疗方法，其中，受试者是患有最大短径大于30mm或大于40mm的腹部主动脉瘤的患者。

[20]如上述[19]所述的治疗方法，其中，受试者是患有最大短径为50mm以下的腹部主动脉瘤的患者。

[21]如上述[18]或[19]所述的治疗方法，其中，受试者是患有最大短径大于50mm、大于60mm或大于70mm的腹部主动脉瘤的患者。

[22]如上述[12]～[21]中任一项所述的治疗方法，其中，(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物与药学上可接受的载体一起给药。

[23](-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物用于制造主动脉瘤的治疗用药物组合物的用途。

[24]如上述[23]所述的用途，其中，主动脉瘤的治疗包括选自于由瘤的破裂抑制、瘤的扩大抑制和瘤的缩小化组成的组中的至少一种治疗。

[25]如上述[23]或[24]所述的用途，其中，主动脉瘤的治疗是主动脉瘤的破裂抑制。

[26]如上述[23]或[24]所述的用途，其中，主动脉瘤的治疗是主动脉瘤的扩大抑制。

[27]如上述[23]～[26]中任一项所述的用途，其中，所述用途用于支架移植物植入术后的主动脉瘤患者。

[28]如上述[23]～[26]中任一项所述的用途，其中，所述用途用于支架移植物植入术或主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前的主动脉瘤患者。

[29]如上述[23]～[28]中任一项所述的用途，其中，主动脉瘤是腹部主动脉瘤。

[30]如上述[23]～[29]中任一项所述的用途，其中，治疗用药物组合物包含药学上可接受的载体。

[31]用于在主动脉瘤的治疗中使用的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物。

[32]如上述[31]所述的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物，其中，主动脉瘤的治疗包括选自于由瘤的破裂抑制、瘤的扩大抑制和瘤的缩小化组成的组中的至少一种治疗。

[33]如上述[31]或[32]所述的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物，其中，主动脉瘤的治疗为主动脉瘤的破裂抑制。

[34]如上述[31]或[32]所述的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物，其中，主动脉瘤的治疗为主动脉瘤的扩大抑制。

[35]如上述[31]～[34]中任一项所述的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物，其中，治疗是对支架移植物植入术后的主动脉瘤患者的治疗。

[36]如上述[31]～[34]中任一项所述的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物，其中，治疗是对支架移植物植入术或主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前的主动脉瘤患者的治疗。

[37]如上述[31]～[36]中任一项所述的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物，其中，主动脉瘤是腹部主动脉瘤。

此外，本发明还涉及如以下[a]～[g]所述的发明。

[a]以(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物为有效成分的主动脉瘤的治疗剂。

[b]如上述[a]所述的治疗剂，其中，主动脉瘤的治疗包括选自于由瘤的破裂抑制、瘤的扩大抑制和瘤的缩小化组成的组中的至少一种治疗。

[c]以(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物为有效成分的主动脉瘤的破裂抑制剂。

[d]如上述[c]所述的破裂抑制剂，其中，主动脉瘤为腹部主动脉瘤。

[e]如上述[c]或[d]所述的破裂抑制剂，其中，破裂抑制为支架移植物植入术后的破裂抑制。

[f]以(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物为有效成分的主动脉瘤的扩大抑制剂。

[g]如上述[f]所述的扩大抑制剂，其中，主动脉瘤为腹部主动脉瘤。

有益效果

如后述实施例所示，本发明的化合物1在主动脉壁缺氧诱导大鼠aaa模型中抑制了aaa破裂，显示出未破裂存活率的改善。进一步地，在主动脉壁缺氧诱导大鼠aaa模型中抑制了aaa瘤径扩大。因此，本发明的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1r,2r)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1h)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物能够提供以腹部主动脉瘤的破裂抑制和/或扩大抑制为代表的针对主动脉瘤的新医学治疗方法。

附图说明

[图1]图1是示出了从aaa模型建立手术1周前(术前7天)开始向主动脉壁缺氧诱导大鼠aaa模型给予普通饲料或化合物1混合饲料时的瘤径(aaa最大短径)的经日变化的图。纵轴表示瘤径，横轴表示aaa诱导处理的术后经过天数(pod表示术后天数)。◆是对化合物1给药组(n＝20)的各时刻的瘤径的平均值(mm)作图。另一方面，×是对化合物1非给药组(n＝20)的各时刻的瘤径的平均值(mm)作图。样本数表示各时刻测定时的存活例。另外，在手术后7天的瘤径测量之前没有大鼠死亡，在手术后14天以后未测量死亡大鼠的瘤径。因此，手术后14天以后的结果表示仅以存活例为受试者的瘤径的平均值。

[图2]图2是示出了从aaa模型建立手术1周前(术前7天)开始向主动脉壁缺氧诱导大鼠aaa模型给予普通饲料或化合物1混合饲料时的未破裂存活率的图。纵轴设为累积存活(将主动脉壁缺氧诱导大鼠aaa模型的诱导处理时刻的存活设为1.0)，横轴设为术后经过天数(将诱导处理日设为0天的处理后经过天数)，示出了化合物1给药(化合物1(+))组(n＝20)和化合物1非给药(化合物1(-))组(n＝20)的存活函数。p＝0.036是通过logrank检验对给药组与非给药组之间的未破裂存活的差异进行显著性差异检验的值。样本数表示各时刻开始时的存活例。另外，由于在各时刻的瘤径测定之前有样本死亡，因此样本数与图1不同。

[图3]图3是示出了在aaa模型建立手术1周后(术后7天)确认主动脉瘤形成后开始向主动脉壁缺氧诱导大鼠aaa模型给予普通饲料或化合物1混合饲料的情况下的瘤径(aaa最大短径)的经日变化的图。纵轴表示瘤径，横轴表示aaa诱导处理的术后经过天数(pod表示术后天数)。◆是对化合物1给药组(n＝15)的各时刻的瘤径的平均值(mm)作图。另一方面，×是对化合物1非给药组(n＝18)的各时刻的瘤径的平均值(mm)作图。p＝0.014是通过重复测量方差分析(反復測定分散分析)对手术后7天至14天的给药组与非给药组之间的瘤径的平均值的差异进行显著性差异检验的值。样本数表示各时刻测定时的存活例。另外，在手术后14天的瘤径测量之前没有大鼠死亡，在手术后21天以后未测量因瘤破裂而死亡的大鼠的瘤径。因此，手术后21天以后的结果表示仅以存活例为受试者的瘤径的平均值。

[图4]图4是示出了在aaa模型建立手术1周后(术后7天)确认主动脉瘤形成后开始向主动脉壁缺氧诱导大鼠aaa模型给予普通饲料或化合物1混合饲料的情况下的未破裂存活率的图。纵轴设为累积存活(将主动脉壁缺氧诱导大鼠aaa模型的诱导处理时刻的存活设为1.0)，横轴设为术后经过天数(将诱导处理日设为0天的处理后经过天数)，示出了化合物1给药(化合物1(+))组(n＝15)和化合物1非给药(化合物1(-))组(n＝18)的存活函数。p＝0.055是通过logrank检验对给药组与非给药组之间的未破裂存活的差异进行显著性差异检验的值。样本数表示各时刻开始时的存活例。另外，由于在各时刻的瘤径测定之前存在因瘤破裂而死亡的样本，因此样本数与图3不同。

具体实施方式

本发明中的化合物1是已知的，可以通过上述专利文献1(wo97/12869号)中记载的方法或基于该方法的方法来制造。

此外，在本发明中，也可以使用化合物1的盐或溶剂合物。化合物1的盐和溶剂合物可以通过常规方法制造。

作为本发明的化合物1的盐，举出与碱的加成盐，只要是药学上可接受的盐，就不受特别限制。作为这样的盐，例如举出与钾、钠等碱金属类；镁、钙等碱土金属类的碱加成盐。

作为本发明的化合物1的溶剂合物，举出水合物、醇合物(例如乙醇合物)等。

本发明的腹部主动脉瘤的破裂抑制剂抑制aaa破裂，并由此预防因aaa破裂引起的死亡。此外，也可以适用于包括胸腹部主动脉瘤、胸部主动脉瘤等在内的主动脉瘤的破裂抑制。在主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前、支架移植物植入术前或植入术后均可用作主动脉瘤破裂抑制剂。在支架移植物植入术前或植入术后，本发明的主动脉瘤的治疗用药物组合物均优选用作aaa的破裂抑制剂。进一步地，本发明的腹部主动脉瘤的治疗用药物组合物的扩大抑制作用抑制aaa扩大，并由此预防因aaa扩大导致破裂而引起的死亡。此外，也可以适用于包括胸腹部主动脉瘤、胸部主动脉瘤等在内的主动脉瘤的扩大抑制。在主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前、支架移植物植入术前或植入术后均可用作主动脉瘤扩大抑制剂。在支架移植物植入术前或植入术后，本发明的主动脉瘤的治疗用药物组合物也均优选用作aaa的扩大抑制剂。

本发明的化合物1可以单独制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、洗剂、软膏剂、注射剂、栓剂等剂型，或使用其它药学上可接受的增溶剂、赋形剂、粘合剂、稀释剂等载体来制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、洗剂、软膏剂、注射剂、栓剂等剂型。这些制剂可以通过已知的方法制备。例如，在制成口服给药用制剂的情况下，可以通过适当组合黄耆胶、阿拉伯胶、蔗糖酯、卵磷脂、橄榄油、大豆油、peg400等增溶剂；淀粉、甘露醇、乳糖等赋形剂；羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素等粘合剂；结晶纤维素、羧甲基纤维素钙等崩解剂；滑石和硬脂酸镁等润滑剂；轻质无水硅酸等流动性提高剂；玉米淀粉等稀释剂等进行配制来制造。

本发明的化合物1通过口服给药或非口服给药来给药。本发明的化合物1的给药量根据患者的体重、年龄、性别、症状等而不同，本领域技术人员可以适当设定，通常在成人的情况下，以化合物1而言为每天分1～2次给予0.01mg～1000mg、优选5mg～400mg、更优选25mg～200mg。

实施例

以下，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限定。

实施例1化合物1在主动脉壁缺氧诱导大鼠aaa模型中的作用

研究了化合物1在大鼠aaa模型中的作用，该大鼠aaa模型通过将主动脉壁与周围组织分离，插入导管后，用线将腹部主动脉与导管一起结扎的手术来诱导(非专利文献3)。

另外，在本试验中，化合物1按照上述专利文献1中记载的方法制造，在普通饲料(fr2，フナバシファーム制造)中混合0.15％来使用。

(1)供试动物及饲养环境

将sprague-dawley雄性大鼠(300-350g：日本slc)用于实验。室温：25℃±1℃饲养，自由喂食食物和水。

(2)主动脉壁缺氧诱导大鼠aaa模型的建立

按照非专利文献3记载的方法来建立。即，将大鼠的主动脉壁与周围组织分离，插入聚氨酯导管后，用单丝线将腹部主动脉与塑料导管一起结扎，通过aaa诱导建立大鼠aaa模型。

(3)组构成及药物给药

分为普通饲料给药组(以下称为“对照组”)(n＝20)和化合物1的0.15％混合饲料给药组(以下称为“化合物1组”)(n＝20)这2组。从aaa模型建立手术1周前(术前7天)到实验结束，使其自由摄取普通饲料或化合物1混合饲料。

(4)观察及检查方法

直至手术28天后，两组均通过回声测量瘤径并比较存活。

此外，28天后处死了存活动物，并分析了aaa病理组织。

aaa最大短径在手术日、手术后7天、手术后14天、手术后21天及手术后28天通过超声波诊断装置(vevo770，visualsonics公司制造)测定。

(5)结果

瘤径的测定结果示于图1中。

在对照(化合物1(-))组、化合物1(化合物1(+))组这两组中，aaa瘤径没有显著差异，但在化合物1组中发现了对瘤径增大的抑制倾向。

接着，未破裂存活率的结果示于图2中。

从手术日到手术后28天的追踪中，化合物1(化合物1(+))组中因破裂导致的死亡率显著低于对照(化合物1(-))组(通过logrank检验得到的p值为0.036)，即显著改善存活率(经剖检确认，在该期间内，在化合物1组中确认有1只、在对照组中确认有2只原因不明的死亡例，其余死亡例均为aaa破裂所致)。

实施例2化合物1在主动脉壁缺氧诱导大鼠aaa模型中的作用·2

在与实施例1相同的模型中研究了化合物1对形成后的aaa的作用。

即，在实施例1的(3)中，化合物1混合饲料给药的开始是从aaa模型建立手术1周前(术前7天)到实验结束；而在本实施例中，变更为从aaa模型建立手术1周后(术后7天)到实验结束。另外，在术后第7天，利用超声波诊断装置(vevo770，visualsonics公司制造)测定并选出具有主动脉瘤径3mm以上的大鼠，然后随机分配到普通饲料给药组(以下称为“对照组”)(n＝18)和化合物1的0.15％混合饲料给药组(以下称为“化合物1组”)(n＝15)这2组中。其它条件，即实施例1中的(1)供试动物及饲养环境、(2)主动脉壁缺氧诱导大鼠aaa模型的建立以及(4)观察及检查方法等与实施例1基本相同。

瘤径的测定结果示于图3中。

从手术后7天至手术后14天，化合物1(化合物1(+))组中的aaa瘤径显著低于对照(化合物1(-))组(通过重复测量方差分析得到的p值为0.014)，即化合物1的给药抑制了瘤径增大。

接着，未破裂存活率的结果示于图4中。

从手术日到手术后28天的追踪中，化合物1(化合物1(+))组中因破裂导致的死亡率比对照(化合物1(-))组低(通过logrank检验得到的p值为0.055)，即，化合物1的给药显示出存活率改善的倾向(经剖检确认，死亡例均为aaa破裂所致)。

由以上结果可知，化合物1在aaa破裂抑制及扩大抑制中极其有效，作为主动脉瘤的治疗用药物组合物(特别是作为aaa的破裂抑制剂(aaa破裂预防药)、aaa的扩大抑制剂(aaa扩大预防药))极为有用。

工业实用性

本发明的化合物1对于主动脉瘤的破裂抑制和/或扩大抑制而言是有效的，作为能够对主动脉瘤进行医学治疗的化合物，具有工业实用性。