相关申请的交叉引用本申请要求2017年10月13日提交的标题为“hydroxychloroquinesulfateformulationsandmethodsforpreparationandusethereof(硫酸羟基氯喹制剂及其制备和使用方法)”的美国临时专利申请第62/572,044号的优先权权益，通过引用以其整体并入本文。本公开内容涉及便于基于体重的小儿给药(pediatricweight-basedosing)的硫酸羟基氯喹制剂。背景硫酸羟基氯喹(hcqs)被认为是一种具有抗疟疾特性的通常安全的药物，并且被用于治疗成人、儿童以及甚至妊娠女性或哺乳母亲的红斑狼疮和类风湿性关节炎。最近，正在研究hcqs的新适应症，并且包括癌症、皮肤病问题、心血管疾病以及预防妊娠期间寨卡(zika)病毒从母亲向胎儿的传播(al-bari,2015；cao等人，2017)。由于氯喹衍生药物的生产成本低、耐受性、以及独特的生物化学特性的发现，正在致力于修改和重新定位hcqs的用途(njaria等人，2015)。疟疾是一种由疟原虫(plasmodium)寄生物引起的急性发热性疾病，疟原虫通过受感染的雌性按蚊属(anopheles)蚊子叮咬传播(who,malariafactsheet)。虽然有五种疟原虫物种引起人类的疟疾，但这些物种中的两种，即恶性疟原虫(p.falciparum)和间日疟原虫(p.vivax)，对人类构成最大威胁(who,malariafactsheet)。根据世界卫生组织(who)的最近估计，在2015年有2.12亿疟疾病例，这导致429,000人死亡(who,malariafactsheet)。大多数疟疾病例发生在撒哈拉以南非洲(90％)，随后是东南亚(7％)和东地中海(who,malariafactsheet)。在2015年，70％的疟疾相关死亡(303,000人)是年龄低于5岁的儿童(who,malariafactsheet)。在含有氯喹的药物仍然有效的地区，hcqs可以用于预防或治疗由于三日疟原虫(p.malariae)、卵形疟原虫(p.ovale)以及恶性疟原虫或间日疟原虫的易感株引起的无并发症的疟疾(cdc，羟基氯喹[plaquenil])。巴拿马运河以西的中美洲、海地、多米尼加共和国和中东大部分地区仍然对氯喹治疗有响应，并且前往这些地区的成人、儿童、妊娠女性和哺乳母亲可以服用hcqs(cdc,guidelinesfortreatingmalariaintheus)。who将含有氯喹的药物列入了modellistofessentialmedicinesforchildrenin2015，用于治疗和预防间日疟原虫感染。用于预防性治疗疟疾的hcqs的给药方案通常如下：在前往发生疟疾传播的地区之前至少一周，对成人开处每周口服一次400mg(310mg碱)的hcqs的处方。另外，在访问该地区时以及在离开后连续四周，可以每周一次施用相同剂量。在美国，小儿剂量可以采用与成人相同的日程安排，但按其体重成比例调整(cdc,guidelinesfortreatingmalariaintheus)。对儿科人群可以开处6.5mg/kg/剂量(5mg碱/kg/剂量；最大值：400mg/剂量或310mg碱/剂量)的处方，每7天口服一次。可以在进入发生疟疾传播的地区之前两周开始给药，并且在离开流行地区后可以继续给药四周。狼疮是一种慢性自身免疫疾病，其中身体的免疫系统攻击并且损害身体部位诸如皮肤、关节和器官。狼疮的四种类型是：全身性狼疮、皮肤性狼疮、药物性狼疮(drug-inducedlupus)和新生儿狼疮。全身性红斑狼疮(sle)占所有病例的约70％，并且常常影响体内的主要器官或组织，诸如心脏、肺、肾或脑。皮肤性(盘状)狼疮仅影响皮肤，并且占病例的约10％。药物性狼疮占狼疮病例的10％，并且与sle相似，但它是药物诱发的，并且通常在停药后消退。新生儿狼疮是一种母亲的抗体影响胎儿的罕见状况，症状通常在6个月年龄后消退。美国狼疮基金会(lupusfoundationofamerica)估计，有150万美国人并且世界范围至少500万人患有一定形式的狼疮。狼疮主要侵袭育龄妇女，并且在有色人种女性中的患病率是高加索女性的2倍至3倍。然而，男性、儿童和青少年也可能发展狼疮(thenationalresourcecenteroflupus,lupusfactsandstatistics)。小儿sle发作占所有sle病例的10％至20％，并且与较高的疾病严重性相关，包括比成人发作sle更快速的损害累积(kamphuis和silverman,2010)。对于狼疮的治疗，成人可以被开处以单次剂量或两次分开的剂量口服200mg至400mg(155mg至310mg碱)hcqs的处方。儿科患者可以被开处4mghcqs/kg体重/天至6mghcqs/kg体重/天的处方，最大处方剂量为每天400mghcqs。类风湿性关节炎(ra)是一种主要攻击关节和关节组织的炎性自身免疫疾病。估计150万美国人或约0.6％的美国人口患有类风湿性关节炎(helmick等人，2008)，并且受ra影响的女性是男性的2倍至3倍(cdc,rheumatoidarthritis)。青少年特发性关节炎是一组自身免疫性、炎性紊乱，其影响约294,000名低于16岁年龄的儿童，并且该状况的某些形式与成人类风湿性关节炎相似。hcqs适用于治疗成人类风湿性关节炎，并且对一些青少年关节炎病例效果良好。对于类风湿性关节炎的治疗，成人可以被开处处方以单次剂量或两次分开的剂量口服200mg至400mg(155mg至310mg碱)hcqs的处方。目前，在美国，hcqs以商标名plaquenil或作为非专利药物销售，仅可作为155mg碱或200mg盐的片剂获得。因此，对于小儿给药，药剂师必须剥去外层薄膜包衣，压碎片剂，然后将粉末与调味剂如ora-plus一起悬浮在水中。这种剥去和压碎过程是麻烦的，悬浮介质诸如ora-plus是昂贵的，并且该过程导致活性药物成分的损失。因此，存在对于适合儿童给药的改进的hcqs制剂的未满足的需求。本发明提供了这样的改进的组合物及其制备和使用方法。概述在一种实施方案中，提供了水分散性药物组合物，其包含：(a)约5wt.％至约30wt.％硫酸羟基氯喹；(b)约5wt.％至约80wt.％的离子配对剂；(c)任选地，以干重计约0.1wt.％至约20wt.％的碱化剂；(d)约1wt％至约60wt％的稀释剂；(e)任选地约0.1wt.％至约20wt.％的甜味剂、着色剂和调味剂中的一种或更多种；(f)任选约1wt.％至约80wt.％的崩解剂(disintegratingagent)或崩解剂(disintegrant)；以及(g)任选地最多约20wt.％的另外的赋形剂和辅助剂中的一种或更多种，其中(a)-(g)的总和是100％，并且其中所述药物组合物呈颗粒或粉末的形式。在一种实施方案中，提供了水分散性药物组合物，其包含：(a)约5wt.％至约30wt.％硫酸羟基氯喹；(b)约5wt.％至约80wt.％的离子配对剂；(c)任选地，以干重计约0.1wt.％至20wt.％的碱化剂；(e)约0.1wt.％至20wt.％的甜味剂、着色剂和调味剂中的一种或更多种；以及(g)任选地约0.1wt.％至20wt.％的另外的赋形剂和辅助剂中的一种或更多种，其中(a)-(e)的总和是100％，并且其中所述药物组合物呈颗粒或粉末的形式。组合物掩蔽了硫酸羟基氯喹的苦味，使得甜味剂的添加显著最小化，并且允许颗粒或粉末在水中有效溶解。在一种实施方案中，包含硫酸羟基氯喹的水分散性药物组合物被包封在两件式可释放硬胶囊或包或袋中。药物组合物的包封形式允许易于制备基于体重的小儿剂量。在一种实施方案中，提供了用于制备包含硫酸羟基氯喹的水分散性药物组合物的方法，所述方法包括：将硫酸羟基氯喹、离子配对剂以及任选地一种或更多种赋形剂和辅助剂组合；用水或用在水中的碱化剂使组合物粒化；干燥颗粒；以及任选地，将干燥的颗粒与甜味剂、着色剂、调味剂、赋形剂和辅助剂中的一种或更多种组合。在一种实施方案中，提供了用于制备硫酸羟基氯喹药物组合物的测量剂量的液体混悬剂的方法，所述方法包括：释放包封在两件式可释放硬胶囊或包或袋中的呈颗粒或粉末形式的包含硫酸羟基氯喹的水分散性药物组合物；以及将测量剂量的释放的颗粒或粉末溶解或悬浮在水中。详细描述氯喹是最苦的化合物之一。咖啡因的苦味指数是46，它是一种已知的苦味化合物。硫酸氯喹和氯喹的苦味指数分别为249和87。因此，掩蔽硫酸氯喹的苦味并不容易。本发明的特征在于包含活性成分硫酸羟基氯喹(hcqs)式(i)的水分散性药物组合物，其呈颗粒或粉末形式，允许有效制备适于小儿给药的测量剂量、可口的液体混悬剂。式(i)或化合物(i)令人惊讶的是，发现通过用离子配对剂和使ph增加至约ph7至8之间的碱化剂配制hcqs，可以显著增加羟基氯喹(hcqs)在水性介质中的分散以及掩蔽其苦味的容易度。在本发明的一方面，提供了包含以下的药物组合物：(a)约5wt.％至约30wt.％硫酸羟基氯喹；(b)约5wt.％至约80wt.％的离子配对剂；(c)任选地，以干重计约0.1wt.％至约20wt.％的碱化剂；(d)约0.1wt.％至约20wt.％的甜味剂、着色剂和调味剂中的一种或更多种；以及(e)另外的赋形剂和辅助剂中的一种或更多种，其中(a)-(e)的总和是100％，并且其中药物组合物呈颗粒或粉末的形式。该制剂减少了hcqs的苦味，使得甜味剂的添加最小化或不必要，并且允许颗粒或粉末在水中的有效溶解。贯穿本说明书和权利要求书，术语“包含/包括(comprise)”、“包含/包括(comprises)”和“包含/包括(comprising)”以非排他性含义使用，除了在上下文另外要求的情况下。同样地，术语“具有(having)”和“包括/包含(include)”及其语法变体意图是非限制性的，使得列表中对项目的列举不排除可以被替代或添加至所列项目的其他类似项目。贯穿本说明书和权利要求书，术语“溶解”、“分散”和“悬浮”及其语法变体可互换使用，并且意图表示组合物能够被悬浮或分散在水性溶液中，并且可能还能够部分或完全地增溶或溶解在水性溶液中。hcqs在美国市场上可以200mg(155mg碱)的片剂制剂获得(参比上市药物(referecelisteddrug)—来自concordiapharma的plaquenil)。plaquenil和非专利片剂都是立即释放片剂制剂。目前，尽管hcqs是广泛使用的抗疟疾药物，但还没有羟基氯喹的小儿制剂。因此，对于儿童的按体重给药，现有技术的hcqs片剂必须剥去其包衣，压碎，并且与调味剂如ora-plus一起悬浮在水中。这种剥去和压碎过程是麻烦的，悬浮介质诸如ora-plus是昂贵的，并且该过程导致活性药物成分的损失。另外，这样的混悬剂在2-8℃避光保存的货架期往往仅有30天。在许多情况下，悬浮介质ora-plus可能不容易获得。本发明解决了这些问题，可以提供呈包封在胶囊、包或袋以及片剂形式中的hcqs的颗粒和粉末制剂，使得包封的制剂可以非常容易地被释放并以测量剂量添加至水性介质中，以便容易地制备可口的液体混悬剂。该悬浮制剂可以向儿童施用，而未改变的原始胶囊也可用于向成人施用。该悬浮制剂掩蔽了硫酸羟基氯喹的苦味，并且允许颗粒或粉末在水中的有效分散和溶解。本发明的另一优点是呈颗粒和粉末形式的药物组合物在室温稳定2年。本发明的粉末和颗粒药物组合物在添加至水中时溶解或悬浮。因此，该组合物与水溶性弱的现有技术的hcqs片剂相比提供了改善的增溶作用。根据本发明的药物组合物提供了hcqs的立即释放。本文的实施例1描述了水分散性hcqs颗粒药物组合物的制备。在本发明的一方面，提供了包含以下的水分散性药物组合物：(a)约5wt.％至约30wt.％硫酸羟基氯喹；(b)约5wt.％至约80wt.％的离子配对剂；(c)任选地，以干重计约0.1wt.％至约20wt.％的碱化剂；(d)约1wt.％至约60wt.％的稀释剂；(e)任选地约0.1wt.％至约20wt.％的甜味剂、着色剂和调味剂中的一种或更多种；(f)任选约1wt.％至约80wt.％的崩解剂(disintegratingagent)或崩解剂(disintegrant)；以及(g)任选地最多约20wt.％的另外的赋形剂和辅助剂中的一种或更多种，其中(a)-(g)的总和是100％，并且其中所述药物组合物呈颗粒或粉末的形式。合适的离子配对剂包括但不限于以下中的一种或其组合：羧甲基纤维素钠(nacmc)、藻酸钠、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物(eudragits)、脱氧胆酸、edta钠、柠檬酸钠、富马酸钠、富马酸、谷氨酸钠、山梨酸钾、硫酸钙、磷酸钠、磷酸钾和谷氨酸。离子配对剂可以是nacmc。cmc的平均分子量可以为约10,000至200,000。离子配对剂可以是柠檬酸钠。药物组合物可以呈片剂或硬壳胶囊的形式。药物组合物可以以20mg至200mghcqs的剂量单位提供。剂量单位可以是200mghcqs，与目前在美国销售的一样。呈粉末或颗粒形式的药物组合物在室温可以稳定2年。本发明的一个目的是提供包含hcqs的药物组合物，所述hcqs可以被有效制备成用于口服施用的可口的测量剂量的液体混悬剂。因此，在本发明的一个特征中，提供的包含hcqs的水分散性药物组合物被包封在两件式可释放硬胶囊中。合适的胶囊是本领域已知的，并且包括主要由羟丙基甲基纤维素组成的胶囊和主要由明胶组成的胶囊。在本发明的一个特征中，提供了一种方法，所述方法包括释放包封在两件式可释放硬胶囊中的水分散性药物组合物，并且将测量剂量的释放的颗粒或粉末溶解或悬浮在水性介质诸如水中。在本发明的一个特征中，提供了一种方法，所述方法包括释放包封在包或袋中的水分散性药物组合物，并且将测量剂量的释放的颗粒或粉末溶解或悬浮在水性介质诸如水中。在本发明的一个特征中，所释放的颗粒或粉末可以溶解在碱性水中。液体混悬剂的优选的ph范围为从约ph7至8。相应地，制剂优选地被悬浮在水中，并且应避免酸性介质(包括，例如，苏打和橙汁)。药物组合物中可以包含碱化剂，以实现液体混悬剂的约7-8的优选ph范围。合适的碱化剂包括但不限于以下中的一种或其组合：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钙、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、和葡甲胺。碱化剂可以是氢氧化钠。本发明的药物组合物中可以包含甜味剂和/或调味剂，以进一步增加液体混悬剂的可口性。甜味剂优选地为非酸性甜味剂。合适的甜味剂包括但不限于以下中的一种或其组合：果糖、葡萄糖、蔗糖、赤藓醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、蜂蜜、枫糖浆、三氯蔗糖、糖精、阿斯巴甜、纽甜、和爱德万甜(advantame)。本发明的水分散性药物组合物中可以包含崩解剂(disintegratingagent)或崩解剂(disintegrant)，以帮助在水性介质中溶解。崩解剂包括但不限于以下中的一种或其组合：羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠。崩解剂可以是羟基乙酸淀粉钠。关于本发明的水分散性药物组合物中可以包含的稀释剂，合适的稀释剂包括但不限于以下中的一种或其组合：甘油、淀粉、水解淀粉、部分预胶化的淀粉、无水乳糖、乳糖一水合物、糖醇类、山梨醇、木糖醇和甘露醇。本发明的药物组合物中可以包含另外的赋形剂和辅助剂，并且所述赋形剂和辅助剂选自粘合剂、载体、润滑剂、流动控制剂和结晶阻滞剂。在本发明的另一方面，提供了包含以下的药物组合物：(a)约5wt.％至约30wt.％硫酸羟基氯喹；(b)约5wt.％至约80wt.％的离子配对剂；(c)任选地，以干重计约0.1wt.％至约20wt.％的碱化剂；(d)约0.1wt.％至约20wt.％的甜味剂、着色剂和调味剂中的一种或更多种；以及(e)另外的赋形剂和辅助剂中的一种或更多种，其中(a)-(e)的总和是100％，并且其中药物组合物呈颗粒或粉末的形式。所述另外的赋形剂和辅助剂中的一种或更多种可以包括但不限于羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、甘油、淀粉、水解淀粉、部分预胶化的淀粉、无水乳糖、乳糖一水合物、糖醇类、粘合剂、载体、润滑剂、流动控制剂或结晶阻滞剂。在本发明的一个特征中，提供了用于制备呈粉末或颗粒形式的水分散性药物组合物的方法。所述方法包括：将hcqs、离子配对剂以及任选地一种或更多种赋形剂和辅助剂组合；用水或用在水中的碱化剂使组合物粒化，干燥颗粒；以及任选地，将干燥的颗粒与甜味剂、着色剂、调味剂、赋形剂和辅助剂中的一种或更多种组合。实施例2描述了使用电子舌对组合物的液体混悬剂进行的苦味分析。如以下表1中示出的制备液体样品。表1：硫酸羟基氯喹样品组。#标签产品浓度编码1样品1hcqs4mg/ml，在ph7f12样品2hcqs与nacmc4mg/ml，在ph7f23样品3hcqs4mg/ml，在ph8f34样品4hcqs与nacmc4mg/ml，在ph8f45样品5hcqs与nacmc6.5mg/ml，在ph8f56样品6hcqs与柠檬酸钠6.5mg/ml，在ph8f6在图1中示出了基于主成分分析(principalcomponentanalysis,pca)的味觉图。在ph7制备的hcqs样品(f1、f2)与在ph8制备的样品(f3、f4、f5、f6)的味道之间有显著差异。在ph8制备的样品，无论有无nacmc或柠檬酸钠，都比在ph7的水中制备的hcqs苦味小。在图2中示出了用于评估样品之间味道接近度的hcqs制剂之间的欧几里德距离。[f1-f2]对的距离值(264)表明在ph7时，离子配对剂nacmc影响了hcqs的味道。在ph8制备的[f3-f4]对也表明了同样的结果。[f1-f3]对的距离值(965)表明从ph7增加至ph8显著改变了制剂的味道。因此，本发明的hqsc药物组合物相对于对照组合物具有至少约260或更大的欧几里德距离，其中欧几里德距离是用电子舌系统对组合物的0.1-25mg/ml的从约7至约8范围的ph的水性混悬剂计算的，其中除了对照组合物中不存在所述离子配对剂之外，组合物与对照组合物是相同的。实施例以下实施例已经被包括以向本领域普通技术人员提供用于实践目前公开的主题的代表性实施方案的指导。根据本公开内容和本领域的一般技术水平，本领域技术人员可以理解，以下实施例意图仅是示例性的，并且可以采用许多变化、修改和改变而不偏离目前公开的主题的范围。实施例1水分散性硫酸羟基氯喹制剂的制备如描述的开发了硫酸羟基氯喹的水分散性颗粒制剂。将另外的200毫克hcqs添加至50ml水中(4mghcqs/ml)，产生一种味道极苦的溶液。采取以下方法来尝试掩蔽hcqs的苦味：1.制备5％玉米淀粉溶液，并且将其添加至hcqs和乳糖一水合物的混合物中。在40℃干燥颗粒。2.制备1％的na-cmc溶液，并且将其添加至hcqs和乳糖一水合物的混合物中。在40℃干燥颗粒。3.将5％玉米淀粉溶液和eudragitl100聚合物与hcqs混合，并且在40℃干燥。4.将5％na-cmc溶液与hcqs和乳糖一水合物混合，并且在40℃干燥。5.将3％na-cmc溶液(+1gm甘油)和eudragitl100聚合物与hcqs混合并且粒化。6.将hcqs与3％na-cmc+甘油一起粒化，在40℃干燥。添加山梨醇粉末和阿斯巴甜，并且将混合物再次粒化。7.将hcqs与3％na-cmc+甘油一起粒化，在40℃干燥，并且通过20目筛。添加山梨醇粉末和阿斯巴甜，并且再次将混合物与3％na-cmc+甘油粒化，在40℃干燥并且通过20目筛。将含有200mghcqs的约480mg颗粒添加至100ml水中，产生最低程度的苦味。将另外的(100mg)nacmc与约5mg阿斯巴甜一起添加至溶液中。苦味是可耐受的，但需要进一步增加甜味。在另一种方法中，将具有cmc的药物颗粒用明胶、precirol或compritol(gattefosse,newjersey)包衣。使这些组分在约50-60℃软化，并且混合颗粒。随着时间的推移，这些成分溶解在水中，并且可以有助于掩蔽苦味。可以将另外的nacmc钠添加至颗粒中以进一步掩蔽苦味。在实验过程中，将25mg至300mg的cmc钠添加至200mg的hcqs中。随着cmc钠的量增加，苦味降低。认为nacmc与hcqs形成离子对，离子对继而掩蔽了苦味。hcqs的胺的pka为约9.4。因此，在低于该pka值的ph，hcqs将呈离子化的形式，并且将溶解在水性溶液中。因此，hcqs混悬剂的理想ph为约7-8，在该ph，hcqs将与nacmc形成离子对，并且苦味将减少。为了达到该ph范围，在粒化步骤中包括1nnaoh，它在混合物溶解在水中时赋予颗粒足够的碱性以允许ph7-8。相应地，制剂期望地被悬浮在水中，并且应避免酸性介质(包括，例如，苏打和橙汁)。实施例2对硫酸羟基氯喹液体混悬剂的电子舌苦味分析本实验的目的是定量地比较硫酸羟基氯喹(hcqs)在两种离子配对剂nacmc和柠檬酸钠的存在下，在ph7或ph8的适于口服施用的液体混悬剂中的苦味。使用astree电子舌来比较在液体制剂中hcqs掩味的有效性。通过确定含有hcqs的制剂与不含hcqs的制剂(安慰剂)的电子舌信号之间的距离来评估每种制剂的苦味掩蔽效果。掩蔽最佳的制剂是给出最佳距离的制剂。在表1中示出了所测试的hcqs。表1：硫酸羟基氯喹样品组。#标签产品浓度编码1样品1hcqs4mg/ml，在ph7f12样品2具有nacmc的hcqs4mg/ml，在ph7f23样品3hcqs4mg/ml，在ph8f34样品4具有nacmc的hcqs4mg/ml，在ph8f45样品5具有nacmc的hcqs6.5mg/ml，在ph8f56样品6具有柠檬酸钠的hcqs6.5mg/ml，在ph8f6在astree电子舌系统上进行测定，该系统配有包含7个特异性传感器的用于药物分析的alpham.o.s.传感器组。使用48位自动取样器和25ml烧杯来取样。采集时间固定在120s。在astree系统上生成的所有数据都使用alphasoftv14.3软件上的多维统计进行处理。将样品混悬剂直接倾倒入烧杯中，通过astree电子舌进行分析。实验的分析条件如下：·样品体积：25ml·采集时间：120s·每次分析的时间：180s·以7个传感器上的平衡来测量每种溶液的电子舌信号(平均在100s和120s之间)。使用三次重复进行分析。·在每次测量之间，将astree传感器在去离子水中洗涤4次，以避免交叉污染。将每次测定中每个传感器的信号并入通过多维统计工具计算的数据矩阵中。使用所有传感器生成基于主成分分析(pca)的味觉图(参见以下图1)。活性成分沿pc1轴被清晰地辨别。在ph7制备的hcqs样品(f1、f2)与在ph8制备的样品(f3、f4、f5、f6)的味道之间有明显差异。离子配对剂nacmc或柠檬酸钠的添加也影响了制剂的味道。在ph8制备的样品，无论有无nacmc或柠檬酸钠，都比在ph7的水中制备的hcqs苦味小。图1：hcqs制剂的基于主成分分析(pca)的味觉图。计算hcqs制剂之间的欧几里德距离以评估样品之间的味道接近度：距离越低，味道越接近(参见以下图2)。此外，还为每一对确定了区分指数(按％的di)。该指标考虑了对之间的平均差异以及每个样品的离差。指数值越接近于100％，重心之间的距离越大，并且组内的离差越小。因此，di可用于评估组之间的差异的显著性。[f1-f2]对的距离(264)和di(90％)表明在ph7时，nacmc影响了hcqs的味道。对于在ph8制备的[f3-f4]对，观察到同样的观察结果。[f1-f3]对的距离值(965)和di值(99％)表明，从ph7增加至ph8显著改变了制剂的味道。总体上，从7至8的ph变化和nacmc或柠檬酸钠的添加都显著影响了样品的味觉(di＝90％-99％)。图2.hcqs制剂之间的距离。以三次重复确定每个样品在astree电子舌上测量值的重复性(表2)。结果表明分析的重复性非常好。表2.每个样品的平均标准偏差(sd)和相对标准偏差(rsd)。样品名称sd％rsdf113.50.5f29.70.4f312.90.5f47.50.3f58.00.3f68.10.3总之，ph7的hcqs液体制剂(f1、f2)的味道比ph8的制剂(f3、f4、f5、f6)显著更苦。将离子配对剂nacmc或柠檬酸钠添加至制剂也显著降低了苦味。在ph8包含nacmc或柠檬酸钠的hcqs液体制剂苦味最小。在本说明书中提及的任何专利或出版物指示本公开内容所属领域技术人员的水平。将这些专利和出版物通过引用以其整体并入本文，其程度如同每一个单独的出版物被具体地和单独地通过引用并入一样。本领域技术人员将很容易理解本公开内容很适合进行目的并获得所提及的结果和优势，以及在其中固有的结果和优势。本实施例以及本文描述的方法目前是优选实施例的代表，是示例性的，并不意图限制本发明的范围。本领域技术人员将想到包含在如本权利要求书的范围限定的本公开内容的精神之内的其中的变化和其他用途。参考文献1.al-bari,aa.2015.chloroquineanaloguesindrugdiscovery:newdirectionsofuses,mechanismsofactionsandtoxicmanifestationsfrommalariatomultifariousdiseases.jantimicrobchemother70:1608-1621.2.akhavanps,suj,louw,gladmandd,urowitzmb,andfortinpr.2013.theearlyprotectiveeffectofhydroxychloroquineontheriskofcumulativedamageinpateitnswithsystemiclupuserythematosus.jofrheumatol.40:6,831-841.3.caob,parnellla,diamondms,andmysorekariu.2017.inhibitionofautophagylimitsverticaltransmissionofzikavirusinpregnantmice.jexpmed[epubaheadofprint].4.centerfordiseasecontrolandprevention(cdc).2013.guidelinesfortreatingmalariaintheunitedstates.可从以下获得：https://www.cdc.gov/malaria/resources/pdf/treatmenttable.pdf.5.centerfordiseasecontrolandprevention(cdc).2017.rheumatoidarthritis.可从以下获得：https://www.cdc.gov/arthritis/basics/rheumatoid-arthritis.html.6.centerfordiseasecontrolandprevention(cdc).medicinesforthepreventionofmalariawhiletraveling.hydroxychloroquine(plaqueniltm).可从以下获得：https://www.cdc.gov/malaria/resources/pdf/fsp/drugs/hydroxychloroquine.pdf7.helmickcg,felsondt,lawrencerc,gabriels,hirschr,kwohck,liangmh,kremershm,mayesmd,merkelpa,pillemersr,reveillejd,stonejh,forthenationalarthritisdataworkgroup.2008.estimatesoftheprevalenceofarthritisandotherrheumaticconditionsintheunitedstates.parti.arthritisrheum.58(1):15-25.8.kamphuissandsilvermaned.2010.prevalenceandburdenofpediatric-onsetsystemiclupuserythematosus.natrev.rheumatol.6,538-546.9.merrilljt[articlefeaturedonthenationalresourcecenteronlupusfoundationwebsite.reviewed2013.whyaretreatmentsthatweredevelopedformalarianowwidelyusedforlupus？可从以下获得：http://www.resources.lupus.org/entry/malaria-drugs-used-on-lupus-patients.10.njariapm,okomboj,njugunanm,chibalek.2015.chloroquine-containingcompounds:apatentreview(2010to2014).exptopinontherpatents.25(9):1003-1024.11.(hydroxychloroquinesulfatetablets,usp).fdaapprovedlabelingforplaquenil.2015.st.michael,barbados,concordiapharmaceuticalsinc.可从以下获得：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/009768s037s045s047lbl.pdf.12.ponticellic,moronig.2017.hydroxychloroquineinsystemiclupuserythematosus(sle).expopindrugsafety.16(3).13.ruiz-irastorzag,ramos-casalsm,brito-zeronp,khamashtama.2010.clinicalefficacyandsideeffectsofantimalarialsinsystemiclupuserythematosus:asystematicreview.annrheumdis,69:20-28.14.sodiumcmcinformationsheet.preparedatthe28thjecfa(1984),publishedinfnp31/2(1984)andinfnp52(1992).metalsandarsenicspecificationsrevisedatthe55thjecfa(2000).anadi‘notspecified’wasestablishedformodifiedcellulosesatthe35thjecfa(1989)http://www.fao.org/ag/agn/jecfa-additives/specs/monograph1/additive-396-m1.pdf.15.thakrala,klein-gitelmanms.2016.anupdateontreatmentandmanagementofpediatricsystemiclupuserythematosus.rheumatolther.3(2):209-219.16.thenationalresourcecenteronlupus.2017.lupusfactsandstatistics.可从以下获得：http://www.resources.lupus.org/entry/facts-and-statistics.17.worldhealthorganization(who).2017.malariafactsheet.geneva:who.可从以下获得：http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs094/en/.当前第1页12当前第1页12