Rho相关含卷曲螺旋蛋白激酶的抑制剂的制作方法

本发明涉及rock1和/或rock2的抑制剂。还提供了可用于治疗疾病的抑制rock1和/或rock2的方法。

背景技术：

rho相关含卷曲螺旋蛋白激酶(rock)为丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员。已经鉴别出了两种同工型rock1和rock2。这两种同工型均由rhogtpase的gtp结合形式激活，并且在被激活时磷酸化多种下游底物。rock在许多细胞过程中都起着重要作用，所述细胞过程包括平滑肌细胞收缩、细胞增殖、粘附和迁移。正因如此，rock抑制剂在多种病理病状中具有潜在的治疗适用性，所述病理病状包括例如哮喘、癌症、勃起功能障碍、青光眼、胰岛素抵抗、肾衰竭、肺动脉高压、神经元变性和骨质疏松症。

纤维化通过纤维状细胞外基质(ecm)组分(诸如胶原蛋白和纤连蛋白)在受损组织中的过度积累来定义，并且最终导致永久性瘢痕形成、如特发性肺纤维化(ipf)所见的器官衰竭、终末期肝病、肾病和心力衰竭(julian和olson,2014)。现在，无论组织类型和病因如何，器官纤维化都被认为是对组织损伤的异常伤口愈合反应的最终病理结果。最初的或反复的损伤发生在最外层的上皮细胞上，这触发伤口愈合反应。所有纤维化疾病的共同特征是产生ecm的成纤维细胞的激活，这是主导纤维化组织重塑和正常伤口愈合的关键细胞类型。与受控伤口愈合不同，在受控伤口愈合中，肌成纤维细胞在愈合过程后发生细胞凋亡，肌成纤维细胞对纤维化中的细胞凋亡产生抵抗并过度产生细胞外基质。再加上过度的ecm沉积和增加的胶原蛋白基质的交联，使ecm在纤维化组织中更加刚性。通过建立被称为机械转导的反馈回路，基质硬度的增加已被认为是疾病进展的积极参与者(moraes,2015)。促纤维化细胞通过表现出更硬的细胞骨架特征而对不断增加的细胞外机械力做出反应，并因此将其细胞内信号级联朝着易患疾病的方向改变。

rock激酶，作为小gtpaserho的主要效应蛋白，是细胞骨架和肌动球蛋白收缩性的关键调控因子。激活后，rock磷酸化多种下游底物，包括肌球蛋白轻链(mlc，在苏氨酸18和丝氨酸19处)和肌球蛋白轻链磷酸酶(mypt1，在苏氨酸853处)，以驱动球状g肌动蛋白聚合成丝状f肌动蛋白并且装配肌动球蛋白收缩机构。rock是机械转导信号传导的关键调控因子，并且参与组织纤维化反应的细胞，即上皮细胞、内皮细胞和肌成纤维细胞，从根本上由rock活性调控。因此，rock抑制剂(“rocki”)可以在纤维化疾病中具有治疗效用。

技术实现要素：

根据本发明的化合物包括具有式i的那些：

其中：

r¹选自由以下结构组成的组：

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

a¹、a²、a³和a⁴各自独立地选自n、c-r^a和ch，其中a¹、a²、a³和a⁴中的n的最大数目为3；

b选自由以下组成的组：nh、o和s；

d¹、d²、d³、d⁴和d⁵各自独立地选自n、c-r^a和ch；其中d¹、d²、d³、d⁴和d⁵中的n的最大数目为3；

e¹、e²、e³和e⁴各自独立地选自n、c-r^a和ch，其中e¹、e²、e³和e⁴中的n的最大数目为2；

g¹和g²各自独立地选自nh、ch-r^a和ch2；

j¹和j²各自独立地选自n和ch，

l¹和l²各自独立地选自n和ch，

每个r^a独立地选自由以下组成的组：低级烷基、卤代基和氨基；

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁴选自由以下结构组成的组：

x¹选自由以下组成的组：o、nh和chr⁶；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中当两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子。

每个r⁷独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁸独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r¹⁰独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

x²选自ch2、chr⁸、o、nh和n-(低级烷基)；

x³选自ch、cr⁹和n；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

b选自0至2；

c选自0至2；

d选自0至2；

e选自0至2；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；

n选自0至4；

m选自1至3；

p选自1至3；

q选自0至3；

r选自0至3；

其中q和r不同时被选择为0；

s选自0至3；

t选自0至3；

其中s和t不同时被选择为0；

v选自0至3；并且

w选自0至3。

本发明包括药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。本发明包括组合物，其包含本发明的大体上纯的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体或水合物以及药学上可接受的载体。

在一方面，本发明提供一种在哺乳动物中抑制rock(即，rock1和/或rock2)的方法，所述方法包括施用有效量的一种或多种式i化合物。本发明提供一种治疗患有疾病的患者的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的式i化合物。在某些此类实施方案中，式i化合物抑制rock2。在某些此类实施方案中，式i化合物选择性地抑制rock1和/或rock2。根据本发明治疗的非限制性疾病和病况包括纤维化疾病、中枢神经系统病症诸如神经元变性和脊髓损伤、心血管疾病诸如高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、心脏肥大、高眼压、脑缺血、脑血管痉挛、阴茎勃起功能障碍、动脉血栓性病症诸如血小板聚集和白细胞聚集、哮喘、眼内压的调控和骨吸收。

本发明提供一种治疗受试者的纤维化病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i化合物。纤维化病症的非限制性实例为：肺纤维化，包括囊性和特发性肺纤维化；放射诱发的肺损伤；肝纤维化，包括肝硬化；心脏纤维化，包括动脉纤维化；心内膜心肌纤维化；陈旧性心肌梗死；动脉僵硬；动脉粥样硬化；再狭窄；关节纤维化；克罗恩氏病；骨髓纤维化；佩罗尼氏病；肾源性系统性纤维化；进行性块状纤维化；腹膜后腔纤维化；硬皮病/系统性硬化症；纵隔纤维化；瘢痕疙瘩和增生性瘢痕；神经胶质瘢痕形成；或肾纤维化。

本发明提供一种治疗受试者的中枢神经系统病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i化合物。中枢神经系统病症包括但不限于神经元变性或脊髓损伤以及亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化(als)或多发性硬化症。

本发明提供一种治疗受试者的自身免疫病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i化合物。自身免疫病症包括但不限于类风湿性关节炎(多发性硬化症)、系统性红斑狼疮(sle；狼疮)、牛皮癣、克罗恩氏病、特应性皮炎、湿疹或移植物抗宿主病(gvhd)。

本发明提供一种治疗受试者的心血管病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i化合物。心血管病症包括但不限于高血压、动脉粥样硬化、心绞痛、动脉阻塞、外周动脉疾病、外周循环病症、脑海绵状畸形、再狭窄、心脏肥大、高眼压、脑缺血、脑血管痉挛、急性呼吸窘迫综合征(ards)或勃起功能障碍。

本发明提供一种治疗受试者的炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i化合物。炎症包括但不限于哮喘、心血管炎症、肾炎症或动脉硬化。

本发明提供一种治疗受试者的动脉血栓形成病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i化合物。动脉血栓形成病症的非限制性实例为血小板聚集或白细胞聚集。

本发明提供一种维持上皮稳定性的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式i化合物。

本发明提供一种治疗受试者的青光眼或调控眼内压的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i化合物。青光眼的非限制性实例包括原发性开角型青光眼、急性闭角型青光眼、色素性青光眼、新生血管性青光眼、先天性青光眼、正常眼压性青光眼或继发性青光眼。

本发明提供一种治疗受试者的赘生性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i化合物。赘生性疾病包括但不限于淋巴瘤、癌、白血病、肉瘤或母细胞瘤，诸如鳞状细胞癌、小细胞肺癌、垂体癌、食道癌、星形细胞瘤、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠道癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、脑癌、子宫内膜癌、睾丸癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌、黑色素瘤或头颈部癌。

本发明还提供一种治疗受试者的代谢综合征、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、2型糖尿病或葡萄糖耐受不良的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i化合物。

此外，本发明提供一种治疗受试者的骨质疏松症或促进骨形成的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i化合物。

本发明还提供一种调控免疫系统细胞中的th17和treg功能以及il-17和il-21产生的方法。因此，本发明提供一种使用式i的rock抑制剂调控免疫反应的方法。

本发明提供一种治疗具有血管生成组分的眼部病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式i化合物和血管生成抑制剂。此类眼部病症的非限制性实例包括年龄相关性黄斑变性(amd)、脉络膜新生血管(cnv)、糖尿病性黄斑水肿(dme)、虹膜新生血管、葡萄膜炎、新生血管性青光眼或早产儿视网膜病变(rop)。

附图说明

图1a.代表性z'-lyte测定结果。本发明的rock抑制剂对rock的两种同工型均显示一位数的纳摩尔效力。

图1b.a7r5细胞内elisa测定。用9点2倍连续稀释的化合物处理a7r5细胞，并确定ppmlc(t18/s19)水平以计算化合物的细胞ic50值。本发明的化合物在细胞内得到小于100nm的ic50。

图1c.用实施例192的化合物(“实施例192”)处理90分钟后，对a7r5细胞裂解物进行蛋白质印迹以可视化ppmlc(t18/s19)水平。用所述化合物处理a7r5细胞，并通过蛋白质印迹可视化ppmlc(t18/s19)水平。kadmonrock在110nm下有效阻断了rock靶标mlc和mypt1磷酸化。

图2a.hff人成纤维细胞中rock1和rock2蛋白表达的沉默减少了应力纤维的形成。通过靶向sirna的转染，同时沉默rock1和rock2的表达，并通过鬼笔环肽染色可视化f肌动蛋白的含量。

图2b.实施例228化合物抑制ccd18lu人肺成纤维细胞中f肌动蛋白应力纤维的形成。

图3.人肺成纤维细胞中mkl1的免疫荧光染色。用化合物处理ccd18lu人肺成纤维细胞3小时，并且固定并针对mkl1、f肌动蛋白和dapi进行染色。请注意，rocki有效清除应力纤维的形成，同时阻断mkl1的核积累。

图4a.rock抑制剂阻断机械转导。将hff细胞在涂有刚度增加(2kpa或30kpa)的硅酮凝胶的primecoat培养皿上进行培养。用化合物处理细胞24小时，并通过taqmanqpcr定量mrna表达。

图4b.rock抑制剂降低了人肺成纤维细胞中的基础αsma表达以及tgfβ1诱导的αsma表达。将ll24细胞处理24小时，并通过taqmanqpcr定量mrna表达。

图4c.rock抑制剂降低成纤维细胞中αsma蛋白的水平。在有或没有抑制剂的情况下，将ccd18lu人肺成纤维细胞在塑料基底上培养5天。通过蛋白质印迹可视化αsma和对照蛋白。

图4d.rock抑制剂可以通过acta2启动子驱动的荧光素酶报告基因细胞测定有效地排序。将稳定表达acta2启动子驱动的荧光素酶的nih3t3细胞铺板在96孔板中至汇合，并用9点连续稀释的化合物与tgfβ1的组合处理24小时。测量荧光素酶活性，并计算化合物的ic50。通过这种测定，本发明的多种化合物得到小于200nm的ic50。

图5.rock抑制剂(实施例228)阻断整联蛋白αvβ6介导的潜在的tgfβ激活。铺板整联蛋白αvβ6阳性细胞系detroit562细胞，并用化合物与par1配体凝血酶的组合处理2小时，裂解并且通过转录因子smad2/3的磷酸化来检测tgfβ信号传导的激活。

图6.ccd18lu成纤维细胞细胞培养基中的ccn1elisa。将细胞用rock抑制剂与tgfβ的组合处理40小时。使用来自r&dsystems的人ccn1elisa试剂盒来测量ccn1含量。

图7a.rock抑制剂保护上皮连接完整性。将mdck细胞培养汇合3天，并通过添加5mmegta以及添加或不添加rock抑制剂来螯合细胞外钙。通过粘附分子p120的免疫荧光染色可视化细胞连接完整性。复染f肌动蛋白和细胞核。

图7b.rock抑制剂阻断凝血酶诱导的mlc磷酸化。培养小鼠内皮细胞系svec4-10细胞，并用递增剂量的凝血酶与rocki的组合处理10分钟。通过蛋白质印迹检测ppmlc信号。

图8.rock抑制剂在阻断纤维化剂lpa或凝血酶诱导的单核细胞趋化蛋白1(mcp-1或趋化因子c-c基序配体2，ccl2)从内皮细胞的分泌方面具有活性。将小鼠内皮svec4-10细胞用50μmlpa或5u/ml凝血酶与或不与rock抑制组合处理24小时，并用elisa测量分泌的mcp-1水平。

图9a.rock抑制剂在肺纤维化小鼠模型中具有活性。在博来霉素诱导的肺损伤模型中，用rock抑制剂处理21天后，用马森三色法染色以可视化小鼠肺中纤维化的肺切片的代表性图像。

图9b.肺纤维化的体内模型中rock抑制剂的阳性活性的定量。支气管肺泡灌洗液中的ashcroft纤维化指数、α-平滑肌肌动蛋白(αsma)百分比阳性面积和总白细胞计数获自用实施例192的化合物治疗的博来霉素肺纤维化模型中的小鼠肺。

图10a.rock抑制剂在肺纤维化小鼠模型中具有治疗活性。在博来霉素诱导的肺损伤模型中，用rock抑制剂治疗性处理后，用马森三色法染色以可视化小鼠肺中纤维化的肺切片的代表性图像。

图10b.在对来自博来霉素诱导的肺损伤模型中rock抑制剂和媒介物治疗的小鼠的图像进行的组织病理学分析中纤维化指数的降低的定量。

图10c.来自博来霉素诱导的肺纤维化模型的肺组织中的rock靶标结合分析。对图像的蛋白质印迹和定量显示，在用实施例192的rock抑制剂治疗的小鼠中，rock靶标磷酸化降低并且ccn1蛋白水平降低(rock抑制的直接结果)。

图11a.rock抑制剂在肾纤维化小鼠模型中具有活性。在输尿管梗阻(uuo)诱导的肾纤维化小鼠模型中，用马森三色法染色以可视化用rock抑制剂治疗的小鼠中的胶原蛋白和纤维化的肾切片的代表性图像。

图11b.在对来自uuo诱导的肾纤维化小鼠模型中rock抑制剂和媒介物治疗的小鼠的图像进行的组织病理学分析中间质纤维化指数的降低的定量。

图12a.在组胺诱导的小鼠血管通透性模型中，rock抑制稳定内皮屏障功能。相对于对照化合物(沙丁胺醇)，在rock抑制剂和媒介物治疗小鼠的皮肤中由组胺所诱导的伊文思蓝染料外渗的代表性图像。在组胺注射前1小时施用单剂量化合物后，rock抑制剂诱导血管屏障稳定。

图12b.在通过组胺注射诱导毛细血管渗漏后，rock抑制剂治疗的小鼠皮肤中斑点面积大小和伊文思蓝染料量的减少的定量。

具体实施方式

rock抑制剂

根据本发明的化合物包括具有式i的那些：

其中：

r¹选自由以下结构组成的组：

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

a¹、a²、a³和a⁴各自独立地选自n、c-r^a和ch，其中a¹、a²、a³和a⁴中的n的最大数目为3；

b选自由以下组成的组：nh、o和s；

d¹、d²、d³、d⁴和d⁵各自独立地选自n、c-r^a和ch；其中d¹、d²、d³、d⁴和d⁵中的n的最大数目为3；

e¹、e²、e³和e⁴各自独立地选自n、c-r^a和ch，其中e¹、e²、e³和e⁴中的n的最大数目为2；

g¹和g²各自独立地选自nh、ch-r^a和ch2；

j¹和j²各自独立地选自n和ch，

l¹和l²各自独立地选自n和ch，

每个r^a独立地选自由以下组成的组：低级烷基、卤代基和氨基；

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁴选自由以下结构组成的组：

x¹选自由以下组成的组：o、nh和chr⁶；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中当两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子。

每个r⁷独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁸独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r¹⁰独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

x²选自ch2、chr⁸、o、nh和n-(低级烷基)；

x³选自ch、cr⁹和n；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

b选自0至2；

c选自0至2；

d选自0至2；

e选自0至2；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；

n选自0至4；

m选自1至3；

p选自1至3；

q选自0至3；

r选自0至3；

其中q和r不同时被选择为0；

s选自0至3；

t选自0至3；

其中s和t不同时被选择为0；

v选自0至3；并且

w选自0至3。

在本发明的实施方案中，r²和r³中的一个为h，并且另一个选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基。

当r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环时，所得环可以是芳族或非芳族的。优选地，当r²和r³一起形成稠环时，所述环具有5或6个环原子。在本文中，术语“稠合”是指共享两个相邻环原子的相邻环。当r²和r³一起形成5或6元稠环时，可能形成的环系统的实例包括：

当r⁴选自以下结构时：

在某些实施方案中，x¹是nh，从而提供以下结构：

同样，当r⁴为上述结构时，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c6螺环基团。因此，此类结构包括：

在某些实施方案中，n被选择为1至4。

同样，当连接至不同环碳的两个r⁶取代基一起形成环时，两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子。因此，此类结构包括：

在本发明的优选实施方案中，r⁵被选择为h。

在本发明的实施方案中，r¹可以选自具有以下结构的基团：

根据本发明的化合物包括具有式ia的那些：

其中：

r¹选自由以下结构组成的组：

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

a¹和a³各自独立地选自n和ch；

d¹、d²、d³、d⁴和d⁵各自独立地选自n和ch；其中d¹、d²、d³、d⁴和d⁵中的n的最大数目为3；

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁴选自由以下结构组成的组：

x¹选自由以下组成的组：o、nh和chr⁶；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子。

每个r⁷独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁸独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r¹⁰独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

x²选自ch2、chr⁸、o、nh和n-(低级烷基)；

x³选自ch和n；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

b选自0至2；

c选自0至2；

d选自0至2；

e选自0至2；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；

n选自0至4；

m选自1至3；

p选自1至3；

q选自0至3；

r选自0至3；

其中q和r不同时被选择为0；

s选自0至3；

t选自0至3；

其中s和t不同时被选择为0；

v选自0至3；并且

w选自0至3。

根据本发明的化合物包括具有式ib的那些：

其中：

r¹选自由以下结构组成的组：

其中

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

a¹和a³各自独立地选自n和ch；

d²和d³各自独立地选自n和ch；其中d²和d³中的至少一个是n；

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁴选自由以下结构组成的组：

x¹选自由以下组成的组：o、nh和chr⁶；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子。

每个r⁷独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁸独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r¹⁰独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

x²选自ch2、chr⁸、o、nh和n-(低级烷基)；

x³选自ch和n；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

b选自0至2；

c选自0至2；

d选自0至2；

e选自0至2；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；

n选自0至4；

m选自1至3；

p选自1至3；

q选自0至3；

r选自0至3；

其中q和r不同时被选择为0；

s选自0至3；

t选自0至3；

其中s和t不同时被选择为0；

v选自0至3；并且

w选自0至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式ii化合物：

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

l¹和l²各自独立地选自n和ch；

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁴选自由以下结构组成的组：

x¹选自由以下组成的组：o、nh和chr⁶；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子。

每个r⁷独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁸独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r¹⁰独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

x²选自ch2、chr⁸、o、nh和n-(低级烷基)；

x³选自ch、cr⁹和n；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

b选自0至2；

c选自0至2；

d选自0至2；

e选自0至2；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；

n选自0至4；

m选自1至3；

p选自1至3；

q选自0至3；

r选自0至3；

其中q和r不同时被选择为0；

s选自0至3；

t选自0至3；

其中s和t不同时被选择为0；

v选自0至3；并且

w选自0至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iia化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁴选自由以下结构组成的组：

x¹选自由以下组成的组：o、nh和chr⁶；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r⁷独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁸独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r¹⁰独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

x²选自ch2、chr⁸、o、nh和n-(低级烷基)；

x³选自ch和n；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

b选自0至2；

c选自0至2；

d选自0至2；

e选自0至2；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；

n选自0至4；

m选自1至3；

p选自1至3；

q选自0至3；

r选自0至3；

其中q和r不同时被选择为0；

s选自0至3；

t选自0至3；

其中s和t不同时被选择为0；

v选自0至3；并且

w选自0至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iib化合物：

其中

l¹和l²各自独立地选自n和ch；

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

x¹选自由以下组成的组：o、nh和chr⁶；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环原子的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

n选自0至4。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iic化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

x¹选自由以下组成的组：o、nh和chr⁶；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环原子的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

n选自0至4。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iid化合物：

其中

l¹和l²各自独立地选自n和ch；

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

n选自0至4。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iie化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

n选自0至4。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iif化合物：

其中

l¹和l²各自独立地选自n和ch；

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；并且

每个g独立地为2或3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iig化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；并且

每个g独立地为2或3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iih化合物：

其中

l¹和l²各自独立地选自n和ch；

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；并且

每个g独立地为2或3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iii化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；并且

每个g独立地为2或3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iij化合物：

其中

l¹和l²各自独立地选自n和ch；

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶¹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳烷基、杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

x选自1至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iik化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶¹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳烷基、杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

x选自1至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iim化合物：

其中

l¹和l²各自独立地选自n和ch；

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶¹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳烷基、杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

x选自1至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iin化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶¹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳烷基、杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

x选自1至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iio化合物：

其中

l¹和l²各自独立地选自n和ch；

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶¹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳烷基、杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

x选自1至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iip化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶¹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳烷基、杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

x选自1至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iiq化合物：

其中

l¹和l²各自独立地选自n和ch；

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁷独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁸独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

x²选自ch2、chr⁸、o、nh和n-(低级烷基)；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

b选自0至2；

c选自0至2；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；

m选自1至3；

p选自1至3；

q选自0至3；并且

r选自0至3；

其中q和r不同时被选择为0。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iir化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁷独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁸独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

x²选自ch2、chr⁸、o、nh和n-(低级烷基)；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

b选自0至2；

c选自0至2；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；

m选自1至3；

p选自1至3；

q选自0至3；并且

r选自0至3；

其中q和r不同时被选择为0。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iis化合物：

其中

l¹和l²各自独立地选自n和ch；

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r¹⁰独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

x³选自ch和n；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

d选自0至2；

e选自0至2；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；

s选自0至3；

t选自0至3；

其中s和t不同时被选择为0；

v选自0至3；并且

w选自0至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iit化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r¹⁰独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

x³选自ch和n；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

d选自0至2；

e选自0至2；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；

s选自0至3；

t选自0至3；

其中s和t不同时被选择为0；

v选自0至3；并且

w选自0至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iii化合物：

其中：

a¹、a³和a⁴各自独立地选自n、c-r^a和ch，其中a¹、a³和a⁴中的n的最大数目为3；

b选自由以下组成的组：nh、o和s；

每个r^a独立地选自由以下组成的组：低级烷基、卤代基和氨基；

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁴选自由以下结构组成的组：

x¹选自由以下组成的组：o、nh和chr⁶；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r^b取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r⁷独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁸独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r¹⁰独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

x²选自ch2、chr⁸、o、nh和n-(低级烷基)；

x³选自ch和n；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

b选自0至2；

c选自0至2；

d选自0至2；

e选自0至2；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；

n选自0至4；

m选自1至3；

p选自1至3；

q选自0至3；

r选自0至3；

其中q和r不同时被选择为0；

s选自0至3；

t选自0至3；

其中s和t不同时被选择为0；

v选自0至3；并且

w选自0至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iiia化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁴选自由以下结构组成的组：

x¹选自由以下组成的组：o、nh和chr⁶；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r^b取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r⁷独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁸独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r¹⁰独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

x²选自ch2、chr⁸、o、nh和n-(低级烷基)；

x³选自ch和n；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

b选自0至2；

c选自0至2；

d选自0至2；

e选自0至2；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；

n选自0至4；

m选自1至3；

p选自1至3；

q选自0至3；

r选自0至3；

其中q和r不同时被选择为0；

s选自0至3；

t选自0至3；

其中s和t不同时被选择为0；

v选自0至3；并且

w选自0至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iiib化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

x¹选自由以下组成的组：o、nh和chr⁶；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

n选自0至4。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iiic化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

n选自0至4。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iiid化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；并且

每个g独立地为2或3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iiie化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；并且

每个g独立地为2或3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iiif化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶¹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳烷基、杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

x选自1至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iiig化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶¹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳烷基、杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

x选自1至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iiih化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶¹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳烷基、杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

x选自1至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iiii化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁷独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁸独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

x²选自ch2、chr⁸、o、nh和n-(低级烷基)；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

b选自0至2；

c选自0至2；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；

m选自1至3；

p选自1至3；

q选自0至3；并且

r选自0至3；

其中q和r不同时被选择为0。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iiij化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r¹⁰独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

x³选自ch和n；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

d选自0至2；

e选自0至2；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；

s选自0至2；

t选自0至3；

其中s和t不同时被选择为0；

v选自0至3；并且

w选自0至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iv化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁴选自由以下结构组成的组：

x¹选自由以下组成的组：o、nh和chr⁶；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子。

每个r⁷独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁸独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r¹⁰独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

x²选自ch2、chr⁸、o、nh和n-(低级烷基)；

x³选自ch和n；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

b选自0至2；

c选自0至2；

d选自0至2；

e选自0至2；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；

n选自0至4；

m选自1至3；

p选自1至3；

q选自0至3；

r选自0至3；

其中q和r不同时被选择为0；

s选自0至3；

t选自0至3；

其中s和t不同时被选择为0；

v选自0至3；并且

w选自0至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式iva化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

x¹选自由以下组成的组：o、nh和chr⁶；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

n选自0至4。

在本发明的某些实施方案中，提供了式ivb化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

n选自0至4。

在本发明的某些实施方案中，提供了式ivc化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；并且

每个g独立地为2或3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式ivd化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、

-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶独立地选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

另外地或可替代地，连接至同一环碳的两个r⁶取代基可一起形成氧代基团(即，＝o)，或c3至c7螺环基团；并且

另外地或可替代地，连接至不同环碳的两个r⁶取代基可一起形成环，其中两个r⁶基团一起时形成的所述环具有4至7个环原子，包括0至3个环杂原子；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；并且

每个g独立地为2或3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式ive化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶¹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳烷基、杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

x选自1至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式ivf化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶¹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳烷基、杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

x选自1至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式ivg化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁶¹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳烷基、杂环、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

a选自0至3；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；并且

x选自1至3。

在本发明的某些实施方案中，提供了式ivh化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁷独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r⁸独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

x²选自ch2、chr⁸、o、nh和n-(低级烷基)；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

b选自0至2；

c选自0至2；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；

m选自1至3；

p选自1至3；

q选自0至3；并且

r选自0至3；

其中q和r不同时被选择为0。

在本发明的某些实施方案中，提供了式ivi化合物：

其中：

r²选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

r³选自由以下组成的组：h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

可替代地，r²和r³一起形成具有0至3个环杂原子的4至7元稠环，并且未被取代或被卤代基、羟基、氨基、-c(＝o)-低级烷基、低级烷基和低级烷氧基取代；

r⁵选自h、卤代基、羟基、-nrr'、-(ch2)fnrr'、-o-(ch2)gnrr'、-c(＝o)-nrr'、氰基、低级烷基、c3-c6环状烷基、低级烷氧基、c1-c3全氟烷基、c1-c3全氟烷氧基和羧基；

每个r⁹独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

每个r¹⁰独立地选自h、卤代基、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、-nrr'、-c(＝o)-nrr'、-c(＝o)-or、氰基、氧代基、c1-c3全氟烷基和c1-c3全氟烷氧基；

x³选自ch和n；

每个r独立地选自h和低级烷基；

每个r'独立地选自h、低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；

d选自0至2；

e选自0至2；

每个f独立地为1至3；

每个g独立地为2或3；

s选自0至3；

t选自0至3；

其中s和t不同时被选择为0；

v选自0至3；并且

w选自0至3。

术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有8个或更少的碳原子(例如，对于直链为c1-c8，对于支链为c3-c8)，并且更优选为6个或更少。同样，优选的环烷基在其环结构中具有3-8个碳原子，并且更优选在环结构中具有3至6个碳。

除非另外指定碳的数目，否则如本文所用的“低级烷基”是指如上所定义但是具有1至4个碳并且更优选地1至3个碳原子的烷基。在优选的实施方案中，本文称为烷基的取代基为低级烷基。低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。

术语“环烷基”是指在环中具有3至8个碳的饱和碳环基团。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

术语“取代的烷基”是指如上所定义并且具有1至3个取代基的烷基。取代基选自由以下组成的组：卤代基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、氰基、全氟低级烷基、全氟低级烷氧基和羧基。

“取代的低级烷基”是指如上所定义并且具有1至3个取代基的低级烷基。取代基选自由以下组成的组：卤代基、羟基、低级烷氧基、氨基、硝基、氰基、全氟低级烷基、全氟低级烷氧基和羧基。

如本文所用，术语“卤素”或“卤代基”是指-f、-cl、-br或-i，并且优选地为f、cl或br。

如本文所用，术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”是指通过氧原子连接的如上所定义的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。术语“低级烷氧基”是指其中低级烷基通过氧原子键合的烷氧基取代基，其中“低级烷基”部分如上所定义。

术语“胺”和“氨基”是指未取代的和取代的胺，例如可以由以下通式表示的部分：

其中r和r'各自独立地选自h和低级烷基。

如本文所用，术语“芳基”包括可包含零至四个杂原子的5和6元单环芳族基团，例如苯、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。在环结构中具有杂原子的那些芳基还可被称为“芳基杂环”或“杂芳基”基团。芳族环可以在一个或多个环位置处被如上所述的此类取代基取代。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻的环所共有的(环为“稠环”)，其中至少一个环是芳族的。

术语“取代的芳基”是指如上所定义并且具有1至3个取代基的芳基。取代基选自由以下组成的组：卤代基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、氰基、全氟低级烷基、全氟低级烷氧基和羧基。

如本文所用，术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。优选地，烷基为如上所述的低级烷基。

术语“取代的芳烷基”是指如上所定义并且在芳基部分上具有1至3个取代基的芳烷基。取代基选自由以下组成的组：卤代基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、氰基、全氟低级烷基、全氟低级烷氧基和羧基。

术语“杂环”或“杂环基”是指具有1至3个环杂原子的非芳族杂环。

术语“取代的杂环”是指如上所定义并且具有1至3个取代基的杂环基。取代基选自由以下组成的组：卤代基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、氰基、全氟低级烷基、全氟低级烷氧基和羧基。

如本文所用，术语“杂原子”意指除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子为氮、氧和硫。最优选的为氮和氧。

如本文所用，每个表达的定义例如烷基、m、n、r¹、r²等，当在任何结构中出现多于一次时，旨在独立于其在同一结构中其他位置的定义。

应当理解，“取代”或“被…取代”包括隐含前提条件，即这种取代是根据被取代的原子和取代基的允许的化合价，并且所述取代能产生稳定的化合物，例如不会自发地进行转变，诸如通过重排、环化、消除等进行转变的化合物。

如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的取代基。说明性取代基包括例如上文所述的那些。可允许的取代基可以是一个或多个取代基并且对于适当的有机化合物而言是相同或不同的。出于本发明的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的满足杂原子的化合价的任何可允许的取代基。本发明并不旨在以任何方式受到有机化合物的可允许的取代基的限制。

如本文所用，短语“保护基”意指临时取代基，其保护潜在的反应性官能团免于不希望的化学转化。此类保护基的实例分别包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚以及醛和酮的缩醛和缩酮。已经综述了保护基化学领域(greene,t.w.；wuts,p.g.m.protectivegroupsinorganicsynthesis,第2版；wiley:newyork,1991)。

本发明的某些化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。本发明设想所有此类化合物包括顺式和反式异构体、r和s对映异构体、非对映异构体、(d)异构体、(l)异构体、其外消旋混合物以及它们的其他混合物均落在本发明的范围内。另外的非对称碳原子可以存在于取代基诸如烷基中。所有此类异构体以及其混合物都包括在本发明中。

在一方面，本发明提供了作为rock抑制剂的式i-iv的化合物(即式i、ia、ib、ii、iia、iib、iic、iid、iie、iif、iig、iih、iii、iij、iik、iim、iin、iio、iip、iiq、iir、iis、iit、iii、iiia、iiib、iiic、iiid、iiie、iiif、iiig、iiih、iiii、iiij、iv、iva、ivb、ivc、ivd、ive、ivf、ivg、ivh、ivi)。rock以两种形式存在：rock1(rockβ；p160-rock)和rock2(rockα)。在一些实施方案中，式i-iv化合物选择性地抑制rock1。在一些实施方案中，式i-iv化合物选择性地抑制rock2。在一些实施方案中，式i-iv化合物对于rock1和rock2的抑制是非选择性的。在本发明的上下文中，选择性意指抑制剂对一种激酶表现出的ic50与对另一激酶的ic50相比降低了至少2倍、至少5倍、至少10倍或至少25倍。

确定激酶抑制的方法是本领域已知的。例如，可以通过测量底物的酶特异性磷酸化来确定酶的激酶活性和测试化合物的抑制能力。商业测定和试剂盒是可获得的并且可以使用。例如，可以使用测定(moleculardevices)来确定激酶抑制。这种测定方法涉及使用荧光标记的肽底物。感兴趣的激酶对标记肽的磷酸化通过磷酸基和三价金属之间的特异性、高亲和力相互作用促进了肽与基于三价金属的纳米粒子的结合。接近纳米粒子导致荧光偏振增加。激酶抑制剂对激酶的抑制防止了底物的磷酸化，从而限制了荧光标记底物与纳米粒子的结合。这样的测定可以与微孔测定形式兼容，从而允许同时确定多种化合物的ic50。

治疗疾病的方法

在本发明的一个方面，提供了一种治疗患有疾病的患者的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。如本文所用，短语“治疗有效量”意指在适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比(例如适用于任何医学治疗的合理副作用)下在动物中的至少一种细胞亚群中有效产生某一所需治疗作用的化合物、材料或包含本发明化合物的组合物的量。

纤维化病症

rock是机械转导信号传导的关键调控因子，并且参与组织纤维化反应的细胞，即上皮细胞、内皮细胞和肌成纤维细胞，由rock活性调控。因此，本发明的rock抑制剂可以在纤维化疾病中具有治疗效用。本发明提供一种治疗受试者的纤维化病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i-iv化合物。纤维化病症的非限制性实例为：肺纤维化，包括囊性和特发性肺纤维化；放射诱发的肺损伤；肝纤维化，包括肝硬化；心脏纤维化，包括动脉纤维化；心内膜心肌纤维化；陈旧性心肌梗死；动脉僵硬；动脉粥样硬化；再狭窄；关节纤维化；克罗恩氏病；骨髓纤维化；佩罗尼氏病；肾源性系统性纤维化；进行性块状纤维化；腹膜后腔纤维化；硬皮病/系统性硬化症；纵隔纤维化；瘢痕疙瘩和增生性瘢痕；神经胶质瘢痕形成；或肾纤维化。

cns病症

式i-iv化合物可用于治疗中枢神经系统病症。此类病症可涉及神经元变性或神经组织的物理损伤，包括但不限于亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化(als)、巴滕病、痴呆、脊髓性肌萎缩症、运动神经元病、脊髓小脑性共济失调、急性或慢性疼痛、痴呆、神经元变性、脊髓损伤、脑血管痉挛或多发性硬化症。

心血管和其他疾病

抑制rock和/或rock介导的磷酸化的本发明化合物可用于治疗患有涉及rho激酶功能的心血管和非心血管疾病的患者，所述疾病诸如高血压、肺动脉高压、动脉粥样硬化、再狭窄、冠心病、心脏肥大、高眼压、视网膜病变、缺血性疾病、脑缺血、脑血管痉挛、阴茎勃起功能障碍、外周循环病症、外周动脉闭塞性疾病、青光眼(例如，调控眼内压)、纤维化肺、纤维化肝、纤维化肾、慢性阻塞性肺部疾病(copd)、成人呼吸窘迫综合征、中枢神经系统病症诸如神经元变性和脊髓损伤。此外，本发明的rock抑制剂可用于治疗动脉血栓形成病症，诸如血小板聚集和白细胞聚集以及骨吸收。

在本发明的一个实施方案中，化合物用于治疗脑海绵状畸形(ccm)。ccm为由渗漏的扩张毛细血管簇组成的血管病变，并与包括癫痫发作和中风的中枢神经系统(cns)病症相关。血管完整性的丧失被认为涉及rhoa的激活和rock的激活，导致细胞骨架稳定性改变和血管通透性增加。本发明的化合物抑制rock激活并恢复血管内皮功能。

青光眼

在本发明的一个实施方案中，式i-iv化合物用于治疗青光眼。两种最常见的原发性开角型青光眼和急性闭角型青光眼的特征在于高眼压。色素性青光眼和先天性青光眼的特征还在于流体流出减少和眼内压(iop)高。正常眼压性青光眼被认为是由于另一种机制，特别是向视神经的血液流动不良。继发性青光眼可能是由损伤、感染、炎症、肿瘤或白内障引起的，并且还与长期使用类固醇、系统性高血压、糖尿病性视网膜病和视网膜中央静脉阻塞有关。除rock抑制剂外，具有新生血管组分的青光眼还可受益于血管生成抑制剂的施用。

炎症

本发明提供一种治疗受试者的炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i-iv化合物。炎症包括但不限于哮喘、心血管炎症、肾炎症、动脉粥样硬化和动脉硬化以及败血症。可以通过本发明的方法治疗的其他炎性病况包括纤维化病况(包括例如特发性肺纤维化、nash、硬皮病、全身性硬化和肝硬化)。

自身免疫病症

本发明提供一种治疗受试者的自身免疫病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式i-iv化合物。自身免疫病症包括但不限于类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(sle；狼疮)、牛皮癣、克罗恩氏病、特应性皮炎、湿疹或移植物抗宿主病(gvhd)、急性播散性脑脊髓炎(adem)、急性坏死性出血性白质脑炎、艾迪生氏病、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性病、强直性脊柱炎、抗gbm/抗tbm肾炎、抗磷脂综合征(aps)、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性自主神经异常、自身免疫性肝炎、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺陷、自身免疫性内耳病(aied)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性血小板减少性紫癜(atp)、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性荨麻疹、轴突和神经元神经病、巴娄病、白塞病、大疱性类天疱疮、心肌病、卡斯特曼病(castlemandisease)、乳糜泻(celiacdisease)、恰加斯病(chagasdisease)、慢性疲劳综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)、慢性复发性多灶性骨髓炎(crmo)、查格-施特劳斯综合征(churg-strausssyndrome)、瘢痕性天疱疮/良性粘膜天疱疮、克罗恩氏病、科干综合征(coganssyndrome)、冷凝集素病、先天性心传导阻滞(congenitalheartblock)、柯萨奇病毒性心肌炎(coxsackiemyocarditis)、crest病、特发性混合型冷球蛋白血症、脱髓鞘性神经病、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病(devic'sdisease)(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒氏综合征(dressler’ssyndrome)、子宫内膜异位症、嗜酸性食管炎、嗜酸性筋膜炎、结节性红斑、实验性变态反应性脑脊髓炎、伊文氏综合征(evanssyndrome)、纤维肌痛、纤维化肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征(goodpasture'ssyndrome)、肉芽肿伴多血管炎(gpa)(以前称为韦格纳氏肉芽肿(wegener'sgranulomatosis))、葛瑞夫兹氏病(graves'disease)、格林-巴利综合征(guillain-barresyndrome)、桥本氏脑炎(hashimoto'sencephalitis)、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜(henoch-schonleinpurpura)、妊娠疱疹、低丙种球蛋白血症(hypogammaglobulinemia)、特发性血小板减少性紫癜(itp)、iga肾病、igg4相关硬化性疾病、免疫调节脂蛋白、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎、川崎综合征(kawasakisyndrome)、蓝伯－伊顿综合征(lambert-eatonsyndrome)、白细胞碎裂性血管炎、扁平苔藓、硬化性苔藓、木样结膜炎、线状iga病(lad)、狼疮(sle)、莱姆病(lymedisease)、慢性梅尼埃病(chronicmeniere'sdisease)、显微镜下多血管炎、混合性结缔组织病(mctd)、莫伦氏溃疡(mooren'sulcer)、穆-哈二氏病(mucha-habermanndisease)、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎(戴维斯氏)、中性粒细胞减少症、眼瘢痕性天疱疮、视神经炎、复发性风湿症(palindromicrheumatism)、pandas(伴有链球菌感染的小儿自身免疫性神经精神障碍(pediatricautoimmuneneuropsychiatricdisordersassociatedwithstreptococcus))、副肿瘤性小脑变性、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)、帕罗综合征(parryrombergsyndrome)、帕森-特纳综合征(parsonnage-turnersyndrome)、睫状体平坦部炎(parsplanitis)(外周葡萄膜炎)、天疱疮、外周神经病变、周围性脑脊髓炎、恶性贫血、poems综合征、结节性多动脉炎、i型、ii型和iii型自身免疫性多腺综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、孕酮性皮炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮病、纯红细胞再生障碍、雷诺现象(raynaudsphenomenon)、反应性关节炎、反射性交感神经营养障碍、赖特氏综合征(reiter'ssyndrome)、复发性多软骨炎、不安腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病(sarcoidosis)、施密特综合征(schmidtsyndrome)、巩膜炎、硬皮病、干燥综合征(sjogren'ssyndrome)、精子和睾丸自身免疫、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(sbe)、苏萨克氏综合征(susac'ssyndrome)、交感性眼炎、大动脉炎(takayasu'sarteritis)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(ttp)、托洛萨-亨特综合征(tolosa-huntsyndrome)、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病(uctd)、葡萄膜炎、血管炎、皮肤病水疱和白癜风。

根据本发明，通过rock抑制靶向th17(il-17分泌)细胞提供了一种用于治疗th17细胞介导的疾病的方法，所述疾病包括但不限于自身免疫病症诸如ra、ms、sle、牛皮癣和克罗恩氏病以及在人体内的gvhd。在本发明的一个实施方案中，rock抑制剂为式i-iv化合物。

调节t细胞(treg)在维持自身抗原的免疫耐受性和抑制自身免疫反应中发挥关键作用，但同时又阻止针对肿瘤细胞的有效免疫反应。实际上，从自身免疫疾病(诸如类风湿性关节炎(ra)和多发性硬化症(ms))患者的外周血中分离出的treg在其抑制效应t细胞功能的能力上显示出缺陷，而treg的积累增加与许多癌症的不良预后有关。因此，treg功能的水平影响有效免疫力与避免病理自身反应性之间的平衡。

treg的发展和功能取决于特定信号转导途径的激活。tgf-β和il-2激活foxp3和stat5转录因子的表达，它们均在控制treg抑制功能方面发挥重要作用。另一方面，促炎细胞因子通过上调stat3磷酸化来抑制foxp3表达。根据本发明，rock的药理学抑制可以调控treg功能。

赘生性疾病

本发明的rock抑制剂抑制肿瘤细胞生长和转移以及血管生成，并且可用于治疗肿瘤性疾病。肿瘤性疾病包括由异常或不受控制的细胞分裂引起的任何恶性生长或肿瘤，并可能通过淋巴系统或血流蔓延到身体的其他部位。肿瘤性疾病包括但不限于淋巴瘤(通常为恶性的淋巴组织肿瘤)、癌(任何源自上皮组织的恶性肿瘤)、白血病(血液形成组织的恶性肿瘤；特征在于白细胞异常增殖)、肉瘤(通常由结缔组织(骨骼或肌肉等)引起的恶性肿瘤)和母细胞瘤(前体细胞的恶性肿瘤)。非限制性实例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、垂体癌、食道癌、星形细胞瘤、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠道癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、大肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、脑癌、子宫内膜癌、睾丸癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌、黑素色瘤和各种类型的头颈部癌。

重量增加/减轻

根据本发明，使用rock抑制剂来实现体重减轻和/或限制体重增加。在一个优选的实施方案中，rock抑制剂是rock1和rock2抑制剂。rock抑制剂促进正常受试者的体重减轻，并限制易患肥胖症的受试者的体重增加。

胰岛素抵抗

在本发明的一个实施方案中，rock抑制剂用于减少或预防胰岛素抵抗或恢复胰岛素敏感性。因此，在一个实施方案中，本发明的化合物用于促进或恢复胰岛素依赖性葡萄糖摄取。在本发明的另一个实施方案中，本发明的rock抑制剂用于促进或恢复葡萄糖耐量。在本发明的另一个实施方案中，本发明的rock抑制剂用于治疗代谢综合征。在另一个实施方案中，本发明的rock抑制剂用于减少或预防高胰岛素血症。本发明的rock抑制剂还可以用于促进或恢复胰岛素介导的血管平滑肌细胞(vsmc)松弛。

血管生成

本发明提供了用于治疗具有血管生成组分的疾病和病症的方法和化合物。根据本发明，在某些实施方案中，通过向受试者施用有效量的rock抑制剂来治疗此类疾病和病症。根据本发明，还可以通过施用有效量的rho激酶抑制剂和有效量的血管生成抑制剂来治疗此类疾病和病症。根据本发明，以这种方式治疗具有血管生成成分的眼部疾病和病症。在一个实施方案中，本发明提供一种治疗年龄相关性黄斑变性(amd)的方法，amd以“干”和“湿”形式出现。amd的“湿”形式由于异常的血管生长(新生血管)而导致视力下降。这些视网膜血管的出血、渗漏和瘢痕形成最终导致对光感受器的不可逆损伤。干形式是视网膜色素上皮层萎缩造成的，视网膜色素上皮层萎缩通过眼睛中部的光感受器(视杆和视锥)损失而导致视力下降。在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗脉络膜新生血管(cnv)的方法。脉络膜新生血管是这样的过程，在所述过程中，新血管在脉络膜中通过布鲁赫膜(bruchmembrane)生长并侵入视网膜下空间，并且除其他原因之外是年龄相关性黄斑变性、近视和眼外伤的症状。在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗糖尿病性黄斑水肿(dme)的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗继发于视网膜分支静脉阻塞(brvo)或视网膜中央静脉阻塞(crvo)的黄斑水肿的方法。在其他实施方案中，待治疗的疾病包括但不限于感染性和非感染性视网膜新生血管、感染性和非感染性角膜新生血管、虹膜新生血管、葡萄膜炎、新血管性青光眼和早产儿视网膜病变(rop)。治疗方法可以是预防性的，诸如避免角膜移植后角膜新生血管，或调节小梁切除术中的伤口愈合过程。这些疾病和病症可以特征在于具有血管生成组分。根据本发明，通过施用rho激酶抑制剂和血管生成抑制剂来治疗此类疾病。

因此，在一个这样的实施方案中，所述疾病或病症为amd，并且需要amd治疗的受试者被施用一定量的有效治疗amd的rock抑制剂。在另一个实施方案中，受试者被使用以有效治疗amd的量的rock抑制剂和血管生成抑制剂。在一些实施方案中，血管生成抑制剂为vegfr2拮抗剂。在某些此类实施方案中，vegfr2拮抗剂结合vegf。在其他此类实施方案中，vegfr2拮抗剂与vegfr2结合。此类vegfr2结合抑制剂包括与vegfr2的胞外域结合的剂，包括但不限于抗体及其vegfr2结合片段，以及与vegfr2的胞内域相互作用并阻断vegfr2依赖性信号转导的激活的剂。vegfr2拮抗剂还包括与其他细胞成分相互作用以阻断vegfr2依赖性信号转导的剂。在本发明的其他实施方案中，对诸如以上所述的具有血管生成成分的其他眼部疾病和病症进行类似治疗。

根据本发明，将rock抑制剂和血管生成抑制剂以有效治疗或预防以过度血管生成为特征的病理病况的量施用于受试者。涉及例如血管形成和/或炎症的此类病况包括动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(ra)、血管瘤、血管纤维瘤和牛皮癣。血管生成性疾病的其他非限制性实例为早产儿视网膜病变(晶状体后纤维增生(retrolentalfibroplastic))、角膜移植排斥、与屈光手术并发症有关的角膜新生血管、与隐形眼镜并发症有关的角膜新生血管、与翼状胬肉和复发性翼状胬肉有关的角膜新生血管、角膜溃疡病以及非特异性眼表疾病、胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症、重症肌无力、克罗恩氏病、自身免疫性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、急性胰腺炎、异位排异反应、过敏性炎症、接触性皮炎和迟发型超敏反应、炎性肠病、败血性休克、骨质疏松症、骨关节炎、神经元炎症引起的认知缺陷、奥韦综合征(osler-webersyndrome)、再狭窄以及包括巨细胞病毒感染的真菌、寄生虫和病毒感染。

本发明提供了泛rock抑制剂(即，抑制rock1和rock2的化合物)。例如，一项研究发现，与非肿瘤样肝相比，rock2在肝细胞癌中经常过表达，而rock1表达没有改变。可以从用rock2选择性抑制剂进行的治疗受益的其他癌症包括但不限于结肠癌和膀胱癌。相比之下，已经观察到rock1表达水平在乳腺肿瘤中更高。可以测试任何癌症以确定rock1和/或rock2是否过表达，并据此进行治疗。在某些情况下，rock1和rock2同工型在调控某些下游靶标时显示相似性，而且两种同工型似乎都不占优势。在此类情况下，泛rock抑制剂可能是优选的。

与其他药剂的组合

本发明的化合物可以有利地与第二剂一起施用于有需要的患者。当rock抑制剂与第二剂一起施用时，rock抑制剂和第二剂可以顺序或伴随施用。顺序意指施用一种剂一段时间后，再施用另一药剂，然后再施用第一剂。当顺序施用剂时，一种剂的水平在施用第二剂时可能不维持在治疗有效水平，反之亦然。伴随意指即使各剂不是同时施用的，第一剂和第二剂也是根据使两种剂维持在大致上治疗有效水平的计划表来施用的。每种剂可以单剂量或多剂量施用，并且剂量可按任何计划表施用，包括但不限于每天两次、每天一次、每周一次、每两周一次和每月一次。

本发明还包括辅助施用。辅助施用意指除了已经施用以治疗疾病或疾病症状的第一剂之外，还向患者施用第二剂。在一些实施方案中，辅助施用涉及向第一剂的施用不足以治疗疾病或疾病症状的患者施用第二剂。在其他实施方案中，辅助施用涉及向疾病已经通过施用第一剂而被有效治疗的患者施用第二剂，期望辅助治疗改善治疗结果。在一些实施方案中，施用第一剂和第二剂的作用是协同的。在一些实施方案中，与单独施用任一剂相比，施用第一剂和第二剂预防复发或延长直到复发为止的时间。在一些实施方案中，施用第一剂和第二剂允许第一剂和第二剂的施用剂量和/或频率减少。

可以与本发明的化合物组合施用的抗炎药和免疫抑制剂包括类固醇药物(诸如糖皮质激素(例如，地塞米松))、fk506(他克莫司)、环孢素、芬戈莫德(fingolimod)、干扰素(诸如ifnβ或ifnγ)、肿瘤坏死因子-α(tnf-α)结合蛋白(诸如英夫利昔单抗(remicade)、依那西普(enbrel)或阿达木单抗(humira))、麦考酚酸、mmf、甲氨蝶呤、nsaid、他汀类药物、西罗莫司/替西罗莫司/依维莫司、阿巴西普(orencia)、阿那白滞素(kineret)、赛妥珠单抗(cimzia)、戈利木单抗(simponi)、依奇珠单抗(taltz)、那他珠单抗(tysabri)、利妥昔单抗(rituxan)、苏金单抗(cosentyx)、托珠单抗(actemra)、优特克单抗(stelara)、维多珠单抗(entyvio)、巴利昔单抗(simulect)、达克珠单抗(zinbryta)、莫罗单抗(orthocloneokt3)、jakafi(鲁索替尼)、xeljanz(托法替尼)和otezla(阿普斯特)。

在本发明的一个实施方案中，将本发明的rho激酶抑制剂和抗赘生剂施用于有需要的受试者。在另一个实施方案中，将本发明的rho激酶抑制剂和血管生成抑制剂施用于有需要的受试者。在另一个实施方案中，将本发明的rho激酶抑制剂和抗炎剂施用于有需要的受试者。在又另一个实施方案中，施用本发明的rock抑制剂和免疫抑制剂。第二剂可以是但不限于小分子、抗体或其抗原结合片段或放射。

抗肿瘤剂包括但不限于细胞毒性化学治疗剂、靶向的小分子和生物分子以及放射。除了本发明的rho激酶抑制剂以外，可以施用以用于肿瘤治疗的化合物和剂包括以下：伊立替康、依托泊苷、喜树碱、5-氟尿嘧啶、羟基脲、他莫昔芬、紫杉醇、卡培他滨、卡铂、顺铂、博来霉素、达霉素、吉西他滨、阿霉素、达柔比星、环磷酰胺和放射疗法，放射疗法可以是外部的(例如，外束放射疗法(ebrt))或内部的(例如，近距离治疗(bt))。

靶向小分子和生物分子包括但不限于信号转导途径的成分的抑制剂，诸如酪氨酸激酶调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂，以及与肿瘤特异性抗原结合的剂。实例包括：表皮生长因子受体(egfr)抑制剂，包括吉非替尼、厄洛替尼和西妥昔单抗；her2抑制剂(例如，曲妥珠单抗、曲妥珠单抗美坦新(曲妥珠单抗-dm1；t-dm1)和帕妥珠单抗)；抗vegf抗体和片段(例如，贝伐单抗)；抑制cd20的抗体(例如，利妥昔单抗、替伊莫单抗)；抗vegfr抗体(例如，雷莫芦单抗(imc-1121b)、imc-1c11和cdp791)；抗pdgfr抗体；和伊马替尼。小分子激酶抑制剂可以对特定的酪氨酸激酶具有特异性，或者可以是两种或更多种激酶的抑制剂。例如，化合物n-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3ar,6as)-2-甲基八氢环戊[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺(也称为xl647、exel-7647和kd-019)为几种受体酪氨酸激酶(rtk)(包括egfr、ephb4、kdr(vegfr)、flt4(vegfr3)和erbb2)的体外抑制剂，还为src激酶抑制剂，其参与导致肿瘤对某些tki无应答的途径。在本发明的一个实施方案中，对有需要的受试者的治疗包括施用式i-v的rock抑制剂和施用kd-019。

达沙替尼(bms-354825；bristol-myerssquibb,newyork)为另一种口服可生物利用的atp位点竞争性src抑制剂。达沙替尼还靶向bcr-abl(经fda批准用于患有慢性粒细胞性白血病(cml)或费城染色体阳性(ph+)急性淋巴细胞白血病(all)的患者)以及c-kit、pdgfr、c-fms、epha2和src家族激酶。src和bcr-abl的另外两种口服酪氨酸激酶抑制剂为博舒替尼(ski-606)和塞卡替尼(azd0530)。

根据本发明，可以将血管生成抑制剂与本发明的化合物联合施用于受试者。血管生成抑制剂包括任何抑制新血管生长的物质。例如，血管生成抑制剂包括vegf、plgf和vegf受体的拮抗剂，包括本文所公开的抗体。vegf拮抗剂减少或阻断细胞中与vegf相关的功能。vegf拮抗剂可通过与vegf结合并阻断与其受体的结合而作用于vegf，和/或可作用于参与vegf介导的信号转导的另一种细胞组分。类似地，vegfr2拮抗剂为通过与vegfr2结合并阻断配体与vegfr2底物结合或相互作用来减少或阻断vegfr2介导的信号转导的剂，或为作用于另一种细胞组分以减少或阻断vegfr2介导的信号转导的剂。因此，血管生成抑制剂包括抗vegfr2抗体以及但不限于vegf、vegfr1、vegfr2、pdgf、pdgfr-β、神经纤毛蛋白-1(nrp1)和补体的拮抗剂。

血管生成抑制剂包括阻断由例如vegf、pdgf、vegf或pdgf受体的配体或补体介导的信号转导的细胞内剂。抑制血管生成抑制剂的细胞内剂包括但不限于以下。舒尼替尼(sutent；su11248)为vegfr1-vegfr3、pdgfrα和pdgfrβ、干细胞因子受体(ckit)、flt-3和集落刺激因子-1受体(csf-1r)的泛特异性小分子抑制剂。阿西替尼(ag013736；inlyta)为抑制vegfr-1-vegfr-3、pdgfr和ckit的另一种小分子酪氨酸激酶抑制剂。西地尼布(azd2171)为vegfr-1-vegfr-3、pdgfrβ和ckit的抑制剂。索拉非尼(nexavar)为几种酪氨酸蛋白激酶包括vegfr、pdgfr和raf激酶的另一种小分子抑制剂。帕唑帕尼(votrient；gw786034)抑制vegfr-1、vegfr-2和vegfr-3、ckit以及pdgfr。福瑞替尼(gsk1363089；xl880)抑制vegfr2和met。cp-547632为vegfr-2和碱性成纤维细胞生长因子(fgf)激酶的有效抑制剂。e-3810(6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-n-甲基-1-萘酰胺)在纳摩尔范围内抑制vegfr-1、vegfr-2和vegfr-3以及fgfr-1和fgfr-2激酶。布立尼布(bms-582664)为还抑制fgf受体信号传导的vegfr-2抑制剂。ct-322(adnectin)为基于人纤连蛋白结构域并且结合vegfr2并抑制vegfr2激活的小蛋白。凡德他尼(caprelas；zactima；zd6474)为vegfr2、egfr和ret酪氨酸激酶的抑制剂。x-82(xcovery)为通过生长因子受体vegfr和pdgfr进行信号传导的小分子吲哚酮抑制剂

药物组合物

在一方面，本发明提供了药学上可接受的组合物，其包含与一种或多种药学上赋形剂一起配制的治疗有效量的一种或多种式i-v化合物。如下所述，本发明的药物组合物可以被特别配制来以固体或液体形式施用，包括适合于以下的那些：(1)口服施用，例如，灌服剂(水性或非水性溶液或混悬液)、片剂(例如以颊、舌下和全身吸收为目标的片剂)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于向舌施用的糊剂；(2)肠胃外施用，例如作为例如无菌溶液或混悬液或缓释制剂通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射；(3)局部应用，例如作为霜剂、软膏或控释贴剂或应用于皮肤的喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如作为子宫帽、霜剂或泡沫；(5)舌下；(6)经眼；(7)透皮；或(8)经鼻。

本文使用短语“药学上可接受的”指代在合理的医学判断范围内适于与人和动物的组织接触的具有毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用，短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如，润滑剂、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)或溶剂包封材料，其涉及将主题化合物从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一器官或身体的另一部分。每种载体在与制剂的其他成分相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)ph缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。

如上所述，本发明化合物的某些实施方案可含有碱性官能团，诸如氨基或烷基氨基，并且因此能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在施用媒介物或剂型制造过程中原位制备，或者通过使本发明的游离碱形式的纯化的化合物与合适的有机或无机酸分别反应，并在随后的纯化过程中分离由此形成的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等(参见，例如，berge等人(1977)"pharmaceuticalsalts",j.pharm.sci.66:1-19)。

主题化合物的药学上可接受的盐包括化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如来自无毒有机或无机酸的盐。例如，此类常规无毒盐包括：来源于无机酸的那些盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由有机酸制备的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。

在其他情况下，本发明的化合物可含有一个或多个酸性官能团，并且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在施用媒介物或剂型制造过程中原位制备，或通过将游离酸形式的纯化化合物与合适的碱(诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)，与氨，或与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺单独反应来制备。代表性碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见，例如，berge等人，同上)。

润湿剂、乳化剂和润滑剂(诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中。

药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。

本发明制剂包括适于口服、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外施用的那些制剂。制剂可方便地以单位剂型存在并且可通过药学领域中熟知的任何方法来制备。可与载体材料组合以制备单剂量形式的活性成分的量会随被治疗的受试者特别是施用方式而变化。可与载体材料组合以制备单剂量形式的活性成分的量通常是产生疗效的所述化合物的量。通常，在100％中，这个量将在约0.1％至约99％、优选地约5％至约70％、最优选地约10％至约30％的活性成分的范围内。

在某些实施方案中，本发明的制剂包含选自由以下组成的组的赋形剂：环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂(例如胆汁酸)和聚合物载体(例如聚酯和聚酸酐)；和本发明化合物。在某些实施方案中，前述制剂使本发明的化合物具有口服生物利用度。

制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：使本发明的化合物与载体以及任选地一种或多种辅助成分结合的步骤。一般来说，通过将本发明的化合物与液体载体、或细分的固体载体、或两者均匀地并且密切地结合，然后必要时使产物成形来制备制剂。

适合用于口服施用的本发明制剂可为如下形式：胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂、粉剂、颗粒剂或为水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或为水包油或油包水乳剂、或为酏剂或糖浆剂、或为软锭剂(pastille)(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或为漱口剂等，均包含预定量的作为活性成份的本发明化合物。还可将本发明化合物以大丸剂、糖饵剂(electuary)或糊剂施用。

在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂、小丸剂等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，所述药学上可接受的赋形剂包括药学上可接受的载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任一种：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)缓溶剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物和表面活性剂，诸如泊洛沙姆和月桂基硫酸钠；(7)润湿剂，诸如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；和(11)控释剂，诸如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。在使用此类赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的软和硬壳的明胶胶囊中还可采用类似类型的固体组合物作为填充剂。

可通过压制或模制并可选使用一种或多种辅助成分来制成片剂。可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。

可任选使本发明医药组合物的片剂和其他固体剂型诸如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂具有刻痕或用包衣材料和胶囊壳(诸如制药领域熟知的肠溶衣和其他包衣)来制备。还可使用例如用于提供所需释放特征的不同浓度的羟丙基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球将它们配制成用于提供其中所含活性成分的缓释或控释。它们可以被配制成用于快速释放，例如冷冻干燥。可通过例如过滤通过截留细菌的滤膜或通过在使用前即刻掺入为可溶解于无菌水或一些其他无菌注射介质的无菌固体组合物形式的灭菌剂将它们灭菌。这些组合物还可任选包含遮光剂并且还可为仅在或优先在胃肠道的某一部分任选以延迟方式释放所述活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。所述活性成分还可为微包封形式并且适当地包含一种或多种上述赋形剂。

用于口服施用本发明化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，液体剂型可含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、溶解剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯及其混合物。

除了稀释剂，所述口服组合物还可包含其他赋形剂诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。

除活性化合物之外，悬浮液还可包含悬浮剂，例如像乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂以及黄蓍胶及其混合物。

用于直肠或阴道施用的本发明药物组合物的制剂可作为栓剂呈现，所述栓剂可通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种适合的无刺激性赋形剂或载体(包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，所述栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体并且因此在直肠或阴道腔中将会熔化并且释放活性化合物。

适合用于阴道施用的本发明制剂还包括包含本领域已知的适合的此类载体的阴道栓剂、止血栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。

用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗液、凝胶剂、溶液、贴剂以及吸入剂。可在无菌条件下将所述活性化合物与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

除本发明活性化合物之外，所述软膏、糊剂、霜剂和凝胶剂可包含赋形剂，诸如动物和蔬菜脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。

除本发明化合物之外，粉剂和喷雾剂可包含赋形剂诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可额外地包含常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃(诸如丁烷和丙烷)。

透皮贴剂具有提供向身体受控递送本发明化合物的附加优点。此类剂型可通过将化合物溶解或分散于适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。这种通量的速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。

眼用制剂、眼用软膏、粉剂、溶液等也认为在本发明范围内。

适合用于肠胃外施用的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明化合物以一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性溶液或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液或在使用之前可被重构成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末的组合，所述无菌注射溶液或分散液可包含糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使所述制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或者悬浮剂或增稠剂。

可用于本发明的医药组合物中的适合水性和非水性载剂的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其适合混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。适当流动性可例如通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)，在分散液的情况下通过维持所需粒径和通过使用表面活性剂来维持。

这些组合物还可含有其他赋形剂诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。微生物对本发明化合物的作用的预防可通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保。还可合乎需要的是在组合物中包括等渗剂，诸如糖、氯化钠等。另外，可通过包含延迟吸收的试剂诸如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的延迟吸收。

在一些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓皮下注射或肌肉内注射的药物的吸收。这可通过使用具有低水溶性的结晶或无定形材料的液态悬浮剂来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率进而可取决于晶体大小和晶形。可替代地，通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来完成肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。

可注射储库式形式通过在可生物降解聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微胶囊化基质来形成。取决于药物与聚合物的比率和所采用的具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备药性持久的可注射制剂。

当将本发明的化合物作为药物施用于人和动物时，它们可以本身或作为药物组合物来给予，所述药物组合物包含例如0.1％至99％(更优选地，10％至30％)的活性成分与药学上可接受的载体的组合。

施用途径和剂量

本发明制剂可以口服、肠胃外、局部或直肠给予。当然，它们以适合每种施用途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊形式，通过注射、吸入、洗眼剂、软膏、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏局部施用；和通过栓剂经直肠施用。口服施用是优选的。

如本文所用的短语“肠胃外施用”和“肠胃外地施用”意指除了肠内施用和局部施用以外的、通常通过注射进行的施用模式，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内以及胸骨内注射和输注。

如本文所用的短语“全身施用”、“全身性地施用”、“外周施用”和“外周地施用”意指化合物、药物或其他材料除直接施用到中枢神经系统中之外的施用，使得其进入到患者的系统，并且因此经受代谢以及其他类似过程，例如皮下施用。

这些化合物可以通过任何合适的施用途径施用于人类和其他动物以进行治疗，包括口服、经鼻(例如通过喷雾剂)、经直肠、阴道内、肠胃外、脑池内和局部(例如通过粉剂、软膏剂或滴剂)包括颊和舌下。

不论选择何种施用途径，都可以通过本领域技术人员已知的常规方法将可以合适的水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。

本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可能有所变化，以便获得对于特定患者、组合物和施用模式有效达到期望治疗反应而对患者不具毒性的活性成分的量。

选择的剂量水平取决于多种因素，包括使用的本发明的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、使用的特定化合物的排泄或代谢速率、吸收的速率和程度、治疗的持续时间、与使用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病状、综合的健康状态和先前的病史和在医学领域众所周知的类似因素。

具有本领域中的普通技艺的医师或兽医能够容易地判定和开具有效量的所需医药组合物。例如，医生或兽医可在水平低于达到期望治疗效果所需的水平下开始在药物组合物中采用的本发明化合物的剂量，并逐渐增加剂量直到达到所需效果。

一般来说，本发明化合物的适合日剂量将为化合物有效产生治疗效果的最低剂量的量。所述有效剂量将通常取决于上述因素。通常，当用于指示的止痛作用时，用于患者的本发明化合物的口服、静脉内、脑室内和皮下剂量的范围为每天每千克体重约0.0001至约100mg。

在某些实施方案中，每天、每隔一天、每隔两天、每三天、一周一次、一周两次、一周三次或每两周一次向受试者施用一定剂量的化合物或组合物。必要时，活性化合物的有效日剂量可任选以单位剂型以在全天内以适当间隔分开施用的两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量施用。在一些实施方案中，化合物或组合物的一次或多次剂量施用2天、3天、5天、7天、14天或21天。在某些实施方案中，化合物或组合物的剂量施用1个月、1.5个月、2个月、2.5个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间。

上述施用计划表仅出于说明目的提供，且不应视为限制性的。本领域普通技术人员将容易理解，所有剂量都在本发明的范围内。

接受这种治疗的患者为任何有需要的动物，包括灵长类动物，特别是人，以及其他哺乳动物，诸如马、牛、猪和绵羊；以及一般的家禽和宠物。

用于本发明方法的化合物可以原样或与药学上可接受的载体混合施用，并且还可以与抗微生物剂诸如青霉素、头孢菌素、氨基糖苷和糖肽联合施用。因此，联合治疗包括以使首先施用化合物的治疗效果在随后化合物施用时不完全消失的方式依次、同时和分别施用活性化合物。

本发明的活性化合物向动物饲料中的添加优选地通过制备包含有效量的活性化合物的合适的饲料预混合物并将预混合物掺入到完整给粮中来完成。

可替代地，可以将含有活性成分的中间浓缩物或饲料补充剂共混到饲料中。这些饲料预混合物和完整给粮的制备和施用方式在参考书中有描述(诸如，"appliedanimalnutrition",w.h.freedmanandco.,sanfrancisco,u.s.a.,1969或"livestockfeedsandfeeding"oandbbooks,corvallis,ore.,u.s.a.,1977)。

可使用微乳化技术来改善亲脂性(水不溶性)药剂的生物利用度。实例包括trimetrine(dordunoo,s.k.,等人,drugdevelopmentandindustrialpharmacy,17(12),1685-1713,1991)和rev5901(sheen,p.c.,等人,jpharmsci80(7),712-714,1991)。尤其，微乳化通过优先将吸收引导至淋巴系统而不是循环系统，从而绕过肝脏来提供增强的生物利用度，并且防止化合物在肝胆循环中被破坏。

受控释放

本发明制剂的释放特性取决于包封材料、包封药物的浓度和释放调节剂的存在。可使用例如仅在低ph(如在胃中)或较高ph(如在肠中)释放的ph敏感包衣将释放操作为ph依赖性。肠溶衣可用于防止释放在通过胃之前发生。可使用包封在不同材料中的氰胺的多重包衣或混合物以获得在胃中初步释放，然后在肠道中稍后释放。释放也可以通过包括盐或成孔剂来操作，这些盐或成孔剂可以增加水吸收或药物通过从胶囊中扩散而释放。改变药物溶解度的赋形剂也可用于控制释放速率。还可以掺入增强基质降解或从基质释放的剂。它们可被添加到药物中，作为单独相(即作为颗粒)添加，或可以根据化合物而共溶解于聚合物相中。降解增强剂的类型包括：无机盐，诸如硫酸铵和氯化铵；有机酸，诸如柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸；无机碱，诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸锌和氢氧化锌；和有机碱，诸如硫酸鱼精蛋白、精胺、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；以及表面活性剂，诸如和将为基质增加微结构的成孔剂(即水溶性化合物，诸如无机盐和糖)作为颗粒加入。范围应在1％与30％之间(w/w聚合物)。

还可以通过改变颗粒在肠中的停留时间来控制摄取。这可以例如通过用粘膜粘附聚合物包衣粒子或选择粘膜粘附聚合物作为包封材料来实现。实例包括具有游离羧基的大多数聚合物，诸如壳聚糖、纤维素和尤其聚丙烯酸酯(如本文所用，聚丙烯酸酯是指包括丙烯酸酯基团和修饰的丙烯酸酯基团诸如氰基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物)。

应了解并且预期，本领域技术人员可对本文中所公开的本发明原理作出改变，并且此类修改意图被包括在本发明范围内。以下实施例进一步说明本发明，但不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。本文中引用的所有参考文献以引用的方式整体并入本文。

应了解并且预期，本领域技术人员可对本文中所公开的本发明原理作出改变，并且此类修改意图被包括在本发明范围内。以下实施例进一步说明本发明，但不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。本文中引用的所有参考文献以引用的方式整体并入本文。

实施例

实施例1

所有溶剂和试剂都可以商购获得并按原样使用。在bruker仪器(300mhz或400mhz)上记录在所述氘代溶剂中的¹hnmr谱图。化学位移以ppm给出，并且耦合常数以赫兹给出。通过快速色谱法使用220-400目硅胶或通过反相hplc使用ch3cn/水作为溶剂纯化所有最终化合物。在硅胶60f-254(0.25-nm厚度)板上进行薄层色谱法。用紫外光和/或在乙醇中的10％磷钼酸完成可视化。在waterslct或appliedbiosystemsapi3000质谱仪上获得标称(低分辨率)质谱。在waterslct或agilenttof质谱仪上获得高分辨率质谱(hrms)。所有其他lc-ms实验均在与agilent单四极杆质谱仪联用的agilent1100hplc上进行。通过lc-ms在230nm和254nm波长下确定化合物纯度。此处报告的所有最终化合物的纯度均≥95％。

方法a：

将在dmso中的具有通式结构1的化合物(1当量)、boc保护的胺(1-3当量)和dipea(3当量)的溶液在100-110℃下反应。将反应混合物冷却至室温并通过添加水来淬灭，并且将粗残余物用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供具有通式结构2的粗化合物，其不经进一步纯化即用于以下步骤中。向在ch2cl2中的具有通式结构2的化合物的溶液中加入hcl/二噁烷(4n)或tfa。在室温下搅拌反应2小时，并将混合物在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到具有通式结构3的最终化合物。

方法b：

将在dmso中的具有通式结构1的化合物(1当量)、bn保护的胺(1-3当量)和dipea(3当量)的溶液在100-110℃下反应。将反应混合物冷却至室温并通过添加水来淬灭，并且将粗残余物用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到具有通式结构2的粗残余物。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中或通过制备型tlc纯化。向在meoh中的化合物2的混合物中加入hcl(12n，2当量)和pd/c(湿，0.1当量)。将反应在h2的气氛下在室温下搅拌16小时。将混合物经硅藻土垫过滤，并在减压下浓缩滤液。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到具有通式结构3的最终化合物。

方法c：

将在dmso或dmf中的具有通式结构1的化合物(1当量)、未保护的仲胺(1-3当量)和dipea(2当量)的溶液在100-110℃下搅拌数小时。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到具有通式结构3的最终化合物。

方法d：

向在ch2cl2(300.00ul)中的具有通式结构1(1当量)的化合物的溶液中加入hcl/二噁烷(4n，2当量)。将混合物在15℃下搅拌30分钟后，将混合物在减压下浓缩以得到粗残余物。将残余物分散在叔丁醇(300.00ul)中，加入胺(1当量)。然后将反应在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并分散在ch2cl2中。tfa促进boc保护基的去除。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到具有通式结构3的最终化合物。

方法e：

将在异丙醇中的具有通式结构1的化合物(1当量)、boc保护的胺或氨基醇(1-1.2当量)的溶液在微波辐射下在170℃下搅拌1小时。通过反相制备型hplc纯化溶液以得到具有通式结构2的化合物。将具有通式结构2的化合物溶解在ch2cl2中，并计入tfa。将反应混合物在室温下搅拌2小时并在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到具有通式结构3的最终化合物。

方法f：

将在dmso中的具有通式结构1的化合物(1当量)、boc保护的胺(1-3当量)和dipea(3当量)的溶液在100-110℃下反应。将反应混合物冷却至室温并通过添加水来淬灭，并且将粗残余物用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供具有通式结构2的粗化合物，其不经进一步纯化即用于以下步骤中。向在ch2cl2中的具有通式结构2的化合物的溶液中加入hcl/二噁烷(4n)或tfa。在室温下搅拌反应2小时，并将混合物在减压下浓缩以得到具有通式结构3的化合物。在室温下向在meoh和tea(2当量)中的化合物3的溶液中加入对应的醛。将反应混合物在室温下搅拌16小时并加入nabh3cn(2当量)。搅拌反应1小时。在减压下除去溶剂。将粗物质溶解在etoac中，并用水洗涤。将合并的有机相干燥，并在减压下除去溶剂。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到最终化合物。

方法g：

将在dmso中的具有通式结构4的化合物(1当量)、boc保护的胺(1-3当量)和dipea(3当量)的溶液在100-110℃下反应。将反应混合物冷却至室温并通过添加水来淬灭，并且将粗残余物用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供具有通式结构5的粗化合物，其通过硅胶色谱法进行纯化。向在二噁烷和水中的具有通式结构5的化合物的溶液中加入4-吡啶基硼酸(1当量)、k2co3(2当量)、pd(dppf)cl2(0.05当量)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应溶液用水稀释并用etoac萃取，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到具有通式结构6的粗化合物。向在ch6cl2中的具有通式结构6的化合物的溶液中加入hcl/二噁烷(4n)或tfa。在室温下搅拌反应2小时，并将混合物在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到具有通式结构7的最终化合物。

实施例2

2-(3-苄基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的2-(3-苄基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺(22％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.96(s,1h),8.73(s,1h),8.13(s,1h),7.96-7.87(m,1h),7.49-7.44(m,2h),7.29-7.25(m,2h),7.20-7.16(m,3h),4.87(s,2h),4.67(s,2h),3.91-3.85(m,1h),3.81-3.77(m,1h),3.60-3.53(m,2h),3.09-3.05(m,1h),2.76-2.60(m,4h),1.89-1.82(m,1h),1.47-1.37(m,1h).)。ms(es+)m/e442.4(m+h)⁺。

实施例3

n-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为32小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(35％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.93(s,1h),8.05-8.19(m,2h),7.94-7.99(m,1h),7.71-7.76(m,1h),7.60(t,j＝7.2hz,1h),7.41-7.47(m,1h),3.58-3.74(m,4h),3.46(s,1h),3.27(s,1h),2.79(s,1h),2.64(t,j＝5.2hz,1h),2.05(s,3h),1.72(dd,j＝11.2,j＝5.6hz,2h)。ms(es+)m/e324.1(m+h)⁺。

实施例4

n-(5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为32小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(5-氯-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(35％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.02(s,2h),7.93(s,1h),7.59(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),3.76(t,j＝6.0hz,4h),2.97(t,j＝4.8hz,2h),2.87(t,j＝6.0hz,2h),1.89(t,j＝4.8hz,2h)。ms(es+)m/e344.0(m+h)⁺。

实施例5

n-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(50％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10(s,1h),7.97(s,1h),7.49(s,2h),5.92(s,1h),3.94-3.88(m,4h),3.12(t,j＝5.2hz,2h),2.97(t,j＝5.6hz,2h),2.22(s,3h),2.02(t,j＝5.6hz,2h)。ms(es+)m/e324.1(m+h)⁺。

实施例6

2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(1h-吲唑-5-基)喹唑啉-4-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡红色固体的2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(1h-吲唑-5-基)喹唑啉-4-胺(51％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.02(brs,1h),9.55-9.494(m,1h),8.30-8.20(m,2h),8.02(d,j＝11.2hz,1h),7.74-7.71(m,2h),7.59-7.52(m,2h),7.33(t,j＝8.4hz,1h),7.17-7.11(m,1h),3.80-3.31(m,6h),2.86(m,1h),2.68(d,j＝5.6hz,1h),1.78(m,2h)。ms(es+)m/e360.1(m+h)⁺。

实施例7

n-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(40％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.22(s,1h),7.99(s,1h),7.64(dd,j＝9.2hz,2.0hz,1h),7.60(s,1h),7.50(d,j＝9.2hz,1h),3.89(s,3h),3.79(t,j＝5.6hz,4h),3.02(t,j＝5.2hz,2h),2.86(t,j＝5.6hz,2h),1.98-1.92(m,2h)。ms(es+)m/e340.1(m+h)⁺。

实施例8

n-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(20％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.32(s,2h),8.16(s,1h),7.98(s,1h),7.95(s,1h)7.55(d,j＝7.6hz,1h),7.44(d,j＝8.8hz,1h),3.67-3.76(m,4h),3.12(s,2h),3.02(s,2h),2.22(s,3h),2.07(s,3h),1.95(s,2h)。ms(es+)m/e338.2(m+h)⁺。

实施例9

2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-胺(43％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.19(s,1h),9.73(s,1h),9.50(brs,2h),8.11(s,1h),7.87(s,1h),7.57(d,j＝8.8hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),3.92(m,2h),3.75(m,2h),3.16(m,4h),2.81(m,2h),2.53(m,2h),2.05(m,2h),1.79(m,4h)。ms(es+)m/e364.2(m+h)⁺。

实施例10

2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(1h-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(1h-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(58％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.79(brs,1h),11.14(s,1h),9.54(brs,2h),8.33(s,1h),8.14(s,1h),8.00(s,1h),7.72-7.35(m,3h),3.92(m,4h),3.24(m,4h),2.15(m,2h)。ms(es+)m/e366.1(m+h)⁺。

实施例11

2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺(40％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.07(s,1h),8.00(s,1h),7.58(d,j＝8.8hz,1h),7.50(d,j＝8.8hz,1h),4.95-4.92(m,2h),4.79-4.78(m,2h),4.88-4.83(m,4h),3.07-3.04(m,2h),2.94-2.91(m,2h),2.00-1.94(m,2h)。ms(es+)m/e352.1(m+h)⁺。

实施例12

2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺(40％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.99(s,1h),8.49(s,1h),8.14(s,1h),7.98(s,1h),7.60(d,j＝8.8hz,1h),7.46(d,j＝8.8hz,1h),4.04(s,2h),3.98(s,2h),3.73-3.65(m,4h),2.86-2.80(m,2h),2.68-2.67(m,2h),1.76-1.73(m,2h)。ms(es+)m/e352.1(m+h)⁺。

实施例13

n-(5,6-二甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为32小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5,6-二甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(32％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.33(s,2h),7.99(s,1h),7.86(s,1h),7.54-7.48(m,2h),4.59(d,j＝14.2hz,2h),3.35(m,1h),3.28-3.23(m,1h),3.19-3.00(m,2h),2.93-2.89(m,1h),2.33(s,3h),2.14(s,3h),1.28(d,j＝6.4hz,3h)。ms(es+)m/e338.1(m+h)⁺。

实施例14

n-(2-(3-乙基哌嗪-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为32小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3-乙基哌嗪-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(37％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.07(s,1h),7.80(d,j＝1.6hz,1h),7.60(d,j＝8.8hz,1h),7.46(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),4.49(d,j＝13.6hz,1h),4.38(d,j＝14.8hz,1h),3.47-3.37(m,2h),3.23-3.10(m,2h),3.09-3.01(m,1h),2.48(s,3h),2.22(s,3h),1.64-1.51(m,2h),0.79(t,j＝7.6hz,3h)。ms(es+)m/e352.1(m+h)⁺。

实施例15

n-(2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为32小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(25％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.46(s,2h),7.97(s,1h),7.85(s,1h),7.53-7.47(m,2h),4.78(d,j＝9.6hz,1h),4.66(d,j＝12.0hz,1h),3.34(m,1h),3.14-3.03(m,2h),2.84-2.81(m,2h),2.32(s,3h),2.16(s,3h),1.85-1.78(m,1h),0.99(d,j＝6.8hz,3h),0.91(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e366.2(m+h)⁺。

实施例16

n-(2-(3-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(2-(3-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(12％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.45(brs,2h),8.00(s,1h),7.85(s,1h),7.53-7.47(m,2h),4.30-4.18(m,2h),3.49-3.38(m,3h),3.10(m,1h),3.00(m,1h),2.33(s,3h),2.16-2.15(m,4h),2.08-2.06(m,1h),1.74(m,1h),0.83-0.79(m,6h)。ms(es+)m/e380.1(m+h)⁺。

实施例17

4-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈米色固体的4-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(62％)。ms(es+)m/e310.1(m+h)⁺。

实施例18

2-(3-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(3-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.56-8.54(m,2h),8.43(s,1h),7.99(d,j＝6.0hz,1h),7.68(m,2h),7.59(m,2h),7.50-7.39(m,7h),6.18(d,j＝6.0hz,1h),4.80-4.74(m,1h),4.56(dd,j＝10.8,2.4hz,1h),4.46(m,1h),3.92(dd,j＝15.6,10.4hz,1h),3.59-3.53(m,2h),3.21-3.09(m,1h),2.47-2.31(m,2h)。ms(es+)m/e423.0(m+h)。

实施例19

n-(2-(5-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈白色固体的n-(2-(5-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(44％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.51(brs,2h),8.00(s,1h),7.91(d,j＝0.8hz,1h),7.57-7.49(m,2h),4.12-4.02(m,1h),3.99-3.93(m,1h),3.86-3.79(m,1h),3.71-3.64(m,1h),3.44-3.35(m,1h),3.20-3.13(m,2h),2.34(s,3h),2.15(s,3h),2.11-1.99(m,2h),1.85-1.75(m,1h),0.99(t,j＝6.4hz,6h)。ms(es+)m/e380.1(m+h)⁺。

实施例20

n-(5,6-二甲基-2-(3-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈淡黄色油状物的n-(5,6-二甲基-2-(3-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(32％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.42(s,2h),7.83(s,1h),7.80(s,1h),7.46(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.34(t,j＝7.6hz,1h),7.28(d,j＝8.8hz,1h),7.16(t,j＝6.4hz,2h),7.02(m,2h),4.52-4.40(m,2h),4.30(m,1h),3.64-3.57(m,1h),3.48-3.43(m,2h),3.03-2.96(m,1h),2.41-2.28(m,4h),2.24-2.14(m,4h)。ms(es+)m/e414.1(m+h)⁺。

实施例21

n-(5,6-二甲基-2-(5-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(5,6-二甲基-2-(5-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(9％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.02(s,1h),7.83(d,j＝0.8hz,1h),7.56(d,j＝9.2hz,1h),7.51-7.43(m,6h),4.51(d,j＝10.8hz,1h),4.07-3.97(m,3h),3.67(t,j＝11.2hz,1h),3.44(m,1h),2.58(m,1h),2.49(s,3h),2.22(s,3h),2.18-2.15(m,1h)。ms(es+)m/e414.1(m+h)⁺。

实施例22

n-(5,6-二甲基-2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为48小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5,6-二甲基-2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(22％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.39(s,2h),8.01(s,1h),7.85(s,1h),7.55-7.48(m,2h),4.24-4.16(m,2h),3.40-3.34(m,3h),3.27-2.23(m,1h),3.00-2.96(m,1h),2.34(s,3h),2.18-2.06(m,5h),1.04-1.01(m,3h)。ms(es+)m/e352.2(m+h)⁺。

实施例23

n-(2-(5-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为46小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(5-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(12％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.09(s,1h),7.83(d,j＝0.8hz,1h),7.61(d,j＝8.8hz,1h),7.50(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),3.96-3.91(m,2h),3.87-3.85(m,1h),3.59-3.58(m,1h),3.30(m,2h),3.21(m,1h),2.49(s,3h),2.22(s,3h),2.12(m,1h),2.00-1.98(m,1h),1.78-1.68(m,2h),1.03(t,j＝7.2hz,3h)。ms(es+)m/e366.1(m+h)⁺。

实施例24

n-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为48小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(12％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.50(s,2h),8.01(s,1h),7.89(dd,j＝1.6,0.8hz,1h),7.56-7.50(m,2h),4.75-4.71(m,2h),3.30-3.22(m,2h),2.76-2.69(m,2h),2.34(s,3h),2.15(s,3h),1.29(d,j＝6.4hz,6h)。ms(es+)m/e352.1(m+h)⁺。

实施例25

n-(5,6-二甲基-2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为48小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5,6-二甲基-2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(28％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.39(s,2h),8.01(s,1h),7.92(s,1h),7.57-7.50(m,2h),4.05-3.89(m,3h),3.67-3.60(m,1h),3.46-3.37(m,2h),3.24-3.14(m,1h),2.36(s,3h),2.16(s,3h),2.12-2.04(m,1h),1.97-1.87(m,1h),1.34(d,j＝6.4hz,3h)。ms(es+)m/e352.1(m+h)⁺。

实施例26

n-(2-(3-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为96小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈绿色固体的n-(2-(3-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(4％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.97(d,j＝0.8hz,1h),7.93(d,j＝1.2hz,1h),7.56(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.48(d,j＝8.8hz,1h),4.30-4.17(m,2h),3.37-3.35(m,1h),3.16-3.09(m,1h),2.98-2.92(m,1h),2.77(m,1h),2.65-2.53(m,1h),2.31(s,3h),2.13(s,3h),2.05(m,1h),1.89-1.75(m,1h),1.40-1.32(m,2h),0.87-0.70(m,3h)。ms(es+)m/e366.1(m+h)⁺。

实施例27

n-(5,6-二甲基-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为48小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(5,6-二甲基-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(2％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.96(d,j＝0.8hz,1h),7.91(d,j＝1.2hz,1h),7.57(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.46(d,j＝8.8hz,1h),4.69-4.67(m,1h),4.29-4.27(m,1h),3.03-2.94(m,2h),2.93-2.80(m,2h),2.73-2.63(m,1h),2.29(s,3h),2.12(s,3h),1.20(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e338.0(m+h)⁺。

实施例28

n-(5,6-二甲基-2-(6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为24小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(5,6-二甲基-2-(6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(11％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.99(s,1h),7.97(s,1h),7.59(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),748(d,j＝8.8hz,1h),4.19-4.08(m,2h),3.51-3.48(m,1h),3.22-3.15(m,1h),3.03-2.86(m,3h),2.60-2.55(m,1h),2.31(s,3h),2.14(s,3h),2.10-2.03(m,1h),0.88(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e352.1(m+h)⁺。

实施例29

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(15％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.18(brs,1h),12.09(brs,1h),9.72(brs,1h),9.44(brs,1h),9.01(brs,1h),8.11(s,1h),7.84(s,1h),7.56(d,j＝8.8hz,1h),7.49(d,j＝8.8,1.6hz,1h),4.65(s,2h),3.26-3.19(m,4h),2.40(s,3h),2.16(s,3h),2.07-1.99(m,4h)。ms(es+)m/e350.1(m+h)⁺。

实施例30

n-(5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为64小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(20％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.38(s,2h),8.05(d,j＝1.2hz,1h),8.01(s,1h),7.66(s,1h),7.59(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.51(d,j＝9.2hz,1h),3.91(s,3h),3.88(t,j＝5.2hz,4h),3.24(t,j＝5.2hz,4h)。ms(es+)m/e325.7(m+h)⁺。

实施例31

n-(5-甲氧基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为64小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(5-甲氧基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(28％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.36(s,2h),8.06(d,j＝1.6hz,1h),8.01(d,j＝1.2hz,1h),7.66(s,1h),7.58(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.51(d,j＝9.2hz,1h),4.56(dd,j＝14.0,2.8hz,2h),3.91(s,3h),3.43-3.36(m,1h),3.35-3.32(m,1h),3.25-3.06(m,2h),2.99-2.93(m,1h),1.33(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e339.8(m+h)⁺。

实施例32

n-(2-(3-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈淡黄色油状物的n-(2-(3-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(9％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.50(s,2h),8.05(s,1h),8.01(s,1h),7.66(s,1h),7.57-7.52(m,2h),4.32-4.28(m,1h),4.14-4.10(m,1h),3.92(s,3h),3.56-3.47(m,3h),3.25-3.19(m,1h),3.07-3.02(m,1h),2.20-1.84(m,3h),0.89(t,j＝6.4hz,6h)。ms(es+)m/e382.1(m+h)⁺。

实施例33

n-(2-吗啉代嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈白色固体的n-(2-吗啉代嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(37％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.95(s,1h),9.21(s,1h),8.00(dd,j＝3.0,1.8hz,2h),7.92(d,j＝5.7hz,1h),7.54–7.39(m,2h),6.05(d,j＝5.8hz,1h)。ms(es+)m/e297(m+h)⁺。

实施例34

n-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(67％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.96(s,1h),9.15(s,1h),8.01(d,j＝6.0hz,2h),7.89(d,j＝5.7hz,1h),7.54–7.40(m,2h),6.00(d,j＝5.7hz,1h),3.65(t,j＝5.0hz,4h),2.76(t,j＝5.1hz,4h)。ms(es+)m/e296(m+h)⁺。

实施例35

n-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(67％)。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ12.91(s,1h),9.10(s,1h),8.18(s,1h),7.96(s,1h),7.87(d,j＝5.7hz,1h),7.46(s,2h),5.97(d,j＝5.7hz,1h),3.75(dt,j＝23.6,5.8hz,5h),2.93–2.80(m,2h),2.69(t,j＝5.8hz,2h),1.79(s,2h)。ms(es+)m/e310(m+h)⁺。

实施例36

n-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈白色固体的n-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(39％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.95(s,1h),9.15(s,1h),8.06–7.96(m,2h),7.89(d,j＝5.7hz,1h),7.55–7.38(m,2h),5.99(d,j＝5.7hz,1h),4.26–4.11(m,2h),3.42(m,2h),3.28(s,3h),3.25-3.23(m,1h),1.88(m2h),1.38(m,2h)。ms(es+)m/e325(m+h)⁺。

实施例37

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)-7,8-二氢-5h-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)-7,8-二氢-5h-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺(65％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.21(brs,1h),8.90(brs,1h),8.82(d,j＝6.0hz,2h),8.15(d,j＝5.6hz,2h),8.02(d,j＝8.4hz,2h),7.87(d,j＝8.8hz,2h),4.70(s,2h),4.64(s,2h),3.94(t,j＝5.6hz,2h),3.21(m,4h),2.72-2.67(m,2h),2.11-2.02(m,4h)。ms(es+)m/e361.1(m+h)。

实施例38

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(41％)。ms(es+)m/e322.1(m+h)。

实施例39

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈灰白色固体的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺(23％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.01(s,1h),9.01-8.89(m,2h),8.88(m,1h),8.04(s,1h),7.97(s,1h),7.51-7.49(m,2h),4.86(m,2h),4.71(m,2h),4.36(d,j＝13.6hz,2h),4.14(m,2h),3.22(d,j＝13.2hz,2h),1.94-1.91(m,2h),1.77(d,j＝7.6hz,2h)。ms(es+)m/e364.1(m+h)。

实施例40

2-(哌嗪-1-基)-n-(4-(吡啶-3-基)苯基)嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的2-(哌嗪-1-基)-n-(4-(吡啶-3-基)苯基)嘧啶-4-胺(87％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.68(s,1h),9.80(s,2h),9.24(s,1h),8.88-8.77(m,2h),8.06(dd,j＝8.0,5.6hz,1h),8.01-7.87(m,5h),6.71(d,j＝7.2hz,1h),4.11(s,4h),3.28(s,4h)。ms(es+)m/e330.0(m+h)。

实施例41

n-(4-(1h-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

在20℃和n2下向在dmf(10ml)中的化合物4-(4-((4-溴苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(998.96mg，2.30mmol)和乙炔基(三甲基)硅烷(6.78g，69.00mmol)的混合物中以一份加入tea(9.31g，92.00mmol)、cui(43.85mg)和pd(pph3)2cl2(161.61mg)。然后将反应加热至100℃并搅拌16小时。tlc(石油醚/etoac＝1:1)显示反应完成。将混合物冷却至室温。添加水(50ml)并将混合物用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml×3)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/etoac＝3:1)纯化残余物，以得到呈黄色固体的化合物4-(4-((4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800.00mg，77％)。

将在meoh(5ml)中的化合物4-(4-((4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.70g，3.76mmol)和k2co3(1.04g，7.52mmol)的混合物在80℃下搅拌10小时。tlc(石油醚/etoac＝1:1)显示反应完成。将反应冷却至室温。添加水(50ml)并将混合物用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1至2/1)纯化残余物，以得到呈黄色固体的化合物4-(4-((4-乙炔基苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.40g，98％)。

在n2下向在正丁醇(5ml)和h2o(0.5ml)中的化合物4-(4-((4-乙炔基苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500.00mg，1.32mmol)和抗坏血酸钠(261.50mg，1.32mmol)、cuso4(42.14mg，264.00umol)的混合物中以一份加入nan3(257.44mg，3.96mmol)。然后将混合物在20℃下搅拌16小时。lcms显示反应完成。将残余物倒入水(50ml)中并且将混合物用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到化合物4-(4-((4-(1h-1,2,3-三唑-5-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，粗)。残余物不经纯化即用于下一步骤中。

将在hcl/etoac(3ml)中的化合物4-(4-((4-(1h-1,2,3-三唑-5-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400.00mg，粗)的混合物在23℃下搅拌3小时。tlc(石油醚/etoac＝1:1)显示反应完成。将混合物在真空中浓缩。通过制备型hplc(碱)纯化残余物以得到呈白色固体的n-(4-(1h-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(100.0mg，24％产率，两个步骤)。¹hnmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.36(s,1h),8.23(s,1h),7.93(d,j＝6.0hz,1h),7.79(d,j＝8.4hz,2h),7.72(d,j＝8.8hz,2h),6.04(d,j＝5.52hz,1h),3.63(brs,4h),2.73(brs,4h)。ms(es+)m/e323.1(m+h)。

实施例42

n-(4-(1h-四唑-5-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

向在dmf(20ml)中的化合物4-(4-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500.00mg，1.31mmol)和nh4cl(70.30mg，1.31mmol)的混合物中加入nan3(255.49mg，3.93mmol)。将反应在120℃下搅拌16小时。将反应用h2o(20ml)稀释并用ch2cl2(30ml×3)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并将滤液浓缩，以得到化合物呈棕色油状物的4-(4-((4-(1h-四唑-5-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(650.00mg，粗)。ms(es+)m/e424.2(m+h)。

向在ch2cl2(10ml)中的化合物4-(4-((4-(1h-四唑-5-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(650.00mg，1.53mmol)的溶液中加入hcl/etoac(10ml)中。将反应在25℃下搅拌16小时。将反应浓缩并通过制备型hplc(碱)纯化以得到呈白色固体的n-(4-(1h-四唑-5-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(62.00mg，15％，两个步骤)。¹hnmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.91(d,j＝8.4hz,2h),7.88(d,j＝5.6hz,1h),7.64(d,j＝8.8hz,2h),6.04(d,j＝5.6hz,1h),3.61(t,j＝4.4hz,4h),2.71(t,j＝4.8hz,4h)。ms(es+)m/e324.1(m+h)。

实施例43

2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺(80％)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.57(d,j＝6.0hz,2h),8.32(s,2h),7.99(d,j＝5.6hz,1h),7.84-7.78(m,4h),7.74(d,j＝6.0hz,2h),6.20(d,j＝5.6hz,1h),4.48-4.40(m,2h),3.67-3.66(m,1h),3.50-3.44(m,3h),3.11-3.05(m,1h),2.34-2.16(m,2h),1.41(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e361.2(m+h)。

实施例44

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈米色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-胺(28％)。ms(es+)m/e336.1(m+h)。

实施例45

2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺(47％)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.57(d,j＝6.0hz,2h),8.32(s,3h),7.99(d,j＝5.6hz,1h),7.86-7.78(m,4h),7.75(d,j＝5.6hz,2h),6.20(d,j＝5.6hz,1h),4.19-4.10(m,3h),3.78-3.77(m,1h),3.63-3.49(m,2h),3.40-3.35(m,1h),2.24-2.18(m,1h),2.07-1.98(m,1h),1.40(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e361.1(m+h)。

实施例46

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-7,8-二氢-5h-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-7,8-二氢-5h-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺(33％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.11(brs,1h),9.37(s,1h),8.98(s,1h),8.10(s,1h),7.85(s,1h),7.56-7.48(m,2h),4.63-4.61(m,2h),3.96-3.93(m,2h),3.25-3.19(m,4h),2.74(m,2h),2.05-2.00(m,4h)。ms(es+)m/e378.1(m+h)⁺。

实施例47

n-(2-(5-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈白色固体的n-(2-(5-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(29％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.55(s,1h),8.15(d,j＝1.2hz,1h),8.01(d,j＝0.8hz,1h),7.66(s,1h),7.62(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),4.62(m,1h),4.15-4.05(m,1h),4.02-3.96(m,1h),3.92(s,3h),3.90-3.83(m,1h),3.73-3.65(m,1h),3.47-3.39(m,1h),3.26-3.13(m,2h),2.22-2.10(m,1h),2.09-1.99(m,1h),1.88-1.78(m,1h),1.00(t,j＝6.8hz,6h)。ms(es+)m/e381.9(m+h)⁺。

实施例48

n-(5-甲氧基-2-(3-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈白色固体的n-(5-甲氧基-2-(3-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(33％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.52(s,1h),8.02(s,1h),7.70(s,1h),7.68(s,1h),7.53(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),7.33(d,j＝8.8hz,1h),7.27(t,j＝7.2hz,2h),7.16-7.23(m,2h),4.58-4.53(m,1h),4.42-4.34(m,2h),3.93(s,3h),3.71-3.65(m,1h),3.53-3.46(m,2h),3.04-2.97(m,1h),2.39-2.31(m,1h),2.23-3.14(m,1h)。ms(es+)m/e416.1(m+h)⁺。

实施例49

n-(2-(3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(33％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.40(s,2h),8.09(dd,j＝2.0,0.8hz,1h),8.01(d,j＝1.2hz,1h),7.69(s,1h),7.59(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.53(d,j＝8.8hz,1h),4.74-4.70(m,1h),4.62-4.53(m,1h),3.94(s,3h),3.43-3.37(m,1h),3.26-3.18(m,1h),3.17-3.09(m,2h),2.97-2.90(m,1h),1.78-1.59(m,2h),1.04(t,j＝7.2hz,3h)。ms(es+)m/e354.1(m+h)⁺。

实施例50

n-(5-甲氧基-2-(5-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈白色固体的n-(5-甲氧基-2-(5-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(13％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.44(s,2h),8.15(d,j＝1.2hz,1h),7.97(d,j＝0.8hz,1h),7.69(s,1h),7.64(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),7.48-7.41(m,5h),4.44-4.41(m,1h),4.23-4.03(m,3h),3.95(s,3h),3.80-3.73(m,1h),3.59-3.49(m,1h),3.42-3.36(m,1h),2.46-2.36(m,1h),2.33-2.24(m,1h)。ms(es+)m/e416.1(m+h)⁺。

实施例51

n-(2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(12％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.46(s,2h),8.10(d,j＝1.2hz,1h),8.00(d,j＝0.8hz,1h),7.69(s,1h),7.59(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),4.81(m,1h),4.65-4.59(m,1h),3.93(s,3h),3.43-3.37(m,1h),3.19-3.11(m,2h),2.96-2.87(m,2h),1.93-1.85(m,1h),1.09-1.04(m,6h)。ms(es+)m/e368.1(m+h)⁺。

实施例52

n-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为100小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(15％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.52(s,2h),8.10(d,j＝1.2hz,1h),8.02(s,1h),7.68(s,1h),7.60(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.53(d,j＝8.8hz,1h),4.70-4.66(m,2h),3.93(s,3h),3.32-3.25(m,2h),2.82-2.76(m,2h),1.34(d,j＝6.4hz,6h)。ms(es+)m/e354.1(m+h)⁺。

实施例53

n-(5-甲氧基-2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为52小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(5-甲氧基-2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(7％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.45(brs,2h),8.15(d,j＝1.2hz,1h),8.02(s,1h),7.66(s,1h),7.62(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.53(d,j＝9.2hz,1h),4.02-3.98(m,3h),3.92(s,3h),3.70-3.60(m,1h),3.50-3.45(m,2h),3.28-3.27(m,1h),2.16-2.12(m,1h),1.98-1.94(m,1h),1.37(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e354.1(m+h)⁺。

实施例54

n-(2-(5-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为80小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(5-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(8％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.41(s,2h),8.13(d,j＝1.2hz,1h),8.00(s,1h),7.64(s,1h),7.60(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.51(d,j＝9.2hz,1h),4.08-3.92(m,3h),3.90(s,3h),3.69-3.62(m,1h),3.48-3.43(m,1h),3.28-3.22(m,2h),2.20(m,1h),1.94-1.84(m,1h),1.80-1.55(m,2h),1.01(t,j＝7.6hz,3h)。ms(es+)m/e368.1(m+h)⁺。

实施例55

n-(5-甲氧基-2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为96小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-甲氧基-2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(6％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10(s,1h),7.97(s,1h),7.64(d,j＝8.8hz,1h),7.54(d,j＝8.8,1.6hz,1h),7.46(s,1h),4.14-4.11(m,1h),4.01(s,3h),3.82(m,1h),3.63-3.43(m,4h),3.23-3.13(m,1h),2.38-2.18(m,2h),1.07(d,j＝4.0hz,3h)。ms(es+)m/e354.1(m+h)⁺。

实施例56

n-(5-甲氧基-2-(6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-甲氧基-2-(6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(13％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.13(s,1h),8.00(d,j＝1.2hz,1h),7.66-7.58(m,2h),7.45(s,1h),4.07-3.97(m,5h),3.95-3.84(m,1h),3.59-3.46(m,1h),3.37(s,1h),3.31-3.19(m,2h),3.10-3.04(m,1h),2.37(m,1h),1.01(d,j＝4.8hz,3h)。ms(es+)m/e354.2(m+h)⁺。

实施例57

n-(2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(16％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.71(s,1h),8.79(s,1h),8.07(s,1h),7.93(s,1h),7.87(d,j＝5.6hz,1h),7.49-7.44(m,2h),5.96(d,j＝5.6hz,1h),3.94-3.89(m,2h),3.69-3.50(m,2h),3.10-3.07(m,1h),2.82-2.75(m,1h),2.73-2.63(m,1h),1.97-1.87(m,1h),1.47-1.35(m,1h),1.03(d,j＝6.4hz,3h)。ms(es+)m/e324.1(m+h)⁺。

实施例58

n-(2-(3-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色胶状物的n-(2-(3-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(11％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.29(s,1h),8.30(s,2h),8.08(s,1h),7.96(s,1h),7.92(d,j＝5.6hz,1h),7.50-7.43(m,2h),6.06(d,j＝5.6hz,1h),4.67-4.64(m,1h),4.54-4.51(m,1h),3.16-3.13(m,1h),3.05-3.02(m,1h),2.84-2.74(m,3h),1.59-1.48(m,2h),0.98(t,j＝7.6hz,3h)。ms(es+)m/e324.1(m+h)⁺。

实施例59

n-(2-(3-异丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3-异丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(12％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.98(brs,1h),9.23(s,1h),8.29(s,2h),8.12(s,1h),7.92-7.89(m,2h),7.49-7.43(m,2h),6.02(d,j＝5.6hz,1h),4.67(d,j＝12.0hz,1h),4.50(d,j＝12.0hz,1h),3.07-3.04(m,1h),2.87(m,1h),2.71-2.68(m,1h),2.65-2.59(m,1h),2.43-2.41(m,1h),1.69-1.66(m,1h),0.99(d,j＝6.8hz,6h)。ms(es+)m/e338.1(m+h)⁺。

实施例60

n-(2-(5-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为32小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-(5-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(34％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.36(s,2h),8.06(s,1h),8.02(s,1h),7.91(d,j＝6.0hz,1h),7.56-7.47(m,2h),6.14(d,j＝6.0hz,1h),4.16-3.99(m,3h),3.77-3.69(m,1h),3.57-3.49(m,1h),3.32-3.27(m,2h),2.27-2.23(m,1h),1.99-1.93(m,1h),1.83-1.64(m,2h),1.05(t,j＝7.6hz,3h)。ms(es+)m/e337.9(m+h)⁺。

实施例61

n-(2-(5-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(2-(5-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.41(s,2h),8.03(s,1h),8.00(s,1h),7.89(d,j＝6.0hz,1h),7.53-7.45(m,2h),6.11(d,j＝6.0hz,1h),4.20-4.03(m,2h),4.0-3.93(m,1h),3.76-3.69(m,1h),3.53-3.45(m,1h),3.29-3.21(m,2h),2.22-1.99(m,2h),1.94-1.83(m,1h),1.01(dd,j＝8.8,7.2hz,6h)。ms(es+)m/e352.1(m+h)⁺。

实施例62

n-(2-(3-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为15小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(15％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.43(s2h),7.98(s,2h),7.89(d,j＝6.0hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),7.45(d,j＝8.8,1.6hz,1h),6.10(d,j＝6.0hz,1h),4.44(dd,j＝14.4,2.4hz,1h),4.35-4.25(m,1h),3.48-3.38(m,4h),3.09-2.99(m,1h),2.22-2.11(m,2h),1.67-1.63(m,2h),0.93(m,3h)。ms(es+)m/e338.1(m+h)⁺。

实施例63

n-(2-(5-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(2-(5-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(10％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.36(s,2h),8.05(s,1h),7.97(s,1h),7.92(d,j＝6.0hz,1h),7.52-7.41(m,7h),6.15(d,j＝6.0hz,1h),4.46(dd,j＝11.2,2.0hz,1h),4.31-4.22(m,1h),4.17-4.14(m,2h),3.84-3.77(m,1h),3.62-3.56(m,1h),3.41-3.38(m,1h),2.49-2.39(m,1h),2.34-2.24(m,1h)。ms(es+)m/e386.1(m+h)⁺。

实施例64

n-(2-(3-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(2-(3-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(39％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.33(m,2h),7.92(d,j＝6.0hz,2h),7.64(s,1h),7.45-7.32(m,7h),6.15(d,j＝6.0hz,1h),4.65(d,j＝14.4hz,1h),4.55-4.39(m,2h),3.85-3.79(m,1h),3.56-3.51(m,2h),3.16-3.10(m,1h),2.44-2.33(m,1h),2.31-2.18(m,1h)。ms(es+)m/e386.1(m+h)⁺。

实施例65

n-(2-(3-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(2-(3-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(11％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6,t＝80℃)δ10.75(s,1h),9.24(s,2h),8.04(d,j＝0.8hz,1h),7.97(s,1h),7.84(d,j＝7.2hz,1h),7.57(d,j＝9.2hz,1h),7.49(d,j＝8.8hz,1h),6.50(d,j＝6.4hz,1h),4.25-4.18(m,1h),4.02-3.95(m,1h),3.78-3.64(m,1h),3.42-3.41(m,1h),3.34-3.31(m,2h),3.10(m,1h),2.18(d,j＝4.8hz,2h),2.05(m,1h),0.99-0.75(m,6h)。ms(es+)m/e351.8(m+h)⁺。

实施例66

n-(2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(47％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10(d,j＝0.8hz,1h),7.94(s,1h),7.85(d,j＝7.2hz,1h),7.63(d,j＝8.8hz,1h),7.48(d,j＝9.2hz,1h),6.40(d,j＝7.2hz,1h),4.10(t,j＝5.2hz,2h),3.93(s,2h),3.51(t,j＝5.2hz,2h),1.17(t,j＝7.2hz,2h),1.03(t,j＝6.4hz,2h)。ms(es+)m/e322.1(m+h)⁺。

实施例67

n-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10(s,1h),8.02(s,1h),7.83(d,j＝7.2hz,1h),7.63-7.48(m,2h),6.40(d,j＝7.2hz,1h),4.84-4.77(m,1h),4.04-3.97(m,2h),3.87-3.84(m,1h),3.66-3.48(m,2h),2.27-2.18(m,2h),2.12-2.02(m,2h)。ms(es+)m/e322.1(m+h)⁺。

实施例68

n-(2-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10(d,j＝0.8hz,1h),7.98(s,1h),7.85(d,j＝7.2hz,1h),7.63(d,j＝8.8hz,1h),7.50(d,j＝7.6hz,1h),6.41(d,j＝7.2hz,1h),4.76(m,1h),4.24(d,j＝14.4hz,1h),3.89(m,1h),3.73-6.69(m,1h),3.64-3.59(m,1h),3.28-3.24(m,1h),1.46(d,j＝6.8hz,3h),1.42(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e324.0(m+h)⁺。

实施例69

n-(2-(2-丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为48小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(2-丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(15％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.09(s,1h),7.96(s,1h),7.85(d,j＝7.2hz,1h),7.62(d,j＝8.8hz,1h),7.49(d,j＝8.8hz,1h),6.39(d,j＝7.2hz,1h),4.80(m,1h),4.44-4.40(m,1h),3.58-3.46(m,3h),3.35(m,1h),3.27-3.23(m,1h),1.82(q,j＝8.0hz,2h),1.46-1.24(m,2h),0.93(t,j＝7.2hz,3h)。ms(es+)m/e338.1(m+h)⁺。

实施例70

n-(2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(33％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.19(brs,1h),10.56(brs,1h),8.94(brs,2h),8.08(s,1h),8.01(s,1h),7.88(d,j＝5.8hz,1h),7.59(d,j＝8.8hz,1h),7.48(d,j＝8.8hz,1h),6.30(d,j＝6.0hz,1h),3.81-3.78(m,4h),3.67(m,4h),1.88-1.85(m,4h)。ms(es+)m/e336.1(m+h)⁺。

实施例71

n-(2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(21％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.21(s,1h),8.11(s,1h),7.76(d,j＝7.2hz,1h),7.61(m,2h),6.36(d,j＝6.8hz,1h),4.25-4.23(m,2h),4.13-4.10(m,2h),3.94-3.68(m,4h),2.46(m,2h)。ms(es+)m/e322.1(m+h)⁺。

实施例72

n-(2-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一-9-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(2-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一-9-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(15％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.17(brs,1h),10.54(brs,1h),9.01(s,2h),8.09(s,1h),8.05(s,1h),7.89(d,j＝6.0hz,1h),7.58(d,j＝8.8hz,1h),7.48(m,1h),6.28(m,1h),4.09(m,2h),4.04-4.02(m,2h),3.33(m,2h),3.09-3.04(m,4h),2.03-2.00(m,2h),1.69-1.64(m,2h)。ms(es+)m/e366.1(m+h)⁺。

实施例73

n-(2-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(17％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.18(brs,1h),10.72(brs,1h),8.87-8.80(m,2h),8.31(m,1h),8.10(s,1h),7.89(d,j＝7.2hz,1h),7.58(s,1h),6.36(m,1h),3.76(m,1h),3.61(m,3h),3.10-3.07(m,4h),2.14(m,1h),1.95(m,1h),1.76-1.69(m,4h)。ms(es+)m/e350.1(m+h)⁺。

实施例74

n-(2-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(34％)。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07(s,1h),7.80(brs,1h),7.57(d,j＝8.8hz,1h),7.50(d,j＝8.8hz,1h),7.42-7.40(m,1h),6.16(d,j＝7.2hz,1h),3.62-3.54(m,2h),3.34-3.31(m,2h),3.07(m,1h),2.94-2.88(m,2h),2.67(m,1h),1.75-1.60(m,6h)。ms(es+)m/e350.1(m+h)⁺。

实施例75

n-(2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.22(m,1h),8.07(s,1h),7.76(d,j＝7.2hz,1h),7.60-7.55(m,2h),6.35(d,j＝6.4hz,1h),4.37(d,j＝9.6hz,2h),4.31(d,j＝9.6hz,2h),3.60(s,2h),3.42(t,j＝7.6hz,2h),2.42(t,j＝7.6hz,2h)。ms(es+)m/e322.1(m+h)⁺。

实施例76

n-(2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(41％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.17(brs,1h),10.66(brs,1h),8.63(s,2h),8.19(brs,1h),8.11(s,1h),7.88(d,j＝6.8hz,1h),7.59-7.54(m,2h),6.33(m,1h),3.99(s,4h),3.09(m,4h),1.97(m,4h)。ms(es+)m/e336.1(m+h)⁺。

实施例77

n-(2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(45％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.22(brs,1h),10.73(s,1h),8.76(s,2h),8.20(brs,1h),8.07(s,1h),7.89(d,j＝7.2hz,1h),7.59-7.52(m,2h),6.34(m,1h),4.38(s,4h),4.21-4.18(m,4h)。ms(es+)m/e308.1(m+h)⁺。

实施例78

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(12％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.12(s,1h),8.07(s,1h),7.82(d,j＝7.2hz,1h),7.64-7.57(m,2h),6.46(m,1h),4.42-4.39(m,1h),4.30(m,1h),4.14(m,1h),3.46-3.37(m,4h),2.94(m,1h),2.20-2.12(m,2h)。ms(es+)m/e322.1(m+h)⁺。

实施例79

n-(2-(3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-(3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(19％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.11(s,1h),8.08(s,1h),7.82(d,j＝7.2hz,1h),7.64-7.62(m,2h),6.43(m,1h),4.40-4.37(m,2h),3.54-3.45(m,4h),3.37-3.34(m,2h),2.43(m,2h),2.13-2.02(m,2h)。ms(es+)m/e336.1(m+h)⁺。

实施例80

n-(2-(八氢-5h-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-(八氢-5h-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10(s,1h),8.05(s,1h),7.79(d,j＝7.2hz,1h),7.64-7.53(m,2h),6.37(d,j＝6.8hz,1h),4.06-3.90(m,2h),3.92-3.90(m,2h),3.54-3.45(m,2h),3.38-3.35(m,1h),2.77-2.70(m,1h),2.27-2.21(m,2h),2.05-1.84(m,2h)。ms(es+)m/e336.1(m+h)⁺。

实施例81

n-(2-((1s,5s)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-((1s,5s)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(11％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.18(s,1h),8.11(s,1h),7.85(d,j＝7.2hz,1h),7.63-7.58(m,2h),6.46(d,j＝6.8hz,1h),5.13-5.10(m,1h),4.56-4.52(m,1h),4.32-4.27(m,1h),4.17(m,1h),3.82-3.73(m,2h),3.64-3.61(m,2h)。ms(es+)m/e308.1(m+h)⁺。

实施例82

n-(2-((1r,6s)-3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛-3-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-((1r,6s)-3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛-3-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(9％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.09(m,2h),7.82(d,j＝7.2hz,1h),7.63-7.56(m,1h),6.42(m,1h),4.80-4.78(m,1h),4.21-4.16(m,2h),4.04-3.89(m,3h),3.73-3.69(m,1h),3.38(m,1h),2.46-2.37(m,2h)。ms(es+)m/e322.1(m+h)⁺。

实施例83

n-(2-(3-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-(3-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(13％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.27(s,1h),8.08(s,1h),7.54(d,j＝7.2hz,1h),7.59(m,2h),6.35(d,j＝6.4hz,1h),4.23-4.18(m,2h),4.01-3.88(m,3h),3.74-3.60(m,2h),3.18-3.16(m,1h),3.05-3.03(m,1h),2.84-2.75(m,1h),2.32-2.25(m,1h),1.85-1.75(m,1h)。ms(es+)m/e336.1(m+h)⁺。

实施例84

n-(2-(八氢-2h-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-(八氢-2h-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(13％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.11(s,1h),8.05(s,1h),7.80(d,j＝7.2hz,1h),7.64-7.54(m,2h),6.38(m,1h),4.35(m,2h),3.44-3.38(m,2h),3.25-3.19(m,2h),3.10-2.90(m,4h),2.53-2.40(m,3h)。ms(es+)m/e351.1(m+h)⁺。

实施例85

n-(2-(八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(1h)-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-(八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(1h)-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(22％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.09(m,2h),7.77(d,j＝7.2hz,1h),7.62-7.60(m,1h),7.53(m,1h),6.37(d,j＝6.4hz,1h),4.05(m,2h),3.62-3.50(m,4h),3.09-3.05(m,2h),2.71(m,2h),2.07-2.04(m,2h),1.95-1.87(m,2h)。ms(es+)m/e350.1(m+h)⁺。

实施例86

n-(2-([3,3'-联哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-([3,3'-联哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(31％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10(s,1h),8.04(brs,1h),7.75(d,j＝7.2hz,1h),7.62(d,j＝9.2hz,1h),7.48(d,j＝8.0hz,1h),6.32(d,j＝7.2hz,1h),4.58(m,1h),4.12-4.08(m,1h),3.43-3.40(m,1h),3.29-3.18(m,2h),2.91-2.63(m,3h),1.97-1.87(m,3h),1.61-1.35(m,6h),0.97-0.86(m,1h)。ms(es+)m/e378.1(m+h)⁺。

实施例87

n-(2-(螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案d进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(37％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.11(brs,1h),9.81(brs,1h),8.73-8.71(m,1h),8.49-8.47(m,1h),8.18-8.07(m,4h),7.59(d,j＝8.8hz,1h),7.41(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.18-7.15(m,1h),6.98(m,2h),6.33(d,j＝6.0hz,1h),4.19(s,2h),3.42-3.34(m,2h),3.08-2.99(m,2h),2.06-2.00(m,2h),1.87-1.84(m,2h)。ms(es+)m/e398.2(m+h)⁺。

实施例88

n-(2-(3-(哌啶-4-基)吲哚-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案d进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3-(哌啶-4-基)吲哚-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(43％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.12(brs,1h),10.03(brs,1h),8.52-8.50(m,1h),8.15-8.07(m,5h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.44(d,j＝7.6hz,1h),7.27-7.25(m,1h),6.97-6.95(m,2h),4.19-4.14(m,1h),4.06-4.03(m,1h),3.47(m,1h),3.46-3.45(m,2h),3.32-3.23(m,2h),1.97(m,1h),1.84-1.81(m,2h),1.44-1.39(m,2h)。ms(es+)m/e412.1(m+h)⁺。

实施例89

n-(2-(3-(哌啶-3-基)吲哚-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案d进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3-(哌啶-3-基)吲哚-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(38％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.16(brs,1h),10.18(brs,1h),8.77-8.62(m,1h),8.38-8.29(m,1h),8.08-8.06(m,4h),7.62(d,j＝8.8hz,1h),7.44-7.42(m,1h),7.27-7.22(m,1h),7.01-6.94(m,2h),6.39-6.37(m,1h),4.13-4.12(m,2h),3.53-3.49(m,1h),3.46-3.32(m,1h),3.24-3.21(m,1h),2.78-2.67(m,2h),2.06-2.05(m,1h),1.78-1.75(m,1h),1.55-1.29(m,3h)。ms(es+)m/e412.1(m+h)⁺。

实施例90

n-(5-氯-2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-氯-2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(21％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.54(s,1h),8.04(s,1h),7.98(s,1h),7.94(s,1h),7.57-7.52(m,2h),4.60(m,1h),4.27-4.19(m,2h),3.39-3.36(m,2h),3.27-3.21(m,2h),2.97-2.91(m,1h),2.17-2.16(m,1h),2.04-1.99(m,1h),1.11(m,3h)。ms(es+)m/e358.0(m+h)⁺。

实施例91

n-(5-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为48小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(26％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.96(brs,1h),8.28(s,3h),7.99(d,j＝0.8hz,1h),7.97(d,j＝1.6hz,1h),7.78(d,j＝0.8hz,1h),7.57(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.47(d,j＝8.8hz,1h),4.40-4.34(m,2h),3.06-3.03(m,1h),2.94-2.82(m,2h),2.78-2.67(m,1h),2.59-2.56(m,1h),2.07(s,3h),1.08(d,j＝6.4hz,3h)。ms(es+)m/e324.1(m+h)⁺。

实施例92

n-(2-(3-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色油状物的n-(2-(3-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(7％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.43(s,2h),8.00(s,1h),7.86(s,1h),7.75(s,1h),7.53-7.47(m,2h),4.24-4.19(m,1h),4.09-4.05(m,1h),3.51-3.38(m,3h),3.14-3.08(m,1h),3.03-2.96(m,1h),2.13-1.75(m,6h),0.75(m,6h)。ms(es+)m/e365.9(m+h)⁺。

实施例93

n-(2-(5-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈白色固体的n-(2-(5-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(17％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.53(s,1h),8.02(d,j＝0.8hz,1h),7.96(d,j＝1.2hz,1h),7.78(d,j＝0.8hz,1h),7.59(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),4.09-4.00(m,1h),3.99-3.91(m,1h),3.86-3.80(m,1h),3.68-3.61(m,1h),3.40-3.35(m,1h),3.21-3.15(m,2h),2.15(s,3h),2.07-2.03(m,2h),1.85-1.75(m,1h),0.99(t,j＝6.8hz,6h)。ms(es+)m/e365.9(m+h)⁺。

实施例94

n-(5-甲基-2-(5-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈白色固体的n-(5-甲基-2-(5-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(31％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.44(s,2h),7.98(s,1h),7.97(s,1h),7.80(d,j＝0.8hz,1h),7.61(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),7.46-7.40(m,5h),4.39-4.35(m,1h),4.16-4.00(m,3h),3.75-3.68(m,1h),3.51-3.43(m,1h),3.32-3.25(m,1h),2.41-2.30(m,1h),2.25-2.20(m,1h),2.19(s,3h)。ms(es+)m/e400.2(m+h)⁺。

实施例95

n-(5-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为48小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(5-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(14％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.17(s,1h),7.89(s,1h),7.73(s,1h),7.64(d,j＝8.8hz,1h),7.57(d,j＝9.2hz,1h),3.90(t,j＝4.8hz,4h),3.34(s,4h),2.25(s,3h)。ms(es+)m/e310.1(m+h)⁺。

实施例96

n-(2-(5-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为48小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(5-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(25％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.36(s,2h),8.01(d,j＝0.8hz,1h),7.98-7.91(m,1h),7.75(d,j＝0.8hz,1h),7.58-7.50(m,2h),4.03-3.82(m,3h),3.64-3.57(m,1h),3.43-3.36(m,1h),3.27-3.15(m,2h),2.20-2.10(m,4h),1.90-1.80(m,1h),1.77-1.58(m,2h),0.99(t,j＝7.6hz,3h)。ms(es+)m/e352.1(m+h)⁺。

实施例97

n-(5-甲基-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为96小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-甲基-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(21％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.35(s,2h),8.02-7.98(m,1h),7.90(d,j＝1.2hz,1h),7.78(s,1h),7.57-7.49(m,2h),4.93(m,1h),4.53-4.49(m,1h),3.36(m,1h),3.29-3.25(m,1h),3.25-3.16(m,2h),3.06-2.97(m,1h),2.15(s,3h),1.28(d,j＝7.2hz,3h)。ms(es+)m/e324.1(m+h)⁺。

实施例98

n-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为50小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(11％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.52(s,2h),8.02(s,1h),7.94(s,1h),7.80(s,1h),7.58-7.52(m,2h),4.69(d,j＝2.4hz,1h),4.65(d,j＝2.0hz,1h),3.27-3.21(m,2h),2.78-2.72(m,2h),2.15(s,3h),1.29(d,j＝6.4hz,6h)。ms(es+)m/e337.8(m+h)⁺。

实施例99

n-(2-(3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为48小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色油状物的n-(2-(3-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(21％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.34(s,2h),8.01(s,1h),7.91(dd,j＝2.0,0.8hz,1h),7.80(d,j＝1.2hz,1h),7.58-7.51(m,2h),4.69-4.67(m,1h),4.56-4.53(m,1h),3.39-3.37(m,1h),3.29-3.20(m,1h),3.13-3.03(m,2h),2.96-2.90(m,1h),2.16(s,3h),1.70-1.60(m,2h),0.95(t,j＝7.2hz,3h)。ms(es+)m/e338.1(m+h)⁺。

实施例100

n-(5-甲基-2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为36小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-甲基-2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(25％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.39(brs,2h),8.02(s,1h),7.97(d,j＝1.2hz,1h),7.77(s,1h),7.59(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.53(d,j＝8.8hz,1h),4.02-3.93(m,3h),3.62(m,1h),3.43-3.38(m,2h),3.21(m,1h),2.16(s,3h),2.11-2.07(m,1h),1.94-1.90(m,1h),1.35(d,j＝6.8hz,1h)。ms(es+)m/e338.1(m+h)⁺。

实施例101

n-(2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为56小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(43％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.42(brs,2h),8.01(s,1h),7.91(s,1h),7.81(s,1h),7.57-7.51(m,2h),4.80-4.76(m,1h),4.62-4.59(m,1h),3.39(m,1h),3.18-3.14(m,2h),2.92-2.83(m,2h),2.16(s,3h),1.88-1.82(m,1h),1.02(d,j＝6.8hz,3h),0.95(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e352.1(m+h)⁺。

实施例102

n-(5-甲基-2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为96小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色油状物的n-(5-甲基-2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(31％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.38(s,2h),8.03(s,1h),7.93(s,1h),7.77(s,1h),7.55(s,2h),4.23-4.18(m,2h),3.45-3.38(m,3h),3.30-3.23(m,1h),3.04-2.94(m,1h),2.22-2.09(m,5h),1.10(d,j＝5.6hz,3h)。ms(es+)m/e338.1(m+h)⁺。

实施例103

n-(5-甲基-2-(3-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈白色固体的n-(5-甲基-2-(3-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(11％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.96(s,1h),7.80(s,1h),7.74(d,j＝0.8hz,1h),7.56(d,j＝8.8hz,1h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),7.27-6.87(m,5h),4.46-4.43(m,1h),4.25-4.23(m,1h),3.84(m,1h),3.46-3.39(m,1h),3.22-3.15(m,2h),2.62-2.53(m,1h),2.15(m,4h),1.96-1.86(m,1h)。ms(es+)m/e400.2(m+h)⁺。

实施例104(kl-01047)

n-(5-甲基-2-(2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案b进行反应。第一步骤的反应时间为48小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(5-甲基-2-(2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(3％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.11(s,1h),7.99(s,1h),7.72(s,1h),7.64(d,j＝8.8hz,1h),7.49(d,j＝9.2hz,1h),4.62(m,1h),4.25-4.22(m,1h),3.35-3.34(m,1h),3.19-3.16(m,2h),2.74-2.68(m,2h),2.13(s,3h),1.82-1.74(m,2h),1.10(d,j＝6.4hz,3h)。ms(es+)m/e338.1(m+h)⁺。

实施例105(kl-01048)

n-(2-(2-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案b进行反应。第一步骤的反应时间为64小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(2-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(3％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.04(s,1h),7.96(d,j＝0.8hz,1h),7.69(s,1h),7.61(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.47(d,j＝8.8hz,1h),4.51(m,1h),4.20-4.16(m,1h),3.40-3.34(m,1h),3.16-3.04(m,2h),2.68-2.54(m,2h),2.11(s,3h),1.80(m,1h),1.66-1.45(m,3h),0.81(m,3h)。ms(es+)m/e352.1(m+h)⁺。

实施例106

n-(2-(3-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(8％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.11(s,1h),7.83(d,j＝1.2hz,1h),7.71(d,j＝0.8hz,1h),7.65(d,j＝8.8hz,1h),7.45(dd,j＝8.8,1.6hz1h),4.16-4.14(m1h),3.75(m,1h),3.60-3.54(m,1h),3.53-3.46(m,1h),3.41-3.39(m,1h),3.19-3.15(m,2h),2.26(m,5h),1.34-1.20(m,2h),0.42(m,3h)。ms(es+)m/e352.2(m+h)⁺。

实施例107

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为32小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(2％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.11(brs,1h),9.11(brs,1h),8.83(brs,1h),8.08(s,1h),7.91(s,1h),7.89(s,1h),7.53(s,2h),4.56(s,2h),3.19(m,4h),2.16(s,3h),2.11-1.92(m,4h)。ms(es+)m/e336.1(m+h)⁺。

实施例108

n-(6-甲基-2-(5-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(6-甲基-2-(5-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(24％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.45(s,2h),8.05(s,1h),7.97(s,1h),7.50-7.41(m,7h),6.04(s,1h),4.45-4.42(m,1h),4.27-4.17(m,3h),3.85(m,1h),3.59(m,1h),3.41-3.40(m,1h),2.47-2.42(m,1h),2.31-2.27(m,4h)。ms(es+)m/e400.2(m+h)⁺。

实施例109

n-(2-(5-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为32小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(5-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(40％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.36(s,2h),8.02(s,1h),7.99(s,1h),7.52-7.44(m,2h),5.99(s,1h),4.14-4.04(m,3h),3.78-3.71(m,1h),3.57-3.46(m,1h),3.33(m,1h),3.29-3.23(m,1h),2.28-2.17(m,4h),1.99-1.89(m,1h),1.82-1.61(m,2h),1.03(t,j＝7.6hz,3h)。ms(es+)m/e352.1(m+h)⁺。

实施例110

n-(2-(3-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色胶状物的n-(2-(3-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(14％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.45(brs,2h),8.01-7.99(m,2h),7.53-7.443(m,2h),5.98(s,1h),4.47-4.43(m,1h),4.28(m,1h),3.61-3.50(m,3h),3.29-3.27(m,1h),3.07(m,1h),2.24-2.13(m,5h),2.00-1.99(m,1h),1.02(m,6h)。ms(es+)m/e366.1(m+h)⁺。

实施例111

n-(2-(5-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(2-(5-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(7％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.48(s,2h),8.04(s,1h),8.00(s,1h),7.56-7.46(m,2h),5.99(s,1h),4.22(m,1h),4.18-4.12(m,1h),4.09-4.01(m,1h),3.78-3.70(m,1h),3.50-3.49(m,1h),3.30-3.23(m,2h),2.24-2.16(m,4h),2.08-2.05(m,1h),1.91-1.88(m,1h),1.05-1.01(m,6h)。ms(es+)m/e366.1(m+h)⁺。

实施例112

n-(6-甲基-2-(3-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(6-甲基-2-(3-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(7％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.49(s,2h),7.97(s,1h),7.65(brs,1h),7.46-7.33(m,7h),6.02(s,1h),4.70-4.66(m,1h),4.54(m,1h),4.48-4.44(m,1h),3.81-3.74(m,1h),3.54-3.50(m,2h),3.10-3.07(m,1h),2.38-2.37(m,1h),2.26-2.25(m,4h)。ms(es+)m/e400.1(m+h)⁺。

实施例113

n-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为50小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色油状物的n-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(37％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.39(brs,2h),8.01(s,1h),7.97(s,1h),7.53(d,j＝8.8hz,1h),7.45(d,j＝8.8,2.0hz,1h),6.01(s,1h),4.95-4.94(m,2h),3.37-3.36(m,2h),2.88-2.82(m,2h),2.24(s,3h),1.38(d,j＝6.4hz,6h)。ms(es+)m/e338.1(m+h)⁺。

实施例114

n-(2-(3-乙基哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为36小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3-乙基哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(9％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.43(brs,2h),7.99(s,2h),7.53-7.46(m,2h),6.01(s,1h),4.80-4.77(m,2h),3.43-3.40(m,1h),3.28(m,1h),3.17-3.13(m,2h),3.04-3.01(m,1h),2.24(s,3h),1.75-1.68(m,2h),1.09(t,j＝7.6hz,3h)。ms(es+)m/e338.1(m+h)⁺。

实施例115

n-(2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为36小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(30％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.46(brs,2h),8.01(s,1h),7.98(s,1h),7.53-7.46(m,2h),6.01(s,1h),5.02-4.97(m,1h),4.83(m,1h),3.43-3.40(m,1h),3.21-3.13(m,2h),2.99-2.96(m,2h),2.24(s,3h),1.96-1.91(m,1h),1.13-1.10(m,6h)。ms(es+)m/e352.1(m+h)⁺。

实施例116

n-(6-甲基-2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为36小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(6-甲基-2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(8％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10(s,1h),8.00(brs,1h),7.63-7.61(m,1h),7.51(m,1h),6.23(s,1h),4.13-4.03(m,3h),3.76-3.70(m,1h),3.69(m,2h),3.57(m,1h),2.43(s,3h),2.19(m,2h),1.43(d,j＝6.4hz,3h)。ms(es+)m/e338.1(m+h)⁺。

实施例117

n-(6-甲基-2-(2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案b进行反应。第一步骤的反应时间为48小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(6-甲基-2-(2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(6％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.17(s,1h),7.94(s,1h),7.50-7.44(m,2h),5.88(s,1h),4.59(m,1h),4.45-4.42(m,1h),3.41-3.36(m,1h),3.17-3.13(m,2h),2.76-2.70(m,2h),2.20(s,3h),1.94-1.76(m,2h),1.15(d,j＝5.6hz,3h)。ms(es+)m/e338.0(m+h)⁺。

实施例118

n-(6-甲基-2-(6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(6-甲基-2-(6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(4％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.09(s,1h),7.98(m,1h),7.62-7.61(m,1h),7.50(m,1h),6.23(s,1h),4.17(m,2h),3.97(m,1h),3.62(m,1h),3.39-3.36(m,1h),3.27-3.15(m,2h),3.10(m,1h),2.42(m,4h),1.06(m,3h)。ms(es+)m/e338.1(m+h)⁺。

实施例119

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.06(brs,1h),10.32(s,1h),9.31-9.10(m,2h),8.08(s,1h),7.94(s,1h),7.56(d,j＝8.8hz,1h),7.45(d,j＝8.8hz,1h),6.17(s,1h),4.32-4.22(m,4h),3.40(d,j＝14.0hz,2h),2.30(s,3h),1.96-1.95(m,2h),1.86-1.84(m,2h)。ms(es+)m/e336.1(m+h)⁺。

实施例120

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(13％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.07(brs,1h),10.55(s,1h),9.71(s,1h),8.29(s,1h),8.13-8.02(m,2h),7.56-7.49(m,2h),6.41(s,1h),4.50(d,j＝5.2hz,2h),4.18-3.90(m,4h),2.94-2.86(m,1h),2.37(s,3h),1.88-1.84(m,1h)。ms(es+)m/e322.1(m+h)⁺。

实施例121

n-(6-甲基-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(6-甲基-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(23％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.13(brs,1h),11.78(brs,1h),10.61(brs,1h),8.80(brs,2h),8.06-8.01(m,2h),7.58-7.47(m,2h),6.10(s,1h),3.80-3.70(m,8h),2.29(s,3h),1.85(m,4h)。ms(es+)m/e350.1(m+h)⁺。

实施例122

n-(6-甲基-2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(6-甲基-2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(31％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.16(brs,1h),11.91(brs,1h),10.61(brs,1h),9.09-8.97(m,2h),8.22-8.12(m,2h),7.57(s,2h),6.17(s,1h),4.07(m,2h),3.95(m,2h),3.84(m,2h),3.62(m,2h),2.32(m,5h)。ms(es+)m/e336.1(m+h)⁺。

实施例123

n-(6-甲基-2-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一-9-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈棕色的n-(6-甲基-2-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一-9-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(38％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.17(brs,1h),11.84(brs,1h),10.58(brs,1h),9.12(s,2h),8.08(s,1h),8.02(s,1h),7.58-7.48(m,2h),6.13(m,1h),4.17-4.15(m,2h),3.85(m,2h),3.40-3.33(m,2h),3.09-3.05(m,4h),2.34(s,3h),2.03-2.00(m,2h),1.69-1.64(m,2h)。ms(es+)m/e380.1(m+h)⁺。

实施例124

n-(6-甲基-2-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(6-甲基-2-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(41％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.12(brs,1h),11.77(brs,1h),10.63(brs,1h),7.80(m,2h),8.27(brs,1h),8.08(s,1h),7.56(m,2h),6.18(m,1h),3.68(m,4h),3.06(m,4h),2.33(s,3h),2.13(m,1h),1.93(m,1h),1.69(m,4h)。ms(es+)m/e364.1(m+h)⁺。

实施例125

n-(6-甲基-2-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(6-甲基-2-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(41％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.11(brs,1h),11.68(brs,1h),10.62(brs,1h),8.92(brs,2h),8.09-8.01(m,2h),7.57-7.47(m,2h),6.18-6.07(m,1h),3.74(m,4h),3.32(m,2h),3.03-2.98(m,2h),2.28(s,3h),1.87-1.84(m,1h),1.72-1.65(m,5h)。ms(es+)m/e364.1(m+h)⁺。

实施例126

n-(6-甲基-2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(6-甲基-2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04(s,2h),7.57-7.51(m,1h),7.37-7.35(m,1h),5.88(s,1h),4.08-4.05(m,4h),3.49(s,2h),3.33(t,j＝7.2hz,2h),2.28(m,2h),2.14(s,3h)。ms(es+)m/e336.1(m+h)⁺。

实施例127

n-(6-甲基-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(6-甲基-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(11％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.16(brs,1h),12.24(brs,1h),10.59(brs,1h),8.63(s,2h),8.19(brs,1h),8.11(s,1h),7.56-7.49(m,2h),6.15(brs,1h),4.00(s,4h),3.08(m,4h),2.30(s,3h),1.97(m,4h)。ms(es+)m/e350.1(m+h)⁺。

实施例128

n-(6-甲基-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(6-甲基-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(34％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.16(brs,1h),12.37(brs,1h),10.61(brs,1h),8.68(s,2h),8.19(brs,1h),8.06(brs,1h),7.58-7.52(m,2h),6.15(s,1h),4.37(s,4h),4.21-4.18(m,4h),2.29(s,3h)。ms(es+)m/e322.1(m+h)⁺。

实施例129

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(9％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.11(s,1h),8.02(s,1h),7.63-7.54(m,2h),6.26(brs,1h),4.49-4.46(m,1h),4.28(m,2h),3.44-3.40(m,4h),2.93(m,1h),2.43(s,3h),2.20-2.12(m,2h)。ms(es+)m/e336.1(m+h)⁺。

实施例130

n-(2-(3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(2-(3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(4％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10(s,1h),8.06(s,1h),7.61(m,2h),6.25(brs,1h),4.49-4.46(m,2h),3.55-3.44(m,4h),3.37(m,2h),2.42(m,5h),2.13-2.02(m,2h)。ms(es+)m/e350.1(m+h)⁺。

实施例131

n-(6-甲基-2-(八氢-5h-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(6-甲基-2-(八氢-5h-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(7％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.09(s,1h),8.02(brs,1h),7.63-7.52(m,2h),6.18(brs,1h),4.12-4.08(m,1h),3.99-3.94(m,3h),3.57-3.51(m,2h),3.39-3.37(m,1h),2.76-2.71(m,1h),2.41(s,3h),2.26-2.22(m,2h),2.05-2.00(m,1h),1.93-1.87(m,1h)。ms(es+)m/e350.1(m+h)⁺。

实施例132

n-(6-甲基-2-(八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(1h)-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(6-甲基-2-(八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(1h)-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(13％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.09(m,2h),7.59-7.54(m,2h),6.19(s,1h),4.08(m,2h),3.66-3.60(m,2h),3.54-3.50(m,2h),3.09-3.04(m,2h),2.70(m,2h),2.42(s,3h),2.03(m,2h),1.93-1.91(m,2h)。ms(es+)m/e364.1(m+h)⁺。

实施例133

n-(6-甲基-2-(八氢-2h-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(6-甲基-2-(八氢-2h-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(11％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10(s,1h),8.02(brs,1h),7.63-7.53(m,2h),6.20(s,1h),4.44(m,2h),3.44-3.41(m,1h),3.25-3.20(m,3h),3.09-3.06(m,1h),3.03-3.00(m,1h),2.96-2.90(m,2h),2.54-2.41(m,6h)。ms(es+)m/e365.1(m+h)⁺。

实施例134

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(19％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.15(s,1h),8.10(s,1h),7.60(m,2h),6.27(s,1h),5.13-5.10(m,1h),4.62-4.59(m,1h),4.29-4.26(m,2h),3.82-3.72(m,2h),3.64-3.62(m,2h),2.45(s,3h)。ms(es+)m/e322.1(m+h)⁺。

实施例135

n-(2-(3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-(3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛-3-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(21％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.09(m,2h),7.59(m,2h),6.23(s,1h),4.80-4.77(m,1h),4.18-4.05(m,3h),3.97-3.92(m,2h),3.75-3.71(m,1h),3.38-3.37(m,1h),2.44-2.40(m,5h)。ms(es+)m/e336.1(m+h)⁺。

实施例136

n-(2-([3,3'-联哌啶]-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-([3,3'-联哌啶]-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(6％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.09(s,1h),8.01(s,1h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.47(d,j＝8.0hz,1h),6.15(s,1h),4.63-4.60(m,1h),4.22-4.20(m,1h),3.42-3.39(m,1h),3.27-3.19(m,2h),2.88(m,1h),2.75(m,1h),2.62-2.60(m,1h),2.40(s,3h),1.96-1.86(m,2h),1.73(m,1h),1.61-1.55(m,4h),1.39-1.32(m,2h),0.92(m,1h)。ms(es+)m/e392.1(m+h)⁺。

实施例137

n-(6-甲基-2-(3-(哌啶-4-基)吲哚-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案d进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(6-甲基-2-(3-(哌啶-4-基)吲哚-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(44％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.13(brs,1h),9.93(brs,1h),8.54-8.51(m,1h),8.19(m,2h),8.07(m,2h),7.60(d,j＝8.8hz,1h),7.42(d,j＝8.0hz,1h),7.26-7.24(m,1h),6.96(m,2h),6.20(s,1h),4.21-4.18(m,1h),4.10-4.07(m,1h),3.46-3.44(m,1h),3.32-3.24(m,2h),2.85-2.80(m,2h),2.33(s,3h),1.96(m,1h),1.83-1.80(m,1h),1.44(m,3h)。ms(es+)m/e426.1(m+h)⁺。

实施例138

n-(6-甲基-2-(螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案d进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(6-甲基-2-(螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(39％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.21(brs,1h),9.97(brs,1h),8.82(m,1h),8.59-8.57(m,1h),8.12-8.08(m,3h),7.60(d,j＝8.8hz,1h),7.40(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.19-7.17(m,1h),7.02-6.99(m,2h),6.23(s,1h),4.22(s,2h),3.43-3.40(m,2h),3.08-3.02(m,2h),2.35(s,3h),2.07-2.01(m,2h),1.87-1.84(m,2h)。ms(es+)m/e412.1(m+h)⁺。

实施例139

n-(6-甲基-2-(3-(哌啶-3-基)吲哚-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案d进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(6-甲基-2-(3-(哌啶-3-基)吲哚-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(28％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.13(brs,1h),9.89(brs,1h),8.73-8.59(m,1h),8.35-8.32(m,1h),8.18(m,1h),8.12-8.04(m,2h),7.59(d,j＝8.8hz,1h),7.41(d,j＝8.8hz,1h),7.26-7.21(m,1h),6.97(m,2h),6.20(s,1h),4.19-4.12(m,2h),3.49-3.48(m,1h),3.34-3.31(m,1h),3.24-3.21(m,1h),2.80-2.77(m,2h),2.34(s,3h),1.79-1.75(m,1h),1.48-1.44(m,1h),1.32-1.29(m,3h)。ms(es+)m/e412.1(m+h)⁺。

实施例140

n-(5-氟-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(5-氟-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(41％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.03(brs,1h),9.29(s,1h),8.30(s,2h),8.07(d,j＝1.2hz,1h),8.00(d,j＝0.8hz,1h),7.99(d,j＝3.6hz,1h),7.60(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.49(d,j＝9.2hz,1h),4.33(t,j＝10.8hz,2h),3.01(d,j＝12.0hz,1h),2.91-2.77(m,2h),2.74-2.67(m,1h),2.59-2.52(m,1h),1.06(d,j＝6.4hz,3h)。ms(es+)m/e328.1(m+h)⁺。

实施例141

n-(5-氟-2-(3-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(5-氟-2-(3-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(29％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.47(s,2h),7.95(s,1h),7.91(d,j＝3.6hz,1h),7.72(s,1h),7.51(d,j＝9.2hz,1h),7.40-7.17(m,6h),4.51(dd,j＝15.2,2.8hz,1h),4.43-4.37(m,2h),3.70(dd,j＝15.2,10.8hz,1h),3.53-3.42(m,2h),3.08-2.98(m,1h),2.39-2.27(m,1h),2.25-2.12(m,1h)。ms(es+)m/e404.1(m+h)⁺。

实施例142

n-(5-氟-2-(5-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(5-氟-2-(5-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(19％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)8.43(s,2h),8.08(d,j＝1.2hz,1h),7.96(s,1h),7.92(d,j＝4.0hz,1h),7.61(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.50(d,j＝8.8hz,1h),7.46-7.38(m,5h),4.42(dd,j＝11.2,2.4,hz1h),4.20-4.17(m,1h),4.14-4.04(m,2h),3.79-3.71(m,1h),3.56-3.47(m,1h),3.36(m,1h),2.42-2.32(m,1h),2.27-2.22(m,1h)。ms(es+)m/e404.0(m+h)⁺。

实施例143

n-(2-(2-乙基哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(2-乙基哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(5％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.46(s,1h),8.91(s,1h),8.68(s,1h),8.08-8.04(m,2h),8.01(s,1h),7.62-7.57(m,1h),7.52-7.47(m,1h),4.57(d,j＝13.6hz,1h),4.46(d,j＝12.80hz,1h),3.34(d,j＝12.4hz,1h),3.24-2.86(m,4h),1.68-1.50(m,2h),0.94(t,j＝7.6hz,3h)。ms(es+)m/e342.2(m+h)⁺。

实施例144

n-(5-氟-2-(3-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(5-氟-2-(3-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(5％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.41(s,1h),8.53(s,1h),8.32(s,1h),8.08-7.95(m,3h),7.62-7.47(m,2h),4.14(m,1h),4.00(m,1h),3.61(m,1h),3.53-3.51(m,2h),3.19(m,1h),2.99(m,1h),2.04(m,3h),0.79(m,6h)。ms(es+)m/e369.9(m+h)⁺。

实施例145

n-(5-氟-2-(5-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(5-氟-2-(5-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(5％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.52(s,1h),8.06(d,j＝1.2hz,1h),8.01(d,j＝0.8hz,1h),7.88(d,j＝4.0hz,1h),7.59(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.52(d,j＝9.2hz,1h),4.15-3.95(m,2h),3.92-3.85(m,1h),3.71-3.64(m,1h),3.48-3.38(m,1h),3.25-3.14(m,2h),2.16-1.98(m,2h),1.85-1.80(m,1h),0.99(t,j＝7.2hz,6h)。ms(es+)m/e370.1(m+h)⁺。

实施例146

n-(2-(5-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(2-(5-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(28％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.51(s,1h),8.07(d,j＝1.2hz,1h),8.01(d,j＝0.8hz,1h),7.88(d,j＝4.0hz,1h),7.59(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.52(d,j＝9.2hz,1h),4.08-3.89(m,3h),3.69-3.62(m,1h),3.48-3.40(m,1h),3.27-3.20(m,2h),2.22-2.12(m,1h),1.92-1.82(m,1h),1.78-1.60(m,2h),1.01(t,j＝7.6hz,3h)。ms(es+)m/e356.1(m+h)⁺。

实施例147

n-(5-氟-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为48小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-氟-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(3％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.49(s,2h),8.03(d,j＝1.2hz,1h),7.99(d,j＝0.8hz,1h),7.90(d,j＝3.6hz,1h),7.56(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),4.82-4.80(m,1h),4.66-4.63(m,1h),3.37-3.34(m,1h),3.11-3.04(m,2h),2.91-2.88(m,2h),1.91-1.80(m,1h),1.06-1.00(m,6h)。ms(es+)m/e356.1(m+h)⁺。

实施例148

n-(2-(3-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为48小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(4％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.50(s,2h),8.00(s,2h),7.88(d,j＝4.0hz,1h),7.56-7.51(m,2h),4.35-4.22(m,2h),3.45-3.38(m,3h),3.04-3.02(m,1h),3.01-2.98(m,1h),2.20-2.18(m,1h),2.17-2.06(m,1h),1.58-1.54(m,2h),0.81(m,3h)。ms(es+)m/e356.1(m+h)⁺。

实施例149

n-(2-(3-乙基哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为32小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3-乙基哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(22％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.51(s,1h),8.02(s,1h),8.00(s,1h),7.90(d,j＝3.6hz,1h),7.57(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),4.73(d,j＝12.4hz,1h),4.61(d,j＝14.0hz,1h),3.41-3.35(m,1h),3.28-3.18(m,1h),3.15-3.05(m,2h),2.96-2.92(m,1h),1.71-1.58(m,2h),1.00(t,j＝7.6hz,3h)。ms(es+)m/e342.1(m+h)⁺。

实施例150

n-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为50小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(14％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.53(s,2h),8.05-8.03(m,2h),7.92(d,j＝4.0hz,1h),7.61-7.53(m,2h),4.73-4.70(m,2h),3.31-3.26(m,2h),2.82-2.75(m,2h),1.32(d,j＝6.4hz,6h)。ms(es+)m/e342.1(m+h)⁺。

实施例151

n-(5-氟-2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-氟-2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(10％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.49(s,2h),8.05(s,1h),8.01(s,1h),7.88(d,j＝4.0hz,1h),7.59-7.51(m,2h),4.30-4.25(m,2h),3.53-3.43(m,1h),3.41-3.33(m,3h),3.05-2.95(m,1h),2.22-2.08(m,2h),1.21(d,j＝6.4hz,3h)。ms(es+)m/e342.1(m+h)⁺。

实施例152

n-(5-氟-2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为52小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-氟-2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(8％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.07(s,1h),8.05(s,1h),8.00(d,j＝4.8hz,1h),7.60(m,2h),4.05-3.96(m,3h),3.66(m,1h),3.51-3.48(m,2h),3.25(m,1h),2.17-2.13(m,1h),2.06-2.01(m,1h),1.39(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e342.1(m+h)⁺。

实施例153

n-(5-氟-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(5-氟-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(40％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.05(d,j＝1.2hz,1h),8.00(s,1h),7.83(d,j＝4.0hz,1h),7.60(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),3.73-3.71(m,2h),3.58(s,2h),2.94-2.92(m,2h),0.61-0.59(m,4h)。ms(es+)m/e340.2(m+h)⁺。

实施例154

n-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(16％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.07(s,2h),8.01-8.00(m,1h),7.62-7.56(m,2h),4.73(s,1h),3.96-3.91(m,2h),3.79-3.76(m,1h),3.55-3.45(m,2h),2.20-2.12(m,2h),2.03-1.99(m,2h)。ms(es+)m/e340.1(m+h)⁺。

实施例155

n-(2-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(20％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.06(s,1h),8.02(t,j＝1.2hz,1h),7.98(d,j＝4.4hz,1h),7.58(d,j＝1.2hz,2h),4.85-4.81(m,1h),4.34-4.30(m,1h),3.81-3.73(m,1h),3.57-3.49(m,2h),3.17-3.12(m,1h),1.37(t,j＝7.6hz,6h)。ms(es+)m/e342.2(m+h)⁺。

实施例156

(1-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)甲醇

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的(1-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)甲醇(5％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.12(d,j＝1.6hz,1h),8.02(s,1h),7.86(d,j＝3.6hz,1h),7.63(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),4.59-4.55(m,1h),4.32(m,1h),3.96-3.92(m,1h),3.74-3.70(m,1h),3.30-3.27(m,1h),3.10(m,2h),2.87-2.84(m,1h),2.83-2.73(m,1h)。ms(es+)m/e344.1(m+h)⁺。

实施例157

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(11％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.24(d,j＝1.2hz,1h),8.00(s,1h),7.86(d,j＝4.0hz,1h),7.70(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.50(d,j＝8.8hz,1h),3.85-3.72(m,6h),2.71-2.70(m,1h),1.61(d,j＝9.2hz,1h)。ms(es+)m/e326.1(m+h)⁺。

实施例158

n-(5-氟-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(5-氟-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(70％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.04(brs,1h),9.56(s,1h),8.78(brs,2h),8.05-8.03(m,3h),7.60(d,j＝8.8,1.6hz,1h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),3.76-3.73(m,4h),3.60-3.58(m,4h),1.78-1.75(m,4h)。ms(es+)m/e354.1(m+h)⁺。

实施例159

n-(5-氟-2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(5-氟-2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(51％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.14(brs,1h),10.00(brs,1h),8.96(brs,1h),8.81(brs,1h),8.23(s,1h),8.15(d,j＝4.8hz,1h),8.10(s,1h),7.69(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.55(d,j＝9.2hz,1h),4.04-4.00(m,2h),3.93-3.92(m,2h),3.70(m,2h),3.52-3.49(m,2h),2.26-2.22(m,2h)。ms(es+)m/e340.1(m+h)⁺。

实施例160

n-(5-氟-2-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一-9-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(5-氟-2-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一-9-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(42％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.02(brs,1h),9.53(brs,1h),8.94(brs,2h),8.07-8.03(m,3h),7.60(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),4.09-4.06(m,2h),3.84-3.81(m,2h),3.28-3.23(m,2h),3.07-3.02(m,4h),1.91-1.88(m,2h),1.60-1.54(m,2h)。ms(es+)m/e384.1(m+h)⁺。

实施例161

n-(5-氟-2-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(5-氟-2-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(11％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.16(s,1h),8.10(s,1h),8.00(d,j＝5.2hz,1h),7.66(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.60(d,j＝8.8hz,1h),3.72-3.70(m,2h),3.61-3.58(m,1h),3.49-3.47(m,1h),3.20-3.15(m,4h),2.12-2.09(m,2h),1.91-1.79(m,4h)。ms(es+)m/e368.1(m+h)⁺。

实施例162

n-(5-氟-2-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(5-氟-2-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(37％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.04(brs,1h),9.45(s,1h),8.83(s,2h),8.08(d,j＝1.2hz,1h),8.05(s,1h),8.01(d,j＝4.0hz,1h),7.61(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.53(d,j＝9.2hz,1h),3.65-3.56(m,2h),3.30-3.29(m,2h),3.28-3.18(m,2h),2.98-2.95(m,2h),1.84-1.82(m,1h),1.70-1.57(m,5h)。ms(es+)m/e368.1(m+h)⁺。

实施例163

n-(5-氟-2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(5-氟-2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(31％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.11(brs,1h),9.96(s,1h),8.90(s,2h),8.18(d,j＝1.2hz,1h),8.14(d,j＝4.8hz,1h),8.04(s,1h),7.64(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),4.07(d,j＝8.8hz,2h),3.99(d,j＝8.8hz,2h),3.41-3.38(m,2h),3.25-3.21(m,2h),2.20(t,j＝7.2hz,2h)。ms(es+)m/e340.1(m+h)⁺。

实施例164

n-(5-氟-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(5-氟-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(24％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.08(brs,1h),9.82(brs,1h),8.48(brs,2h),8.19(d,j＝1.6hz,1h),8.11(d,j＝4.4hz,1h),8.07(s,1h),7.65(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),3.82(s,4h),3.07(m,4h),1.93-1.91(m,4h)。ms(es+)m/e354.1(m+h)⁺。

实施例165

n-(5-氟-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(5-氟-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(29％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.11(brs,1h),9.89(s,1h),8.61(brs,2h),8.20(d,j＝1.2hz,1h),8.12(d,j＝4.4hz,1h),8.04(s,1h),7.63(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),4.20-4.14(m,8h)。ms(es+)m/e326.1(m+h)⁺。

实施例166

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(34％)。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.08(s,1h),7.91-7.90(m,1h),7.77(d,j＝5.2hz,1h),7.59(d,j＝8.8hz,1h),7.50(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),4.13-4.09(m,2h),3.88-3.85(m,1h),3.30-3.20(m,4h),2.80(m,1h),1.99(m,2h)。ms(es+)m/e340.1(m+h)⁺。

实施例167

n-(2-(3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(2-(3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(7％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.11(s,1h),8.07-8.05(m,2h),7.67-7.61(m,2h),4.35-4.32(m,2h),3.51-3.48(m,2h),3.39-3.36(m,2h),3.29(m,2h),2.36(m,2h),2.09-1.97(m,2h)。ms(es+)m/e354.1(m+h)⁺。

实施例168

n-(5-氟-2-(八氢-5h-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(5-氟-2-(八氢-5h-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(4％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.09(s,1h),8.04(s,1h),8.00(d,j＝8.8hz,1h),7.63-7.58(m,2h),4.00-3.86(m,3h),3.81-3.80(m,1h),3.45-3.44(m,2h),3.31-3.29(m,1h),2.67-2.65(m,1h),2.19-2.15(m,2h),1.95-1.86(m,2h)。ms(es+)m/e354.1(m+h)⁺。

实施例169

n-(5-氟-2-(八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(1h)-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(5-氟-2-(八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-6(1h)-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(11％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.09-8.08(m,2h),7.89(d,j＝8.8hz,1h),7.61-7.60(m,2h),4.02-3.98(m,2h),3.56-3.47(m,4h),3.06-3.01(m,2h),2.68-2.65(m,2h),2.01-1.97(m,2h),1.89-1.84(m,2h)。ms(es+)m/e368.1(m+h)⁺。

实施例170

n-(2-(3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛-3-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-(3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛-3-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(7％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.08-8.03(m,3h),7.64-7.59(m,2h),4.76-4.74(m,1h),4.17-4.06(m,2h),3.93-3.91(m,2h),3.82(m,1h),3.65-3.60(m,1h),3.37(m,1h),2.43-2.32(m,2h)。ms(es+)m/e340.1(m+h)⁺。

实施例171

n-(2-([3,3'-联哌啶]-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-([3,3'-联哌啶]-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(13％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.11(s,1h),8.02-8.01(m,1h),7.96(d,j＝5.2hz,1h),7.63(d,j＝8.8hz,1h),7.54(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),4.46-4.43(m,1h),4.08-4.05(m,1h),3.40-3.37(m,1h),3.27(m,1h),3.19-3.13(m,1h),2.87-2.72(m,2h),2.62-2.56(m,1h),1.93-1.82(m,2h),1.69-1.49(m,5h),1.35-1.29(m,2h),0.90-0.87(m,1h)。ms(es+)m/e396.1(m+h)⁺。

实施例172

n-(2-(3-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-(3-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.16(s,1h),8.09(s,1h),8.00(d,j＝5.6hz,1h),7.66(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.60(d,j＝8.8hz,1h),4.20-4.13(m,2h),3.98-3.91(m,2h),3.77-3.58(m,3h),3.19-3.15(m,1h),3.03-2.97(m,1h),2.76(m,1h),2.25(m,1h),1.76(m,1h)。ms(es+)m/e354.1(m+h)⁺。

实施例173

n-(5-氟-2-(八氢-2h-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(5-氟-2-(八氢-2h-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(19％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10(s,1h),8.03-8.01(m,2h),7.63-7.57(m,2h),4.33-4.29(m,2h),3.43-3.21(m,1h),3.27-3.17(m,3h),3.08-3.05(m,1h),2.98-2.96(m,1h),2.90-2.84(m,2h),2.52-2.34(m,3h)。ms(es+)m/e369.1(m+h)⁺。

实施例174

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡棕色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(19％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.16(s,1h),8.06(s,1h),8.03(d,j＝7.2hz,1h),7.64(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.56(d,j＝9.2hz,1h),5.03-5.00(m,1h),4.39(d,j＝14.0hz,1h),4.25-4.20(m,1h),4.08(d,j＝11.6hz,1h),3.74-3.70(m,1h),3.56-3.52(m,2h),3.46-3.41(m,2h)。ms(es+)m/e326.3(m+h)⁺。

实施例175

n-(5-氟-2-(3-(哌啶-4-基)吲哚-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案d进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-氟-2-(3-(哌啶-4-基)吲哚-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(31％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.10(brs,1h),9.55(s,1h),8.44-8.41(m,1h),8.20-8.16(m,2h),8.07-8.05(m,3h),7.61-7.56(m,2h),7.20-7.18(m,1h),6.88-6.84(m,2h),4.11-4.02(m,2h),3.38-3.21(m,3h),2.84-2.79(m,2h),1.94(m,1h),1.81-1.80(m,1h),1.46-1.40(m,3h)。ms(es+)m/e430.1(m+h)⁺。

实施例176

n-(5-氟-2-(螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案d进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-氟-2-(螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(29％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.13(brs,1h),9.58(s,1h),8.72-8.69(m,1h),8.49-8.46(m,1h),8.21-8.20(m,2h),8.09(s,1h),8.00(m,1h),7.60-7.54(m,2h),7.12-7.10(m,1h),6.91-6.87(m,2h),4.14(s,2h),3.38-3.35(m,2h),3.11-3.02(m,2h),2.03-1.97(m,2h),1.83-1.79(m,2h)。ms(es+)m/e416.1(m+h)⁺。

实施例177

n-(5-氟-2-(3-(哌啶-3-基)吲哚-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案d进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-氟-2-(3-(哌啶-3-基)吲哚-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(23％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.11(brs,1h),9.55(s,1h),8.61-8.58(m,1h),8.24-8.15(m,3h),8.07-8.02(m,2h),7.58(s,2h),7.20-7.15(m,1h),6.88-6.87(m,2h),4.08-4.06(m,2h),3.43-3.40(m,1h),3.29-3.18(m,2h),2.82-2.79(m,2h),2.02-2.01(m,1h),1.79-1.77(m,1h),1.53-1.27(m,3h)。ms(es+)m/e430.1(m+h)⁺。

实施例178

n-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(48％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.04(s,1h),8.79(s,1h),8.29(s,1h),8.05-8.01(m,2h),7.89(d,j＝1.2hz,1h),7.45(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.49(d,j＝8.8hz,1h),3.60(t,j＝4.8hz,4h),2.80(t,j＝4.8hz,4h)。ms(es+)m/e330.0(m+h)⁺。

实施例179

n-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为32小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(5-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(11％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.05(brs,1h),8.75(s,1h),8.30(s,2h),8.01(s,2h),7.93(d,j＝1.6hz,1h),7.55(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.48(d,j＝8.8hz,1h),4.51(m,1h),4.17-4.14(m,1h),2.94-2.87(m,2h),2.81-2.70(m,2h),2.56(m,1h),1.15(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e344.0(m+h)⁺。

实施例180

n-(5-氯-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-氯-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(23％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.00(brs,1h),8.80(s,1h),8.28(s,2h),8.02(s,2h),7.92(s,1h),7.54(d,j＝8.8hz,1h),7.49(d,j＝9.2hz,1h),4.31(t,j＝12.0hz,2h),2.99-2.54(m,5h),1.03(d,j＝6.0hz,3h)。ms(es+)m/e344.1(m+h)⁺。

实施例181

n-(5-氯-2-(3-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(5-氯-2-(3-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(16％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.54(s,1h),8.04(s,1h),7.98(s,1h),7.89(s,1h),7.56-7.54(d,j＝8.8hz,1h),7.51-7.48(d,j＝8.8hz,1h),4.24-4.14(m,2h),3.49-3.39(m,3h),3.01-3.00(m,2h),2.12-2.05(m,2h),1.77(m,1h),0.78(m,6h)。ms(es+)m/e386.1(m+h)⁺。

实施例182

n-(5-氯-2-(5-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(5-氯-2-(5-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(31％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.55(s,1h),8.04(s,1h),7.99(s,1h),7.95(s,1h),7.58-7.52(m,2h),4.05-4.00(m,2h),3.98-3.95(m,1h),3.67-3.64(m,1h),3.35(m,1h),3.17-3.13(m,2h),2.05-2.01(m,2h),1.80(m,1h),1.00-0.97(t,j＝7.2hz,6h)。ms(es+)m/e386.1(m+h)⁺。

实施例183

n-(5-氯-2-(3-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(5-氯-2-(3-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(36％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.52(s,1h),8.01(s,1h),7.91-7.78(m,2h),7.49-6.93(m,7h),4.45-4.42(m,3h),3.57-3.46(m,1h),3.45-3.41(m,2h),3.00-2.94(m,1h),2.27-2.26(m,1h),2.16-2.14(m,1h)。ms(es+)m/e420.1(m+h)⁺。

实施例184

n-(5-氯-2-(5-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(5-氯-2-(5-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(48％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.54(s,1h),7.99-7.97(m,3h),7.60(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.51(d,j＝9.2hz,1h),7.41-7.31(m,5h),4.09-4.01(m,3h),3.87(m,1h),3.76-3.74(m,1h),3.35(m,1h),3.18-3.15(m,1h),2.18-2.13(m,2h)。ms(es+)m/e420.1(m+h)⁺。

实施例185

n-(5-氯-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(5-氯-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(32％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.52(s,1h),8.03(s,1h),8.01(s,2h),7.91(s,1h),7.56-7.51(m,2h),4.81-4.75(m,1h),4.67-4.63(m,1h),3.36(m,1h),3.15-3.05(m,2h),2.89-2.85(m,2h),1.85-1.80(m,1h),1.01(d,j＝6.8hz,3h),0.93(d,j＝6.4hz,3h)。ms(es+)m/e372.1(m+h)⁺。

实施例186

n-(5-氯-2-(3-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈黄色固体的n-(5-氯-2-(3-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.45(brs,2h),8.04(s,1h),7.99(s,1h),7.89(s,1h),7.57-7.50(m,2h),4.25-4.22(m,2h),3.42-3.36(m,3h),3.18(m,1h),3.03-3.00(m,1h),2.16-2.14(m,1h),2.07-2.05(m,1h),1.50-1.48(m,2h),0.70-0.65(m,3h)。ms(es+)m/e372.2(m+h)⁺。

实施例187

n-(5-氯-2-(2-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为48小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-氯-2-(2-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(19％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.53(s,1h),8.04(s,1h),8.00(s,1h),7.90(s,1h),7.57-7.54(m,2h),4.75-4.64(m,2h),3.34(m,1h),3.33(m,1h),3.28-3.20(m,1h),3.12-3.09(m,1h),2.99-2.98(m,1h),1.80-1.71(m,2h),0.89(t,j＝7.6hz,3h)。ms(es+)m/e358.0(m+h)⁺。

实施例188

n-(5-氯-2-(5-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为48小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(5-氯-2-(5-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(19％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.53(s,1h),8.04(s,1h),8.00(s,1h),7.96(s,1h),7.59-7.53(m,2h),4.06-3.94(m,3h),3.65-3.58(m,1h),3.42-3.35(m,1h),3.25-3.13(m,2h),2.18-2.07(m,1h),1.91-1.58(m,3h),0.99(t,j＝7.6hz,3h)。ms(es+)m/e371.8(m+h)⁺。

实施例189

n-(5-氯-2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为48小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(5-氯-2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(41％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.02(brs,1h),8.78(s,1h),8.29(s,2h),8.00(m,2h),7.96(d,j＝1.2hz,1h),7.55(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.49(d,j＝8.8hz,1h),4.36-4.34(m,2h),2.72-2.68(m,2h),2.36-2.30(m,2h),0.99(d,j＝6.4hz,6h)。ms(es+)m/e358.0(m+h)⁺。

实施例190

n-(5-氯-2-(3-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为36小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-氯-2-(3-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(22％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.52(s,1h),8.03(s,1h),8.01(s,1h),7.91(s,1h),7.55(s,2h),4.69-4.66(m,1h),4.60-4.56(m,1h),3.30(m,1h),3.21-3.20(m,1h),3.05-3.01(m,2h),2.92-2.89(m,1h),1.65-1.55(m,2h),0.94(t,j＝7.6hz,3h)。ms(es+)m/e358.1(m+h)⁺。

实施例191

n-(5-氯-2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为36小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-氯-2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(26％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.48(brs,2h),8.04(s,1h),8.00(s,1h),7.97(s,1h),7.56-7.55(m,2h),4.04-3.94(m,3h),3.62(m,1h),3.45-3.41(m,2h),3.23-3.21(m,1h),2.10-2.06(m,1h),1.93-1.87(m,1h),1.35(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e358.0(m+h)⁺。

实施例192

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氯嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈淡黄色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氯嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(71％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.00(brs,1h),8.83(s,1h),8.24(s,1h),8.06(s,1h),8.03(s,1h),7.94-7.93(d,j＝1.6hz,1h),7.58-7.48(m,2h),4.39(s,2h),2.97(d,j＝12.0hz,2h),2.78(d,j＝12.0hz,2h),1.94-1.92(m,4h)。ms(es+)m/e356.0(m+h)⁺。

实施例193

n-(5-氯-2-(6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-氯-2-(6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(44％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.51(s,1h),8.04(s,1h),8.00(s,1h),7.97(s,1h),7.55-7.53(m,2h),4.25-4.21(m,2h),3.72-3.65(m,1h),3.54-3.41(m,1h),3.27-3.15(m,2h),3.11-3.05(m,1h),3.01-2.95(m,1h),2.27-2.14(m,1h),0.96(d,j＝5.6hz,3h)。ms(es+)m/e358.0(m+h)⁺。

实施例194

n-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-氯嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-氯嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(31％)。¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.82(s,1h),8.27(s,2h),8.10(s,1h),8.08(s,1h),8.02(s,1h),7.61(d,j＝8.8hz,1h),7.55(d,j＝8.8hz,1h),4.89(s,1h),4.49(s,1h),3.77(m,1h),3.65(m,1h),3.51-3.45(m,1h),3.39-3.37(m,1h),2.18-2.13(m,1h),2.08-2.04(m,1h)。ms(es+)m/e342.1(m+h)⁺。

实施例195

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(35％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.06-8.79(m,3h),8.07(s,1h),8.04(s,1h),7.89(d,j＝1.2hz,1h),7.57-7.48(m,2h),4.26-4.22(m,2h),4.09(s,2h),3.17(d,j＝13.6hz,2h),1.95-1.84(m,2h),1.73-1.71(m,2h)。ms(es+)m/e356.1(m+h)⁺。

实施例196

n-(5-甲基-2-(6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(5-甲基-2-(6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(26％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.16(d,j＝0.8hz,1h),7.92(d,j＝1.2hz,1h),7.71(d,j＝1.2hz,1h),7.65(d,j＝8.8hz,1h),7.57(d,j＝8.8,1.6hz,1h),4.04-3.91(m,2h),3.88-3.78(m,1h),3.34(m,2h),3.28-3.13(m,2h),3.06(m,1h),2.33-2.27(m,4h),0.97(m,3h)。ms(es+)m/e338.2(m+h)⁺。

实施例197

n-(5,6-二甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为32小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5,6-二甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(31％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.35(s,2h),7.99(s,1h),7.85(d,j＝0.8hz,1h),7.55-7.48(m,2h),3.86(t,j＝5.2hz,4h),3.18(t,j＝5.2hz,4h),2.33(s,3h),2.14(s,3h)。ms(es+)m/e324.1(m+h)⁺。

实施例198

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(32％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.08(brs,1h),9.70(brs,1h),9.13(brs,1h),8.84(brs,1h),8.08(s,1h),8.04(s,1h),7.74(s,1h),7.62(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),4.60(s,2h),3.91(s,3h),3.21(m,4h),2.10-2.00(m,4h)。ms(es+)m/e352.1(m+h)⁺。

实施例199

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(52％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.13(s,1h),8.10(s,1h),7.89(d,j＝7.2hz,1h),7.65-7.55(m,2h),6.49(d,j＝7.2hz,1h),4.61(d,j＝5.6hz,2h),4.17(m,4h),3.16-3.10(m,1h),2.05-2.02(m,1h)。ms(es+)m/e308.1(m+h)⁺。

实施例200

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为32小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(38％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.27(s,1h),8.10-7.94(m,3h),7.56-7.44(m,2h),6.26(d,j＝6.0hz,1h),4.51(d,j＝6.0hz,2h),3.92-3.89(m,2h),3.41-3.38(m,2h),3.02-2.93(m,1h),1.92-1.90(m,1h)。ms(es+)m/e308.1(m+h)⁺。

实施例201

n-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为32小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(38％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.11(s,1h),8.10(s,1h),7.82(d,j＝7.2hz,1h),7.66-7.50(m,2h),6.41(d,j＝6.4hz,1h),5.11(s,1h),4.66(s,1h),3.89-3.80(m,2h),3.58-3.47(m,2h),2.36(d,j＝11.2hz,1h),2.17(d,j＝11.2hz,1h)。ms(es+)m/e308.1(m+h)⁺。

实施例202

n-(2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(69％)。ms(es+)m/e349.1(m+h)⁺。

实施例203

n-(2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(29％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.12(s,1h),7.96(s,1h),7.83(d,j＝6.0hz,1h),7.49(s,2h),6.02(d,j＝6.0hz,1h),4.36-4.24(m,2h),3.43-3.36(m,1h),3.15-3.11(m,2h),3.03-2.96(m,1h),2.67-2.61(m,1h),2.13-2.11(m,1h),1.92-1.85(m,1h),1.16(d,j＝6.4hz,3h)。ms(es+)m/e323.9(m+h)。

实施例204

n-(6-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(6-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(56％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.90(brs,1h),9.11(s,1h),8.27(s,2h),7.98(s,2h),7.48(d,j＝8.8hz,1h),7.41(d,j＝8.8hz,1h),5.91(s,1h),4.54(d,j＝13.2hz,2h),3.15(d,j＝10.0hz,1h),3.00(m,2h),2.88-2.67(m,2h),2.13(s,3h),1.16(d,j＝5.6hz,3h)。ms(es+)m/e324.1(m+h)。

实施例205

n-(6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为32小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(46％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.35(s,2h),8.00(s,1h),7.94(s,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),7.45(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),6.00(s,1h),4.03(t,j＝4.8hz,4h),3.25(d,j＝5.2hz,4h),2.22(s,3h)。ms(es+)m/e310.1(m+h)。

实施例206

n-(2-(3-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为36小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(13％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.38(s,2h),7.99(m,2h),7.53-7.44(m,2h),5.99(s,1h),4.51-4.47(m,1h),4.36-4.34(m,1h),3.47-3.42(m,3h),3.37-3.36(m,1h),3.05-3.02(m,1h),2.27-2.24(m,4h),2.14-2.13(m,1h),1.68-1.65(m,2h),0.99-0.97(m,3h)。ms(es+)m/e352.1(m+h)。

实施例207

n-(6-甲基-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为64小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(6-甲基-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(12％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ12.59(s,1h),11.14(s,1h),9.85(s,1h),9.54(s,1h),8.10(s,1h),8.04(s,1h),7.57(s,2h),6.36(s,1h),4.94(m,1h),4.63-4.60(m,1h),3.52-3.46(m,1h),3.3-3.05(m,4h),2.42(s,3h),1.42(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e324.2(m+h)。

实施例208

n-(6-甲基-2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(6-甲基-2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(37％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10(s,1h),7.95(brs,1h),7.64-7.62(d,j＝8.8hz,1h),7.48(m,1h),6.24(s,1h),4.26(m,1h),3.95(m,1h),3.67-3.51(m,4h),3.24-3.22(m,1h),2.43(s,3h),2.31(m,2h),1.15(m,3h)。ms(es+)m/e338.1(m+h)。

实施例209

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(37％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.96(brs,1h),9.09(s,1h),8.26(s,2h),8.02(s,1h),8.00(s,1h),7.49-7.42(m,2h),5.91(s,1h),4.58(s,2h),2.98(d,j＝12.0hz,2h),2.80(d,j＝12.0hz,2h),2.14(s,3h),1.98-1.91(m,4h)。ms(es+)m/e336.1(m+h)。

实施例210

n-(2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(55％)。ms(es+)m/e322.1(m+h)⁺。

实施例211

n-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(11％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.08(s,1h),8.04(s,1h),7.65-7.41(m,2h),6.20(s,1h),5.14(s,1h),4.63(s,1h),3.90-3.81(m,2h),3.60-3.54(m,1h),3.49-3.43(m,1h),2.39(s,3h),2.34-2.31(m,1h),2.18-2.11(m,1h)。ms(es+)m/e338.1(m+h)。

实施例212

n-(6-甲基-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(6-甲基-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(9％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.04(brs,1h),9.90(s,1h),9.37(s,2h),8.05(s,1h),7.92(s,1h),7.53(d,j＝8.8hz,1h),7.40(d,j＝8.4hz,1h),6.09(s,1h),4.00(m,2h),3.87(s,2h),3.34(m,2h),2.24(s,3h),1.07-1.01(m,2h),0.95-0.88(m,2h)。ms(es+)m/e336.1(m+h)。

实施例213

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为32小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(10％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.08(s,1h),8.01(s,1h),7.66-7.39(m,2h),6.23(s,1h),4.76(d,j＝6.0hz,2h),3.89(d,j＝12.8hz,2h),3.59(d,j＝13.2hz,2h),3.16-3.04(m,1h),2.38(s,3h),2.00(d,j＝10.0hz,1h)。ms(es+)m/e322.1(m+h)。

实施例214

n-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(29％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.44(s,2h),8.02(s,1h),8.00(s,1h),7.91(d,j＝3.6hz,1h),7.59-7.50(m,2h),3.91(t,j＝5.2hz,4h),3.22(t,j＝5.2hz,4h)。ms(es+)m/e313.7(m+h)。

实施例215

n-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(28％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.39(s,2h),8.07(d,j＝1.2hz,1h),8.01(d,j＝0.8hz,1h),7.88(d,j＝4.0hz,1h),7.61-7.49(m,2h),3.97(t,j＝5.2hz,2h),3.85(t,j＝6.0hz,2h),3.35-3.32(m,2h),3.28-3.25(m,2h),2.13-2.07(m,2h)。ms(es+)m/e327.7(m+h)。

实施例216

n-(5-氟-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为64小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(5-氟-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(3％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.51(s,2h),8.01(m,2h),7.90(d,j＝3.6hz,1h),7.58(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),4.53(m,2h),3.35(m,1h),3.27-3.19(m,3h),3.05-3.01(m,1h),1.30(d,j＝7.2hz,3h)。ms(es+)m/e328.1(m+h)。

实施例217

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈灰白色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(9％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.49(s,1h),8.05(s,2h),7.91(d,j＝3.6hz,1h),7.60(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.54(d,j＝8.8hz,1h),4.45-4.42(m,2h),4.13(m,2h),3.26-2.23(m,2h),2.09-1.97(m,4h)。ms(es+)m/e340.0(m+h)。

实施例218

n-(5-氟-2-(6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-氟-2-(6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(46％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.52(s,2h),8.11(d,j＝1.2hz,1h),8.02(d,j＝0.8hz,1h),7.90(d,j＝3.6hz,1h),7.61(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.54(d,j＝8.8hz,1h),4.32-4.22(m,2h),3.76-3.69(m,1h),3.57-3.50(m,1h),3.29-3.19(m,2h),3.15-3.09(m,1h),3.04-2.98(m,1h),2.32-2.21(m,1h),1.03(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e342.0(m+h)。

实施例219

n-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(33％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.19(s,1h),8.02(d,j＝0.8hz,1h),7.83(d,j＝4.0hz,1h),7.66(dd,j＝8.8hz,2.0hz,1h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),4.76(s,1h),3.94(s,1h),3.63-3.56(m,1h),3.55-3.48(m,1h),3.12-3.06(m,2h),2.01-1.98(m,1h),1.85-1.82(m,1h)。ms(es+)m/e326.3(m+h)。

实施例220

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(20％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.13(d,j＝1.6hz,1h),8.02-7.98(m,1h),7.86(d,j＝4.2hz,1h),7.65-7.59(m,1h),7.53-7.48(m,1h),4.27(d,j＝6.0hz,2h),3.58-3.55(m,2h),2.89-2.86(m,2h),2.74-2.67(m,1h),1.79(d,j＝8.4hz,1h)。ms(es+)m/e326.2(m+h)。

实施例221

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(5％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.61(s,1h),9.07(s,1h),8.86(s,1h),8.17-8.00(m,3h),7.61(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),4.57(s,2h),3.16(m,4h),2.13-1.93(m,4h)。ms(es+)m/e340.1(m+h)。

实施例222

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5-氯嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5-氯嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(5％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.02(brs,1h),9.17(s,1h),9.06(s,1h),8.39(m,1h),8.16(s,1h),8.06(s,1h),7.97(s,1h),7.55-7.48(m,2h),4.24(m,2h),3.65-3.62(m,2h),3.31-3.26(m,2h),2.74-2.68(m,1h),1.82-1.80(m,1h)。ms(es+)m/e342.0(m+h)。

实施例223

8-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇

按照一般方案c进行反应。将反应在110℃下搅拌48小时。通过反相制备型hplc纯化残余物以得到呈白色固体的8-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(5％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.94(brs,1h),9.13(s,1h),8.10(s,1h),7.98(s,1h),7.88(d,j＝6.0hz,1h),7.49-7.44(m,2h),5.98(d,j＝6.0hz,1h),4.58(s,1h),4.58(s,1h),4.51(s,2h),3.89(s,1h),2.28-1.64(m,8h)。ms(es+)m/e337.1(m+h)。

实施例224

n-(2-(3-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案c进行反应。将反应搅拌16小时。通过反相制备型hplc纯化残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(17％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.96(brs,1h),9.20(s,1h),8.10(s,1h),7.91(d,j＝6.0hz,1h),7.82(s,1h),7.48-7.29(m,7h),6.02(d,j＝5.6hz,1h),4.64(d,j＝12.0hz,1h),4.57(d,j＝12.0hz,1h),3.70(d,j＝8.0hz,1h),3.06(d,j＝11.2hz,1h),2.91-2.67(m,4h)。ms(es+)m/e372.1(m+h)。

实施例225

n-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(10％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.0(s,1h),9.15(s,1h),8.05(s,1h),7.98(s,1h),7.88(d,j＝5.6hz,1h),7.48(d,j＝9.2hz,1h),7.43(d,j＝9.2hz,1h),5.98(d,j＝5.6hz,1h),4.45(t,j＝11.2hz,2h),2.91(d,j＝11.6hz,2h),2.78(t,j＝12.0hz,1h),2.64-2.57(m,2h),2.42-2.37(m,1h),1.01(d,j＝6.4hz,3h)。ms(es+)m/e310.2(m+h)。

实施例226

n-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(10％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.15(s,1h),8.06(s,1h),7.95(s,1h),7.87(d,j＝5.6hz,1h),7.48(d,j＝8.8hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),5.97(d,j＝5.6hz,1h),4.51(d,j＝10.4hz,2h),2.70-2.64(m,2h),2.30-2.27(m,2h),2.21(br.s,1h),1.02(d,j＝6.4hz,6h)。ms(es+)m/e324.2(m+h)。

实施例227

n-(2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(35％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.0(s,1h),9.12(s,1h),8.06(s,1h),7.97(s,1h),7.86(d,j＝5.6hz,1h),7.48(d,j＝8.8hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),5.95(d,j＝5.6hz,1h),3.65(t,j＝4.8hz,2h),3.47(s,2h),2.77(t,j＝4.8hz,2h),1.88(br.s,1h),1.04(s,6h)。ms(es+)m/e324.1(m+h)。

实施例228

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为在110℃下16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(12％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.04(s,1h),8.00(s,1h),7.86(d,j＝5.6hz,1h),7.51(s,2h),6.06(d,j＝5.6hz,1h),4.59(m,2h),3.11-3.07(m,2h),2.74-2.71(m,2h),2.09-2.02(m,4h)。ms(es+)m/e322.1(m+h)。

实施例229

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为在110℃下16小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(16％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.95(brs,1h),9.12(s,1h),8.05(s,1h),8.00(s,1h),7.86(d,j＝5.2hz,1h),7.50-7.44(m,2h),5.99(d,j＝6.0hz,1h),4.16(d,j＝11.2hz,2h),3.46(s,2h),2.93(d,j＝12.0hz,2h),1.64-1.54(m,4h)。ms(es+)m/e322.1(m+h)。

实施例230

(1-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)甲醇

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为在110℃下48小时，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的(1-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)甲醇(4％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.05(s,1h),8.01(s,1h),7.87(d,j＝6.0hz,1h),7.54-7.46(m,2h),6.05(d,j＝6.0hz,1h),4.68(d,j＝3.2hz,1h),4.45(d,j＝11.6hz,1h),3.97(dd,j＝10.4hz,8.4hz,1h),3.76(dd,j＝10.4hz,5.2hz,1h),3.20-3.04(m,2h),2.90(dd,j＝12.8hz,4.4hz,1h),2.78(td,j＝12.4hz,3.6hz,1h)。ms(es+)m/e326.1(m+h)。

实施例231

(r)-n-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。第一步骤的反应时间为16，并且粗产物无需额外纯化即进一步使用。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的(r)-n-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(17％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.91(brs,1h),9.17-9.04(m,1h),8.26(brs,1h),7.98(s,1h),7.86(d,j＝5.6hz,1h),7.53-7.43(m,2h),5.97(d,j＝5.6hz,1h),3.68-3.51(m,4h),3.18(brs,1h),2.09-1.97(m,1h),1.74-1.63(m,1h)。ms(es+)m/e296.1(m+h)。

实施例232

n-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案e进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc(碱)纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(32％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.02(s,1h),7.99(s,1h),7.86(d,j＝5.6hz,1h),7.51(s,2h),6.04(d,j＝5.6hz,1h),4.78-4.77(m,1h),4.39-4.36(m,1h),4.34-4.32(m,1h),3.00-2.91(m,2h),2.79-2.71(m,2h),1.30(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e310.1(m+h)。

实施例233

n-(2-(3-((3-甲氧基苄基)氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案f进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3-((3-甲氧基苄基)氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(38％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.94(s,1h),9.16(s,1h),8.13(s,1h),7.93(s,1h),7.87(d,j＝5.6hz,1h),7.50-7.42(m,2h),7.14(t,j＝7.6hz,1h),6.88-6.79(m,2h),6.74(d,j＝8.4hz,1h),5.96(d,j＝6.0hz,1h),4.68(d,j＝11.2hz,1h),4.37(d,j＝12.8hz,1h),3.86-3.81(m,1h),3.73-3.64(m,3h),2.95(t,j＝10.4hz,1h),2.84-2.73(m,1h),2.45(m,1h),1.93(m,1h),1.68(m,1h),1.35-1.34(m,2h)。ms(es+)m/e430.2(m+h)。

实施例234

n-(2-(3-(苄基氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案f进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3-(苄基氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(2％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.94(s,1h),9.15(s,1h),8.10(s,1h),7.92(s,1h),7.87(d,j＝5.6hz,1h),7.47(s,2h),7.28-7.14(m,5h),5.96(d,j＝5.6hz,1h),4.67(d,j＝10.4hz,1h),4.37(d,j＝12.4hz,1h),3.87-3.78(m,1h),3.76-3.66(m,1h),2.99-2.90(m,1h),2.81-2.75(m,1h),2.43(m,1h),1.93(m,1h),1.67(m,1h),1.34-1.32(m,2h)。ms(es+)m/e400.2(m+h)。

实施例235

n-(2-(2-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(2-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(42％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.95(s,1h),9.14(s,1h),8.10(s,1h),7.96(s,1h),7.87(d,j＝5.6hz,1h),7.49-7.42(m,2h),5.96(d,j＝5.6hz,1h),4.44-4.37(m,2h),2.94-2.86(m,3h),2.67-2.63(m,1h),2.52-2.51(m,1h),1.87-1.85(m,1h),1.58-1.55(m,1h),0.88(t,j＝7.2hz,3h)。ms(es+)m/e324.2(m+h)。

实施例236

2-(7-苄基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案b进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的2-(7-苄基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺(63％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.75(s,1h),8.46(s,1h),7.98(s,1h),7.95(s,1h),7.53-7.46(m,2h),7.19-7.01(m,5h),4.88(s,2h),4.83-4.73(m,1h),4.68(s,2h),4.25(d,j＝14hz,1h),2.94-2.86(m,4h),2.72-2.69(m,2h),2.37-2.27(m,1h),1.95-1.85(m,1h),1.65-1.56(m,1h)。ms(es+)m/e442.3(m+h)。

实施例237

n-(2-(6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案b进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(6-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(25％)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.13(s,1h),7.97(s,1h),7.85(d,j＝5.6hz,1h),7.53-7.46(m,2h),6.04(d,j＝6.0hz,1h),4.36-4.15(m,2h),3.57-3.53(m,1h),3.31-3.23(m,1h),3.12-2.97(m,3h),2.66(dd,j＝13.6hz,9.2hz,1h),2.18-2.15(m,1h),0.99(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e324.1(m+h)。

实施例238

n-(2-(2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案b进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(12％)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.20(s,1h),7.97(s,1h),7.85(d,j＝6.0hz,1h),7.54-7.48(m,2h),6.03(d,j＝6.0hz,1h),4.72(m,1h),4.33(m,1h),3.40(dd,j＝14.4hz,6.0hz,1h),3.25-3.17(m,2h),2.74-2.68(m,2h),2.03-1.78(m,2h),1.17(d,j＝6.0hz,3h)。ms(es+)m/e324.2(m+h)。

实施例239

2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)喹唑啉-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)喹唑啉-4-胺(56％)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.60(d,j＝6.0hz,2h),8.41(brs,1h),8.24(d,j＝7.2hz,1h),7.99(d,j＝8.8hz,2h),7.87(d,j＝8.8hz,2h),7.78(d,j＝6.4hz,2h),7.72-7.66(m,1h),7.56(d,j＝8.0hz,1h),7.32-7.29(m,1h),4.29-4.17(m,3h),3.88-3.81(m,1h),3.65-3.50(m,2h),3.42-3.34(m,1h),2.25-2.20(m,1h),2.09-1.99(m,1h),1.39(d,j＝6.4hz,3h)。ms(es+)m/e411.0(m+h)。

实施例240

n-(2-(7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(27％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.97(brs,1h),9.23(s,1h),8.29(s,2h),8.14(brs,1h),8.00(s,1h),7.90(d,j＝5.6hz,1h),7.49-7.43(m,2h),6.03(d,j＝5.6hz,1h),3.98-3.93(m,2h),3.81-3.78(m,1h),3.68-3.66(m,1h),3.29(m,1h),3.11-3.05(m,2h),1.99(m,1h),1.75(m,1h),1.17(d,j＝6.4hz,3h)。ms(es+)m/e324.2(m+h)。

实施例241

n-(2-(2-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案b进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(2-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(30％)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.16(brs,1h),7.96(s,1h),7.83(d,j＝6.0hz,1h),7.52-7.46(m,2h),6.01(d,j＝6.0hz,1h),4.75-4.67(m,1h),4.22(m,1h),3.50-3.45(m,1h),3.19-3.14(m,2h),2.71-2.67(m,2h),1.89(m,1h),1.76-1.72(m,2h),1.58-1.51(m,1h),0.94(t,j＝7.6hz,3h)。ms(es+)m/e338.2(m+h)。

实施例242

n-(2-(3-((3-甲氧基苄基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案f进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3-((3-甲氧基苄基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(12％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.93(s,1h),9.15(s,1h),8.13(brs,1h),7.91(s,1h),7.88(d,j＝5.2hz,1h),7.47-7.45(m,2h),7.18(t,j＝7.6hz,1h),6.87-6.84(m,2h),6.77(d,j＝8.0hz,1h),5.97(d,j＝5.6hz,1h),4.82(d,j＝12.0hz,1h),4.56(d,j＝12.0hz,1h),3.68(s,3h),3.66-3.56(m,2h),2.88-2.76(m,2h),2.47-2.44(m,1h),2.21(s,3h),1.93(d,j＝10.8hz,1h),1.75(d,j＝13.2hz,1h),1.60-1.56(m,1h),1.38(m,1h)。ms(es+)m/e444.4(m+h)。

实施例243

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-7,8-二氢-5h-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-7,8-二氢-5h-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺(19％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.26(brs,1h),8.94(brs,1h),8.04(s,1h),7.61(d,j＝8.4hz,2h),7.56(d,j＝8.4hz,2h),4.69(s,2h),4.60(s,2h),3.93(t,j＝5.6hz,2h),3.22(m,4h),2.71(m,2h),2.10-2.01(m,4h)。ms(es+)m/e404.1(m+h)。

实施例244

n-(2-(3-((2-甲氧基苯基)氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案f进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3-((2-甲氧基苯基)氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(6％)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.31-8.66(m,1h),7.98(s,1h),7.79(d,j＝6.3hz,1h),7.70(s,1h),7.34-7.49(m,2h),6.82-6.80(m,1h),6.73-6.70(m,1h),6.57-6.54(m,2h),6.12(d,j＝6.3hz,1h),4.50(d,j＝12.6hz,1h),4.11(d,j＝12.9hz,1h),3.80(s,3h),3.51(d,j＝3.9hz,1h),3.36-3.43(m,1h),3.21(dd,j＝12.9,8.4hz,1h),2.12(s,1h),1.88(s,1h),1.70(t,j＝9.3hz,2h)。ms(es+)m/e416.3(m+h)。

实施例245

6-甲基-2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的6-甲基-2-(5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺(50％)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.56(d,j＝6.0hz,2h),8.26(s,3h),7.84-7.75(m,4h),7.74(d,j＝6.0hz,2h),6.08(s,1h),4.20-4.11(m,3h),3.83-3.77(m,1h),3.64-3.49(m,2h),3.41-3.34(m,1h),2.28(s,3h),2.24-2.20(m,1h),2.10-1.97(m,1h),1.40(d,j＝6.4hz,3h)。ms(es+)m/e374.8(m+h)。

实施例246

(r)-n-(2-(3-((4-甲氧基苯基)氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案f进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的(r)-n-(2-(3-((4-甲氧基苯基)氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(13％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.91(s,1h),9.13(s,1h),8.28(s,1h),7.92-7.86(m,2h),7.46(s,2h),6.75(d,j＝8.8hz,2h),6.61(d,j＝8.8hz,2h),5.99(d,j＝5.6hz,1h),5.42(d,j＝6.8hz,1h),4.02(m,1h),3.83(m,1h),3.65-3.63(m,5h),3.44-3.42(m,1h),2.26-2.23(m,1h),1.93-1.91(m,1h)。ms(es+)m/e402.1(m+h)。

实施例247

6-甲基-2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的6-甲基-2-(3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺(56％)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.56(d,j＝6.4hz,2h),8.36(s,2h),7.82-7.76(m,4h),7.73(d,j＝6.4hz,2h),6.07(s,1h),4.52-4.46(m,2h),3.71-3.68(m,1h),3.50-3.42(m,3h),3.09-3.06(m,1h),2.34-2.15(m,5h),1.41(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e374.8(m+h)。

实施例248

2-(3-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(3-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺(65％)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.55(d,j＝6.0hz,2h),8.32(s,2h),7.97(d,j＝6.0hz,1h),7.81-7.75(m,4h),7.71(d,j＝6.0hz,2h),6.17(d,j＝6.0hz,1h),4.52(d,j＝12.80hz,1h),4.41-4.31(m,1h),3.56-3.40(m,4h),3.14-3.04(m,1h),2.28-2.14(m,2h),1.79-1.74(m,2h),1.09(t,j＝7.6hz,3h)。ms(es+)m/e375.2(m+h)。

实施例249

2-(5-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(5-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺(65％)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.56(d,j＝6.1hz,2h),8.36(brs,2h),7.99(d,j＝5.8hz,1h),7.86-7.78(m,4h),7.74(d,j＝6.3hz,2h),6.20(d,j＝5.9hz,1h),4.22-4.03(m,3h),3.81-3.75(m,1h),3.63-3.54(m,1h),3.40-3.34(m,2h),2.31-2.27(m,1h),2.03-1.97(m,1h),1.81-1.69(m,2h),1.06(t,j＝7.5hz,3h)。ms(es+)m/e375.1(m+h)。

实施例250

2-(5-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(5-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺(65％)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.55(d,j＝6.0hz,2h),8.33(s,2h),7.97(d,j＝6.0hz,1h),7.82-7.76(m,4h),7.72(d,j＝6.4hz,2h),6.18(d,j＝6.0hz,1h),4.26-4.08(m,2h),4.06-4.0(m,1h),3.81-3.71(m,1h),3.60-3.51(m,1h),3.29(m,2h),2.23-2.19(m,1h),2.14-2.03(m,1h),1.95-1.86(m,1h),1.05-1.00(m,6h)。ms(es+)m/e389.2(m+h)。

实施例251

2-(3-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(3-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺(66％)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.55(d,j＝6.0hz,2h),8.30(s,2h),7.97(d,j＝6.0hz,1h),7.80-7.72(m,4h),7.71(d,j＝6.4hz,2h),6.17(d,j＝6.0hz,1h),4.45(dd,j＝15.2,3.2hz,1h),4.31-4.20(m,1h),3.68-3.62(m,2h),3.49-3.48(m,1h),3.41-3.38(m,1h),3.12(m,1h),2.25-2.08(m,3h),1.11(dd,j＝6.8,2.0hz,6h)。ms(es+)m/e389.2(m+h)。

实施例252

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc(碱)纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(24％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.85(s,1h),9.19(s,1h),8.13-8.07(m,2h),7.91(d,j＝5.6hz,1h),7.61(d,j＝8.8hz,2h),7.53(d,j＝8.8hz,2h),6.01(d,j＝5.6hz,1h),4.44(t,j＝9.6hz,2h),2.92(d,j＝11.67hz,1h),2.82-2.75(m,1h),2.66-2.60(m,2h),2.44-2.39(m,1h),2.26(brs,1h),1.02(d,j＝6.4hz,3h)。ms(es+)m/e336.2(m+h)。

实施例253

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc(碱)纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(10％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.93(s,1h),7.89(d,j＝5.6hz,1h),7.62(d,j＝8.8hz,2h),7.53(d,j＝8.8hz,2h),6.06(d,j＝5.6hz,1h),4.79-4.74(m,1h),4.39-4.34(m,1h),3.16-3.06(m,2h),3.00-2.91(m,2h),2.78-2.72(m,1h),1.30(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e336.2(m+h)。

实施例254

(s)-n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc(碱)纯化最终残余物，以得到呈白色固体的(s)-n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-胺(25％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.92(s,1h),7.83(d,j＝6.0hz,1h),7.74(d,j＝8.8hz,2h),7.53(d,j＝8.8hz,2h),6.04(d,j＝6.0hz,1h),3.86-3.72(m,2h),3.71-3.57(m,2h),3.39(d,j＝4.8hz,1h),2.31-2.20(m,1h),1.92-1.84(m,1h)。ms(es+)m/e322.1(m+h)。

实施例255

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc(碱)纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(42％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.77(s,1h),9.18(s,1h),7.99(s,2h),7.89(d,j＝5.6hz,1h),7.62(d,j＝8.8hz,2h),7.54(d,j＝8.8hz,2h),5.98(d,j＝5.6hz,1h),3.64-3.62(m,2h),3.47(s,2h),2.78(brs,2h),1.87(brs,1h),1.04(s,6h)。ms(es+)m/e322.1(m+h)。

实施例256

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc(碱)纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(34％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.80(s,1h),9.20(s,1h),8.00(s,2h),7.90(d,j＝5.6hz,1h),7.61(d,j＝8.8hz,2h),7.54(d,j＝8.8hz,2h),6.00(d,j＝5.6hz,1h),4.49(d,j＝10.4hz,2h),2.68(brs,2h),2.31(t,j＝12.4hz,2h),2.20(brs,1h),1.02(d,j＝6.4hz,6h)。ms(es+)m/e350.1(m+h)。

实施例257

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc(碱)纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-胺(14％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.93(s,2h),7.87(d,j＝6.0hz,1h),7.63(d,j＝8.8hz,2h),7.53(d,j＝8.8hz,2h),6.07(d,j＝5.6hz,1h),4.58(s,2h),3.06(d,j＝12.8hz,2h),2.68(d,j＝12.8hz,2h),2.08-2.01(m,4h)。ms(es+)m/e348.2(m+h)。

实施例258

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc(碱)纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-4-胺(14％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.93(s,2h),7.86(d,j＝6.0hz,1h),7.63(d,j＝8.8hz,2h),7.55(d,j＝8.4hz,2h),6.08(d,j＝5.6hz,1h),4.25(d,j＝12.4hz,2h),3.61(s,2h),3.11(d,j＝12.4hz,2h),1.86-1.76(m,4h)。ms(es+)m/e348.1(m+h)。

实施例259

8-(4-((4-(1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc(碱)纯化最终残余物，以得到呈白色固体的8-(4-((4-(1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(61％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.94(brs,1h),7.84(d,j＝6.0hz,1h),7.67(d,j＝8.4hz,2h),7.54(d,j＝8.4hz,2h),6.04(d,j＝6.0hz,1h),4.61(brs,2h),4.06(brs,1h),2.40-2.31(m,2h),2.21(d,j＝14.4hz,2h),2.04(dd,j＝9.6hz,4.8hz,2h),1.78(d,j＝14.4hz,2h)。ms(es+)m/e363.1(m+h)。

实施例260

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(15％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.87(s,1h),9.25(s,1h),8.11(s,1h),7.93(d,j＝5.6hz,1h),7.86(s,1h),7.62(d,j＝8.4hz,2h),7.52-7.46(m,4h),7.40-7.30(m,3h),6.04(d,j＝5.6hz,1h),4.63(d,j＝11.6hz,1h),4.56(d,j＝12.4hz,1h),3.70(d,j＝7.6hz,1h),3.06(d,j＝11.6hz,1h),2.95-2.65(m,4h)。ms(es+)m/e398.1(m+h)。

实施例261

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc(碱)纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基嘧啶-4-胺(16％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.30(s,2h),8.18(s,1h),8.00(s,2h),7.80(s,1h),7.72(d,j＝8.4hz,2h),7.54(d,j＝8.4hz,2h),3.84(s,2h),3.75(t,j＝5.6hz,2h),3.11(s,2h),2.99(s,2h),2.07(s,3h),1.95(s,2h)。ms(es+)m/e350.2(m+h)。

实施例262

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc(碱)纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺(35％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.93(s,2h),7.70(d,j＝8.8hz,2h),7.53(d,j＝8.8hz,2h),4.99(s,2h),4.79(s,2h),3.87(t,j＝5.6hz,4h),3.04(t,j＝5.2hz,2h),2.87(t,j＝6.0hz,2h),1.98-1.95(m,2h)。ms(es+)m/e378.2(m+h)。

实施例263

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc(碱)纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺(40％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.60(s,2h),7.81(d,j＝8.4hz,2h),7.70(d,j＝8.4hz,2h),4.36-4.35(m,2h),4.19(brs,2h),4.10(t,j＝4.8hz,2h),3.87(brs,2h),3.45-3.42(m,4h),2.34-2.28(m,2h)。ms(es+)m/e394.1(m+h)。

实施例264

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc(碱)纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(30％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.97(s,2h),7.90(d,j＝5.6hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,2h),7.60(d,j＝8.8hz,2h),7.19(d,j＝5.2hz,1h),4.11(t,j＝5.6hz,1h),3.98(t,j＝6.0hz,1h),3.42(t,j＝5.2hz,1h),3.30-2.29(m,2h),2.20-2.18(m,2h)。ms(es+)m/e392.1(m+h)。

实施例265

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc(碱)纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(30％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.07(d,j＝16.8hz,1h),7.98(s,2h),7.65(t,j＝8.0hz,2h),7.51(dd,j＝8.4,j＝3.6hz,2h),5.87(d,j＝11.2hz,1h),3.69-3.82(m,4h),3.30(d,j＝5.6hz,2h),2.84(s,1h),2.66(t,j＝5.6hz,1h),2.12(s,3h),1.77(s,2h)。ms(es+)m/e350.2(m+h)。

实施例266

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc(碱)纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-胺(4％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.93(s,2h),7.66(d,j＝8.4hz,2h),7.52(d,j＝8.0hz,2h),3.80-3.89(m,4h),3.05(s,2h),2.91(s,2h),2.31(s,3h),2.12(s,3h),1.96(s,2h)。ms(es+)m/e364.1(m+h)。

实施例267

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc(碱)纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(7％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.94(s,2h),7.77(d,j＝8.8hz,2h),7.63(s,1h),7.55(d,j＝8.8hz,2h),3.90(s,3h),3.81-3.87(m,4h),3.04-3.12(m,2h),2.91-2.95(m,2h),1.95-2.03(m,2h)。ms(es+)m/e366.2(m+h)。

实施例268

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)喹唑啉-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化中间体。通过反相制备型hplc(碱)纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)喹唑啉-4-胺(16％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.00(brs,1h),11.12(s,1h),9.56(brs,2h),8.75(d,j＝8.4hz,1h),8.32-8.17(m,3h),7.89(t,j＝8.0hz,1h),7.74(m,4h),7.54(t,j＝7.6hz,1h),4.33(m,1h),4.01-3.89(m,3h),3.40-3.25(m,4h),2.23-2.08(m,2h)。ms(es+)m/e386.1(m+h)。

实施例269

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-胺(10％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.81(s,1h),9.20(s,1h),7.97(s,1h),7.91(d,j＝5.6hz,1h),7.73(s,2h),7.51(d,j＝7.2hz,2h),7.26(t,j＝7.6hz,1h),6.88-6.95(m,2h),6.82(d,j＝8.4hz,1h),6.02(d,j＝5.6hz,1h),4.00(s,1h),3.75(s,4h),3.44-3.58(m,3h),2.33(s,1h),2.07(t,j＝9.6hz,1h)。ms(es+)m/e413.2(m+h)。

实施例270

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-苯基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-苯基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-胺(33％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.82(s,1h),9.21(s,1h),8.09(s,1h),7.91(d,j＝5.6hz,1h),7.85(s,1h),7.73(s,2h),7.52(s,2h),7.35(d,j＝4.4hz,4h),7.25(d,j＝3.2hz,1h),6.02(d,j＝5.8hz,1h),4.01(s,1h),3.77(s,1h),3.42-3.62(m,3h),2.33(s,1h),2.07(t,j＝9.6hz,1h)。ms(es+)m/e383.1(m+h)。

实施例271

2-(5-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(5-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺(22％)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.52(d,j＝6.4hz,2h),8.43(s,2h),8.00(d,j＝6.0hz,1h),7.83(d,j＝8.8hz,2h),7.76(d,j＝8.8hz,2h),7.70(d,j＝6.4hz,2h),7.49-7.39(m,5h),6.21(d,j＝6.0hz,1h),4.49-4.43(m,1h),4.32-4.29(m,1h),4.20(m,2h),3.89-3.82(m,1h),3.67-3.58(m,1h),3.49-3.39(m,1h),2.51-2.38(m,1h),2.37-2.29(m,1h)。ms(es+)m/e423.0(m+h)。

实施例272

2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)喹唑啉-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)喹唑啉-4-胺(24％)。ms(es+)m/e397(m+h)。

实施例273

2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺(29％)。ms(es+)m/e447(m+h)。

实施例274

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(1h-吲唑-5-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(1h-吲唑-5-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(47％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δδ13.06(s,1h),9.59(s,1h),8.90-8.79(m,2h),8.09(s,2h),7.69(d,j＝6.0hz,1h),7.65-7.63(m,1h),7.55(d,j＝8.8hz,1h),7.26(d,j＝6.0hz,1h),4.67(s,2h),3.20-3.17(m,4h),2.11-2.00(m,4h)。ms(es+)m/e378.1(m+h)。

实施例275

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺(38％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δδ13.11(s,1h),9.49(s,2h),9.21(s,1h),9.16-9.14(m,1h),8.90(s,1h),8.08(s,1h),8.00(s,1h),7.55-7.50(m,2h),4.64(s,2h),4.36-4.28(m,4h),3.22-3.12(m,4h),2.08-2.00(m,4h)。ms(es+)m/e363.2(m+h)。

实施例276

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺(28％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.55(s,2h),9.23-9.12(m,2h),8.91(s,1h),8.01(s,2h),7.66-7.52(m,4h),4.69(s,2h),4.41(s,2h),4.29(s,2h),3.23-3013(m,4h),2.07-2.02(m,4h)。ms(es+)m/e389.3(m+h)。

实施例277

n-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(59％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.04(brs,1h),9.41(brs,1h),9.04(brs,1h),8.59(brs,1h),8.15(s,1h),8.03(s,1h),8.63(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.49(d,j＝9.2hz,1h),4.78(m,1h),4.44(m,1h),3.66-3.63(m,1h),3.56-3.53(m,1h),3.29-3.24(m,2h),2.26-2.25(m,3h),2.13-2.10(m,1h),1.89-1.86(m,1h)。ms(es+)m/e340.1(m+h)。

实施例278

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈红色固体的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺(17％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.00(brs,1h),9.14(s,1h),9.05-9.02(m,1h),8.85(s,1h),8.06(s,1h),7.99(s,1h),7.51(s,2h),4.89(s,2h),4.76(s,2h),4.65(m,2h),3.18(m,4h),2.10-2.00(m,4h)。ms(es+)m/e364.1(m+h)。

实施例279

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺(86％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.06-8.99(m,2h),8.81(brs,1h),8.00(s,2h),7.65(d,j＝8.4hz,2h),7.57(d,j＝8.4hz,2h),4.95(s,2h),4.76(s,2h),4.68(m,2h),3.19-3.18(m,4h),2.14-2.01(m,4h)。ms(es+)m/e390.1(m+h)。

实施例280

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-5-氯嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-5-氯嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(77％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.06(s,1h),8.77(s,1h),8.29(s,1h),8.10(s,2h),8.04(s,1h),7.65(dd,j＝8.8hz,1.6hz,1h),7.48(d,j＝8.8hz,1h),3.97(s,2h),3.81-3.75(m,4h),2.68-2.63(m,1h),1.56(d,j＝8.0hz,1h)。ms(es+)m/e342.0(m+h)。

实施例281

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺(27％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.36(s,1h),9.09(m,1h),8.87(m,1h),8.82(d,j＝6.4hz,2h),8.16(d,j＝6.4hz,2h),8.03(d,j＝8.8hz,2h),7.93(d,j＝8.8hz,2h),5.01(s,2h),4.78(s,2h),4.72(m,2h),3.19(m,4h),2.13-2.03(m,4h)。ms(es+)m/e401.1(m+h)。

实施例282

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(1h-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(1h-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.15(s,1h),10.15(s,1h),9.14(s,1h),8.93(s,1h),8.15-8.09(m,2h),7.99(s,1h),7.58(s,2h),7.25(d,j＝5.2hz,1h),4.72(s,2h),3.29-3.21(m,4h),2.14-2.04(m,4h)。ms(es+)m/e378.1(m+h)。

实施例283

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.07(s,1h),9.30-9.23(m,2h),8.53(s,1h),8.10(s,1h),8.06(s,1h),7.50(s,2h),4.90(m,2h),4.77(m,2h),4.37(d,j＝6.0hz,2h),3.72-3.69(m,2h),3.34-3.33(m,2h),2.80-2.75(m,1h),1.89(d,j＝9.6hz,1h)。ms(es+)m/e350.1(m+h)。

实施例284

2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺(30％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.01(s,1h),9.12(s,2h),8.65(s,1h),8.13-8.04(m,2h),7.56-7.49(m,2h),4.89-4.85(m,3h),4.78-4.75(m,2h),4.47(s,1h),3.71-3.59(m,2h),3.31-3.24(m,2h),2.13(d,j＝9.6hz,1h),1.90(d,j＝10.8hz,1h)。ms(es+)m/e350.1(m+h)。

实施例292

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺(16％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.76(d,j＝6.8hz,2h),8.24(d,j＝6.8hz,2h),8.01(m,4h),4.68-4.57(m,4h),4.45(s,2h),3.94(d,j＝12.8hz,2h),3.47(d,j＝12.8hz,2h),3.05-2.99(m,1h),1.97(d,j＝6.0hz,1h)。ms(es+)m/e386.0(m+h)。

实施例293

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5-氯嘧啶-4-基)-4-甲基-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5-氯嘧啶-4-基)-4-甲基-1h-吲唑-5-胺(16％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.25-8.05(m,2h),7.42-7.40(m,1h),7.29(d,j＝8.8hz,1h),4.29(m,2h),3.70-3.68(m,2h),3.31(m,2h),2.86(m,1h),2.49(s,3h),1.80-1.78(m,1h)。ms(es+)m/e356.3(m+h)。

实施例294

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氯嘧啶-4-基)-4-甲基-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氯嘧啶-4-基)-4-甲基-1h-吲唑-5-胺(22％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.19-8.10(m,2h),7.47-7.39(m,1h),7.35-7.26(m,1h),4.51(m,2h),3.26(m,2h),3.18-3.15(m,2h),2.50(s,3h),2.16-2.15(m,2h),2.00-1.98(m,2h)。ms(es+)m/e370.1(m+h)。

实施例295

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5-氯嘧啶-4-基)-6-氟-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5-氯嘧啶-4-基)-6-氟-1h-吲唑-5-胺(45％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.15-8.11(m,1h),8.08(s,1h),7.90(d,j＝7.2hz,1h),7.38(d,j＝10.4hz,1h),4.32(m,1h),3.77(d,j＝12.8hz,2h),3.38-3.30(m,2h),2.90-2.85(m,1h),1.85-1.82(m,1h)。ms(es+)m/e360.1(m+h)。

实施例296

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氯嘧啶-4-基)-6-氟-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氯嘧啶-4-基)-6-氟-1h-吲唑-5-胺(45％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(s,1h),8.09(s,1h),7.90(d,j＝7.2hz,1h),7.38(d,j＝10.4hz,1h),4.56(m,2h),3.32-3.26(m,2h),3.19-3.12(m,2h),2.25-2.10(m,2h),2.00-1.92(m,2h)。ms(es+)m/e374.1(m+h)。

实施例297

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1h-吲唑-5-胺(53％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.42-8.27(m,1h),8.15-8.11(m,1h),7.98(s,1h),7.11(s,1h),4.52(m,2h),4.04-3.96(m,3h),3.83(d,j＝12.8hz,2h),3.46(d,j＝12.8hz,2h),3.03-2.88(m,1h),1.97-1.87(m,1h)。ms(es+)m/e372.0(m+h)。

实施例298

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈无色胶状物的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(53％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.10(s,1h),9.00(s,1h),8.83(m,2h),8.33(s,1h),8.05(s,1h),7.75(s,1h),7.50-7.43(m,2h),4.79-4.74(m,1h),4.28(m,1h),3.12(m,4h),2.00-1.95(m,4h)。ms(es+)m/e390.1(m+h)。

实施例299

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(3％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.69(brs,1h),9.45(s,1h),9.06-8.99(m,2h),8.06(s,1h),7.88(s,1h),7.54-7.49(m,2h),4.60(s,2h),3.61(m,4h),3.19-3.12(m,4h),3.01-2.83(m,5h),2.07-1.98(m,4h)。ms(es+)m/e391.4(m+h)。

实施例300

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈灰色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺(4％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.97(s,2h),7.66(d,j＝8.8hz,2h),7.59(d,j＝8.8hz,2h),4.53-4.51(m,4h),4.41(s,2h),3.90(d,j＝12.8hz,2h),3.42(d,j＝12.4hz,2h),3.01-2.96(m,1h),1.92(d,j＝10.0hz,1h)。ms(es+)m/e371.4(m+h)。

实施例301

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈橙色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(23％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.07(s,1h),8.04(s,1h),7.60-7.55(m,2h),4.56(m,2h),3.87(d,j＝13.2hz,2h),3.46(d,j＝12.8hz,2h),3.04-2.98(m,1h),2.41(d,j＝2.8hz,3h),1.91(m,1h)。ms(es+)m/e340.0(m+h)。

实施例302

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈粉色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(5％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.0(s,1h),9.44(s,1h),9.07-9.04(m,1h),8.85-8.84(m,1h),8.05(s,1h),8.03(s,1h),7.60(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.50(d,j＝8.8hz,1h),4.58(s,2h),3.17-3.16(m,4h),2.26(s,3h),2.09-1.98(m,4h)。ms(es+)m/e354.3(m+h)。

实施例303

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈粉红色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(23％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(s,2h),7.59(d,j＝8.8hz,2h),7.53(d,j＝8.8hz,2h),4.63(m,2h),3.48(s,2h),3.15-2.88(m,2h),2.85-2.78(m,6h),2.59(s,3h),2.10-1.97(m,4h)。ms(es+)m/e417.3(m+h)。

实施例304

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(52％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.07(s,1h),9.22(s,1h),8.87(s,1h),8.45(s,1h),8.35(s,1h),8.05(s,1h),7.76(s,1h),7.50-7.48(m,1h),7.41-7.39(m,1h),4.38(s,1h),4.05(s,1h),3.56(m,2h),3.29(m,2h)2.72-2.67(m,1h),1.78(d,j＝9.6hz,1h)。ms(es+)m/e376.1(m+h)。

实施例305

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8基)-5-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈粉红色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8基)-5-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1h-吲唑-5-胺(40％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.28(s,1h),8.12(s,1h),8.01(s,1h),7.12(s,1h),4.43(m,2h),3.99(s,3h),3.39-3.32(m,2h),3.29-3.21(m,2h),2.35-2.22(m,2h),2.15-2.01(m,2hms(es+)m/e386.0(m+h)。

实施例306

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺(10％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.76(s,2h),9.57(s,1h),9.43(s,1h),9.09(s,1h),8.85(d,j＝6.4hz,2h),8.22(d,j＝6.8hz,2h),8.06(d,j＝8.8hz,2h),7.94(d,j＝8.8hz,2h),4.73(s,2h),4.49(s,2h),4.34(s,2h),3.25-3.16(m,4h),2.09-2.06(m,4h)。ms(es+)m/e400.3(m+h)。

实施例307

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-7,8-二氢-5h-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-7,8-二氢-5h-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺(30％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.12(s,1h),9.44(s,1h),8.78(s,1h),8.09(s,1h),7.90(s,1h),7.55-7.53(m,1h),7.548-7.46(m,1h),4.61(s,2h),4.43(s,2h),3.94(t,j＝5.6hz,2h),3.68(d,j＝12.4hz,2h),3.39(d,j＝9.6hz,2h),2.81-2.73(m,3h),1.87(d,j＝9.6hz,1h)。ms(es+)m/e364.1(m+h)。

实施例308

n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5-环丙基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5-环丙基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(9％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.19(s,1h),9.87(s,1h),9.52(s,1h),9.02(s,1h),8.12(d,j＝0.8hz,1h),7.96(s,1h),7.78(d,j＝0.8hz,1h),7.59-7.51(m,2h),4.46(m,2h),3.65(m,2h),3.42(d,j＝10.4hz,2h),2.85-2.81(m,1h),1.87(d,j＝10.4hz,1h),1.83-1.76(m,1h),1.04-0.99(m,2h),0.73-0.69(m,2h)。ms(es+)m/e348.0(m+h)。

实施例309

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-环丙基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-环丙基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(8％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.18(s,1h),9.78(s,1h),9.38(s,1h),8.99(s,1h),8.12(s,1h),7.93(s,1h),7.73(s,1h),7.60-7.54(m,2h),4.60(s,2h),3.22-3.20(m,4h),2.01-2.00(m,4h),1.83-1.76(m,1h),1.03-0.99(m,2h),0.71-0.67(m,2h)。ms(es+)m/e362.1(m+h)。

实施例310

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈棕色固体的2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺(17％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.07(s,1h),9.59-9.40(m,3h),9.24(1,1h),8.70(s,1h),8.09-8.06(m,2h),7.53-7.48(m,2h),4.36-4.29(m,6h),3.35(m,2h),2.78-2.75(m,1h)1.89(d,j＝9.2hz,1h)。ms(es+)m/e349.1(m+h)。

实施例311

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)-7,8-二氢-5h-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)-7,8-二氢-5h-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺(30％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.56-8.54(m,2h),8.38(s,1h),7.83-7.77(m,2h),7.75-7.71(m,4h),4.66(s,2h),4.48-4.46(m,2h),4.02-3.99(m,2h),3.87(d,j＝12.8hz,2h),3.37-3.33(m,2h),2.96-2.90(m,1h),2.75-2.73(m,2h),1.88(d,j＝9.6hz,1h)。ms(es+)m/e401.1(m+h)。

实施例312

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈灰白色固体的2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺(28％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.53(d,j＝4.4hz,2h),7.93-7.90(m,2h),7.75-7.71(m,4h),5.02(s,2h),4.81(s,2h),4.38(d,j＝4hz,2h),3.57(d,j＝11.6hz,2h),2.89(d,j＝12.8hz,2h),2.78-2.2.73(m,1h),1.85(d,j＝8.4hz,1h)。ms(es+)m/e387.0(m+h)。

实施例313

2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈灰白色固体的2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-n-(1h-吲唑-5-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.01(s,1h),10.64-10.26(m,1h),9.29(s,1h),8.72-8.66(m,2h),8.05-8.01(m,2h),7.55-7.48(m,2h),4.27-4.13(m,4h),3.85-3.75(m,2h),3.69-3.66(m,2h),3.32(s,2h),2.97(s,3h),2.85(m,2h),2.74-2.71(m,1h),1.85(d,j＝9.6hz,1h)。ms(es+)m/e377.1(m+h)。

实施例314

1-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙-1-酮

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈粉红色固体的1-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙-1-酮(33％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.00(brs,1h),9.15-9.09(m,1h),9.00(s,1h),8.83(s,1h),8.06-8.03(m,2h),7.59-7.55(m,1h),7.54-7.48(m,1h),4.66-4.62(m,4h),4.47(s,1h),4.37(s,1h),3.18(m,4h),2.08-1.99(m,7h)。ms(es+)m/e405.2(m+h)。

实施例315

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(42％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.00(s,1h),8.58(s,1h),8.21(s,1h),8.02(s,1h),7.89(s,1h),7.54-7.46(m,2h),4.35(s,2h),2.94(d,j＝11.6hz,2h),2.75(d,j＝11.2hz,2h),2.19(s,3h),1.91-1.81(m,4h)。ms(es+)m/e370.2(m+h)。

实施例316

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈灰白色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺(55％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.26(s,1h),9.09(s,1h),8.51(s,1h),8.00(s,2h),7.67(d,j＝8.8hz,2h),7.55(d,j＝8.4hz,2h),4.96(s,2h),4.77(s,2h),4.38-4.36(m,2h),3.72-3.69(m,2h),3.34(m,2h),2.80-2.76(m,1h)1.90-1.88(m,1h)。ms(es+)m/e376.1(m+h)。

实施例317

n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-7,8-二氢-5h-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈灰白色固体的n-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-7,8-二氢-5h-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺(48％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.55(s,1h),9.28(s,1h),8.90(s,1h),8.04(s,2h),7.63-7.54(m,4h),4.60-4.51(m,4h),3.94(t,j＝5.6hz,2h),3.72-3.69(m,2h),3.45-3.42(m,2h),2.87-2.81(m,1h),2.73(m,2h),1.92-1.90(m,1h)。ms(es+)m/e390.1(m+h)。

实施例318

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1h-吲唑-5-胺(27％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10(s,1h),8.02(s,1h),7.72(s,1h),7.49(s,1h),4.51(s,2h),3.24-3.21(m,2h),3.14-3.11(m,2h),2.39(s,3h),2.18-2.15(m,2h),1.98-1.92(m,2h)。ms(es+)m/e370.1(m+h)。

实施例319

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氟-6-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈灰白色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氟-6-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.97(brs,1h),9.15(s,1h),9.01(s,1h),8.80(s,1h),8.03(s,1h),7.97(s,1h),7.57(d,j＝8.8hz,1h),7.47(d,j＝8.8hz,1h),4.57(m,2h),3.91(s,3h),3.18(m,4h),2.07-1.99(m,4h)。ms(es+)m/e370.1(m+h)。

实施例320

6-((1h-吲唑-5-基)氨基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氟嘧啶-4-醇

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈灰白色固体的6-((1h-吲唑-5-基)氨基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氟嘧啶-4-醇(32％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.01(s,1h),11.28(s,1h),9.12(s,1h),8.90(s,2h),8.01(d,j＝0.8hz,1h),7.81(s,1h),7.50-7.43(m,2h),4.55(m,2h),3.27-3.13(m,4h),2.09-1.96(m,4h)。ms(es+)m/e356.2(m+h)。

实施例321

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氯-6-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈棕色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氯-6-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(41％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.02(brs,1h),9.02(d,j＝11.2hz,1h),8.80(s,1h),8.70(s,1h),8.05(s,1h),7.85(d,j＝1.2hz,1h),7.53-7.46(m,2h),4.52(m,2h),3.90(s,3h),3.21-3.13(m,4h),2.06-1.96(m,4h)。ms(es+)m/e386.3(m+h)。

实施例322

(3αr,8αr)-2-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-3α(1h)-甲酸乙酯

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的(3ar,8ar)-2-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-3a(1h)-甲酸乙酯(10％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10-8.09(m,1h),8.08(s,1h),8.00(d,j＝5.2hz,1h),7.65-7.57(m,2h),4.25-4.18(m,3h),3.93-3.87(m,1h),3.51-3.45(m,4h),3.25-3.11(m,3h),2.51-2.45(m,1h),2.14-1.99(m,3h),1.25(t,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e440.2(m+h)。

实施例323

(3αr,8αr)-2-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-3α(1h)-甲酸乙酯

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的(3ar,8ar)-2-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-3a(1h)-甲酸乙酯(25％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.07(s,1h),8.03(s,1h),8.00(s,1h),7.60-7.54(m,2h),4.26-4.11(m,3h),3.87(dd,j＝11.2,8.0hz,1h),3.49-3.41(m,3h),3.22-3.09(m,4h),2.45(dd,j＝16.0,6.8hz,1h),2.14-1.97(m,3h),1.23(t,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e456.2(m+h)。

实施例324

n-(2-((1,5)-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的n-(2-((1,5)-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(28％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.06-8.05(m,2h),8.02(d,j＝4.0hz,1h),7.64-7.55(m,2h),4.33(d,j＝13.6hz,2h),4.27(s,2h),3.53-3.43(m,3h),3.41-3.30(m,2h)。ms(es+)m/e356.3(m+h)。

实施例325

n-(2-((1,5)-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-5-氯嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-((1,5)-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-5-氯嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.02(s,1h),9.05(d,j＝12.0hz,1h),8.95(s,1h),8.16(s,1h),8.05-7.99(m,3h),7.64(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.50(d,j＝8.8hz,1h),4.26(d,j＝13.3hz,2h),4.20(brs,2h),3.34-3.28(m,4h),3.21-3.18(m,2h)。ms(es+)m/e372.1(m+h)。

实施例326

3-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-甲酸乙酯

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的3-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-甲酸乙酯(23％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.06(s,1h),8.02(s,1h),7.95-7.94(m,1h),7.56(m,2h),4.60(dd,j＝14.0,3.2hz,1h),4.50-4.45(m,2h),4.19(s,1h),4.09-3.95(m,1h),3.69(m,1h),3.19-3.04(m,2h),2.23(s,2h),0.86(m,3h)。ms(es+)m/e428.2(m+h)。

实施例328

n-(2-(3a-((乙基过氧)甲基)-6a-(三氟甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的乙基n-(2-(3a-((乙基过氧)甲基)-6a-(三氟甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(8％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.09(d,j＝1.2hz,1h),8.05(s,1h),8.02(d,j＝4.8hz,1h),7.62(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.57(d,j＝8.8hz,1h),4.33-4.27(m,3h),4.15(d,j＝12.8hz,2h),3.99(d,j＝12.8hz,1h),3.94(d,j＝4.0hz,1h),3.92-3.89(m,1h),3.89-3.82(m,1h),3.66(d,j＝12.8hz,1h),1.30(t,j＝7.2hz,3h)。ms(es+)m/e480.2(m+h)。

实施例329

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n4-(1h-吲唑-5-基)-n6-甲基嘧啶-4,6-二胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n4-(1h-吲唑-5-基)-n6-甲基嘧啶-4,6-二胺(2％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.00(s,1h),9.06(s,1h),8.83(s,1h),8.02(s,1h),7.82(s,1h),7.50(d,j＝8.8hz,1h),7.34(d,j＝8.8hz,1h),5.22(s,1h),4.69(s,2h),3.21(m,4h),2.74(s,3h),2.11-2.00(m,4h)。ms(es+)m/e351.2(m+h)。

实施例330

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(1h-吲唑-5-基)喹唑啉-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n-(1h-吲唑-5-基)喹唑啉-4-胺(42％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.05(brs,1h),9.74(s,1h),8.37(d,j＝8.0hz,1h),8.23(s,2h),8.09-8.08(m,2h),7.70(d,j＝9.2,2.0hz,1h),7.69-7.62(m,1h),7.55(d,j＝9.2hz,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.26(t,j＝8.4hz,1h),4.65(s,2h),3.12-3.00(m,4h),2.07(m,4h)。ms(es+)m/e372.4(m+h)。

实施例331

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n4-(6-氟-1h-吲唑-5-基)-n6,n6-二甲基嘧啶-4,6-二胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n4-(6-氟-1h-吲唑-5-基)-n6,n6-二甲基嘧啶-4,6-二胺(29％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.11(s,1h),9.00(s,1h),8.79(s,1h),8.59(s,1h),8.06(s,1h),7.99(d,j＝7.6hz,1h),7.41(d,j＝10.8hz,1h),5.29(s,1h),4.62(s,2h),3.15(m,4h),2.95(s,6h),2.10-1.90(m,4h)。ms(es+)m/e383.3(m+h)。

实施例332

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n4-乙基-n6-(1h-吲唑-5-基)-n4-甲基嘧啶-4,6-二胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n4-乙基-n6-(1h-吲唑-5-基)-n4-甲基嘧啶-4,6-二胺(10％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.92(brs,1h),8.87(s,2h),8.72(s,1h),7.99(s,1h),7.89(s,1h),7.46(d,j＝8.8hz,1h),7.36(d,j＝8.8hz,1h),5.28(m,1h),4.67(m,2h),3.47(m,2h),3.18(m,4h),2.91(s,3h),2.09-1.98(m,4h),1.05(t,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)m/e379.3(m+h)。

实施例333

6-((1h-吲唑-5-基)氨基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-甲基嘧啶-4-腈

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的6-((1h-吲唑-5-基)氨基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-甲基嘧啶-4-腈(4％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.08(s,1h),9.02(s,2h),8.79(s,1h),8.08(s,1h),7.92(s,1h),7.56-7.51(m,2h),4.51(m,2h),3.14(m,4h),2.32(s,3h),2.08-1.95(m,4h)。ms(es+)m/e361.3(m+h)。

实施例334

n-(5-氟-2-(5-(甲基氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

步骤1：将在dmso中的n-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(1当量)、(2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)氨基甲酸叔丁酯胺(1当量)和dipea(2当量)的溶液在110℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过添加水来淬灭，用etoac萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，以得到呈黄色油状物的(2-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)氨基甲酸叔丁酯(98％产率)。

步骤2：向在thf中的(2-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)的溶液中加入lah(2当量)。将混合物在70℃下搅拌19小时。将反应混合物冷却至室温并且用h2o(1ml)、15％水性naoh(1ml)和h2o(3ml)稀释。将所得混合物用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(5-氟-2-(5-(甲基氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(12％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.11(s,1h),8.08(s,1h),7.97(d,j＝5.2hz,1h),7.65-7.56(m,2h),4.60(s,1h),3.77-3.69(m,1h),3.67-3.61(m,1h),3.60-3.54(m,1h),3.11(m,1h),2.73(s,3h),2.34-2.28(m,1h),2.04-2.01(m,1h),1.90-1.87(m,1h),1.74-1.68(m,1h)。ms(es+)m/e354.4(m+h)。

实施例335

n-(2-(5-(二甲基氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案f进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(5-(二甲基氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(8％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.24(s,1h),7.98(s,1h),7.76(d,j＝4.0hz,1h),7.68(d,j＝8.8hz,1h),7.49(d,j＝9.2hz,1h),4.47(s,1h),3.62(d,j＝10.0hz,1h),3.37(d,j＝10.9hz,1h),2.74(s,1h),2.51-2.43(m,1h),2.19(s,6h),2.01-1.95(m,1h),1.81(d,j＝10.0hz,1h),1.70(d,j＝9.6hz,1h),1.44-1.40(m,1h)。ms(es+)m/e368.3(m+h)。

实施例336

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n⁴-(1h-吲唑-5-基)-n⁶,n⁶-二甲基嘧啶-4,6-二胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-n⁴-(1h-吲唑-5-基)-n⁶,n⁶-二甲基嘧啶-4,6-二胺(33％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.99(brs,1h),9.13(s,2h),8.88(s,1h),8.01(s,1h),7.87(s,1h),7.49-7.36(m,2h),5.30(s,1h),4.71(s,2h),3.20(m,4h),2.97(s,6h),2.16-1.94(m,4h)。ms(es+)m/e365.3(m+h)。

实施例337

n-(2-(3-(二甲基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案f进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3-(二甲基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(10％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.09(s,1h),7.98(s,1h),7.83(d,j＝6.0hz,1h),7.53-7.47(m,2h),6.03(d,j＝6.0hz,1h),4.70(s,2h),2.84-2.76(m,1h),2.23(s,6h),2.12-2.01(m,2h),1.91-1.81(m,4h),1.79-1.70(m,2h)。ms(es+)m/e364.3(m+h)。

实施例338

2-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)-6a-(三氟甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-3a(1h)-甲酸乙酯

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的2-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)-6a-(三氟甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-3a(1h)-甲酸乙酯(38％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.06(s,1h),8.04(s,1h),7.99(s,1h),7.59-7.54(m,2h),4.30-4.25(m,3h),4.12-4.09(m,2h),3.93-3.79(m,4h),3.62-3.60(m,1h),1.28(t,j＝7.2hz,3h)。ms(es+)m/e496.2(m+h)。

实施例339

3-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-甲酸乙酯

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的3-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-7-甲酸乙酯(30％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.07(s,1h),8.05-8.02(m,1h),7.97(d,j＝4.4hz,1h),7.62-7.56(m,2h),4.56-4.43(m,3h),4.24(s,1h),4.08-3.98(m,1h),3.71(s,1h),3.26(m,1h),3.19(m,1h),3.08(m,1h),2.25(s,2h),0.85(t,j＝5.6hz,3h)。ms(es+)m/e412.2(m+h)。

实施例340

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(41％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.11(s,1h),9.49(s,1h),8.91(s,2h),8.08(s,1h),7.87(s,1h),7.53(s,2h),4.49(m,2h),3.22-3.13(m,4h),2.09-1.95(m,4h)。ms(es+)m/e424.1(m+h)。

实施例341

n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺

将在meoh中的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(1当量)和10％碳载钯的溶液在h2(50psi)下于50c下搅拌39小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。将残余物溶解在meoh中，并加入10％碳载钯，之后加入hcl(36％纯度)。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1h-吲唑-5-胺(41％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.03(s,1h),9.73(s,1h),8.27(s,2h),8.09(s,1h),8.04(s,1h),7.54-7.46(m,2h),6.34(s,1h),4.51(m,2h),2.89-2.67(m,4h),2.00-1.92(m,4h)。ms(es+)m/e390.3(m+h)。

实施例342

乙基2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氟-n⁴-(1h-吲唑-5-基)-n⁶,n⁶-二甲基嘧啶-4,6-二胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的乙基2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氟-n⁴-(1h-吲唑-5-基)-n⁶,n⁶-二甲基嘧啶-4,6-二胺(30％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.98(d,j＝1.6hz,1h),7.94(s,1h),7.56(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.44(d,j＝8.8hz,1h),4.50(s,2h),3.15-3.12(m,8h),2.74(d,j＝6.4hz,2h),2.09-1.90(m,4h)。ms(es+)m/e383.4(m+h)。

实施例343

4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-甲基嘧啶-5-腈

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-甲基嘧啶-5-腈(30％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.01(s,1h),9.40(s,1h),9.08(s,1h),8.84(s,1h),8.05(s,1h),7.84(s,1h),7.51-7.47(m,2h),4.80(m,1h),4.45(m,1h),3.17(m,4h),2.41(s,3h),2.03-1.96(m,4h)。ms(es+)m/e361.3(m+h)。

实施例344

2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氯-n⁴-(1h-吲唑-5-基)-n⁶,n⁶-二甲基嘧啶-4,6-二胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈棕色固体的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-氯-n⁴-(1h-吲唑-5-基)-n⁶,n⁶-二甲基嘧啶-4,6-二胺(9％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.94(brs,1h),8.34(s,1h),8.26(s,1h),7.97(s,1h),7.87(s,1h),7.54-7.40(m,2h),4.34(s,2h),2.99(s,6h),2.94-2.87(m,2h),2.66-2.64(m,2h),1.92-1.78(m,4h)。ms(es+)m/e399.1(m+h)。

实施例345

2-(哌嗪-1-基)-n-(3-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的2-(哌嗪-1-基)-n-(3-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺(33％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.17(s,1h),9.49(s,2h),8.94(d,j＝6.0hz,2h),8.29(s,1h),8.20(d,j＝5.6hz,2h),8.01(d,j＝6.8hz,1h),7.86(d,j＝7.2hz,1h),7.77(d,j＝7.6hz,1h),7.69-7.62(m,1h),6.55(d,j＝6.4hz,1h),4.02(s,4h),3.25(s,4h)。ms(es+)m/e333.0(m+h)。

实施例346

2-(哌嗪-1-基)-n-(3-(吡啶-3-基)苯基)嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的2-(哌嗪-1-基)-n-(3-(吡啶-3-基)苯基)嘧啶-4-胺(35％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.64(s,2h),9.11(s,1h),8.85(s,1h),8.59(d,j＝8.2hz,1h),8.15(s,1h),7.98(d,j＝7.2hz,2h),7.79(s,1h),7.69-7.58(m,2h),6.63(d,j＝6.0hz,1h),4.06(s,4h),3.26(s,4h)。ms(es+)m/e333.2(m+h)。

实施例347

n-(3-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

按照一般方案g进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(3-(1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.26(s,1h),8.04(s,1h),7.98-7.88(m,3h),7.37-7.18(m,3h),6.04(d,j＝5.6hz,1h),3.66(s,4h),2.73(s,4h)。ms(es+)m/e322.2(m+h)。

实施例349

5-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)吡啶-2(1h)-酮

步骤1：在n2下在23℃下向在二噁烷和h2o中的4-(4-((4-溴苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)和化合物(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(1当量)的溶液中加入pd(dppf)cl2(84.15mg)和k3po4(732.33mg)。将反应混合物加热至100℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过添加水来淬灭，用etoac萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，以得到4-(4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：4：将在hbr中的化合物4-(4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)的混合物在100℃下搅拌16小时。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的5-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)吡啶-2(1h)-酮(53％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.29(s,1h),7.92(d,j＝5.6hz,1h),7.82(dd,j＝9.6,2.4hz,1h),7.68(s,1h),7.66(s,2h),7.50(d,j＝8.4hz,2h),6.41(d,j＝9.2hz,1h),6.02(d,j＝5.6hz,1h),3.62(brs,4h),2.72(brs,4h)。ms(es+)m/e349.2(m+h)。

实施例350

n-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

步骤1：将在二噁烷中的化合物4-(4-((4-溴苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)、koac(3当量)、b(pin)2(1.5当量)和pd(dppf)cl2(0.1当量)的混合物在n2下在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过添加水来淬灭，用etoac萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，以得到4-(4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：将在dce和h2o中的化合物4-(4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)、5-溴吡啶-2-胺(.1当量)、pd(pph3)4(0.1当量)、k3po4(3当量)的混合物在微波辐射下在140℃下搅拌20分钟。将反应混合物冷却至室温，并通过添加水来淬灭，用etoac萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，以得到4-(4-((4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

步骤3：将在hcl甲醇混合物中的化合物4-(4-((4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)的混合物在20℃下搅拌2小时。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.26(s,1h),8.22(s,1h),7.92(d,j＝5.6hz,1h),7.69(d,j＝6.0hz,1h),7.67(d,j＝8.8hz,2h),7.51(d,j＝8.8hz,2h),6.51(d,j＝5.6hz,1h),6.03(d,j＝6.0hz,1h),3.63(t,j＝4.4hz,4h),2.73(t,j＝4.4hz,4h)。ms(es+)m/e348.0(m+h)。

实施例351

n-(4-(1h-咪唑-5-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

步骤1：将在二噁烷中的化合物4-(4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)、k3po4(2当量)、4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑(1当量)和pd(dppf)cl2(0.1当量)的混合物在n2下在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过添加水来淬灭，用etoac萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，以得到4-(4-((4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：将在6mhcl中的化合物4-(4-((4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)的混合物在100℃下搅拌16小时。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(4-(1h-咪唑-5-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(57％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),9.22(s,1h),7.92(d,j＝5.6hz,1h),7.67-7.61(m,5h),7.51(s,1h),6.03(d,j＝5.6hz,1h),3.64(t,j＝4.8hz,4h),2.75(t,j＝4.8hz,4h)。ms(es+)m/e322.2(m+h)。

实施例353

2-(哌嗪-1-基)-n-(4-(噻唑-5-基)苯基)嘧啶-4-胺

步骤1：将在二噁烷水中的化合物4-(4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)、k3po4(2当量)、5-溴噻唑(1当量)和pd(dppf)cl2(0.1当量)的混合物在n2下在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过添加水来淬灭，用etoac萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，以得到4-(4-((4-(噻唑-5-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：将在tfa/dcm混合物中的化合物4-(4-((4-(噻唑-5-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)的混合物在20℃下搅拌2小时。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的2-(哌嗪-1-基)-n-(4-(噻唑-5-基)苯基)嘧啶-4-胺(53％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.42(s,1h),9.02(s,1h),8.23(s,1h),7.96(d,j＝5.6hz,1h),7.74(d,j＝8.8hz,2h),7.64(d,j＝8.8hz,2h),6.05(d,j＝5.6hz,1h),3.64(t,j＝4.8hz,4h),2.74(t,j＝4.8hz,4h)。ms(es+)m/e339.0(m+h)。

实施例354

n-(4-(4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(4-(4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(50％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.44(s,1h),8.31(s,1h),7.97-7.93(m,3h),7.76(d,j＝8.8hz,2h),6.07(d,j＝5.6hz,1h),3.64(brs,4h),2.74(brs,4h)。ms(es+)m/e323.1(m+h)。

实施例355

4-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)噻唑-2-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的4-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)噻唑-2-胺(51％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.27(s,1h),7.92(d,j＝5.6hz,1h),7.73(d,j＝8.8hz,2h),7.62(d,j＝8.8hz,2h),6.98(s,2h),6.87(s,1h),6.03(d,j＝5.6hz,1h),3.63(t,j＝4.8hz,4h),2.74(t,j＝4.8hz,4h)。ms(es+)m/e354.1(m+h)。

实施例356

5-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的5-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(23％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.59(s,1h),8.25(s,2h),8.00(d,j＝5.6hz,1h),7.74(d,j＝8.8hz,2h),7.70(d,j＝8.8hz,2h),7.31(s,2h),6.13(d,j＝5.6hz,1h),3.81(t,j＝4.8hz,4h),3.00(t,j＝4.8hz,4h)。ms(es+)m/e355.1(m+h)。

实施例357

6-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)哒嗪-3(2h)-酮

步骤1：在n2下在23℃下向在dmf和h2o中的4-(4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)和化合物3-氯-6-甲氧基哒嗪(1当量)的溶液中加入pd(dppf)cl2(0.1当量)和k2co3(2当量)。将反应混合物加热至100℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过添加水来淬灭，用etoac萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，以得到4-(4-((4-(6-甲氧基哒嗪-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：4：将在盐酸中的化合物4-(4-((4-(6-甲氧基哒嗪-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)的混合物在100℃下搅拌16小时。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的6-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)哒嗪-3(2h)-酮(8％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.44(s,1h),8.02(d,j＝10.0hz,1h),7.96(d,j＝5.6hz,1h),7.82(d,j＝8.8hz2h),7.75(d,j＝8.8hz,2h),6.95(d,j＝10.0hz,1h),6.06(d,j＝5.6hz,1h),3.63(brs,4h),2.74(brs,4h)。ms(es+)m/e350.1(m+h)。

实施例358

n-(4-(噁唑-5-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的n-(4-(噁唑-5-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.45(s,1h),8.36(s,1h),7.94(d,j＝5.6hz,1h),7.78-7.72(m,2h),7.69-7.63(m,2h),7.55(s,1h),6.05(d,j＝5.6hz,1h),3.62(brs,4h),2.73(brs,4h)。ms(es+)m/e323.1(m+h)。

实施例359

n-(4-(2-氨基吡啶-4-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

步骤1：在n2下在23℃下向在二噁烷和h2o中的4-(4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)和4-溴吡啶-2-胺(1当量)的溶液中加入pd(dppf)cl2(0.1当量)和k2co3(2当量)。将反应混合物加热至100℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过添加水来淬灭，用etoac萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，以得到4-(4-((4-(2-氨基吡啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：将在盐酸和乙酸乙酯中的化合物4-(4-((4-(2-氨基吡啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)的混合物在25℃下搅拌2小时。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈黄色固体的n-(4-(2-氨基吡啶-4-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(37％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ.91(t,j＝5.6hz,2h),7.72(d,j＝8.8,2h),7.636(d,j＝8.8,2h),6.89(dd,j＝6.6,1.6hz,1h),6.83(s,1h),6.11(d,j＝5.6hz,1h),3.76-3.86(m,4h),2.90-3.02(m,4h)。ms(es+)m/e348.1(m+h)。

实施例360

4-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)吡啶-2(1h)-酮

步骤1：在n2下在23℃下向在二噁烷和h2o中的4-(4-((4-溴苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)和(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(1当量)的溶液中加入pd(dppf)cl2(0.1当量)和k3po4(2当量)。将反应混合物加热至90℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过添加水来淬灭，用etoac萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，以得到4-(4-((4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：将在盐酸中的化合物4-(4-((4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)的混合物在100℃下搅拌16小时。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的4-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)吡啶-2(1h)-酮(9％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(brs,1h),7.96(d,j＝5.6hz,1h),7.76(d,j＝8.4hz,2h),7.67(d,j＝8.0hz,2h),7.41(d,j＝6.8hz,1h),6.57(s,1h),6.54(d,j＝6.8hz,1h),6.08(d,j＝5.6hz,1h),3.64(brs,4h),2.74(brs,4h)。ms(es+)m/e349.1(m+h)。

实施例361

5-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)噻唑-2-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的5-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)噻唑-2-胺(18％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.41(s,1h),8.27(s,2h),7.97(d,j＝5.6hz,1h),7.96(d,j＝8.4hz,2h),7.38(d,j＝8.4hz,2h),7.29(s,1h),7.05(s,2h),6.09(d,j＝5.6hz,1h),3.83(br.s,4h),3.04(br.s,4h)。ms(es+)m/e354.1(m+h)。

实施例362

5-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的5-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(6％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),7.98(d,j＝5.6hz,1h),7.79(d,j＝8.8hz,2h),7.727(d,j＝8.8,2h),7.13(s,2h),6.08(d,j＝5.6hz,1h),3.68-3.60(m,4h),2.79-2.70(m,4h)。ms(es+)m/e339.2(m+h)。

实施例363

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的5-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(6％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),7.98(d,j＝5.6hz,1h),7.79(d,j＝8.8hz,2h),7.727(d,j＝8.8,2h),7.13(s,2h),6.08(d,j＝5.6hz,1h),3.68-3.60(m,4h),2.79-2.70(m,4h)。ms(es+)m/e339.2(m+h)。

实施例364

5-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈黄色固体的5-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(11％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.64(s,1h),10.45(s,1h),9.03(s,1h),7.86(d,j＝5.2hz,1h),7.50(s,1h),6.97(d,j＝8.0hz,1h),6.84(d,j＝8.4hz,1h),5.95(d,j＝5.6hz,1h),3.60(t,j＝4.4hz,4h),2.68(t,j＝4.4hz,4h)。ms(es+)m/e312.1(m+h)。

实施例365

5-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)吲哚-2-酮

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的5-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)吲哚-2-酮(24％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),9.00(s,1h),7.86(d,j＝5.6hz,1h),7.43(s,1h),7.35(d,j＝8.0hz,1h),6.75(d,j＝8.4hz,1h),5.93(d,j＝6.0hz,1h),3.59(t,j＝4.4hz,4h),3.47(s,1h),2.71(t,j＝4.4hz,4h)。ms(es+)m/e311.1(m+h)。

实施例366

n-(4-(3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

步骤1：在n2下在23℃下向在二噁烷和h2o中的4-(4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)和7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶(1当量)的溶液中加入pd(dppf)cl2(0.1当量)和k2co3(2当量)。将反应混合物加热至100℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过添加水来淬灭，用etoac萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，以得到4-(4-((4-(3-(4-甲氧基苄基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：将在三氟乙酸和dcm中的化合物4-(4-((4-(3-(4-甲氧基苄基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)的混合物在25℃下搅拌2小时。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(4-(3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(20％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.48(s,1h),8.45(s,1h),8.34(d,j＝5.2hz,2h),7.97(d,j＝5.6hz,1h),7.83(d,j＝8.4hz,2h),7.52(brs,1h),6.09(d,j＝5.6hz,1h),3.66(brs,4h),2.75(brs,4h)ms(es+)m/e373.1(m+h)。

实施例367

n-(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

按照一般方案a进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(21％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.72(s,1h),9.27(s,1h),8.27(brs,1h),8.02(d,j＝5.6hz,1h),7.97(d,j＝8.4hz,2h),7.87(d,j＝8.4hz,2h),6.14(d,j＝5.6hz,1h),3.73(brs,4h),2.88(brs,4h)。ms(es+)m/z324.1(m+h)。

实施例368

n-(4-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

步骤1：将在乙醇:水(5/1)中的化合物4-(4-硝基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(1当量)、铁粉(5当量)和nh4cl(1.2当量)在90℃下搅拌2小时。将混合物用meoh稀释，过滤，并将固体用meoh洗涤。浓缩滤液。将残余物溶解在etoac中，并且用水洗涤。用etoac萃取水层。将合并的有机层经na2so4干燥并浓缩，以得到4-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯胺

步骤2：将在正丁醇中的化合物4-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯胺(1当量)、化合物2,4-二氯嘧啶(1.3当量)和dipea(2当量)的混合物在100℃下搅拌16小时。浓缩混合物，以得到化合物n-(4-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)-2-氯嘧啶-4-胺，直接用于下一步骤。

步骤3：将在dmf(10.00ml)中的化合物n-(4-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)-2-氯嘧啶-4-胺(1当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2当量)和dipea(2当量)的混合物在110℃下搅拌16小时。通过制备型hplc纯化混合物，以得到呈黄色固体的化合物4-(4-((4-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

步骤4：将在三氟乙酸和dcm中的化合物4-(4-((4-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)的混合物在25℃下搅拌2小时。通过反相制备型hplc纯化最终残余物，以得到呈白色固体的n-(4-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(14％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.23(d,j＝4.8hz,1h),7.93(d,j＝6.0hz,1h),7.81-7.76(m,4h),7.45(d,j＝3.6hz,1h),7.22(d,j＝5.2hz,1h),6.73(d,j＝3.6hz,1h),6.13(d,j＝5.6hz,1h),3.80(t,j＝5.2hz,4h),2.92(t,j＝5.2hz,4h)。ms(es+)m/e372.1(m+h)。

实施例369

n-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(7％)。ms(es+)m/z296.1(m+h)。

实施例370

n-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺

按照一般方案c进行反应。通过反相制备型hplc纯化最终残余物以得到呈白色固体的n-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(9％)。ms(es+)m/z310.1(m+h)。

实施例371

方法

化合物在体外的rock抑制活性的确定(z'lyte测定)。重组rock1(氨基酸1-535)和rock2(氨基酸1-552)蛋白购自thermofisherscientific。通过z'-lyte激酶试剂盒(thermofisherscientific)测量化合物活性，并计算ic50

化合物在a7r5细胞中的rock抑制活性的确定。将大鼠主动脉平滑肌细胞系a7r5细胞以5,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中24小时，并且随后用测试化合物处理90分钟。然后根据细胞内elisa比色检测试剂盒手册(thermoscientific)固定并处理细胞。

nih3t3细胞acta2启动子驱动的荧光素酶测定。建立了稳定表达由人acta2基因启动子(-1000-1bp)驱动的荧光素酶报告基因的nih3t3细胞系(nih3t3-acta2-荧光素酶)。将细胞铺板至汇合，并用测试化合物加tgfβ1处理24小时。然后裂解细胞，并使用来自activemotif的lightswitch荧光素酶试剂盒测量荧光素酶活性。

结果

本发明的rock抑制剂在体外和细胞中有效抑制rock激酶活性。

如图1a所示，如通过z'-lyte试剂盒所测量，在低于10纳摩尔浓度下的kadmonrocki在体外有效抑制rock的两种同工型的活性。

进行了a7r5细胞内elisa测定。用9点2倍连续稀释的化合物处理a7r5细胞，并确定ppmlc(t18/s19)水平以计算化合物的细胞ic50值。本发明的化合物在细胞内得到小于100nm的ic50。参见图1b。

用实施例192的化合物处理a7r5细胞90分钟，并通过蛋白质印迹法可视化ppmlc(t18/s19)水平。实施例192在110nm下有效阻断了rock靶标mlc和mypt1的磷酸化。

通过z'-lyte激酶试剂盒(thermofisherscientific)测量化合物的体外活性。通过将以1μm化合物处理获得的激酶活性值相对于dmso对照值进行归一化来计算抑制百分比，然后将其应用于式[1-(化合物/dmso)]x100％。使用graphpadprism软件的非线性回归曲线拟合函数，使用9点2倍连续稀释的化合物处理所测量的激酶活性数据计算ic50。在细胞中，使用从a7r5细胞实验获得的数据计算pmlcic50。用9点2倍连续稀释的化合物处理a7r5细胞，并使用graphpadprism软件的非线性回归曲线拟合函数确定ppmlc(t18/s19)水平以计算化合物的细胞ic50值。将稳定表达acta2a启动子驱动的荧光素酶的nih3t3细胞用于测量细胞中rock化合物功能性ic50。将细胞铺板在96孔板中至汇合，并用9点连续稀释的化合物与tgfβ1的组合处理24小时。测量了荧光素酶活性，并使用graphpadprism软件的非线性回归曲线拟合函数计算了化合物ic50。

实施例372

本发明的rock抑制剂抑制细胞中rock激酶驱动的f肌动蛋白聚合。

细胞中单体球状(g肌动蛋白)和聚合的丝状肌动蛋白(f肌动蛋白)状态之间的动态过渡主要受rho/rock途径控制。rhogtpase或其效应激酶rock的抑制可导致细胞中丝状肌动蛋白结构应力纤维的破坏。图2a表明，通过靶向sirna的转染来沉默培养的成纤维细胞中rock的表达，显著降低f肌动蛋白的含量。使用本发明的rock抑制剂(实施例228)对ccd18lu人肺成纤维细胞中的rock活性进行的药理学抑制在表型上拷贝基因沉默，如图2b所示。此结果强调了rock活性在控制细胞肌动蛋白动力学和对应的核信号事件方面的重要性。

实施例373

本发明的rock抑制剂防止致纤维化转录共激活因子mkl1的核易位。

单体g肌动蛋白与转录共激活因子巨核细胞白血病1(mkl1或mrtf)结合，并且防止其易位到细胞核并激活转录。rho/rock途径的激活通过聚合成丝状形式消耗细胞g肌动蛋白，导致mkl1核易位，并激活mkl1依赖性血清反应因子(srf)驱动的基因表达。

实施例228化合物消除了培养的人肺成纤维细胞中mkl1的核积累。用rock抑制剂(3μm)处理ccd18lu人肺成纤维细胞3小时，并且固定并针对mkl1、f肌动蛋白和dapi进行染色。rock抑制剂有效清除应力纤维的形成，同时阻断mkl1的核积累。参见图3。

实施例374

本发明的rock抑制剂减弱促纤维化基因表达

成纤维细胞表达α-平滑肌肌动蛋白(αsma或acta2)是一种关键标志，其指示成纤维细胞转分化为更多促纤维化肌成纤维细胞，以致纤维化因子(诸如结缔组织生长因子(ctgf)和胶原蛋白)的增加表达为例。机械转导连同包括tgfβ在内的致纤维化细胞因子信号传导均导致αsma表达，并有助于肌成纤维细胞的分化、增殖和持续存活。

如图4a所示，rock抑制剂强烈抑制了刚性基质诱导的αsma表达。将hff细胞在涂有刚度增加(2kpa或30kpa)的硅酮凝胶的primecoat培养皿上进行培养。用化合物处理细胞24小时，并通过taqmanqpcr定量mrna表达。

rock抑制剂降低了tgfβ1诱导的αsma表达。将ll24细胞处理24小时，并通过taqmanqpcr定量mrna表达。rock抑制剂降低了人肺成纤维细胞中的基础αsma表达以及tgfβ1诱导的αsma表达。参见图4b。并且对应地，rocki的更长时间孵育以剂量依赖性方式降低了αsma蛋白水平，如图4c所示。在有或没有抑制剂的情况下，将ccd18lu人肺成纤维细胞在塑料基底上培养5天。通过蛋白质印迹可视化αsma和对照蛋白。

rock抑制剂可以通过acta2启动子驱动的荧光素酶报告基因细胞测定有效地排序。将稳定表达acta2a启动子驱动的荧光素酶的nih3t3细胞铺板在96孔板中至汇合，并用9点连续稀释的化合物与tgfβ1的组合处理24小时。测量荧光素酶活性，并计算化合物的ic50。通过这种测定，本发明的多种化合物得到小于200nm的ic50。参见图4d。

实施例375

rock抑制剂抑制整联蛋白依赖性潜在tgfβ激活

整联蛋白αvβ6介导的潜在tgfβ激活需要rock活性(jenkins等人,2006)。潜在tgfβ复合物的激活是调节此分子的生物利用度及其后续活性的关键步骤。在组织损伤条件下，细胞膜受体蛋白酶激活受体1(par1)的胞外蛋白酶裂解导致rho/rock的激活，其进而通过细胞膜整联蛋白αvβ6激活潜在的ecm相关联的tgfβ。因此，rock抑制降低了detroit562整联蛋白αvβ6阳性细胞系中的par1配体凝血酶诱导的tgfβ信号传导，通过如图5所示的磷酸化的smad2/3含量降低证明了这一点。铺板整联蛋白αvβ6阳性细胞系detroit562细胞，并用化合物与par1配体凝血酶的组合处理2小时，裂解并且通过转录因子smad2/3的磷酸化来检测tgfβ信号传导的激活。

实施例376

rock抑制剂抑制促衰老细胞外基质蛋白ccn1表达

从ipf患者的肺中分离的肌成纤维细胞显示衰老特征。尽管它们对细胞凋亡信号具有抗性，但它们在代谢中高度活跃，并持续产生大量ecm蛋白(kurundkar等人,2016)。在纤维化条件下，通过机械转导和tgfβ刺激反馈，异常的肌成纤维细胞仍然在研究的簇衰老ecm相关联的蛋白下释放。一种这种蛋白质似乎是ccn1(或cyr61)。

在tgfβ诱导下用rock抑制剂处理人肺成纤维细胞，强烈抑制了分泌的ccn1蛋白，通过如图6所示的细胞培养基elisa测定证明。将ccd18lu成纤维细胞用rock抑制剂与tgfβ的组合处理40小时。使用来自r&dsystems的人ccn1elisa试剂盒来测量ccn1含量。这些结果表明，rock抑制剂可以在纤维化条件下减弱肌成纤维细胞的促存活、促衰老信号。

实施例377

rock抑制剂保持上皮和内皮的结构完整性。

在纤维化疾病的进展中，最初的损伤发生在器官上皮层。损伤的上皮细胞经历凋亡，刺激先天性免疫反应并破坏潜在的血管内皮屏障功能。激活的凝血酶途径驱动的血管外凝血是组织损伤的标志。因此，保护上皮完整性、阻断凝血酶诱导的血管外凝血和对应的下游信号传导在预防纤维化的起始和扩散方面具有重要功能。

在钙螯合休克下，本发明的rock抑制剂有效保护了极化的mdck细胞层的完整性。参见图7a。将mdck细胞培养汇合3天，并通过在具有或不具有rock抑制剂条件下添加5mm的egta来螯合细胞外钙。通过粘附分子p120的免疫荧光染色可视化细胞连接完整性。复染f肌动蛋白和细胞核。rock抑制剂保护了上皮连接完整性。参见图7a。

在凝血酶刺激下，rock抑制剂(实施例228)有效抑制了凝血酶诱导的内皮细胞系svec4-10中的收缩蛋白mlc的磷酸化。参见图7b。培养小鼠内皮细胞系svec4-10细胞，并用递增剂量的凝血酶与rock抑制剂的组合处理10分钟。通过蛋白质印迹检测ppmlc信号。rock抑制剂阻断了凝血酶诱导的mlc磷酸化。参见图7b。总之，以上数据强烈支持本发明的rock抑制剂作为纤维化疾病的有效干预。

实施例378

化合物对博来霉素诱导的小鼠肺纤维化的治疗功效

将雄性c57b/l6小鼠饲养以适应不少于7天。适应期后，将动物随机分到治疗组。在第0天，用5％异氟烷通过吸入10-15分钟来麻醉小鼠，然后通过它们的前牙将它们悬吊在附接到固定的动物手术板上的线上。通过气管内滴注施用50μl生理盐水或博来霉素溶液。将治疗组的小鼠在气管内滴注在无菌生理盐水中的盐酸博来霉素(blm)2.0u/kg(mg/kg)。在博来霉素施用后第7天，处死媒介物组中的一半动物以建立治疗开始时的纤维化水平的基线。从第7天到第20天，正常对照组的小鼠通过口服每天一次接受生理盐水。从第7天到第20天，治疗组小鼠通过口服给药每天一次接受化合物。

在第20天，最后一次给药后2-3小时，处死所有小鼠。通过气管插管用0.8ml含1％bsa和0.6mmedta的pbs轻轻灌洗肺。灌洗后，收集每只动物的肺组织。将肺组织分为3部分：右部的大肺叶用10％中性福尔马林固定以进行石蜡包埋和组织病理学检查。右部的剩余肺叶被速冻并且制备蛋白质裂解物以用于靶标结合分析。

实施例379

化合物对博来霉素诱导的小鼠肺纤维化的预防功效

在研究开始之前，对雄性c57b/l6小鼠加耳标并称重。治疗组动物在博来霉素施用前第1天和博来霉素施用后的所有随后几天用化合物进行治疗。在第0天，疾病组的动物通过口咽途径接受1.5u/kg剂量的博来霉素。非博来霉素对照组接受无菌生理盐水。每天严密监测动物，直到研究结束。博来霉素施用后第21天，对所有动物实施安乐死并收集血液、肺和支气管肺泡灌洗(bal)液。血液样品用于血浆制备；在bal液中计数总白细胞；并且将肺固定在10％中性福尔马林缓冲液中以用于组织病理学分析。

实施例380

单侧输尿管梗阻(uuo)诱导的小鼠肾纤维化模型

将雄性c57b/l6小鼠用异氟烷麻醉，并置于背卧位，并刮除腹部区域，并准备用于用碘或洗必泰擦洗液和70％异丙醇交替擦洗布进行的手术。在腹部做一个小的中线切口，并且识别左输尿管并切除周围的组织。放置双结扎线(相距5mm)并固定在左肾正下方，从而结扎输尿管。对于假动物，识别输尿管，并切除周围组织，但不结扎。严密监测所有动物3天。

从第0天开始，一直持续到第10天，通过口服管饲(po)向小鼠给药测试制品或媒介物。在第0、2、4、6和8天向对照药物组动物给药。在第10天通过co2窒息使所有动物安乐死。处死后，收集血液以制备全血和血浆，并取出两个肾脏，拍照并称重。解剖两个肾脏并将其固定在10％福尔马林中以用于组织学分析，并将一部分在液氮中速冻并保存在-80℃。处理福尔马林固定的肾脏切片用于常规组织学评估。从样品中获得纵向(冠状)切片，并用苏木精和伊红(马森三色法)染色玻片，以用于纤维化的组织学检查。

实施例381

组胺诱导的小鼠血管通透性模型

使7-8周龄的balb/c雌性小鼠适应至少3天，并随机分组。以剂量100μl/小鼠将动物静脉内注射1％伊文思蓝。10分钟后，将疾病组的动物在背部皮内给予在20μlpbs中的1μg组胺，并在施用后20分钟处死。在假对照中将20μlpbs皮内注射到动物背部。通过口服管饲对应地给药媒介物和测试制品。阳性对照沙丁胺醇在伊文思蓝之前15分钟施用。

用组胺攻击后20分钟，将动物安乐死。然后将皮肤颠倒，测量病变直径。计算病变面积并以平方毫米表示。直径测量后，从皮肤组织中提取出伊文思蓝染料，并测量光密度。数据是根据伊文思蓝标准曲线中的尖峰计算的。

实施例382

rock抑制剂阻断炎性趋化因子mcp-1从内皮细胞的分泌

组织损伤诱导的炎症和伤口愈合反应加剧了纤维化疾病的进展。多种纤维化剂，包括lpa和凝血酶，不仅激活成纤维细胞中的rock途径，还可以刺激内皮细胞释放细胞因子和趋化因子以协调伤口愈合或在疾病条件下纤维化的发展。因此，抑制异常的趋化因子分泌对纤维化(和炎性)疾病的控制是有益的。rock抑制剂可有效阻断外源因子诱导的内皮细胞中mcp-1的增加的分泌。如图8所示，当在rock抑制剂存在下用lpa或凝血酶刺激小鼠svec4-10内皮细胞24小时时，rock抑制剂的增加剂量降低了细胞培养基中检测到的mcp-1，其通过elisa进行定量。它强调了rock抑制剂在纤维化和炎性疾病领域中的潜在应用。

实施例383

rock抑制剂有效降低博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中的多个纤维化指数

基于本发明的rock抑制剂的强抗纤维化细胞活性，在几种疾病的小鼠模型中评估了此类抑制剂在体内环境中减轻纤维化的能力。包括博来霉素诱导的肺纤维化模型。气管内滴注博来霉素后，以3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg的剂量向小鼠口服施用rock抑制剂。对照动物在相同的每日一次施用计划表中仅接受媒介物。治疗20天后，处死动物，并且取出肺，称重并固定以用于组织病理学评估。图9a显示了来自每个治疗组的在10倍物镜下的马森三色法染色的肺切片的代表性图像。尽管在治疗组中仍存在纤维化的肿块形成(箭头)、肺泡隔膜增厚和结状形成(箭)，但与博来霉素诱导的对照组相比，它们所有的严重性都较轻。(b＝细支气管)。在此模型中，总体rock抑制剂以剂量依赖性方式改善了肺结构和胶原沉积。接受≥10mg/kg剂量的小鼠表现出明显的且统计学上显著的改善。

通过分别对组织病理学图像、ihc定量和流式细胞术应用ashcoft评分标准，定量支气管肺泡灌洗液中总体肺纤维化、α-平滑肌肌动蛋白(αsma)百分比阳性面积和总白细胞计数的改善。与媒介物治疗的对照相比，施用≥10mg/kgrock抑制剂导致纤维化大体上减少和炎性白细胞浸润减少，如通过支气管肺泡灌洗液中较低的组平均纤维化指数、αsma阳性面积和总白细胞计数所指示。参见图9b。

实施例384

当在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中治疗性施用时，rock抑制有效降低纤维化评分

在气管内滴注博来霉素以诱导肺组织损伤和随后的肺纤维化之后，在博来霉素诱导的模型中评估了rock抑制剂在治疗性给药情况中减轻肺纤维化的活性。滴注博来霉素后7天(其允许在治疗开始之前确定纤维化)，用化合物或媒介物对照治疗小鼠。在第20天处死所有小鼠并收集肺。右肺的大肺叶用10％中性福尔马林固定，切片并用马森三色法染色。在10mg/kg和30mg/kgrock抑制剂治疗组中观察到明显的抗纤维化作用，如通过较低的胶原蛋白含量和降低的马森三色法染色评分所证明。参见图10a。

定量对照组和治疗组中每只动物的总体肺纤维化的改善。参见图10b。用组平均值和平均值的标准误差(sem)显示出各个小鼠肺的马森三色法染色的切片。正常对照小鼠的评分为0。用实施例192化合物治疗的小鼠的肺中的胶原蛋白含量显著较低。

除了确定rock抑制在肺纤维化模型中的治疗活性之外，还确定了药物治疗动物的肺中的靶标结合和rock抑制的程度。由速冻肺样品制备蛋白提取物，并且将其在sds-page上分离并通过蛋白质印迹进行分析。检测rock激酶的直接靶标、肌球蛋白磷酸酶的磷酸化肌球蛋白结合亚基(mypt，pt853)和rock途径调节蛋白ccn1表达水平。实施例192的rock抑制剂的施用阻断了博来霉素处理的小鼠肺中的rock激酶活性，如通过磷酸化的mypt水平和ccn1总蛋白水平的降低所表明的。蛋白质印迹结果通过imagej密度测定程序进行定量。参见图10c。

实施例385

rock抑制剂的施用在单侧输尿管梗阻(uuo)诱导的小鼠肾纤维化模型中减轻纤维化。

为了评估rock抑制剂在体内环境中调节其他器官纤维化的活性，在肾纤维化的uuo模型中测试了rock抑制剂。输尿管梗阻之后，肾脏发生大量坏死性变化连同诱导纤维化。从结扎手术之前2小时开始，通过口服管饲以3mg/kgbid、6mg/kgbid和10mg/kgqd的剂量施用药物。在手术后第10天处死动物，并通过对用马森三色法染色的固定肾脏切片的组织病理学分析来确定纤维化的程度。收集来自用rock抑制剂或对照治疗治疗的组中的每个肾脏的三分之一，将其固定在nbf中并处理用于组织病理学。参见图11a。标记肾盂(u)、髓质(m)和皮质(c)的尿路空间。胶原蛋白(箭头)增加的染色存在于靠近尿路空间的乳头周围区域的小管(间质)之间，并延伸到延髓。

由对分组不知情的病理学家基于各个图像评分定量uuo之后的肾脏纤维化的改善。图11b显示了根据组平均值和平均值的标准误差(sem)分配给各个小鼠的梗阻肾脏的马森三色法染色的切片中每个参数的评分。假手术对照组中小鼠的肾脏中每个参数的评分均为0。在用实施例192的rock抑制剂治疗的所有组中，梗阻的肾脏中的间质胶原蛋白的量(增加的染色，间质)显著降低(*p<0.05和**p<0.01)。rock抑制剂治疗之后肾纤维化的改善表明其他纤维化适应症可从rock信号传导途径的药理学干预中受益。

实施例386

rock抑制在组胺诱导的小鼠血管通透性模型中稳定内皮屏障功能

除了器官上皮所受到的损伤之外，在纤维化疾病中，内皮细胞也发生损伤，从而引起内皮屏障的不稳定和毛细血管渗漏，这两者都是纤维化组织的标志。rock信号传导途径在受损的内皮细胞中被上调，并导致进一步的屏障不稳定和血管渗漏。rock在诱导血管渗漏中的参与允许我们假设rock抑制剂的施用可以在体内稳定这种血管屏障功能。我们在组胺诱导的小鼠皮肤血管渗漏模型中测试了单剂量施用后阻断rock抑制剂活性的功效。在此模型中，组胺的皮内注射在组胺施用位点迅速诱导伊文思蓝染料的外渗。在组胺注射之前1小时施用实施例192的rock抑制剂，以剂量依赖性方式阻断由组胺诱导的血管通透性，这表明除了抗纤维化活性之外，本发明的rock抑制还可以用于与诱导的血管通透性有关的疾病。图12a显示了由组胺诱导的伊文思蓝染料外渗的代表性图像。

通过计算皮肤斑点总面积和渗透皮肤的伊文思蓝染料的量来定量化合物功效的程度。用组胺攻击后20分钟，对动物实施安乐死，测量病变直径。计算病变面积并以平方毫米表示。直径测量后，从皮肤组织中提取出伊文思蓝染料，并测量光密度。数据是根据伊文思蓝标准曲线中的尖峰计算的。**p<0.01相对于媒介物组，使用单因素anova，随后进行dunnette事后测试。参见图12b。

参考文献：

jenkins，r.g.，su，x.，su，g.，scotton，c.j.，camerer，e.，laurent，g.j.，davis，g.e.，chambers，r.c.，matthay，m.a.，andsheppard，d.(2006).ligationofprotease-activatedreceptor1enhancesalpha(v)beta6integrin-dependenttgf-betaactivationandpromotesacutelunginjury.jclininvest116，1606-1614.

julian，l.，andolson，m.f.(2014).rho-associatedcoiled-coilcontainingkinases(rock)：structure，regulation，andfunctions.smallgtpases5，e29846.

kurundkar，a.r.，kurundkar，d.，rangarajan，s.，locy，m.l.，zhou，y.，liu，r.m.，zmijewski，j.，andthannickal，v.j.(2016).thematricellularproteinccn1enhancestgf-betal/smad3-dependentprofibroticsignalinginfibroblastsandcontributestofibrogenicresponsestolunginjury.fasebj30，2135-2150.

moraes，c.(2015).betweenarockandasoftplace：recentprogressinunderstandingmatrixmechanics.integrbiol(camb)7，736-739.