用于抗血管生成剂疗法的诊断方法与流程

发明背景血管生成是若干病理的共同主要特征。其中包括其中血管生成可以改善疾病状况的疾病(诸如缺血性心脏病)和其中过度血管生成是病理的一部分因而应该被消除的疾病。这些后者疾病包括糖尿病(糖尿病性视网膜病变)、心血管疾病(动脉粥样硬化)、慢性炎症(类风湿性关节炎)和癌症。血管生成发生在肿瘤中，并允许其生长、侵袭和转移。1971年，folkman提出肿瘤生长和转移是血管生成依赖性的，因此抑制血管生成可以作为阻止肿瘤生长的策略。有几种分子(从转录因子至生长因子)参与血管生成。缺氧是导致新生血管形成的重要环境因素，并且其诱导作为促血管生成因子的几种细胞因子的释放。其中包括血管内皮生长因子(vegf)及其受体、血管生成素家族的成员、碱性成纤维细胞生长因子和内皮素-1(et-1)。这些因子通过内皮细胞的活化、增殖和迁移参与血管生成的诱导。内源性血管生成抑制剂的重组形式经测试用于癌症的治疗。这些重组抑制剂的长期递送的潜在药代动力学、生物技术和经济缺陷促使科学家开发其它方法。抗vegf单克隆抗体贝伐单抗的开发已将抗血管生成的方法验证为化疗的补充治疗方式。几种小分子抑制剂，包括第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂，也显示出作为用于癌症的抗血管生成剂的前景。然而，重组抑制剂、抗体和小分子的长期递送的潜在药代动力学和经济缺陷，以及作为单一疗法应用时表现出的有限活性，促使科学家们评估抗血管生成基因疗法。基因疗法是治疗遗传性和获得性人疾病的新兴方式。然而，有许多障碍限制了成功的基因疗法，包括表达的持续时间、免疫反应的诱导、载体的细胞毒性和组织特异性。提出了用于癌症基因疗法的两种一般策略：肿瘤导向或系统性基因疗法。通过系统性治疗将基因治疗产品靶向癌细胞或其环境方面缺乏成功，导致大多数疗法被施用于肿瘤本身。技术实现要素：本公开涉及治疗受试者肿瘤的方法，所述受试者能够在施用至少一个初次剂量的载体后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，所述方法包括在所述受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化后，向受试者施用至少一种治疗有效剂量的载体。本公开还涉及一种治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；以及向受试者施用治疗有效剂量的载体，其中在施用初次剂量后，受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化。本公开还提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。本公开还提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)在施用初次剂量后，测量受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的血清水平；(c)将所述受试者确定为由于在(a)施用中初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(d)向(c)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。本公开还提供了鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化。在另一个方面，本公开提供了用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，并向受试者施用治疗有效剂量的载体，其中受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化。在另一个方面，本发明提供了鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者鉴定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在本公开的一些方面，所述至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物选自由以下组成的组：mcp-1、mip-1、mip-2、mip-1α、mtp-1β、mig、rantes、ip-10、il-1α、il-1β、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-8、il-9、il-10、il-12、il-13、il-15、il-17α、il-22、il-23、il-35、lif、tnf-α、tnf-β、tgf-β1、vegf、g-csf、gm-csf、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、m-csf、il-ira、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)、ca-125及其组合。在一个方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的升高。在一些方面，在施用初次剂量后表现出水平升高的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自由以下组成的组中的至少一种标志物：il-6、mcp-1、mip-2、mig、rantes、mip-1α、mip-1β、ip-10、il-2、il-10、lif、tnf-α、tgf-β1、vegf、if-17α、g-csf、gm-csf、ifn-γ、if-1α、if-1β、if-12、if-13、if-15、if-9、if-22、if-23、if-35、m—csf、if-1ra及其组合。在特定方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物包括tnf-α、if-17α、mip-1α和if-1ra。在一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的降低。在一些方面，表现出水平降低的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自il-10、il-4、il-3、il-5、il-13、il-2、lif、tnf-α、ca-125及其组合的标志物中的至少一种。在本公开的一些方面，初次剂量与治疗有效剂量相同。在其它方面，初次剂量低于治疗有效剂量。在其它方面，初次剂量高于治疗有效剂量。在一些方面，不止一次施用初次剂量。在一些方面，包含fas嵌合体基因的载体编码以下多肽，所述多肽包含与fas多肽的跨膜结构域和细胞内结构域融合的tnf受体1(tnfr1)多肽的细胞外结构域。在一些方面，tnfr1的细胞外结构域包含与seqidno：4具有至少约70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，其中tnfr1的细胞外结构域能够结合tnf-α。在一些方面，fas多肽的跨膜结构域和细胞内结构域包含与seqidno：8具有至少约70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，其中fas多肽的跨膜结构域和细胞内结构域能够诱导fas介导的细胞凋亡。在本公开的一些方面，fas-嵌合体基因包含第一核苷酸序列，其与seqidno：3具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性；以及第二核苷酸序列，其与seqidno：7具有至少约70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性。在一些方面，载体的内皮细胞特异性启动子包括ppe-1启动子。在一些方面，内皮细胞特异性启动子还包含顺式作用调控元件。在一些方面，顺式作用调控元件包含与seqidno：15或seqidno：16具有至少约70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列。在一些方面，顺式作用调控元件包含seqidno：11或seqidno：12。在一些方面，顺式作用调控元件还包含seqidno：13或seqidno：14。在本公开的一些方面，内皮细胞特异性启动子是ppe-1-3x启动子。在一些方面，ppe-1-3x启动子包含与seqidno：18具有至少约70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列，其中ppe-1—3x启动子能够在内皮细胞中指导fas嵌合体基因表达。在本公开的一些方面，载体不包含腺病毒的e1区。在本公开的一些实施方案中，以小于约1x1015、小于约1x1014、小于约5x1013、小于约4x1013、小于约3x1013、小于约2x1013、小于约1x1012、小于约9x1012、小于约8x1012、小于约7x1012、小于约6x1012，小于约5x1012、小于约4x1012、小于约3x1012、小于约2x1012、小于约1x1012、小于约9x1011、小于约8x1011、小于约7x1011、小于约6x1011、小于约5x1011、小于约4x1011、小于约3x1011、小于约2x1011、小于约1x1011、小于约9x1010、小于约8x11010、小于约7x1010、小于约6x1010、小于约5x1010、小于约4x1010、小于约3x1010、小于约2x1010或小于约1x1010个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。在本公开的一些实施方案中，以至少约1x1015、至少约1x1014、至少约5x1013、至少约4x1013、至少约3x1013、至少约2x1013、至少约1x1013、至少约9x1012、至少约8x1012、至少约7x1012、至少约6x1012、至少约5x1012、至少约4x1012、至少约3x1012、至少约2x1012、至少约1x1012、至少约9x1011、至少约8x1011、至少约7x1011、至少约6x1011、至少约5x1011、至少约4x1011、至少约3x1011、至少约2x1011、至少约1x1011、至少约9x1010、至少约8x1010、至少约7x1010、至少约6x1010、至少约5x1010、至少约4x1010、至少约3x1010、至少约2x1010或至少约1x1010个病毒颗粒的量施用载体的治疗有效剂量。在本公开的一些方面，重复施用载体的治疗有效剂量。可以每天、约2天一次、约3天一次、约4天一次、约5天一次、约6天一次、约7天一次、约2周一次、约3周一次、约4周一次、约5周一次、约6周一次、约7周一次、约2个月一次或约6个月一次重复施用载体的治疗有效剂量。在本公开的一些方面，施用治疗有效剂量的载体减少了受试者肿瘤中的血管生成。在一些方面，肿瘤是实体瘤。在一些方面，肿瘤是转移性肿瘤。在本公开的一些方面，载体是腺病毒载体。在一个方面，腺病毒载体是腺病毒血清型5。在一些方面，载体包含seqidno：19、由其组成或基本上由其组成。在一些方面，载体是具有欧洲细胞培养物保藏中心(ecacc)登记号13021201的分离的病毒。在本公开的一些方面，载体的内皮细胞特异性启动子包含缺氧应答元件。在一个实施方案中，以至少约1x1011个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。在另一个实施方案中，以至少约1x1012个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。在另一个实施方案中，以至少约1x1013个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。在另一个实施方案中，以至少约1x1014个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。在一个实施方案中，载体的治疗有效剂量是至少约1x1011个病毒颗粒。在另一个实施方案中，载体的治疗有效剂量为至少约1x1012个病毒颗粒。在另一个实施方案中，载体的治疗有效剂量为至少约1x1013个病毒颗粒。在另一个实施方案中，载体的治疗有效剂量为至少约1×1014个病毒颗粒。在一个实施方案中，所述方法还包括向受试者施用有效量的vegf拮抗剂。在一些方面，在施用载体之前、施用载体的同时或施用载体之后施用vegf拮抗剂。在一个实施方案中，vegf拮抗剂选自由以下组成的组：贝伐单抗、兰尼单抗、vgx-100、r84、阿柏西普、imc-18f1、imc-1c11和雷莫芦单抗。在特定的实施方案中，vegf拮抗剂是贝伐单抗。在本公开的另一个实施方案中，贝伐单抗以等于或小于约15mg/kg、14mg/kg、13mg/kg、12mg/kg、11mg/kg、10mg/kg、9mg/kg、8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg或1mg/kg的有效量施用。在一些实施方案中，重复施用贝伐单抗。在一些实施方案中，约7天一次、约2周一次、约3周一次、约4周一次、约2个月一次、约3个月一次、约4个月一次、约5个月一次或约6个月一次重复施用贝伐单抗。在本公开的另一个实施方案中，载体的初次剂量和治疗有效剂量以3x1012至1x1013个病毒颗粒的有效量施用，并且贝伐单抗以5mg/kg至15mg/kg的有效量施用。在一些实施方案中，重复施用载体的初次剂量。在另外的方面，重复施用载体的治疗有效剂量。可以每天，约2天一次，约3天一次，约4天一次，约5天一次，约6天一次，约7天一次，约2周一次，约3周一次，约4周一次，约5周一次，约6周一次，约7周一次，约2个月一次或约6个月一次重复施用载体的初次剂量和治疗有效剂量。在某些实施方案中，重复施用贝伐单抗。在本公开的另一个实施方案中，约7天一次、约2周一次、约3周一次、约4周一次、约2个月一次、约3个月一次、约4个月一次、约5个月一次或约6个月一次重复施用贝伐单抗。在另一个实施方案中，受试者在施用初次剂量后出现发热。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用有效量的一种或多种化学治疗剂。在一些方面，在施用载体之前、施用载体的同时或施用载体之后施用一种或多种化学治疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种化学治疗剂选自由以下组成的组：六甲蜜胺、雷替曲塞(raltritrexed)、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、顺铂、卡铂、奥沙利铂、脂质体阿霉素、吉西他滨、环磷酰胺、长春瑞滨、异环磷酰胺、依托泊苷、六甲蜜胺、卡培他滨、伊立替康、美法仑、培美曲塞、贝伐单抗和白蛋白结合型紫杉醇。在特定方面，化学治疗剂是紫杉醇。在本公开的其它实施方案中，紫杉醇以至少约10mg/m2、至少约20mg/m2、至少约30mg/m2、至少约40mg/m2、至少约50mg/m2、至少约60mg/m2、至少约70mg/m2、至少约80mg/m2、至少约90mg/m2或至少约100mg/m2的有效量施用。在一些方面，紫杉醇的有效量为约10mg/m2至约100mg/m2、约20mg/m2至约90mg/m2、约30mg/m2至约90mg/m2；约40mg/m2至约90mg/m2、约50mg/m2至约90mg/m2、约60mg/m2至约90mg/m2、或约70mg/m2至约90mg/m2。在特定方面，紫杉醇的有效量约为80mg/m2。在一些实施方案中，重复施用紫杉醇。在一些实施方案中，每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每7天、每8天、每9天或每10天重复施用紫杉醇。在本公开的其它实施方案中，载体的初次剂量和治疗有效剂量以3x1012至1x1013个病毒颗粒的有效量施用，并且紫杉醇以70mg/m2至约90mg/m2的有效量施用。在一些方面，重复施用载体的治疗有效剂量。可以每天、约2天一次、约3天一次、约4天一次、约5天一次、约6天一次、约7天一次、约2周一次、约3周一次、约4周一次、约5周一次、约6周一次、约7周一次、约2个月一次或约6个月一次重复施用载体的治疗有效剂量。在某些实施方案中，重复施用紫杉醇。在本公开的另一个实施方案中，每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每7天、每8天、每9天或每10天重复施用紫杉醇。在另一个实施方案中，受试者在施用初次剂量后出现发热。本公开还提供了治疗受试者的肿瘤的方法，所述受试者在施用至少一个初次剂量的载体后能够表现出发热性体温，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，所述方法包括在所述受试者在施用初次剂量后表现出发热性体温后向受试者施用治疗有效剂量的载体。本公开还提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；以及向受试者施用治疗有效剂量的载体，其中在施用初次剂量后，受试者具有发热性体温。本公开还提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而具有发热性体温；以及(c)向(b)中具有发热性体温的受试者施用治疗有效剂量的载体。本公开还提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)在施用初次剂量后测量所述受试者的体温；(c)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而具有发热性体温；以及(d)向(c)中具有发热性体温的受试者施用治疗有效剂量的载体。本公开还涉及用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出发热性体温。本公开提供了用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向受试者施用治疗有效剂量的载体，其中受试者在施用初次剂量后表现出发热性体温。本公开还提供了用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括：(a)向受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者鉴定为由于在(a)中施用初次剂量而具有发热性体温；以及(c)向(b)中具有发热性体温的受试者施用治疗有效剂量的载体。在一些方面，方法中使用的初次剂量与治疗有效剂量相同。在一些方面，方法中使用的初次剂量低于治疗有效剂量。在一些方面，方法中使用的初次剂量高于治疗有效剂量。在一些方面，不止一次施用方法中使用的初次剂量。实施方案1.一种治疗受试者肿瘤的方法，所述受试者在施用至少一个初次剂量的载体后能够表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，所述方法包括在受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化后，向所述受试者施用治疗有效剂量的载体。2.一种治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中在施用初次剂量后，所述受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化。3.一种治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。4.一种治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)在施用初次剂量后，测量所述受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的血清水平；(c)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(d)向(c)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。5.一种用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化。6.一种用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化。7.一种用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者鉴定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。8.实施方案1至7中任一项的方法，其中所述至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物选自由以下组成的组：mcp-1、mip-1、mip-2、mip-1α、mip-1β、mig、rantes、ip-10、il-1α、il-1β、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-8、il-9、il-10、il-12、il-13、il-15、il-17α、il-22、il-23、il-35、lif、tnf-α、tnf-β、tgf-β1、vegf、g-csf、gm-csf、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、m-csf、if-ira、嗜酸细胞活化趋化因子、ca-125及其组合。9.实施方案1至7中任一项的方法，其中血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的升高。10.实施方案9的方法，其中在施用初次剂量后表现出水平升高的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自由以下组成的组的标志物中的至少一种：il-6、mcp-1、mip-2、mig、rantes、mip-1α、mip-1β、ip-10、il-2、il-10、lif、tnf-α、tgf-β1、vegf、if-17α、g-csf、gm-csf、ifn-γ、il-1α、il-1β、il-12、il-13、il-15、il-9、il-22、il-23、il-35、m-csf、il-ira及其组合。11.实施方案9或10的方法，其中所述血浆生物标志物或细胞表面标志物包括tnf-α、il-17α、mip-1α和if-ira。12.实施方案1至7中任一项的方法，其中血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的降低。13.实施方案12的方法，其中表现出水平降低的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自il-10、il-4、il-3、il-5、il-13、il-2、lif、tnf-α、ca-125及其组合的标志物中的至少一种。14.实施方案1至13中任一项的方法，其中所述初次剂量与治疗有效剂量相同。15.实施方案1至13中任一项的方法，其中所述初次剂量低于治疗有效剂量。16.实施方案1至13中任一项的方法，其中所述初次剂量高于治疗有效剂量。17.实施例1至16中任一项的方法，其中不止一次施用所述初次剂量。18.实施方案1至17中任一项的方法，其中所述fas-嵌合体基因编码以下多肽，所述多肽包含与fas多肽的跨膜结构域和细胞内结构域融合的tnf受体1(tnfr1)多肽的细胞外结构域。19.实施方案18的方法，其中所述tnfr1的细胞外结构域包含与seqidno：4具有至少约70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述tnfr1的细胞外结构域能够结合tnf-α。20.实施方案19的方法，其中所述fas多肽的跨膜结构域和细胞内结构域包含与seqidno：8具有至少约70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述fas多肽的跨膜结构域和细胞内结构域能够诱导fas介导的细胞凋亡。21.实施方案1至20中任一项所述的方法，其中所述fas-嵌合体基因包含第一核苷酸序列，其与seqidno：3具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性；以及第二核苷酸序列，其与seqidno：7具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性。22.实施方案1至21中任一项的方法，其中所述内皮细胞特异性启动子包括ppe-1启动子。23.实施方案1至22中任一项的方法，其中所述内皮细胞特异性启动子还包含顺式作用调控元件。24.实施方案23的方法，其中所述顺式作用调控元件包含与seqidno：15或seqidno：16具有至少约70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列。25.实施方案24的方法，其中所述顺式作用调控元件包含seqidno：11或seqidno：12。26.实施方案25的方法，其中所述顺式作用调控元件还包含seqidno：13或seqidno：14。27.实施方案1至26中任一项的方法，其中所述内皮细胞特异性启动子是ppe-1-3x启动子。28.实施例27所述的方法，其中所述ppe-1-3x启动子包含与seqidno：18具有至少约70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列，其中所述ppe-1-3x启动子能够在内皮细胞中指导fas-嵌合体基因表达。29.实施方案1至28中任一项的方法，其中所述载体不包含腺病毒的e1区。30.实施方案1至29中任一项的方法，其中以小于约1×1015、小于约1×1014、小于约5×1013、小于约4×1013、小于约3×1013、小于约2×1013、小于约1×1013、小于约9×1012、小于约8×1012、小于约7x1012、小于约6x1012、小于约5x1012、小于约4x1012、小于约3x1012、小于约2x1012、小于约1x1012、小于约9x1011、小于约8x1011、小于约7x1011、小于约6x1011、小于约5x1011、小于约4x1011、小于约3x1011、小于约2x1011、小于约1x1011、小于约9x1010、小于约8x1010、小于约7x1010、小于约6x1010、小于约5x1010、小于约4x1010、小于约3x1010、小于约2x1010或小于约1x1010个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。31.实施方案1至29中任一项的方法，其中以至少约1x1015、至少约1x1014、至少约5x1013、至少约4x1013、至少约3x1013、至少约2x1013、至少约1x1013、至少约9x1012、至少约8x1012、至少约7x1012、至少约6x1012、至少约5x1012、至少约4x1012、至少约3x1012、至少约2x1012、至少约1x1012、至少约9x1011、至少约8x1011、至少约7x1011、至少约6x1011、至少约5x1011，至少约4x1011、至少约3x1011、至少约2x1011、至少约1x1011、至少约9x1010、至少约8x1010、至少约7x1010、至少约6x1010、至少约5x1010、至少约4x1010、至少约3x1010、至少约2x1010或至少约1x1010个病毒颗粒的量施用载体的治疗有效剂量。32.实施方案1至31中任一项的方法，其中重复施用载体的治疗有效剂量。33.实施方案1至32中任一项的方法，其中每天、约2天一次、约3天一次、约4天一次、约5天一次、约6天一次、约7天一次、约2周一次、约3周一次、约4周一次、约5周一次、约6周一次、约7周一次、约2个月一次或约6个月一次重复施用载体的治疗有效剂量。34.实施方案1至33中任一项的方法，其中施用治疗有效剂量的载体减少受试者肿瘤中的血管生成。35.实施方案1至34中任一项的方法，其中所述肿瘤是实体瘤。36.实施方案1至35中任一项的方法，其中所述肿瘤是转移瘤。37.实施方案1至36中任一项的方法，其中所述载体是腺病毒载体。38.实施方案37的方法，其中所述腺病毒载体是腺病毒血清型5。39.实施方案1至38中任一项所述的方法，其中所述载体包含seqidno：19、由其组成或基本上由其组成。40.实施方案1至39中任一项的方法，其中所述载体是具有欧洲细胞培养物保藏中心(ecacc)登录号13021201的分离的病毒。41.实施方案1至40中任一项的方法，其中所述启动子包含缺氧应答元件。42.根据实施方案1至41中任一项的方法，其中所述载体的治疗有效剂量为约1x1011、约1x1012、约1x1013或约1x1014个病毒颗粒。43.实施方案1至42中任一项的方法，所述方法还包括向所述受试者施用有效量的vegf拮抗剂。44.实施方案43的方法，其中在施用初次剂量的载体之前、施用的同时或施用之后施用vegf拮抗剂。45.实施方案44的方法，其中在施用治疗有效剂量的载体之前、同时或之后施用vegf拮抗剂。46.权利要求44至45中任一项的方法，其中所述vegf拮抗剂选自由以下组成的组：贝伐单抗、兰尼单抗、vgx-100、r84、阿柏西普、imc-18f1、imc-1c11、雷莫芦单抗及其任意组合。47.实施方案43至46中任一项的方法，其中所述vegf拮抗剂是贝伐单抗。48.实施方案47的方法，其中重复施用贝伐单抗。49.实施方案48的方法，其中约7天一次、约2周一次、约3周一次、约4周一次、约2个月一次、约3个月一次、约4个月一次、约5个月一次或约6个月一次重复施用贝伐单抗。50.实施方案47至49中任一项的方法，其中每2个月施用治疗有效剂量的载体，并且每2周施用贝伐单抗。51.实施方案1至50中任一项的方法，所述方法还包括向所述受试者施用有效量的一种或多种化学治疗剂。52.实施方案51的方法，其中在施用初次剂量的载体之前、同时或之后施用所述一种或多种化学治疗剂。53.实施方案52的方法，其中在施用治疗有效剂量的载体之前、同时或之后施用所述一种或多种化学治疗剂。54.实施方案51至53中任一项的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂选自由以下组成的组：六甲蜜胺、雷替曲塞、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、顺铂、卡铂、奥沙利铂、脂质体阿霉素、吉西他滨、环磷酰胺、长春瑞滨、异环磷酰胺、依托泊苷、六甲蜜胺、卡培他滨、伊立替康、美法仑、培美曲塞、贝伐单抗和白蛋白结合型紫杉醇。55.实施方案51至54中任一项的方法，其中所述化学治疗剂是紫杉醇。56.实施方案55的方法，其中重复施用紫杉醇。57.实施方案56的方法，其中每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每7天、每8天、每9天或每10天重复施用紫杉醇。58.实施方案55至57中任一项的方法，其中每2个月施用治疗有效剂量的载体，并且每周施用紫杉醇。59.实施方案1至58中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出发热。60.实施方案59所述的方法，其中所述受试者在施用所述初次剂量后表现出发热。61.一种治疗受试者的肿瘤的方法，所述受试者在施用至少一个初次剂量的载体后能够表现出发热性体温，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，所述方法包括在施用初次剂量后所述受试者表现出发热性体温后向所述受试者施用治疗有效剂量的载体。62.一种治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中所述受试者在施用初次剂量后具有发热性体温。63.一种治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而具有发热性体温；以及(c)向(b)中具有发热性体温的受试者施用治疗有效剂量的载体。64.一种治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)在施用初次剂量后测量所述受试者的体温；(c)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而具有发热性体温；以及(d)向(c)中具有发热性体温的受试者施用治疗有效剂量的载体。65.一种用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出发热性体温。66.一种用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出发热性体温。67.一种用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者鉴定为由于在(a)中施用初次剂量而具有发热性体温；以及(c)向(b)中具有发热性体温的受试者施用治疗有效剂量的载体。68.实施方案61至67中任一项的方法，其中所述初次剂量与所述治疗有效剂量相同。69.实施方案61至67中任一项的方法，其中所述初次剂量低于所述治疗有效剂量70.实施方案61至67中任一项的方法，其中所述初次剂量高于所述治疗有效剂量。71.实施例61至67中任一项的方法，其中不止一次施用所述初次剂量。附图简述图1显示了研究设计的示意性实例，在所述研究设计中患者接受了包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因的腺病毒(例如，vb-111)的方案作为单一疗法或作为与贝伐单抗(bev)的联合疗法的一部分。图2a-2c显示患者肿瘤生长。图2a显示单一疗法阶段中患者(n＝24)的渐进式治疗(treatmentthroughprogression)(tthp)。图2b显示与贝伐单抗的联合疗法阶段中患者(n＝24)的渐进式治疗(tthp)。图2c显示了有限暴露(le)阶段中患者(n＝22)的肿瘤生长。图3a-3d显示治疗群组的存活曲线。图3a显示有限暴露(le)治疗剂量组和渐进式治疗(tthp)治疗剂量组中患者的中位无进展生存(pfs)。图3b显示le治疗剂量组和tthp治疗剂量组的总生存率。图3c显示接受(贝伐单抗)单一疗法的患者的与历史总生存率相比的在tthp治疗剂量组中的总生存率。图3d显示与对vb-111未表现出发热反应的患者相比的表现出对vb-111的发热反应的患者的总体生存曲线。图4a和4b显示施用vb-111后受试者血液中的vb-111病毒dna水平。图4a显示在最初的4个剂量中，患者的病毒dna水平在剂量之间保持基本水平(1x1013个vdna拷贝/μgdna)。图4b显示受试者的病毒dna水平在vb-111剂量之间降至零。图5显示连续治疗组和有限治疗组中受试者的总生存率(os)对比27种细胞因子的相关图。图6显示包含连续治疗组和有限治疗组的数据集的相关图矩阵。图7显示连续治疗组和有限治疗组的总生存率(os)。图8a显示有限治疗组受试者的总生存率(os)对比27种细胞因子的相关图。图8b显示有限治疗组的相关图矩阵。图9a显示连续治疗组中受试者的总生存率(os)对比27种细胞因子的相关图。图9b显示连续治疗组的相关图矩阵。图10显示连续治疗组和有限治疗组中受试者的总体相关数据的概述。图11显示有限治疗组中受试者的相关数据的概述。图12显示连续治疗组中受试者的相关数据的概述。图13显示总体数据集(两个治疗组)的患者指数水平和总生存天数的预测回归线(cox回归)。图14显示有限治疗组数据集中受试者的患者指数水平和总生存天数的预测回归线(cox回归)。图15显示连续治疗组数据集中受试者的患者指数水平和总生存天数的预测回归线(cox回归)。图16a和图16b显示用于luminex小鼠细胞因子谱分析测定的微孔板布局。图16a显示使用抗cd3/抗cd28进行刺激的细胞因子测定的布局。图16b显示使用lps进行刺激的细胞因子测定的布局。图17a-17g显示与抗cd3/抗cd28共培养的小鼠脾细胞和小神经胶质细胞的细胞因子水平。测量下列细胞因子：il-1(图17a)；ip-10(图17b)；mcp-1(图17c)；mip-2(图17d)；mig(图17e)；rantes(图17f)和mip-1β(图17g)。图18a-18n显示与lps共培养的小鼠脾细胞和小神经胶质细胞的细胞因子水平。测量下列细胞因子：g-csf(图18a)；ifn-γ(图18b)；il-1α(图18c)；il-1β(图18d)；il-6(图18e)；il-10(图18f)；il-12(图18g)；il-13(图18h)；mip-1α(图18i)；mip-1β(图18j)；rantes(图18k)；il-9(图18l)；il-15(图18m)和m-csf(图18n)。图19a-19e显示与抗cd2/抗cd28共培养的小鼠脾细胞和肿瘤浸润性t细胞的细胞因子水平。测量下列细胞因子：il-4(图19a)；il-3(图19b)；il-5(图19c)；il-10(图19d)和il-13(图19e)。图20a显示当用抗cd3/抗cd28刺激时，在脾细胞和小神经胶质细胞(“s+m”)或脾细胞和肿瘤浸润性t细胞(“s+t”)的共培养物中测量的il-2水平的比较。图20b显示当用抗cd3/抗cd28刺激时，在脾细胞和小神经胶质细胞(“s+m”)或脾细胞和肿瘤浸润性t细胞(“s+t”)的共培养物中测量的tnfα水平的比较。图21a显示当用抗cd3/抗cd28刺激时，在脾细胞培养物(“s”)、脾细胞和小神经胶质细胞的共培养物(“s+t”)以及脾细胞和肿瘤浸润性t细胞的共培养物(“s+t”)中测量的vegf水平的比较。图21b显示当用抗cd3/抗cd28刺激时，在脾细胞培养物(“s”)、脾细胞和小神经胶质细胞的共培养物(“s+t”)以及脾细胞和肿瘤浸润性t细胞的共培养物(“s+t”)中测量的lif水平的比较。图22显示当用lps刺激时，在脾细胞培养物(“s”)、脾细胞和小神经胶质细胞的共培养物(“s+t”)以及脾细胞和肿瘤浸润性t细胞的共培养物(“s+t”)中测量的lif水平的比较。图23a-23e显示用ad5-ppe-1-3x-fas-c或对照处理的动物中细胞因子的相关图。图23a显示经ad5-ppe-1-3x-fas-c处理的动物的相关图，测量了用抗cd3/抗cd28刺激的脾细胞和小神经胶质细胞的共培养物中的细胞因子谱。图23b显示对照动物的相关图，测量了用抗cd3/抗cd28刺激的脾细胞和小神经胶质细胞的共培养物中的细胞因子谱。图23c显示两个治疗组的相关图，测量了用抗cd3/抗cd28刺激的脾细胞和小神经胶质细胞的共培养物中的细胞因子谱。图23d显示在3个聚类组中演示相关性的另一种方式。图23e提供了图23a-23d所示数据的概述，显示了来自实验的最重要的细胞因子。图24a-24c显示用ad5-ppe-1-3x-fas-c或对照处理的动物中细胞因子的相关图。图24a显示经ad5-ppe-1-3x-fas-c处理的动物的相关图，测量了用lps刺激的脾细胞和小神经胶质细胞的共培养物中的细胞因子谱。图24b显示对照动物的相关图，测量了用lps刺激的脾细胞和小神经胶质细胞的共培养物中的细胞因子谱。图24c显示两个治疗组的相关图，测量了用抗cd3/抗cd28刺激的脾细胞和小神经胶质细胞的共培养物中的细胞因子谱。图24d显示在图谱中变化最大的细胞因子。图25a-25b显示总体存活率与表现出发热的受试者之间的相关性。图25a显示了在载体的初次剂量后表现出发热的受试者(“是”)与在载体的初次剂量后未表现出发热的受试者(“否”)相比的总体生存期(os)。图25b显示在任何剂量的载体后表现出发热的受试者(“是”)与在任何剂量的载体后没有表现出发热的受试者(“否”)的总体生存期(os)。图26显示在每个治疗组(持续或有限)内，总体生存期(os)与在任何剂量下表现出发热的受试者之间的相关性。图27a-27c显示总体生存期和与发热相关的细胞因子之间的相关性。测量下列细胞因子：il-1α(图27a)；il-β(图27b)和il-6(图27c)。图28a-28f显示总体生存期和与发热相关的细胞因子之间的额外相关性。测量下列细胞因子：il-8(图28a)；tnfα(图28b)；mip-1α(图28c)；mip-1β(图28d)；ifn-γ(图28e)和ifn-α(图28f)。图29显示从用贝伐单抗单一疗法治疗的rgbm患者的八项研究的荟萃分析汇编而成的卡普兰-迈耶曲线。图30显示与来自vb-111研究的tthp群组的数据相比的从八项贝伐单抗单一疗法研究(合并为一个群组)的荟萃分析汇编而成的卡普兰-迈耶曲线。图31显示与来自vb-111研究的tthp群组相比的从七项贝伐单抗单一疗法研究(合并为一个群组)的荟萃分析汇编而成的卡普兰-迈耶曲线。图32a-32c显示来自每两个月用ad5-ppe-1-3x-fas-c和每周用紫杉醇治疗的患者的患者肿瘤活检物的免疫组织化学染色。图32a显示开始治疗前的基线h&e染色(左)和cd8+染色(右)。图32b显示开始治疗后一个月的h&e染色(左)和cd8+染色(右)。图32c显示开始治疗后4.5个月的h&e染色(左)和cd8+染色(右)。图33a-33h显示每两个月用ad5-ppe-1-3x-fas-c和每周用紫杉醇治疗的两个患者(pt1和pt2)的患者肿瘤活检物的免疫组织化学染色。图33a和图33b显示治疗后患者1的cd8染色和h&e染色(分别地)。图33c和图33d显示治疗后患者2的cd8染色和h&e染色(分别地)。图33e和图33f显示治疗前患者1的cd8染色和h&e染色(分别地)。图33g和图33h显示治疗前患者2的cd8染色和h&e染色(分别地)。圆圈和箭头表示凋亡的肿瘤细胞的区域。具体实施方式1.定义除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在冲突的情况下，以本申请(包括定义)为准。除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。本文提及的所有出版物、专利和其它参考文献出于所有目的均通过引用整体并入本文，如同将各个单独的出版物或专利申请特定地和单独地通过引用并入。尽管在本公开的实践或测试中可以使用与本文所述的方法和材料相似或等同的方法和材料，但下面描述了合适的方法和材料。材料、方法和实例仅是说明性的，而无意是限制性的。从详细描述和权利要求中，本公开的其它特征和有利方面将是显而易见的。为了进一步定义本公开，提供了以下术语和定义。术语“约”在本文中用于指大约、大致、约或在......的范围内。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过将边界延伸到所给出的数值之上和之下来修改该范围。一般来说，术语“约”在本文中用于修饰高于和低于所述值上下(更高或更低)10％的变化的数值。如本文中所用，“抗体”是指完整的免疫球蛋白、其抗原结合片段或抗原结合分子。本公开的抗体可以是任何同种型或类别(例如，m、d、g、e和a)或任何亚类(例如，g1-4、a1-2)，并且可具有卡帕(κ)或兰姆达(λ)轻链。如本文中所用，术语“有效量”是指在必要的剂量和时期内有效地达到所需效果的量。所需结果可以是，例如，在体外或体内减少或抑制新血管形成或血管生成。有效量不需要完全去除新血管形成或血管生成。如本文中所用，“初次剂量”是指在评估受试者对疗法的响应性之前向受试者施用的剂的剂量。受试者对疗法的响应性可通过mri扫描、ct扫描、体温测量、血管生成或发热的血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的测量及其组合来评估。在评估受试者对疗法的响应性之后，可施用相同剂的一个或多个后续剂量。一个或多个后续剂量是所述剂的治疗有效剂量。初次剂量可以是低于治疗有效剂量的剂量，等于治疗有效剂量的剂量，或者高于治疗有效剂量的剂量。如本文中所用，“治疗有效剂量”是指在评估受试者对疗法的响应性后，向受试者施用的剂的剂量。受试者对疗法的响应性可通过mri扫描、ct扫描、体温测量、发热的血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的测量及其组合来评估。治疗有效剂量是指在必要的剂量和时期内有效地达到所需治疗结果的量。所需治疗结果可以是，例如，症状的减轻、放射成像中肿瘤尺寸的消退或稳定、延长的生存期、改善的活动性等。治疗结果不一定是“治愈”。在一些实施方案中，治疗有效量是防止肿瘤发生所必需的量或剂量。在其它方面，治疗有效量是减小肿瘤尺寸所必需的量或剂量。在其它方面，治疗有效量是防止肿瘤复发所必需的量或剂量。如本文中所用，“预防有效量”是指在必要的剂量和时期内有效地达到所需预防结果的量。在一些实施方案中，由于在疾病的早期阶段之前或在疾病的早期阶段在受试者中使用预防剂量，因此预防有效量将小于治疗有效量。如本文中所用，短语“治疗肿瘤”是指抑制肿瘤生长、减小肿瘤尺寸、防止肿瘤复发及其组合。术语“多核苷酸”或“核苷酸”旨在包括单个核酸以及多个核酸，并指分离的核酸分子或构建体，例如，信使rna(mrna)或质粒dna(pdna)。在某些实施方案中，多核苷酸包含常规磷酸二酯键或非常规键(例如，酰胺键，诸如在肽核酸(pna)中发现的)。如本文中所用，“多核苷酸”、“核苷酸”或“核酸”可以互换使用，并且包含全长cdna序列的核苷酸序列，包括非翻译5’和3’序列、编码序列以及核酸序列的片段、表位、结构域和变体。多核苷酸可以由任何多核糖核苷酸或多脱氧核糖核苷酸组成，其可以是未修饰的rna或dna或经修饰的rna或dna。例如，多核苷酸可以由单链和双链dna、作为单链和双链区域的混合物的dna、单链和双链的rna以及作为单链和双链区域的混合物的rna、包含可为单链区域或更常见地双链区域或者单链区域和双链区域的混合物的dna和rna的杂交分子组成。另外，多核苷酸可由包含rna或dna或者rna和dna两者的三链区组成。多核苷酸还可包含一个或多个经修饰的碱基或出于稳定性或其它原因而被修饰的dna或rna主链。“经修饰的”碱基包括，例如，三苯甲基化碱基和罕见碱基诸如肌苷。可对dan和rna进行多种修饰；因此，“多核苷酸”包括化学、酶促或代谢修饰的形式。如本文中所用，“发热性体温”、“发热”、“发热症状”和“发烧(pyrexia)”可以互换使用，并且旨在包括高于被认为是受试者正常体温的体温。在人中，正常体温通常被认为是约37℃(约98.6°f)，尽管该温度可根据诸如一天中测量温度的时间、温度测量的途径(例如，口腔或直肠测量)以及受试者之间的可变性等因素而变化。在一些受试者-例如，人的女性受试者中-正常体温可能高于约37℃(约98.6°f)。在其他受式者-例如，人的男性受试者中-正常体温可低于约37℃(约98.6°f)。在人中，发热性体温可包括高于约37℃(约98.6°f)、高于约37.2℃(约99°f)、高于约37.5℃(约99.5°f)、高于约37.8℃(约100°f)、高于约38.0℃(约100.5°f)，高于约38.3℃(约100.9°f)、高于约38.5℃(约101.3°f)、高于约38.7℃(约101.7°f)、高于约38.9℃(约102°f)、高于约39℃(约102.2°f)、高于约39.2℃(约102.6°f)、高于约39.4℃(约102.9°f)、高于约39.6℃(约103.3°f)、高于约39.8℃(约103.6°f)或高于约40℃(约104°f)的温度。在本公开中，多肽可由通过肽键或经修饰的肽键，即，肽电子等排物彼此连接的氨基酸组成，并且可包含除20个基因编码的氨基酸外的氨基酸(例如非天然存在的氨基酸)。本公开的多肽可通过天然过程诸如翻译后加工或通过本领域公知的化学修饰技术来进行修饰。此类修饰在基础文本和更详细的专著以及大量研究文献中进行详尽描述。修饰可发生在多肽的任何地方，包括肽主链、氨基酸侧链和氨基末端或羧基末端。应当理解，相同类型的修饰可以以相同或不同的程度存在于给定多肽的几个位点中。此外，给定的多肽可包含许多类型的修饰。多肽可以例如由于遍在蛋白化而分支，并且它们可以是环状的、具有或不具有分支。环状、支化和支化的环状多肽可由翻译后的天然过程产生，或者也可通过合成方法制备。修饰包括乙酰化、酰化、adp-核糖基化、酰胺化、黄素的共价连接、血红素部分的共价连接、核苷酸或核苷酸衍生物的共价连接、脂质或脂质衍生物的共价连接、磷脂酰肌醇的共价连接、交联、环化、二硫键形成、去甲基化、共价交联的形成、半胱氨酸的形成、焦谷氨酸盐的形成、甲酰化、γ-羧基化、糖基化、gpi锚形成、羟基化、碘化、甲基化、肉豆蔻酰化、氧化、聚乙二醇化、蛋白水解处理、磷酸化、异戊烯化、外消旋化、硒化、硫酸化、转运rna介导的氨基酸向蛋白质的添加，诸如精氨化和遍在蛋白化。(参见，例如，proteins-structureandmolecularproperties，第2版，t.e.creighton，w.h.freemanandcompany，newyork(1993)；posttranslationalcovalentmodificationofproteins，b.c.johnson，编辑，academicpress，newyork，第1-12页(1983)；seiffer等，methenzymol182：626-646(1990)；rattan等，annnyacadsci663：48-62(1992))。当提及本公开的任何多肽或多核苷酸时，术语“片段”、“变体”、“衍生物”和“类似物”包括保留至少一些活性，即发挥多肽或多核苷酸的任何天然存在的功能的能力的任何多肽或多核苷酸。例如，肿瘤坏死因子受体1(tnfr1)的“片段”、“变体”、“衍生物”和“类似物”具有天然存在的全长tnfr1的一些活性，例如，与tnfr1配体，即，tnf-α或淋巴毒素结合的能力。在另一个实例中，fas多肽的“片段”、“变体”、“衍生物”和“类似物”具有天然存在的全长fas多肽的一些活性，例如，诱导细胞凋亡的能力。在其它实例中，内皮细胞特异性启动子的“片段”、“变体”、“衍生物”和“类似物”可诱导与启动子可操作地连接的基因的内皮细胞特异性表达。下文中描述了tnfr1、fas多肽和内皮细胞特异性启动子的各种片段、变体、类似物或衍生物的其它非限制性实例。在本公开中，“多肽片段”或“蛋白质片段”是指多肽的短氨基酸序列。蛋白质或多肽片段可以是“独立的”，或者包含在其片段形成区域的一部分的更大的多肽中。本公开的多肽片段的代表性实例包括，例如，包含约5个氨基酸、约10个氨基酸、约15个氨基酸、约20个氨基酸、约30个氨基酸、约40个氨基酸、约50个氨基酸、约60个氨基酸、约70个氨基酸、约80个氨基酸、约90个氨基酸或约100个氨基酸的片段。“保守氨基酸取代”是指其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基替换的氨基酸取代。本领域已定义了具有相似侧链的氨基酸残基的家族，包括碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、)、非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β-支链侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳香族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。因此，如果多肽中的氨基酸被来自同一侧链家族的另一个氨基酸替换，则该取代被认为是保守的。在另一个实施方案中，一串氨基酸可被侧链家族成员的顺序和/或组成不同的结构相似的串保守地替换。术语两个多核苷酸或多肽序列之间的“序列同一性百分比”是指由所述序列在比较窗口中共有的相同匹配位置的数量，其考虑了为了两个序列的最佳比对而必须引入的添加或缺失(即，缺口)。匹配的位置是在其处在靶序列和参考序列中均存在相同的核苷酸或氨基酸的任何位置。由于缺口不是核苷酸或氨基酸，所以不计数靶序列中存在的缺口。同样地，不计数参考序列中出现的缺口，因为计数靶序列的核苷酸或氨基酸而不是来自参考序列的核苷酸或氨基酸。通过以下方式来计算序列同一性的百分比：确定两个序列中均出现相同氨基酸残基或核酸碱基的位置数以产生匹配位置数，将匹配位置数除以比较窗口中的总位置数，并将结果乘以100以产生序列同一性的百分比。序列的比较和两个序列之间的序列同一性百分比的确定可使用在线使用和下载的现成软件来完成。合适的软件程序可从各种来源获得，并且用于蛋白质和核苷酸序列的比对。确定百分比序列同一性的一个合适的程序是b12seq，其为blast程序套件的一部分，可从美国政府的国家生物技术信息中心blast网站(blast.ncbi.nlm.nih.gov)获得。b12seq使用blastn或blastp算法进行两个序列之间的比较。blastn用于比较核酸序列，而blastp用于比较氨基酸序列。其它合适的程序是，例如needle、stretcher、water或matcher(生物信息学程序的emboss套件的一部分)，也可在www.ebi.ac.uk/tools/psa从欧洲生物信息学研究所(ebi)获得。与多核苷酸或多肽参考序列比对的单个多核苷酸或多肽靶序列中的不同区域可以各自具有其自己的序列同一性百分比。注意，序列同一性百分比值四舍五入到最接近的十分之一。例如，80.11、80.12、80.13和80.14向下舍入到80.1，而80.15、80.16、80.17、80.18和80.19向上舍入到80.2。还应注意，长度值将始终是整数。本领域技术人员将理解，用于计算序列同一性百分比的序列比对的生成不限于仅由初级序列数据驱动的二进制序列-序列比较。序列比对可源自多个序列比对。生成多序列比对的一个合适的程序是clustalw2，可从www.clustal.org获得。另一个合适的程序是muscle，可从www.drive5.com/muscle/获得。clustalw2和muscle可选地可以例如从ebi获得。还应当理解，序列比对可通过将序列数据与来自异构源的数据(诸如结构数据(例如，晶体蛋白结构)、功能数据(例如，突变位置)或系统发育数据)整合来生成。整合异构数据以生成多序列比对的合适程序是t-coffee，可在www.tcoffee.org获得，或者可从例如ebi获得。还应当理解，用于计算序列同一性百分比的最终比对可以自动或手动进行。如本文中所用，术语“连接的”、“融合的”、“融合”、“嵌合的”和“嵌合体”可互换使用。这些术语是指通过包括化学缀合或重组手段在内的任何手段将两个以上的元件或组分连接在一起。“框内融合”是指将两个或多个开放阅读框(orf)以保持原始orf的正确阅读框的方式连接起来，形成连续的更长的orf。因此，所得的重组融合蛋白或嵌合蛋白是包含两个或多个区段的单一蛋白，所述区段对应于由原始orf编码的多肽(所述区段在自然界中通常不如此连接)。尽管阅读框在整个融合区段中是连续的，但可以通过例如框内接头序列将所述区段在物理上或空间上分开。术语“异源的”和“异源部分”意指多核苷酸、多肽或其它部分源自与其进行比较的实体的多核苷酸、多肽或其它部分的不同实体。例如，异源多肽可以是合成的，或源自不同物种、个体的不同细胞类型，或者不同个体的相同或不同类型的细胞。在一个方面，异源部分可以是与另一种多肽融合以产生融合多肽或蛋白质的多肽。在另一个方面，异源部分可以是非多肽，诸如与多肽或蛋白质缀合的peg。在多肽的上下文中，“线性序列”或“序列”是多肽中氨基酸在氨基末端至羧基末端方向上的顺序，其中在序列中彼此相邻的残基在多肽的一级结构中是连续的。如本文中所用，术语“表达”是指基因籍以产生生物化学物质，例如rna或多肽的过程。所述过程包括细胞内基因的功能存在的任何表现，包括但不限于基因敲低以及瞬时表达和稳定表达。其包括但不限于将基因转录成信使rna(mrna)、转运rna(trna)、小发夹rna(shrna)、小干扰rna(sirna)或任何其它rna产物，以及将此类mrna翻译成一种或多种多肽。如果最终所需产物是生化物质，表达包括该生化物质和任何前体的产生。如本文中所用，术语“互补决定区”(cdr)是指负责与抗原结合的抗体的氨基酸残基。抗体的cdr区存在于抗体的重链和轻链的高变区内。全长抗体包含重链可变结构域中的三个cdr区和轻链可变结构域中的三个cdr区。如本文中所用，术语“重复施用的”是指以限定的固定间隔在重复的基础上施用治疗剂。每次施用之间的时间间隔可在重复施用过程中发生改变，并且可以长达1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年或更长。如本文中所用，术语“联合疗法”是指施用两种或多种治疗方式来治疗疾病或疾患。在本公开的一个方面，联合疗法是指向有需要的受试者或受试者群体施用载体和vegf拮抗剂。在一些实施方案中，联合疗法包括在施用载体之前施用vegf拮抗剂。在另一个实施方案中，联合疗法包括在施用载体的同时施用vegf拮抗剂。在另一个实施方案中，联合疗法包括在施用载体之后施用vegf拮抗剂。ii.包含fas-嵌合体基因和内皮细胞特异性启动子的核酸构建体本公开涉及治疗受试者的肿瘤的方法，所述受试者在施用至少一个初次剂量的载体后能够表现出发热性体温，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，所述方法包括在所述受试者在施用初次剂量后表现出发热性体温后向受试者施用治疗有效剂量的载体。在本公开中，编码fas-嵌合体蛋白(或基因产物)的基因可以与内皮细胞特异性启动子连接，所述启动子在内皮细胞中指导fas-嵌合体基因产物的表达。这种细胞毒性基因产物的表达在其中不希望过度新血管形成或血管生长的情况下(例如，在肿瘤中)是有用的。本公开还提供了用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出发热性体温。a.fas-嵌合体由本公开的核酸构建体表达的fas-嵌合体蛋白质包含至少两种“死亡受体”多肽，每种所述多肽源自不同的蛋白质。fas嵌合体蛋白的第一多肽包含肿瘤坏死因子受体1(tnfr1)的配体结合结构域。fas-嵌合体蛋白的第二多肽包含fas多肽的效应子结构域。tnfr1的配体结合结构域可以是与tnfr1配体结合的任何结构域。在一个实施方案中，tnfr1配体是tnf-α。在另一个实施方案中，tnfr1配体是淋巴毒素-α。tnfr1的配体结合结构域可以是tnfr1的细胞外结构域或其任何片段、变体、衍生物或其类似物。下面描述tnfr1配体结合结构域的非限制性实例。可用于本公开的fas多肽的效应子结构域包括形成死亡诱导信号传导复合物(disc)从而诱导细胞凋亡的任何fas结构域。在一个实施方案中，fas多肽的效应子结构域包含细胞内结构域、跨膜结构域或两者。下面描述fas多肽效应子结构域的非限制性实例。tnfr1和fas多肽可以通过肽键或通过接头连接。连接tnfr1配体结合结构域与fas效应子结构域的接头可以是多肽接头或非肽接头。例如，fas-嵌合体蛋白的接头可包含一个或多个甘氨酸、丝氨酸、亮氨酸或其任意组合。在一个实施方案中，用于本公开的接头包含ser-leu。在另一个实施方案中，可用于本公开的接头包括(gggs)n，(denise等j.biol.chem.277：35035-35043(2002))，其中n可为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多(seqidno：27)。1.肿瘤坏死因子受体1全长人tnfr1多肽的长度为455个氨基酸，也称为tnf-r1、肿瘤坏死因子受体i型(tnfri)、tnfr-i、tnfrsf1a、tnfar、p55、p60或cd120a。已知天然存在的人tnfr1多肽与tnf-α或同三聚体淋巴毒素-α结合。tnf-α与细胞外结构域的结合导致tnfri的同三聚体化，然后其与肿瘤坏死因子受体1型相关死亡结构域蛋白(tradd)的死亡结构域特异性相互作用。各种tradd相互作用蛋白，诸如tnf受体相关因子(trafs)、受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(ripk1)和具有死亡结构域的fas相关蛋白(fadd)，通过它们与tradd的缔合而被募集至复合物中。所述复合物激活至少两种不同的信号传导级联，细胞凋亡和nf-κ-b信号传导。455aa的多肽序列(报道为人tnfr1多肽序列)在uniprotkb数据库中具有标识号p19438-1。这种人tnfr1多肽序列在本文中被指定为同种型a和seqidno：2。seqidno：1是编码seqidno：2的核苷酸序列。108aa的多肽序列被报道为人tnfr1多肽序列的同种型并且在uniprotkb数据库中具有标识号p19438-2。所述108aa的多肽对应于同种型a(seqidno：2)的氨基酸1至108，并且在本文中被指定为同种型b。具有232aa的人tnfr1多肽的另一个变体在uniprotkb数据库中被报道为标识号p19438-3。232aa的多肽对应于同种型a(seqidno：2)的氨基酸1至232，并且在本文中被称为同种型c。人tnfr1的另外的天然变体包括但不限于包含一个或多个突变的同种型a、b和c的tnfr1多肽，所述突变选自由以下组成的组：h51q、c59r、c59s、c62g、c62y、p75l、t79m、c81f、c99s、s115g、c117r、c117y、r121p、r121q、p305t及其任意组合。其它已知的tnfr1变体包括同种型a、b和c的tnfr1多肽，其包含l13lilpq、k255e、s286g、r394l、412：缺失、gpaa443-446app或其任意组合。表1显示人野生型tnfr1氨基酸序列和编码野生型tnfr1的核苷酸序列。表1.tnfr1序列还报道了小鼠tnfr1多肽序列及其变体。454aa的小鼠tnfr1多肽在uniprotkb数据库中具有标识号p25118。在其它动物中已知的tnfr1多肽包括但不限于大鼠(例如，uniprotkb数据库中的p22934)、牛(例如，uniprotkb数据库中的o19131)、猪(例如，uniprotkb数据库中的p50555)或马(例如，uniprotkb数据库中的d1mh71)。全长tnfr1可被切割成两条链，(1)tnf受体超家族成员1a，膜形式(即，对应于全长tnfr1的氨基酸22至455)和(2)tnf结合蛋白1(tbpi)(即，对应于全长tnfr1的氨基酸41至291)。全长人tnfr1多肽由信号序列(seqidno：2的氨基酸1至21)、细胞外结构域(seqidno：2的氨基酸22至211)、跨膜结构域(seqidno：2的氨基酸212至234)和细胞质结构域(seqidno：2的氨基酸235至455)组成。tnfr1细胞外结构域包含四个半胱氨酸重复区，tnfr-cys1(对应于seqidno：2的氨基酸43至82)、tnfr-cys2(对应于seqidno：2的氨基酸83至125)、tnfr-cys3(对应于seqidno：2的氨基酸126至166)和tnfr-cys4(对应于seqidno：2的氨基酸167至196)组成。如本领域技术人员将理解的，上面列出的结构域的起始和终止残基可根据所使用的计算机建模程序或用于确定结构域的方法而变化。因此，tnfr1的各种功能结构域可以不同于上面定义的那些。在一个实施方案中，可用于fas-嵌合体蛋白的tnfr1的配体结合结构域包含tnfr1的细胞外结构域或其任何片段、变体、衍生物或类似物、基本上由其组成或由其组成，其中tnfr1的细胞外结构域或其任何片段、变体、衍生物或类似物与tnf-α结合。在另一个实施方案中，tnfr1的配体结合结构域包括tnfr-cys1；tnfr-cys2；tnfr-cys3；tnfr-cys4；tnfr-cysl和tnfr-cys2；tnfr-cysl和tnfr-cys3；tnfr-cysl和tnfr-cys4；tnfr-cys2和tnfr-cys3；tnfr-cys2和tnfr-cys4；tnfr-cys3和tnfr-cys4；tnfr-cysl、tnfr-cys2和tnfr-cys3；tnfr-cysl、tnfr-cys2和tnfr-cys4；tnfr-cys2、tnfr-cys3和tnfr-cys4；或tnfr-cys1、tnfr-cys2、tnfr-cys3和tnfr-cys4。在其它实施方案中，fas-嵌合体蛋白中的tnfr1的配体结合结构域包含tnf结合蛋白i。在其它实施方案中，fas-嵌合体蛋白的tnfr1配体结合结构域包含与seqidno：2的氨基酸22至190、氨基酸22至191、氨基酸22至192、氨基酸22至193、氨基酸22至194、氨基酸22至195、氨基酸22至196、氨基酸22至197、氨基酸22至198、氨基酸22至199、氨基酸22至200、氨基酸22至201、氨基酸22至202、氨基酸22至203、氨基酸22至204、氨基酸22至205、氨基酸22至206、氨基酸22至207、氨基酸22至208、氨基酸22至209、氨基酸22至210或氨基酸22至211具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，基本由所述氨基酸序列组成，或由所述氨基酸序列组成，其中所述配体结合结构域与tnfr1配体(例如tnf-α)结合。在其它实施方案中，tnfr1的配体结合结构域还包含信号肽。合适的信号肽的一个实例是tnfr1的信号肽，例如seqidno：2的氨基酸1至21。在又一其它实施方案中，fas-嵌合体基因产物的配体结合结构域包含与seqidno：2的氨基酸1至190、氨基酸1至191、氨基酸1至192、氨基酸1至193、氨基酸1至194、氨基酸1至195、氨基酸1至196、氨基酸1至197、氨基酸1至198、氨基酸1至199、氨基酸1至200、氨基酸1至201、氨基酸1至202、氨基酸1至203、氨基酸1至204、氨基酸1至205、氨基酸1至206、氨基酸1至207、氨基酸1至208、氨基酸1至209、氨基酸1至210或氨基酸1至211具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，基本由所述氨基酸序列组成，或由所述氨基酸序列组成，其中所述配体结合结构域与tnfr1配体，例如tnf-α结合。在特定实施方案中，fas-嵌合体蛋白的tnfr1配体结合结构域包含与seqidno：4具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，基本上由其组成或由其组成，其中所述配体结合结构域与tnfr1配体(例如，tnf-α)结合。在其它实施方案中，tnfr1的配体结合结构域由与seqidno：3具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列编码。在又一其它实施方案中，fas-嵌合体蛋白的tnfr1配体结合结构域包含与seqidno：2的氨基酸22至108(tnfr1同种型b)、seqidno：2的氨基酸22至232(tnfr1同种型c)或seqidno：2的氨基酸44至291(tbp1)具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，基本上由其组成或由其组成，其中所述配体结合结构域与tnfr1配体(例如，tnf-α)结合。2.fas多肽全长人fas多肽的长度为335个氨基酸，并且也被称为肿瘤坏死因子受体超家族成员6、apo-1抗原、细胞凋亡介导表面抗原fas、faslg受体或cd95。天然存在的fas多肽是tnfsf6/faslg的受体。当fas多肽与fas配体(fasl)结合时，fas与fasl之间的相互作用导致死亡诱导信号传导复合物(disc)的形成，所述复合物包含fadd、半胱天冬酶-8和半胱天冬酶-10。在一些类型的细胞(i型)中，经处理的半胱天冬酶-8直接激活半胱天冬酶家族的其它成员，并触发细胞凋亡的执行。在其它类型的细胞(ii型)中，fas-disk启动反馈环，所述反馈环螺旋进入促凋亡因子从线粒体的递增释放和半胱天冬酶-8的放大激活。fas介导的细胞凋亡可在诱导外周耐受性、抗原刺激的成熟细胞自杀或两者方面都有作用。报道为人fas多肽序列的335aa的多肽序列在uniprotkb数据库中具有标识号p25445-1。该人fas多肽序列在本文中被指定为seqidno：6。seqidno：5是编码seqidno：6的核苷酸序列。编码fas多肽的核苷酸序列也被称为apt1、fas1或tnfrsf6。全长fas多肽包含信号肽(对应于seqidno：6的氨基酸1至25)、细胞外结构域(对应于seqidno：6的氨基酸26至173)、跨膜结构域(对应于seqidno：6的氨基酸174至190)和细胞内(或细胞质)结构域(对应于seqidno：6的氨基酸191至335)。细胞内结构域包含死亡结构域(例如，对应于seqidno：6的氨基酸230至314)。如本领域技术人员将会理解的，上文所列的结构域的起始和终止残基可根据所使用的计算机建模程序或用于确定结构域的方法而变化。因此，fas的各种功能结构域可以不同于上面定义的那些功能结构域。表2显示野生型人fas氨基酸序列和编码fas蛋白的核苷酸序列。表2.fas序列还报道了小鼠fas多肽序列及其变体。327aa的小鼠fas多肽在uniprotkb数据库中具有标识号p25446。在其它动物中已知的fas多肽包括但不限于，旧世界猴(例如，uniprotkb数据库中的q9bdn4)、恒河猴(例如，uniprotkb数据库中的q9bdp2)、大鼠(例如，uniprotkb数据库中的q63199)或奶牛(例如，uniprotkb数据库中的p51867)。基于fas多肽中的序列变异，本领域普通技术人员可鉴定出fas多肽的效应子结构域中的序列变异。例如，fas效应子结构域的天然变体可包括c178r、l180f、p183l、i184v、t198i、y232c、t241k、t241p、v249l、r250p、r250q、g253d、g253s、n255d、a257d、i259r、d260g、d260v、d260y、i262s、n264k、t270i、t270k、e272g、e272k、l278f、k299n、t305i、i310s或其任意组合的一个或多个取代或突变。在一个实施方案中，可用于本公开的fas多肽的效应子结构域包含fas多肽的死亡结构域。在另一个实施方案中，fas多肽的效应子结构域包含与seqidno：6的氨基酸230至314具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，基本上由其组成或由其组成。在其它实施方案中，fas多肽的效应子结构域包含fas多肽的细胞内结构域。在又一其它实施方案中，fas多肽的效应子结构域包含与seqidno：6的氨基酸185至335、氨基酸186至335、氨基酸187至335、氨基酸188至335、氨基酸189至335、氨基酸190至335、氨基酸191至335、氨基酸192至335、氨基酸193至335、氨基酸194至335、氨基酸195至335、氨基酸196至335、氨基酸197至335、氨基酸198至335或氨基酸199至335具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在又一其它实施方案中，fas多肽的效应子结构域还包含fas多肽的跨膜结构域。在又一其它实施方案中，fas多肽的效应子结构域包含与seqidno：6的氨基酸174至335具有至少约60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，fas多肽的效应子结构域还包含来自fas细胞外结构域的c末端部分的约10个、约9个、约8个、约7个、约6个、约5个、约4个、约3个、约2个或约1个氨基酸。在某些实施方案中，fas多肽的效应子结构域包含与seqidno：6的氨基酸179至335、氨基酸178至335、氨基酸177至335、氨基酸176至335、氨基酸175至335、氨基酸174至335、氨基酸173至335、氨基酸172至335、氨基酸171至335、氨基酸170至335、氨基酸169至335、氨基酸168至335、氨基酸167至335、氨基酸166至335、氨基酸165至335、氨基酸164至335或氨基酸163至335具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述效应子结构域形成死亡诱导信号复合物(disc)，激活半胱天冬酶8，或诱导细胞凋亡。在一些实施方案中，fas多肽的效应子结构域包含与seqidno：8具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，基本上由其组成或由其组成，其中所述效应子结构域形成死亡诱导信号复合物(disc)，激活半胱天冬酶8，或诱导细胞凋亡。在其它实施方案中，fas多肽的效应子结构域由与seqidno：7具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列编码。在一个实施方案中，本公开的fas-嵌合体基因产物包含与seqidno：10具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，基本上由其组成或由其组成，其中所述fas-嵌合体基因产物诱导细胞凋亡。在另一个实施方案中，fas-嵌合体基因产物由与eqidno：9具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列编码，其中所述fas-嵌合体基因产物诱导细胞凋亡。b.内皮细胞特异性启动子包含fas-嵌合体基因的核酸构建体还包含一个或多个表达控制元件，用于调控可操作连接的fas-嵌合体基因的表达。所述表达控制元件包括但不限于启动子、分泌信号和其它调控元件。用于本公开的核酸构建体利用内皮细胞特异性启动子来在内皮细胞中指导fas-嵌合体蛋白的表达，从而诱导内皮细胞凋亡。出于本公开的目的，内皮细胞特异性启动子可包含一个或多个顺式调控元件，其与不含顺式调控元件的启动子相比，提高了启动子的内皮细胞特异性。在一个实例中，顺式调控元件包括增强子。在另一个方面，顺式调控元件包括缺氧应答元件。在其它实例中，顺式调控元件包括增强子和缺氧应答元件。在一个实施方案中，可用于本公开的顺式调控元件包含与seqidno：11或seqidno：12(seqidno：11的互补序列)具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列，其中与不含顺式调控元件的启动子相比，所述顺式调控元件提高了启动子的内皮细胞特异性。顺式调控元件还可包含与seqidno：13或seqidno：14(seqidno：13的互补序列)具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的其它核苷酸序列。在另一个实施方案中，本公开的顺式调控元件包含与seqidno：13或seqidno：14(seqidno：13的互补序列)具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列，其中与不含顺式调控元件的启动子相比，所述顺式调控元件提高了启动子的内皮细胞特异性。顺式调控元件还可包含与seqidno：11或seqidno：12(seqidno：11的互补序列)具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的其它核苷酸序列。在其它实施方案中，本公开的顺式调控元件包含与seqidno：15或seqidno：16(seqidno：15的互补序列)具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列，其中与不含顺式调控元件的启动子相比，所述顺式调控元件提高了启动子的内皮细胞特异性。在其它实施方案中，核酸构建体的顺式调控元件包含seqidno：7或其任何片段、变体、衍生物或类似物，其中与不含顺式调控元件的启动子相比，所述片段、变体、衍生物或类似物提高了启动子的内皮细胞特异性。在一些实施方案中，本公开的顺式调控元件包含与seqidno：22或seqidno：23具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列，其中与不含顺式调控元件的启动子相比，所述顺式调控元件提高了启动子的内皮细胞特异性。在其它实施方案中，核酸构建体的顺式调控元件包含seqidno：22或seqidno：23或其任何片段、变体、衍生物或类似物，其中与不含顺式调控元件的启动子相比，所述片段、变体、衍生物或类似物提高了启动子的内皮细胞特异性。在其它实施方案中，本公开的顺式调控元件包含与seqidno：24或seqidno：25具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列，其中与不含顺式调控元件的启动子相比，所述顺式调控元件提高了启动子的内皮细胞特异性。在其它实施方案中，核酸构建体的顺式调控元件包含seqidno：24或seqidno：25或其任何片段、变体、衍生物或类似物，其中与不含顺式调控元件的启动子相比，所述片段、变体、衍生物或类似物提高了启动子的内皮细胞特异性。表3显示了对本公开有用的各种顺式调控元件序列。表3.内皮细胞特异性顺式调控元件和启动子本公开的顺式调控元件可在启动子的上游或下游与启动子连接或插入启动子中的两个核苷酸之间。本公开的内皮细胞特异性启动子可以利用本领域已知的任何启动子。例如，可用于本公开的合适的启动子包括内皮特异性启动子：前内皮素原-1(ppe-1启动子)，us2010/0282634(2010年11月11日公布的；和2011年7月14日公布的wo2011/083464)；ppe-1-3x启动子(美国专利第7,579,327、美国专利第8,071,740号、us8,039,261、us2010/0282634、us2007/0286845、wo2011/083464和wo2011/083466)；tie-1(s79347，s79346)和tie-2(u53603)启动子[satotn，procnatlacadsciusa1993年10月15日；90(20)：9355-8]、内皮糖蛋白启动子[y11653；riusc，blood1998dec15；92(12)：4677-90]、vonwillerbrand因子[af152417；collinscjprocnatlacadsciusa1987jul；84(13)：4393—7]、kdr/flk-1启动子[x89777，x89776；ronickev，circres1996aug；79(2)：277-85]、flt-1启动子[d64016aj224863；morishitak，：jbiolchem1995年11月17日；270(46)：27948-53]、egr-1启动子[aj245926；sukhatmevp，oncogeneres1987sep-oct；1(4)：343-55]、e-选择蛋白启动子[y12462；collinstjbiolchem1991年2月5日；266(4)：2466-73]、内皮粘附分子启动子：icam-1[x84737；horleykjemboj1989年10月；8(10)：2889-96]、vcam-1[m92431；iademarcomf，jbiolchem1992年8月15日；267(23)：16323-9]、pecam-1[aj313330x96849；cd31，newmanpj，science1990年3月9日；247(4947)：1219-22]、血管平滑肌特异性元件：cargboxx53154和主动脉羧肽酶样蛋白(aclp)启动子[af332596；laynemd，circres.2002；90：728-736]和主动脉优先表达基因-1[yen-hsuchenj.biol.chem，第276卷，第50期，47658-47663，2001年12月14日]，其全部通过引用整体并入本文。在一个实施方案中，与内皮细胞特异性元件连接的启动子包含与seqidno：17具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列，其中与所述元件连接的启动子诱导与所述启动子可操作地连接的基因的内皮细胞特异性。在另一个实施方案中，与内皮细胞特异性元件连接的启动子包括野生型ppe-1启动子的片段、变体、衍生物或类似物，其中所述片段、变体、衍生物或类似物诱导与所述启动子可操作地连接的基因的内皮细胞特异性。在一个实例中，内皮细胞特异性元件可以插入对应于seqidno：17的核苷酸残基442与449之间。在另外的实施方案中，内皮细胞特异性启动子包含缺氧应答元件。缺氧应答元件(hre)位于内皮素-1启动子的反义链上。该元件是缺氧诱导因子-1的结合位点，其是通过缺氧对内皮素-1启动子(人、大鼠和鼠基因的)进行正向调节所必需的。缺氧是强效信号，诱导包括促红细胞生成素(epo)、vegf和各种糖酵解酶在内的几个基因的表达。核心序列(8个碱基对)在所有对缺氧条件有反应的基因中都是保守的，并且侧翼区域与其它基因不同。et-i缺氧应答元件位于gat-a-2与ap-1结合位点之间。在一个实例中，缺氧应答元件包括seqidno：26、其片段、变体、衍生物或类似物。在其它实施方案中，可用于本公开的内皮细胞特异性启动子包含与seqidno：18具有至少60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的核苷酸序列，基本上由其组成或由其组成，其中与顺式调控元件连接的启动子诱导与所述启动子可操作地连接的基因的内皮细胞特异性。在另一个实施方案中，内皮细胞特异性启动子包含seqidno：18的片段、变体、衍生物或类似物，其中所述其片段、变体、衍生物或类似物诱导与所述启动子可操作地连接的基因的内皮细胞特异性。内皮细胞特异性启动子的其它变化可见于wo2011/083464、wo2011/083466和wo2012/052423中，所述文献通过引用整体并入本文。本公开还提供了新型启动子序列，其包含核苷酸序列seqidno：17。在一个实例中，启动子还包含内皮细胞特异性顺式调控元件。在一个实例中，内皮细胞特异性顺式调控元件包括seqidno：11、seqidno：12、seqidno：13、seqidno：14、seqidno：15、seqidno：16、seqidno：22、seqidno：23、seqidno：24、seqidno：25、seqidno：26或其任何片段、衍生物、变体或类似物，其中与不含顺式调控元件的启动子相比，其片段、衍生物、变体或类似物提高了启动子的内皮细胞特异性。在另一个实例中，启动子包含seqidno：18的核苷酸序列。本公开包括包含新型启动子和异源核苷酸序列的核酸构建体。在一个实施方案中，异源核酸序列包含编码本文所述的fas-嵌合体蛋白的核苷酸序列。在另一个实施方案中，异源核苷酸序列包含腺病毒序列。c.载体本公开还提供了包含核酸构建体的载体，所述核酸构建体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因。出于本公开的目的，可采用许多载体系统。例如，可用于实施本公开的这一方面的各种病毒基因递送系统包括但不限于腺病毒载体、甲病毒载体、肠道病毒载体、瘟病毒载体、慢病毒载体、杆状病毒载体、疱疹病毒载体、eb病毒载体、乳多空病毒载体、痘病毒载体、痘苗病毒载体、腺相关病毒载体和单纯疱疹病毒载体。在另一个实施方案中，包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因的载体是腺病毒。例如，腺病毒可以是人腺病毒物种a(血清型12、18和31)、b(血清型3、7、11、14、16、21、34、35、50和55)、c(血清型1、2、5、6和57)、d(8、9、10、13、15、17、19、20、22-30、32、33、36-39、42-49、51、53、54和56)、e(血清型4)、f(血清型40和41)或g(血清型52)中的任一种或多种。在特定的实施方案中，本公开的腺病毒是人腺病毒血清型5。在一些实施方案中，用于基因疗法的腺病毒是重组非复制型腺病毒，其不包含e1区和e3区。在某些实施方案中，本公开的腺病毒是条件复制型腺病毒，其不包含e3区，但包含e1区。在一个实施方案中，载体包含seqidno：19，基本上由其组成或由其组成。在另一个实施方案中，腺病毒载体是具有欧洲细胞培养物保藏中心(ecacc)登录号13021201的分离的病毒。d.生物保藏根据布达佩斯协议和37c.f.r.§1.808，在位于portondown，salisbury，sp40jg，uk的healthprotectionagencyculturecollections，healthprotectionagency，microbiologyservices的欧洲细胞培养物保藏中心(ecacc)进行生物保藏。授予专利后，公众可以获得保藏材料的样品。本文描述和要求保护的公开内容不受保藏株的范围限制，因为保藏的实施方案仅旨在作为本公开的说明。iii.vegf拮抗剂vegf(血管内皮生长因子)是内皮细胞特异性有丝分裂原和血管生成诱导剂。术语vegf包括vegf基因家族的成员：vegf-a、vegf-b、vegf-c和vegf-d。vegf-a被认为是vegf基因家族的原型成员。通过选择性外显子剪接，vegf-a以四种不同的同种型存在：vegf121、vegf165、vegf189和vegf206。在信号序列裂解后，四种vegf-a同种型的长度(分别)为121、165、189和206个氨基酸。一旦表达，vegf被分泌到细胞外，在细胞外其与vegf受体(vegfr)的细胞外区域结合。有两种主要的vegfr，即vegfr-1或vegfr-2，两者都是受体酪氨酸激酶。第三种vegfr，即vegfr-3，是只结合vegfr-c和vegfr-d的相关受体酪氨酸激酶。在与vegf结合后，vegfr发出导致内皮细胞增殖和血管生成的下游事件的信号。已知vegf-c和vegf-d调节淋巴血管生成。vegf基因包含与缺氧诱导因子-1(hif-1)的核苷酸序列高度同源的核苷酸序列。这些hif-1样序列能够在缺氧条件下诱导vegf基因表达。因此，在低氧条件下，诸如在肿瘤微环境中，诱导vegf基因表达。肿瘤床内高水平vegf的产生导致vegfr信号传导增加，从而导致内皮细胞生长和血管生成。肿瘤内新血管的形成为生长中的肿瘤提供了血液和氧气。由于vegf在血管生成和肿瘤生长和发展中的突出作用，vegf拮抗剂被研究为潜在的癌症治疗剂。vegf拮抗剂可通过与vegf直接结合并阻断其与vegfr的相互作用来阻止vegf的活性。这减少了来自vegfr和下游事件的信号传导，从而导致血管生成的减少。在一个实施方案中，可用于本公开的vegf拮抗剂是抗vegf抗体或vegf结合分子。在另一个实施方案中，抗vegf抗体或vegf结合分子是单克隆抗体、人源化抗体、人抗体、单链抗体或嵌合抗体。在另一个实施方案中，用于疗法的抗vegf抗体或vegf结合分子包括fab、f(ab)2、fv或scfv。能降低或抑制vegf活性的另一种类型的vegf拮抗剂是与vegfr结合，从而阻断vegfr与vegf的相互作用的分子。这种对受体/配体结合的干扰阻止了vegfr信号传导，并减少了血管生成和内皮细胞增殖。在一个实施方案中，vegf拮抗剂是抗vegfr抗体或vegfr结合分子。在另一个实施方案中，抗vegfr抗体或vegfr结合分子是单克隆抗体、人源化抗体、人抗体、单链抗体或嵌合抗体。在另一个实施方案中，抗vegfr抗体或vegfr结合分子包括fab、f(ab)2、fv或scfv。与vegf或vegfr结合的vegf拮抗剂可通过类似的作用机制抑制vegf活性，因为它们阻止受体/配体相互作用、vegfr信号传导和下游信号传导事件，诸如内皮细胞增殖和血管生成。因此，在一个实施方案中，vegf拮抗剂选自由以下组成的组：贝伐单抗(美国专利第7，169,901号，通过引用整体并入本文)、兰尼单抗(美国专利第7,297,334号，通过引用整体并入本文)、vgx-100(美国专利第7,423,125号，通过引用整体并入本文)、r84(美国专利第8,034,905号，通过引用整体并入本文)、阿柏西普(美国专利第5,952,199号，通过引用整体并入本文)、imc-18f1(美国专利第7,972,596号，通过引用整体并入本文)、imc-1c11(pct/us2000/02180，通过引用整体并入本文)和雷莫芦单抗(美国专利第7,498,414号，通过引用整体并入本文)。vegf结合分子包括其它形式的抗体衍生分子，例如，单抗体、双抗体、微抗体或包含vegf结合抗体(例如，贝伐单抗)的至少一个cdr的任何嵌合蛋白。在一个实施方案中，抗vegf抗体或vegf结合分子包含至少一种选自由以下组成的组的cdr：vhcdr1(seqidno：28)、vhcdr2(seqidno：29)、vhcdr3(seqidno：30)、vlcdr1(seqidno：31)、vlcdr2(seqidno：32)、vlcdr3(seqidno：33)及其任意组合。见表4。表4.互补决定区的氨基酸序列cdr序列vhcdr1(seqidno：28)gytftnygmnvhcdr2(seqidno：29)wintytgeptyaadfkrvhcdr3(seqidno：30)yphyygsshwyfdvvlcdr1(seqidno：31)sasqdisnylnvlcdr2(seqidno：32)ftsslhsvlcdr3(seqidno：33)qqystvpwt在另一个实施方案中，抗vegf抗体或vegf结合分子包含贝伐单抗的重链可变区(vh)的cdr1(seqidno：28)、cdr2(seqidno：29)或cdr3(seqidno：30)。例如，抗vegf抗体或vegf结合分子包含vh的cdr1和cdr2、vh的cdr1和cdr3、vh的cdr2和crd3、或vh的cdr1、cdr2或cdr3。在其它实施方案中，抗vegf抗体或vegf结合分子包含贝伐单抗的轻链可变区(vl)的cdr1(seqidno：31)、cdr2(seqidno：32)或cdr3(seqidno：33)。例如，抗vegf抗体或vegf结合分子包含vl的cdr1和cdr2、vl的cdr1和cdr3、vl的cdr2和cdr3或vl的cdr1、cdr2和cdr3。在一些实施方案中，抗vegf抗体或vegf结合分子包含贝伐单抗的vh。在某些实施方案中，抗vegf抗体或vegf结合分子包含贝伐单抗的vl。在本公开的另一个方面，抗vegf抗体或vegf结合分子包含vhcdr1(seqidno：28)、vhcdr2(seqidno：29)、vhcdr3(seqidno：30)、vlcdr1(seqidno：31)、vlcdr2(seqidno：32)和vlcdr3(seqidno：33)。iv.使用表达fas-嵌合蛋白的腺病毒和vegf拮抗剂的治疗方法本公开的一个实施方案提供了治疗受试者的肿瘤的方法，所述受试者在施用至少一个初次剂量的载体后能够表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，所述方法包括在所述受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化后，向所述受试者施用治疗有效剂量的载体。在一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中所述受试者在施用初次剂量后至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化。在另一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在另一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)在施用初次剂量后，测量受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的血清水平；(c)将所述受试者确定为由于在(a)施用中初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(d)向(c)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在本公开的一些方面，在至少一个初次剂量的载体之后，测量受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化。在一个方面，在施用至少一个初次剂量的载体之后少于约1小时、少于约2小时、少于约3小时、少于约4小时、少于约5小时、少于约6小时、少于约7小时、少于约8小时、少于约9小时、少于约12小时、少于约16小时、少于约20小时、少于约24小时、少于约48小时、少于约72小时、少于约96小时、少于约120小时和少于约148小时测量受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化。在一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，其中与在接受至少一个初次剂量的载体后没有至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者相比，所述方法延长了接受至少一个初次剂量的载体后至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者的中位疾病进展时间。在一些方面，在接受至少一个初次剂量的载体后在至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者中，中位疾病进展时间可以是至少约30天、至少约60天、至少约90天、至少约120天、至少约150天、至少约180天、至少约210天、至少约240天、至少约270天，至少约300天、至少约330天、至少约360天、至少约390天、至少约420天、至少约450天、至少约480天、至少约510天和至少约540天。在另一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，其中与在接受至少一个初次剂量的载体后没有至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者相比，所述方法延长了接受至少一个初次剂量的载体后至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者的中位死亡时间。在一些方面，在接受至少一个初次剂量的载体后在至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者中，中位死亡时间可以是至少约150天、至少约180天、至少约210天、至少约240天、至少约270天、至少约300天、至少约330天、至少约360天、至少约390天，至少约420天、至少约450天、至少约480天、至少约510天、至少约540天、至少约570天、至少约600天、至少约630天、至少约660天、至少约690天、至少约720天、至少约750天和至少约780大。在本公开的一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物选自由以下组成的组：mcp-1、mip-1、mip-2、mip-1α、mip-1β、mig、rantes、ip-10、il-1α、il-1β、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-8、il-9、il-10、il-12、il-13、il-15、il-17α、lif、tnf-α、tnf-β、vegf、g-csf、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、m-csf、il-ira、嗜酸细胞活化趋化因子、ca-125及其组合。在一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的升高。在一些方面，在施用初次剂量后表现出水平升高的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自由以下组成的组的标志物中的至少一种：il-6、mcp-1、mip-2、mig、rantes、mip-1α、mip-1α、ip-10、il-2、il-10、lif、tnf-α、tgf-β1、vegf、il-17α、g-csf、gm-csf、ifn-γ、il-1α、il-1β、il-12、il-13、il-15、il-9、il-22、il-23、il-35、m-csf、il-1ra及其组合。在特定的方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物包括tnf-α、il-17α、mip-1α和il-1ra。在本公开的一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的降低。在一些方面，表现出水平降低的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自il-10、il-4、il-3、il-5、il-13、il-2、lif、tnf-α、ca-125及其组合的标志物中的至少一种。在另一个方面，本公开包括抑制或减少受试者的肿瘤中血管生成的方法，所述受试者在施用至少一个初次剂量的载体后能够表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，所述方法包括在施用初次剂量后在受试者表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化后，向所述受试者施用治疗有效剂量的载体。在一个方面，本公开提供了抑制或减少有需要的受试者的肿瘤中血管生成的方法，所述方法包括向受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中在施用初次剂量后，所述受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化。在另一个方面，本公开提供了抑制或减少有需要的受试者的肿瘤中血管生成的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在另一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)在施用初次剂量后，测量受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的血清水平；(c)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(d)向(c)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在本公开的一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物选自由以下组成的组：mcp-1、mip-1、mip-2、mip-1α、mip-1β、mig、rantes、ip-10、il-1α、il-1β、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-8、il-9、il-10、il-12、il-13、il-15、il-17α、lif、tnf-α、tnf-β、vegf、g-csf、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、m-csf、il-1ra、嗜酸细胞活化趋化因子、ca-125及其组合。在一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的升高。在一些方面，施用初次剂量后表现出水平升高的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自由以下组成的组的标志物中的至少一种：il-6、mcp-1、mip-2、mig、rantes、mip-1α、mip-1α、ip-10、il-2、il-10、lif、tnf-α、tgf-β1、vegf、il-17α、g-csf、gm-csf、ifn-γ、il-1α、il-1β、il-12、il-13、il-15、il-9、il-22、il-23、il-35、m-csf、il-1ra及其组合。在特定的方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物包括tnf-α、il-17α、mip-1α和il-1ra。在本公开的一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的降低。在一些方面，表现出水平降低的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自il-10、il-4、il-3、il-5、il-13、il-2、lif、tnf-α、ca-125及其组合的标志物中的至少一种。在其它方面，本公开提供了用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化。在一个方面，本公开提供了用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化。在另一个方面，本公开提供了用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者鉴定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在其它方面，本公开提供了用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出发热的血浆生物标志物或细胞表面生物标志物。在一个方面，本公开提供了用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中在施用初次剂量后，所述受试者表现出发热的血浆生物标志物或细胞表面生物标志物。在另一个方面，本公开提供了用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者鉴定为由于在(a)中施用初次剂量而表现出发热的血浆生物标志物或细胞表面生物标志物；以及(c)向(b)中具有发热性体温的受试者施用治疗有效剂量的载体。在一些实施方案中，血浆生物标志物或细胞表面生物标志物选自由以下组成的组：mcp-1、mip-1、mip-2、mip-1α、mip-1β、mig、rantes、ip-10、il-1α、il-1β、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-8、il-9、il-10、il-12、il-13、il-15、il-17α、lif、tnf-α、tnf-β、vegf、g-csf、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、m-csf、il-1ra、嗜酸细胞活化趋化因子、ca-125及其组合。在一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的升高。在一些方面，施用初次剂量后表现出水平升高的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自由以下组成的组的标志物中的至少一种：il-6、mcp-1、mip-2、mig、rantes、mip-1α、mip-1α、ip-10、il-2、il-10、lif、tnf-α、tgf-β1、vegf、il-17α、g-csf、gm-csf、ifn-γ、il-1α、il-1β、ii，-12、ii，-13、ii，-15、ii，-9、il-22、il-23、il-35、m-csf、il-1ra及其组合。在特定的方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物包括tnf-α、il-17α、mip-1α和il-1ra。在本公开的一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的降低。在一些方面，表现出水平降低的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自ifl-10、il-4、il-3、il-5、il-13、il-2、lif、tnf-α、ca-125及其组合的标志物中的至少一种。在一个实施方案中，本公开涉及诱导受试者肿瘤中的内皮细胞凋亡的方法，所述受试者在施用至少一个初次剂量的载体后能够表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，所述方法包括在所述受试者在施用所述初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化后，向所述受试者施用治疗有效剂量的载体。在一个方面，本公开提供了诱导有需要的受试者肿瘤中的内皮细胞凋亡的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中在施用初次剂量后，所述受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化。在另一个方面，本公开提供了诱导有需要的受试者肿瘤中的内皮细胞凋亡的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在另一个方面，本公开提供了诱导有需要的受试者肿瘤中的内皮细胞凋亡的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)在施用初次剂量后，测量受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的血清水平；(c)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(d)向(c)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在某些实施方案中，本公开提供了减小受试者的肿瘤尺寸的方法，所述受试者在施用至少一个初次剂量的载体后，能够表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，所述方法包括在所述受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化后，向所述受试者施用治疗有效剂量的载体。在一个方面，本公开提供了减小有需要的受试者中的肿瘤尺寸的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中在施用初次剂量后，所述受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化。在另一个方面，本公开提供了减小有需要的受试者中的肿瘤尺寸的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在另一个方面，本公开提供了减小有需要的受试者中的肿瘤尺寸的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)在施用初次剂量后，测量受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的血清水平；(c)将所述受试者确定为由于在(a)施用中初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(d)向(c)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在某些实施方案中，本公开包括治疗受试者的与肿瘤相关的疾病或疾患的方法，所述受试者在施用至少一个初次剂量的载体后，能够表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，所述方法包括在所述受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化后，向所述受试者施用治疗有效剂量的载体。在一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的与肿瘤相关的疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中在施用初次剂量后，所述受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化。在另一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的与肿瘤相关的疾病或疾患的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在另一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的与肿瘤相关的疾病或疾患的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)在施用初次剂量后，测量受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的血清水平；(c)将所述受试者确定为由于在(a)施用中初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(d)向(c)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在一些实施方案中，本公开包括鉴定fas-嵌合体基因疗法的候选者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化。在一个方面，本公开提供了鉴定fas-嵌合体基因疗法的候选者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化。在另一个方面，本公开提供了鉴定fas-嵌合体基因疗法的候选者的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者鉴定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在其它实施方案中，本公开包括鉴定fas-嵌合体基因疗法的候选者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出发热的血浆生物标志物或细胞表面生物标志物。在一个方面，本公开提供了鉴定fas-嵌合体基因疗法的候选者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出发热的血浆生物标志物或细胞表面生物标志物。在另一个方面，本公开提供了鉴定fas-嵌合体基因疗法的候选者的方法，所述方法包括：(a)向受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者鉴定为由于在(a)中施用初次剂量而具有发热的血浆生物标志物或细胞表面生物标志物；以及(c)向(b)中具有发热性体温的受试者施用治疗有效剂量的载体。在一些实施方案中，血浆生物标志物或细胞表面生物标志物选自由以下组成的组：mcp-1、mip-1、mip-2、mip-1α、mip-1β、mig、rantes、ip-10、il-1α、il-1β、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-8、il-9、il-10、il-12、il-13、il-15、il-17α、lif、tnf-α、tnf-β、vegf、g-csf、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、m-csf、il-1ra、嗜酸细胞活化趋化因子、ca-125及其组合。在一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的升高。在一些方面，施用初次剂量后表现出水平升高的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自由以下组成的组的标志物中的至少一种：il-6、mcp-1、mip-2、mig、rantes、mip-1α、mip-1α、ip-10、il-2、il-10、lif、tnf-α、tgf-β1、vegf、il-17α、g-csf、gm-csf、ifn-γ、il-1α、il-1β、il-12、il-13、il-15、il-9、il-22、il-23、il-35、m-csf、il-1ra及其组合。在特定的方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物包括tnf-α、il-17α、mip-1α和il-1ra。在本公开的一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的降低。在一些方面，表现出水平降低的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自il-10、il-4、il-3、il-5、il-13、il-2、lif、tnf-α、ca-125及其组合的标志物中的至少一种。在特定的实施方案中，受试者的肿瘤的生长或尺寸通过mri来测量。在另一个实施方案中，肿瘤的生长或尺寸通过ct扫描来测量。在其它实施方案中，受试者的肿瘤是在用载体治疗期间出现的复发性肿瘤。在其它实施方案中，受试者的肿瘤是在用载体治疗期间出现的转移性肿瘤。在一个方面，本公开的方法还包括施用有效量的vegf拮抗剂。在某些实施方案中，vegf拮抗剂选自由以下组成的组：贝伐单抗、兰尼单抗、vgx-100、r84、阿柏西普、imc-18f1、imc-1c11和雷莫芦单抗。在特定的实施方案中，vegf拮抗剂是贝伐单抗。术语“受试者”或“个体”或“动物”或“患者”或“哺乳动物”是指任何受试者，特别是哺乳动物受试者，其对表达fas嵌合体蛋白的载体具有或预期具有增强或提高的响应性。在一些方面，术语“受试者”或“个体”或“动物”或“患者”或“哺乳动物”是指任何受试者，特别是哺乳动物受试者，其对包含表达fas嵌合体蛋白的载体和vegf拮抗剂的组合方案具有或预期具有增强或提高的响应性。在一个实施方案中，受试者是人。在另一个实施方案中，受试者是癌症患者。在另一个实施方案中，受试者是女性受试者。在另一个实施方案中，受试者是男性受试者。如本文中所用，短语“受试者或受试者群体”表示受试者或受试者群体已被鉴定为fas-嵌合体基因疗法或包含fas-嵌合体基因疗法和vegf拮抗剂的联合疗法的一个或多个候选者。在施用载体或vegf拮抗剂之前或施用载体或vegf拮抗剂之后，可将受试者或受试者群体鉴定为fas-嵌合体基因疗法或联合疗法的一个或多个候选者。在某些实施方案中，鉴定载体疗法或联合疗法的候选者包括测量肿瘤血管生成的各种特征，例如，肿瘤尺寸的减小、肿瘤生长的抑制、血管生成的减少、新血管形成的减少或血管生成的任何已知特征。在其它实施方案中，鉴定载体疗法或联合疗法的候选者包括测量血浆生物标志物或细胞表面生物标志物。在一些实施方案中，血浆生物标志物或细胞表面生物标志物与血管生成或发热相关。在某些实施方案中，生物标志物选自由以下组成的组：c-反应蛋白(crp)、蛋白c、白细胞介素(il)-6、il-8、il-10、il-1β、tnf-α、stnfri、stnfrii、单核细胞趋化蛋白-1、icam-1、vegf、fgf和e-选择蛋白。在其它方面，血浆生物标志物或细胞表面生物标志物选自由以下组成的组：mcp-1、mip-1、mip-2、mip-1α、mip-1β、mig、rantes、ip-10、il-1α、il-1β、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-8、il-9、il-10、il-12、il-13、il-15、il-17α、il-22、il-23、il-35、lif、tnf-α、tnf-β、tnf-β1、vegf、g-csf、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、m-csf、il-1ra、嗜酸细胞活化趋化因子、ca-125及其组合。在某些方面，一旦受试者或受试者群体被鉴定为候选者，在施用载体之前、与施用载体的同时或在施用载体之后施用vegf拮抗剂。在其它方面，在受试者或受试者群体被鉴定为候选者之后，在vegf拮抗剂之前至少提前1天、至少提前2天、至少提前3天、至少提前4天、至少提前5天、至少提前6天、至少提前7天、至少提前9天、至少提前10天、至少提前2周、至少提前3周、至少提前4周、至少提前1个月、至少提前两2月或更多时间施用载体。在本公开的一个实施方案中，本公开包括稳定与癌症相关的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，本公开包括稳定与以下疾病相关的疾病或病症：转移性结直肠癌(mcrc)、晚期非鳞状非小细胞肺癌(nsclc)、转移性肾细胞癌(mrcc)、多形性胶质母细胞瘤(gbm)、苗勒氏癌、卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌或子宫乳头状浆液性癌，本公开减小了恶性腹膜液(例如，腹水)的体积，减轻了受试者的疼痛，延长了受试者的生存期，或其任何组合。可以用载体和vegf拮抗剂的组合来减小、抑制或治疗的肿瘤可以是实体瘤、原发性肿瘤或转移性肿瘤。术语“转移性”或“转移”是指能够在另一部位或器官中建立继发性肿瘤病变的肿瘤细胞。“实体瘤”包括但不限于肉瘤、黑素瘤、癌或其它实体瘤癌。“肉瘤”是指由类似胚胎结缔组织的物质组成，并且通常由嵌入纤维状或均质物质的紧密堆积的细胞组成的肿瘤。肉瘤包括但不限于软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、艾伯内西氏肉瘤、脂肉瘤、脂肪肉瘤、肺泡软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色肉瘤(chloromasarcoma)、绒毛膜癌、胚胎性癌肉瘤、韦尔姆斯氏瘤肉瘤(wilms′tumorsarcoma)、子宫内膜肉瘤、间质性肉瘤、尤因氏肉瘤(ewing′ssarcoma)、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤(granulocyticsarcoma)、霍奇金肉瘤、皮肤特发性多发性色素沉着出血性肉瘤(idiopathicmultiplepigmentedhemorrhagicsarcoma)、b细胞免疫母细胞肉瘤(immunoblasticsarcomaofbcells)、淋巴瘤、t细胞免疫母细胞肉瘤、延森氏肉瘤(jensen’ssarcoma)、卡波西氏肉瘤(kaposi’ssarcoma)、枯否氏细胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细血管扩张性肉瘤(telangiectalticsarcoma)。术语“黑素瘤”是指由皮肤和其它器官的黑素细胞系统产生的肿瘤。黑素瘤包括，例如，肢端着色斑性黑素瘤、无黑色素性恶性黑素瘤、良性幼年型黑素瘤、克罗德曼氏黑素瘤、s91黑素瘤、哈-帕二氏黑素瘤、幼年型黑素瘤、恶性雀斑痣黑素瘤(lentigomalignamelanoma)、恶性黑素瘤、转移性黑素瘤、结节性黑素瘤、甲下黑素瘤或浅表扩展性黑素瘤。术语“癌”是指由倾向于浸润周围组织并引起转移的上皮细胞组成的恶性新生物。示例性癌包括例如腺泡癌(acinarcarcinoma)、腺泡状癌(acinouscarcinoma)、囊性腺样癌(adenocysticcarcinoma)、腺样囊性癌(adenoidcysticcarcinoma)、腺癌(carcinomaadenomatosum)、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底细胞癌(carcinomabasocellulare)、类基底细胞癌(basaloidcarcinoma)、基底鳞状细胞癌(basosquamouscellcarcinoma)、细支气管肺泡癌(bronchioalveolarcarcinoma)、细支气管癌、支气管癌、髓样癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、胸廓癌(carcinomaencuirasse)、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、导管癌、硬癌(carcinomadurum)、胚胎性癌、髓样癌(encephaloidcarcinoma)、表皮样癌(epiennoidcarcinoma)、腺样上皮癌(carcinomaepithelialeadenoides)、外植癌(exophyticcarcinoma)、溃疡性癌(carcinomaexulcere)、纤维癌(carcinomafibrosum)、胶状癌(gelatiniformcarcinoma)、胶样癌(gelatinouscarcinoma)、巨大细胞癌、巨细胞癌、腺癌(glandularcarcinoma)、颗粒细胞癌、毛母质癌(hair-matrixcarcinoma)、多血癌、肝细胞癌、许特莱氏细胞腺癌(hurthlecellcarcinoma)、玻璃质癌(hyalinecarcinoma)、肾细胞癌(hypemephroidcarcinoma)、幼稚型胚胎性癌(infantileembryonalcarcinoma)、原位癌、表皮内癌(intraepidermalcarcinoma)、上皮内癌(intraepithelialcarcinoma)、克龙派切尔癌(krompecher′scarcinoma)、kulchitzky细胞癌(kulchitzky-cellcarcinoma)、大细胞癌(large-cellcarcinoma)、豆状癌(lenticularcarcinoma)、豆状癌(carcinomalenticulare)、脂瘤癌(lipomatouscarcinoma)、淋巴上皮癌(lymphoepithelialcarcinoma)、髓样癌(carcinomamedullare)、髓样癌(medullarycarcinoma)、黑色素癌(melanoticcarcinoma)、软癌(carcinomamolle)、粘液癌(mucinouscarcinoma)、粘液癌(carcinomamuciparum)、粘液细胞癌(carcinomamucocellulare)、粘液表皮样癌(mucoepidernoidcarcinoma)、粘液癌(carcinomamucosum)、粘液癌(mucouscarcinoma)、粘液瘤样癌(carcinomamyxomatodes)、鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma)、燕麦细胞癌(oatcellcarcinoma)、骨化性癌(carcinomaossificans)、类骨质癌(osteoidcarcinoma)、乳头状癌(papillarycarcinoma)、门脉周癌(periportalcarcinoma)、浸润前癌(preinvasivecarcinoma)、棘细胞癌(pricklecellcarcinoma)、软糊状癌(pultaceouscarcinoma)、肾的肾细胞癌、储备细胞癌(reservecellcarcinoma)、肉瘤样癌(carcinomasarcomatodes)、施奈德癌(schneideriancarcinoma)、乳腺硬癌(scirrhouscarcinoma)、阴囊癌(carcinomascroti)、印戒细胞癌(signet-ringcellcarcinoma)、单纯癌(carcinomasimplex)、小细胞癌、马铃薯状(solanoidcarcinoma)、球状细胞癌(spheroidalcellcarcinoma)、梭形细胞癌(spindlecellcarcinoma)、髓样癌(carcinomaspongiosum)、鳞癌(squamouscarcinoma)、鳞状细胞癌、绳捆癌(stringcarcinoma)、血管扩张性癌(carcinomatelangiectaticum)、血管扩张性癌(carcinomatelangiectodes)、移行细胞癌(transitionalcellcarcinoma)、结节性癌(carcinomatuberosum)、结节性皮癌(tuberouscarcinoma)、疣状癌(verrucouscarcinoma)和绒毛状癌(carcinomaviflosum)。可被抑制或治疗的其它癌症包括，例如，白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、小细胞肺癌、原发性脑肿瘤、胃癌、结肠癌、恶性胰腺岛瘤、恶性类癌、膀胱癌、癌前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、神经内分泌癌、食道癌、生殖泌尿道癌、恶性高钙血症、宫颈癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、苗勒氏癌、卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌或子宫乳头状浆液性癌。在其它实施方案中，受试者已经进行了多达三次、多达两次或多达一次既往线化学疗法。在又一其它实施方案中，受试者未进行超过3次复发癌症的既往线化学疗法。可以病毒颗粒(vp)测量作为本公开的一部分施用的载体的一个或多个初次剂量和一个或多个治疗有效剂量。在一个实施方案中，初次剂量与治疗有效剂量相同。在另一个实施方案中，初次剂量低于治疗有效剂量。在另一个实施方案中，初次剂量高于治疗有效剂量。在一个方面，不止一次施用初次剂量。在另一个方面，重复施用初次剂量。在一个方面，不止一次施用治疗有效剂量。在另一个方面，重复施用治疗有效剂量。在一些实施方案中，以小于约1x1015、小于约1x1014、小于约5x1013、小于约4x1013、小于约3x1013、小于约2x1013、小于约1x1013、小于约9x1012、小于约8x1012、小于约7x1012、小于约6x1012、小于约5x1012、小于约4x1012、小于约3x1012、小于约2x1012、小于约1x1012、小于约9x1011、小于约8x1011、小于约7x1011、小于约6x1011、小于约5x1011、小于约4x1011、小于约3x1011、小于约2x1011、小于约1x1011、小于约9x1010、小于约8x1010、小于约7x1010、小于约6x1010、小于约5x1010、小于约4x1010、小于约3x1010、小于约2x1011或小于约1x1011个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。在其它实施方案中，以至少约1x1015、至少约1x1014、至少约5x1013、至少约4x1013、至少约3x1013、至少约2x1013、至少约1x1013、至少约9x1012、至少约8x1012、至少约7x1012、至少约6x1012、至少约5x1012、至少约4x1012、至少约3x1012、至少约2x1012、至少约1x1012、至少约9x1011、至少约8x1011、至少约7x1011、至少约6x1012、至少约5x1012、至少约4x1012、至少约3x1012、至少约2x1011、至少约1x1011、至少约9x1010、至少约8x1010、至少约7x1010、至少约6x1010、至少约5x1010、至少约4x1010、至少约3x1010、至少约2x1011或至少约1x1011个病毒颗粒的量施用载体的治疗有效剂量。在一个实施方案中，在与贝伐单抗的联合疗法中，载体的至少一个初次剂量和至少一个治疗有效剂量低于用于无贝伐单抗的疗法(例如，只使用载体的单一疗法)的至少一个初次剂量和至少一个治疗有效剂量。例如，在与贝伐单抗的联合疗法中，载体的治疗有效剂量包括但不限于等于或小于约1x1013、9x1012、8x1012、7x1012、6x1012、5x1012、4x1012、3x1012、2x1012、1x1012、9x1011、8x1011、7x1011、6x1011、5x1011、4x1011、3x1011、2x1011、1x1011、9x1010、8x1010、7x1010、6x1010、5x1010、4x1010、3x1010、2x1010或1x1010个病毒颗粒。并且，在与贝伐单抗的联合疗法中，载体的初次剂量包括但不限于等于或小于约1x1013、9x1012、8x1012、7x1012、6x1012、5x1012、4x1012、3x1012、2x1012、1x1012、9x1011、8x1011、7x1011、6x1011、5x1011、4x1011、3x1011、2x1011、1x1011、9x1010、8x1010、7x1010、6x1010、5x1010、4x1010、3x1010、2x1010或1x1010个病毒颗粒。在一个实施方案中，以至少约1x1011个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。在另一个实施方案中，以至少约1x1012个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。在另一个实施方案中，以至少约1x1013个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。在另一个实施方案中，以至少约1x1014个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。在其它实施方案中，以至少约1x107、1x108、1x109、1x1010或5x1010个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。在另一个实施方案中，以至少约1x1011个病毒颗粒的量施用载体的治疗有效剂量。在另一个实施方案中，以至少约1x1012个病毒颗粒的量施用载体的治疗有效剂量。在另一个实施方案中，以至少约1x1013个病毒颗粒的量施用载体的治疗有效剂量。在另一个实施方案中，以至少约1x1014个病毒颗粒的量施用载体的治疗有效剂量。在其它实施方案中，以至少约1x107、1x108、1x109、1x1010或5x1010个病毒颗粒的量施用载体的治疗有效剂量。可以mg/kg体重来测量vegf拮抗剂(例如，贝伐单抗)的剂量。在一个方面，在与载体的联合疗法中，贝伐单抗的剂量低于无载体的贝伐单抗(例如，只使用贝伐单抗的疗法)的剂量。贝伐单抗的有效量的非限制性实例包括等于或小于约15mg/kg、14mg/kg、13mg/kg、12mg/kg、11mg/kg、10mg/kg、9mg/kg、8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg或1mg/kg。在具体实施方案中，以3x1012至1x1013个vp的量施用载体的初次剂量，以3x1012至1x1013个vp的量施用载体的治疗有效剂量，以5mg/kg至15mg/kg的有效量施用贝伐单抗。本公开提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，其包括施用至少一个初次剂量的载体、至少一个治疗有效剂量的载体和vegf拮抗剂。用于施用载体和vegf拮抗剂的方案包括重复施用载体和贝伐单抗。在一个实施方案中，每天、约2天一次、约3天一次、约4天一次、约5天一次、约6天一次、约7天一次、约2周一次、约3周一次、约4周一次、约5周一次、约6周一次、约7周一次、约2个月一次或约6个月一次重复施用载体。在另一个实施方案中，以约7天一次、约2周一次、约3周一次、约4周一次、约2个月一次、约3个月一次、约4个月一次、约5个月一次或约6个月一次重复施用贝伐单抗。在特定的实施方案中，每2个月施用载体并且每2周施用贝伐单抗。v.紫杉烷紫杉烷是红豆杉属植物(红豆杉)产生的二萜，并被广泛用作化学治疗剂。紫杉烷也可人工合成。紫杉烷作用于微管功能并抑制有丝分裂。紫杉烷剂包括但不限于紫杉醇和多西他赛在一个方面，可将紫杉烷与异源部分融合或结合。这种异源部分可以提高紫杉烷制剂的溶解度或降低紫杉烷的毒性。例如，可将紫杉烷与白蛋白融合或结合：白蛋白结合的紫杉醇(也称为nab-紫杉醇)是紫杉醇与白蛋白纳米颗粒结合的替代制剂。紫杉醇生产的合成方法导致了多西他赛的开发。多西他赛具有与紫杉醇相似组的临床用途，并以的名称上市。在另一个方面，可用于本发明的紫杉烷包括但不限于榛属植物的壳和叶中的紫杉醇、10-脱乙酰基浆果赤霉素iii、浆果赤霉素iii、紫杉醇c和7-表紫杉醇。iv.使用表达fas-嵌合体蛋白的腺病毒和一种或多种化学治疗剂的治疗方法本公开的一个实施方案提供了治疗受试者的肿瘤的方法，所述受试者在施用至少一个初次剂量的载体后能够表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，所述方法包括在所述受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化后，向所述受试者施用治疗有效剂量的载体。在一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中在施用初次剂量后，所述受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化。在另一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在另一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)在施用初次剂量后，测量受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的血清水平；(c)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(d)向(c)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在本公开的一些方面，在至少一个初次剂量的载体之后，测量受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化。在一个方面，在施用至少一个初次剂量的载体后少于约1小时、少于约2小时、少于约3小时、少于约4小时、少于约5小时、少于约6小时、少于约7小时、少于约8小时、少于约9小时、少于约12小时、少于约16小时、少于约20小时、少于约24小时、少于约48小时、少于约72小时、少于约96小时、少于约120小时或少于约148小时测量受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化。在一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，其中与在接受至少一个初次剂量的载体后没有至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者相比，所述方法延长了接受至少一个初次剂量的载体后至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者的中位疾病进展时间。在一些方面，接受至少一次初次剂量的载体后至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者的中位疾病进展时间可以是至少约30天、至少约60天、至少约90天、至少约120天、至少约150天、至少约180天、至少约210天、至少约240天、至少约270天，至少约300天、至少约330天、至少约360天、至少约390天、至少约420天、至少约450天、至少约480天、至少约510天或至少约540天。在另一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，其中与在接受至少一个初次剂量的载体后没有至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者相比，所述方法延长了接受至少一个初次剂量的载体后至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者的中位死亡时间。在一些方面，接受至少一次初次剂量的载体后至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者的中位死亡时间可以是至少约150天、至少约180天、至少约210天、至少约240天、至少约270天、至少约300天、至少约330天、至少约360天、至少约390天，至少约420天、至少约450天、至少约480天、至少约510天、至少约540天、至少约570天、至少约600天、至少约至少约630天、至少约660天、至少约690天、至少约720天、至少约750天或至少约780天。在本公开的一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物选自由以下组成的组：mcp-1、mip-1、mip-2、mip-1α、mip-1β、mig、rantes、ip-10、il-1α、il-1β、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-8、il-9、il-10、il-12、il-13、il-15、il-17α、lif、tnf-α、tnf-β、vegf、g-csf、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、m-csf、il-1ra、嗜酸细胞活化趋化因子、ca-125及其组合。在一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的升高。在一些方面，施用初次剂量后表现出水平升高的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自由以下组成的组的标志物中的至少一种：il-6、mcp-1、mip-2、mig、rantes、mip-1α、mip-1α、ip-10、il-2、il-10、lif、tnf-α、tgf-β1、vegf、il-17α、g-csf、gm-csf、ifn-γ、il-1α、il-1β、il-12、il-13、il-15、il-9、il-22、il-23、il-35、m-csf、il-1ra及其组合。在特定的方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物包括tnf-α、il-17α、mip-1α和il-1ra。在本公开的一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的降低。在一些方面，表现出水平降低的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自il-10、il-4、il-3、il-5、il-13、il-2、lif、tnf-α、ca-125及其组合的标志物中的至少一种。在另一个方面，本公开包括抑制或减少受试者的肿瘤中血管生成的方法，所述受试者在施用至少一个初次剂量的载体后能够表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，所述方法包括在施用初次剂量后在受试者表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化后，向所述受试者施用治疗有效剂量的载体。在一个方面，本公开提供了抑制或减少有需要的受试者的肿瘤中血管生成的方法，所述方法包括向受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中在施用初次剂量后，所述受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化。在另一个方面，本公开提供了抑制或减少有需要的受试者的肿瘤中血管生成的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在另一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)在施用初次剂量后，测量受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的血清水平；(c)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(d)向(c)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在本公开的一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物选自由以下组成的组：mcp-1、mip-1、mip-2、mip-1α、mip-1β、mig、rantes、ip-10、il-1α、il-1β、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-8、il-9、il-10、il-12、il-13、il-15、il-17α、lif、tnf-α、tnf-β、vegf、g-csf、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、m-csf、il-1ra、嗜酸细胞活化趋化因子、ca-125及其组合。在一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的升高。在一些方面，施用初次剂量后表现出水平升高的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自由以下组成的组的标志物中的至少一种：il-6、mcp-1、mip-2、mig、rantes、mip-1α、mip-1α、ip-10、il-2、il-10、lif、tnf-α、tgf-β1、vegf、il-17α、g-csf、gm-csf、ifn-γ、il-1α、il-1β、il-12、il-13、il-15、il-9、il-22、il-23、il-35、m-csf、il-1ra及其组合。在特定的方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物包括tnf-α、il-17α、mip-1α和il-1ra。在本公开的一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的降低。在一些方面，表现出水平降低的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自il-10、il-4、il-3、il-5、il-13、il-2、lif、tnf-α、ca-125及其组合的标志物中的至少一种。在其它方面，本公开提供了用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化。在一个方面，本公开提供了用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化。在另一个方面，本公开提供了用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者鉴定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在其他方面，本公开提供了用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出发热的血浆生物标志物或细胞表面生物标志物。在一个方面，本公开提供了用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中在施用初次剂量后，所述受试者表现出发热的血浆生物标志物或细胞表面生物标志物。在另一个方面，本公开提供了用于鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者鉴定为由于在(a)中施用初次剂量而表现出发热的血浆生物标志物或细胞表面生物标志物；以及(c)向(b)中具有发热性体温的受试者施用治疗有效剂量的载体。在一些实施方案中，血浆生物标志物或细胞表面生物标志物选自由以下组成的组：mcp-1、mip-1、mip-2、mip-1α、mip-1β、mig、rantes、ip-10、il-1α、il-1β、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-8、il-9、il-10、il-12、il-13、il-15、il-17α、lif、tnf-α、tnf-β、vegf、g-csf、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、m-csf、il-1ra、嗜酸细胞活化趋化因子、ca-125及其组合。在一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的升高。在一些方面，施用初次剂量后表现出水平升高的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自由以下组成的组的标志物中的至少一种：il-6、mcp-1、mip-2、mig、rantes、mip-1α、mip-1α、ip-10、il-2、il-10、lif、tnf-α、tgf-βl、vegf、il-17α、g-csf、gm-csf、ifn-γ、il-1α、il-1β、il-12、il-13、il-15、il-9、il-22、il-23、il-35、m-csf、il-1ra及其组合。在特定的方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物包括tnf-α、il-17α、mip-1α和il-1ra。在本公开的一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的降低。在一些方面，表现出水平降低的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自il-10、il-4、il-3、il-5、il-13、il-2、lif、tnf-α、ca-125及其组合的标志物中的至少一种。在一个实施方案中，本公开涉及诱导受试者肿瘤中的内皮细胞凋亡的方法，所述受试者在施用至少一个初次剂量的载体后能够表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，所述方法包括在所述受试者在施用所述初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化后，向所述受试者施用治疗有效剂量的载体。在一个方面，本公开提供了诱导有需要的受试者肿瘤中的内皮细胞凋亡的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中在施用初次剂量后，所述受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化。在另一个方面，本公开提供了诱导有需要的受试者肿瘤中的内皮细胞凋亡的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在另一个方面，本公开提供了诱导有需要的受试者肿瘤中的内皮细胞凋亡的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)在施用初次剂量后，测量受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的血清水平；(c)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(d)向(c)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在某些实施方案中，本公开提供了减小受试者的肿瘤尺寸的方法，所述受试者在施用至少一个初次剂量的载体后，能够表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，所述方法包括在所述受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化后，向所述受试者施用治疗有效剂量的载体。在一个方面，本公开提供了减小有需要的受试者中的肿瘤尺寸的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中在施用初次剂量后，所述受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化。在另一个方面，本公开提供了减小有需要的受试者中的肿瘤尺寸的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在另一个方面，本公开提供了减小有需要的受试者中的肿瘤尺寸的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)在施用初次剂量后，测量受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的血清水平；(c)将所述受试者确定为由于在(a)施用中初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(d)向(c)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在某些实施方案中，本公开包括治疗受试者的与肿瘤相关的疾病或疾患的方法，所述受试者在施用至少一个初次剂量的载体后能够表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，所述方法包括在受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化后，向所述受试者施用治疗有效剂量的载体。在一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的与肿瘤相关的疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中在施用初次剂量后，所述受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化。在另一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的与肿瘤相关的疾病或疾患的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者确定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在另一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的与肿瘤相关的疾病或疾患的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)在施用初次剂量后，测量受试者的至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的血清水平；(c)将所述受试者确定为由于在(a)施用中初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(d)向(c)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在一些实施方案中，本公开包括鉴定fas-嵌合体基因疗法的候选者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化。在一个方面，本公开提供了鉴定fas-嵌合体基因疗法的候选者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化。在另一个方面，本公开提供了鉴定fas-嵌合体基因疗法的候选者的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者鉴定为由于在(a)中施用初次剂量而导致至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化；以及(c)向(b)中至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物发生变化的受试者施用治疗有效剂量的载体。在其它实施方案中，本公开包括鉴定fas-嵌合体基因疗法的候选者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出发热的血浆生物标志物或细胞表面生物标志物。在一个方面，本公开提供了鉴定fas-嵌合体基因疗法的候选者的方法，所述方法包括向患有肿瘤的受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因，以及向所述受试者施用治疗有效剂量的载体，其中所述受试者在施用初次剂量后表现出发热的血浆生物标志物或细胞表面生物标志物。在另一个方面，本公开提供了鉴定fas-嵌合体基因疗法的候选者的方法，所述方法包括：(a)向受试者施用至少一个初次剂量的载体，所述载体包含与内皮细胞特异性启动子可操作地连接的fas-嵌合体基因；(b)将所述受试者鉴定为由于在(a)中施用初次剂量而具有发热的血浆生物标志物或细胞表面生物标志物；以及(c)向(b)中具有发热性体温的受试者施用治疗有效剂量的载体。在一些实施方案中，血浆生物标志物或细胞表面生物标志物选自由以下组成的组：mcp-1、mip-1、mip-2、mip-1α、mip-1β、mig、rantes、ip-10、il-1α、il-1β、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-8、il-9、il-10、il-12、il-13、il-15、il-17α、lif、tnf-α、tnf-β、vegf、g-csf、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、m-csf、il-1ra、嗜酸细胞活化趋化因子、ca-125及其组合。在一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的升高。在一些方面，施用初次剂量后表现出水平升高的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自由以下组成的组的标志物中的至少一种：il-6、mcp-1、mip-2、mig、rantes、mip-1α、mip-1α、ip-10、il-2、il-10、lif、tnf-α、tgf-β1、vegf、il-17α、g-csf、gm-csf、ifn-γ、il-1α、il-1β、il-12、il-13、il-15、il-9、il-22、il-23、il-35、m-csf、il-1ra及其组合。在特定的方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物包括tnf-α、il-17α、mip-1α和il-1ra。在本公开的一些方面，血浆生物标志物或细胞表面标志物的变化是至少一种血浆生物标志物或细胞表面标志物水平的降低。在一些方面，表现出水平降低的血浆生物标志物或细胞表面标志物包括选自il-10、il-4、il-3、il-5、il-13、il-2、lif、tnf-α、ca-125及其组合的标志物中的至少一种。在特定的实施方案中，受试者的肿瘤的生长或尺寸通过mri来测量。在另一个实施方案中，肿瘤的生长或尺寸通过ct扫描来测量。在其它实施方案中，受试者的肿瘤是在用载体治疗期间出现的复发性肿瘤。在其它实施方案中，受试者的肿瘤是在用载体治疗期间出现的转移性肿瘤。在一个方面，本公开的方法还包括施用有效量的一种或多种化学治疗剂。可使用本公开的方法施用的一种或多种化学治疗剂包括，但不限于，阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿霉素；阿多来新；阿地白介素；力比泰(alimta)；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；双奈法德二甲磺酸盐(bisnafidedimesylate)；贝伐单抗；硫酸博来霉素；布喹那钠(brequinarsodium)；溴匹立明；白消安；放线菌素c；卡鲁睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克雷斯托(crisnatolmesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；更生霉素；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法罗唑；法扎拉滨；芬维a胺；氟尿苷；磷酸氟达拉宾；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸依达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-ia；干扰素γ-ib；异丙铂(iproplatin)；盐酸依瑞诺替堪；醋酸兰瑞肽(lanreotide)；来曲唑；醋酸利普安；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚(masoprocol)；美坦辛；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；氨甲喋呤；氨甲喋呤钠；氯苯氨；美妥替哌；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；奥昔舒仑；帕唑替尼；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟菲尔钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；索拉非尼；乙草酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲(sulofenur)；舒尼替尼；他利霉素；泰素；替康兰纳(tecogalansodium)；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明；盐酸托泊替康；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲昔立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸酯；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；乌瑞替哌；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春喊；硫酸长春新喊；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春苷酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸异长春碱；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼钼；净司他丁或盐酸佐柔比星。其它抗肿瘤剂包括在goodman和gilman的″thepharmacologicalbasisoftherapeutics″，第8版，1990，mcgraw-hill，inc.的第52章，antineoplasticagents(paulcalabresi和brucea.chabner)及引言(第1202-1263页)中公开的那些。在本公开的一些方面，所述一种或多种化学治疗剂选自由以下组成的组：六甲蜜胺、雷替曲塞、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、顺铂、卡铂、奥沙利铂、脂质体阿霉素、吉西他滨、环磷酰胺、长春瑞滨、异环磷酰胺、依托泊苷、六甲蜜胺、卡培他滨、伊立替康、美法仑、培美曲塞、贝伐单抗和白蛋白结合型紫杉醇。在特定方面，化学治疗剂是紫杉醇。在某些实施方案中，鉴定载体疗法或联合疗法的候选者包括测量肿瘤血管生成的各种特征，例如，肿瘤尺寸的减小、肿瘤生长的抑制、血管生成的减少、新血管形成的减少或血管生成的任何已知特征。在其它实施方案中，鉴定载体疗法或联合疗法的候选者包括测量血浆生物标志物或细胞表面生物标志物。在一些实施方案中，血浆生物标志物或细胞表面生物标志物与血管生成或发热相关。在某些实施方案中，生物标志物选自由以下组成的组：c-反应蛋白(crp)、蛋白c、白细胞介素(il)-6、il-8、il-10、il-1β、tnf-α、stnfri、stnfrii、单核细胞趋化蛋白-1、icam-1、vegf、fgf和e-选择蛋白。在其它方面，血浆生物标志物或细胞表面生物标志物选自由以下组成的组：mcp-1、mip-1、mip-2、mip-1α、mip-1β、mig、rantes、ip-10、il-1α、il-1β、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-8、il-9、il-10、il-12、il-13、il-15、il-17α、il-22、il-23、il-35、lif、tnf-α、tnf-β、tnf-β1、vegf、g-csf、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、m-csf、il-1ra、嗜酸细胞活化趋化因子、ca-125及其组合。在某些方面，一旦受试者或受试者群体被确定为候选者，则在施用载体之前、施用载体的同时或在施用载体之后施用一种或多种化学治疗剂。在其它方面，在将受试者或受试者群体确定为候选者之后，在一种或多种化学治疗剂之前至少提前1天、至少提前2天、至少提前3天、至少提前4天、至少提前5天、至少提前6天、至少提前7天、至少提前9天、至少提前10天、至少提前2周、至少提前3周、至少提前4周、至少提前1个月、至少提前2个月或更多天施用载体。在本公开的一个实施方案中，本公开包括稳定与癌症相关的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，本公开包括稳定与以下疾病相关的疾病或病症：转移性结直肠癌(mcrc)、晚期非鳞状非小细胞肺癌(nsclc)、转移性肾细胞癌(mrcc)、多形性胶质母细胞瘤(gbm)、苗勒氏癌、卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌或子宫乳头状浆液性癌，本公开减小了恶性腹膜液(例如，腹水)的体积，减轻了受试者的疼痛，延长了受试者的生存期，或其任何组合。可用载体和一种或多种化学治疗剂的组合来减少、抑制或治疗的肿瘤可以是实体瘤、原发性肿瘤或转移性肿瘤。术语“转移性”或“转移”是指能够在另一部位或器官中建立继发性肿瘤病变的肿瘤细胞。“实体瘤”包括但不限于肉瘤、黑素瘤、癌或其它实体瘤癌。“肉瘤”是指由类似胚胎结缔组织的物质组成的肿瘤，通常由嵌入纤维状或均质物质的紧密堆积的细胞组成。肉瘤包括但不限于软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、艾伯内西氏肉瘤、脂肉瘤、脂肪肉瘤、肺泡软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色肉瘤、绒毛膜癌、胚胎性癌肉瘤、韦尔姆斯氏瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质性肉瘤、尤因氏肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金肉瘤、皮肤特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、b细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、t细胞免疫母细胞肉瘤、延森氏肉瘤、卡波西氏肉、枯否氏细胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细血管扩张性肉瘤。术语“黑素瘤”是指由皮肤和其它器官的黑色素细胞系统产生的肿瘤。黑素瘤包括，例如，肢端着色斑性黑素瘤、无黑色素性恶性黑素瘤、良性幼年型黑素瘤、克罗德曼氏黑素瘤、s91黑素瘤、哈-帕二氏黑素瘤、幼年型黑素瘤、恶性雀斑痣黑素瘤、恶性黑素瘤、转移性黑素瘤、结节性黑素瘤、甲下黑素瘤或浅表扩展性黑素瘤。术语“癌”是指由倾向于浸润周围组织并引起转移的上皮细胞组成的恶性新生物。示例性癌包括例如腺泡癌、腺泡状癌、囊性腺样癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底细胞癌(carcinomabasocellulare)、类基底细胞癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、髓样癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉剌癌、子宫体癌、筛状癌、胸廓癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、导管癌、硬癌、胚胎性癌、髓样癌、表皮样癌、腺样上皮癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶状癌、胶样癌、巨大细胞癌、巨细胞癌、腺癌、颗粒细胞癌、毛母质癌、多血癌、肝细胞癌、许特莱氏细胞腺癌、玻璃质癌、肾细胞癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克龙派切尔癌、kulchitzky细胞癌、大细胞癌、豆状癌、豆状癌、脂瘤癌、淋巴上皮癌、髓样癌(carcinomamedullare)、髓样癌(medullarycarcinoma)、黑色素癌、软癌、粘液癌(mucinouscarcinoma)、粘液癌(carcinomamuciparum)、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液癌(carcinomamucosum)、粘液癌(mucouscarcinoma)、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、类骨质癌、乳头状癌、门脉周癌、浸润前癌、棘细胞癌、软糊状癌、肾的肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德癌、乳腺硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓样癌、鳞癌、鳞状细胞癌、绳捆癌、血管扩张性癌、血管扩张性癌、移行细胞癌、结节性癌、结节性皮癌、疣状癌或绒毛状癌。可被抑制或治疗的其它癌症包括，例如，白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、小细胞肺癌、原发性脑肿瘤、胃癌、结肠癌、恶性胰腺岛瘤、恶性类癌、膀胱癌、癌前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、神经内分泌癌、食道癌、生殖泌尿道癌、恶性高钙血症、宫颈癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、苗勒氏癌、卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌或子宫乳头状浆液性癌。在其它实施方案中，受试者已经进行了多达三次、多达两次或多达一次既往线化学疗法。在一些方面，既往线化学疗法是基于铂的化学疗法(例如，顺铂、奥沙利铂或卡铂)。在又一其它实施方案中，受试者未进行超过3次复发癌症的既往线化学疗法。可以以病毒颗粒(vp)来测量作为本公开的一部分施用的载体的一个或多个初次剂量和一个或多个治疗有效剂量。在一个实施方案中，初次剂量与治疗有效剂量相同。在另一个实施方案中，初次剂量低于治疗有效剂量。在另一个实施方案中，初次剂量高于治疗有效剂量。在一个方面，不止一次施用初次剂量。在另一个方面，重复施用初次剂量。在一个方面，不止一次施用治疗有效剂量。在另一个方面，重复施用治疗有效剂量。在一些实施方案中，以小于约1x1015、小于约1x1014、小于约5x1013、小于约4x1013、小于约3x1013、小于约2x1013、小于约1x1013、小于约9x1012、小于约8x1012、小于约7x1012、小于约6x1012、小于约5x1012、小于约4x1012、小于约3x1012、小于约2x1012、小于约1x1012、小于约9x1011、小于约8x1011、小于约7x1011、小于约6x1011、小于约5x1011、小于约4x1011、小于约3x1011、小于约2x1011、小于约1x1011、小于约9x1010、小于约8x1010、小于约7x1010、小于约6x1010、小于约5x1010、小于约4x1010、小于约3x1010、小于约2x1011或小于约1x1010个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。在其它实施方案中，以至少约1x1015、至少约1x1014、至少约5x1013、至少约4x1013、至少约3x1013、至少约2x1013、至少约1x1013、至少约9x1012、至少约8x1012、至少约7x1012、至少约6x1012、至少约5x1012、至少约4x1012、至少约3x1012、至少约2x1012、至少约1x1012、至少约9x1011、至少约8x1011、至少约7x1011、至少约6x1011、至少约5x1011、至少约4x1011、至少约3x1011、至少约2x1011、至少约1x1011、至少约9x1010、至少约8x1010、至少约7x1010、至少约6x1010、至少约5x1010、至少约4x1010、至少约3x1010、至少约2x1010或至少约8x1010个病毒的量施用载体的治疗有效剂量。在一个实施方案中，在与一种或多种化学治疗剂的联合疗法中载体的至少一个初次剂量和至少一个治疗有效剂量低于用于无所述一种或多种化学治疗剂的疗法(例如只使用载体的单一疗法)的至少一个初次剂量和至少一个治疗有效剂量。例如，在与紫杉醇的联合疗法中载体的治疗有效剂量包括但不限于等于或小于约1x1013、9x1012、8x1012、7x1012、6x1012、5x1012、4x1012、3x1012、2x1012、1x1012、9x1011、8x1011、7x1011、6x1011、5x1011、4x1011、3x1011、2x1011、1x1011、9x1010、8x1010、7x1010、6x1010、5x1010、4x1010、3x1010、2x1010或1x1010个病毒颗粒。并且，在与紫杉醇的联合疗法中载体的初次剂量包括但不限于等于或小于约1x1013、9x1012、8x1012、7x1012、6x1012、5x1012、4x1012，3x1012，2x1012，1x1012、9x1011、8x1011、7x1011、6x1011、5x1011、4x1011、3x1011、2x1011、1x1011、9x1010、8x1010、7x1010、6x1010、5x1010、4x1010、3x1010、2x1010或1x1010个病毒粒子。在一个实施方案中，以至少约1x1011个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。在另一个实施方案中，以至少约1x1012个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。在另一个实施方案中，以至少约1x1013个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。在另一个实施方案中，以至少约1x1014个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。在其它实施方案中，以至少约1x107、1x108、1x109、1x1010或5x1010个病毒颗粒的量施用载体的初次剂量。在另一个实施方案中，以至少约1x1011个病毒颗粒的量施用载体的治疗有效剂量。在另一个实施方案中，以至少约1x1012个病毒颗粒的量施用载体的治疗有效剂量。在另一个实施方案中，以至少约1x1013个病毒颗粒的量施用载体的治疗有效剂量。在另一个实施方案中，以至少约1x1014个病毒颗粒的量施用载体的治疗有效剂量。在其它实施方案中，以至少约1x107、1x108、1x109、1x1010或5x1010个病毒颗粒的量施用载体的治疗有效剂量可以以mg/平方米的身体表面积(mg/m2)为单位来测量紫杉醇的剂量。在一个方面，在与载体的联合疗法中，紫杉醇的剂量低于无载体的紫杉醇(例如，只使用紫杉醇的疗法)的剂量。紫杉醇的有效量的非限制性实例包括至少约10mg/m2、至少约20mg/m2、至少约30mg/m2、至少约40mg/m2、至少约50mg/m2、至少约60mg/mm2、至少约70mg/mm2、至少约80mg/m2、至少约90mg/m2、至少约100mg/m2、至少约110mg/m2、至少约120mg/m2、至少约130mg/m2、至少约140mg/m2、至少约150mg/m2、至少约160mg/m2、至少约170mg/m2、至少约180mg/m2、至少约190mg/m2或至少约200mg/m2。在一个方面，紫杉醇的有效量约为175mg/m2。在另一个方面，紫杉醇的有效量约为135mg/m2。在一些方面，紫杉醇的有效量包括约10mg/m2至约100mg/m2、约20mg/m2至约90mg/m2、约30mg/m2至约90mg/m2、约40mg/m2至约90mg/m2、约50mg/m2至约90mg/m2、约60mg/m2至约90mg/m2或约70mg/m2至约90mg/m2。在特定方面，紫杉醇的有效量约为80mg/m2。在一些方面，输注紫杉醇至少10分钟、至少20分钟、至少30分钟、至少40分钟、至少50分钟、至少60分钟、至少70分钟、至少80分钟、至少90分钟、至少100分钟、至少110分钟、至少120分钟、至少150分钟、至少180分钟、至少210分钟、至少240分钟、至少270分钟或至少300分钟。在一些方面，输注紫杉醇至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时或至少12小时。在一些方面，输注紫杉醇至少24小时。在一个方面，输注紫杉醇至少一个小时。在另一个方面，输注紫杉醇至少3小时。紫杉醇的输注方法可以使用本领域已知的任何方法。例如，可通过在3小时内通过具有不大于0.22微米的微孔膜的在线过滤器来施用药紫杉醇。在具体实施方案中，以3x1012至1x1013个vp的量施用载体的初次剂量，以3x1012至1x1013个vp的量施用载体的治疗有效剂量，并且以约70mg/m2至约90mg/m2的有效量施用紫杉醇。在本公开的一些方面，在向受试者施用初次剂量的载体之前，先用一种或多种其它的剂对其进行药物治疗。在一些方面，在向受试者施用治疗剂量的载体之前，先用一种或多种其它的剂对其进行药物治疗。在一些方面，在向受试者施用紫杉醇之前，先用一种或多种其它的剂对其进行药物治疗。在一些方面，所述一种或多种另外的剂是皮质类固醇(例如，地塞米松)。在一些方面，所述一种或多种另外的剂是苯海拉明。在一些方面，所述一种或多种另外的剂是h2拮抗剂(例如，西咪替丁或雷尼替丁)。在一些方面，所述一种或多种另外的剂包括皮质类固醇(诸如地塞米松)、苯海拉明和h2拮抗剂(诸如西咪替丁或雷尼替丁)。本公开提供了治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，所述方法包括施用至少一个初次剂量的载体、至少一种治疗有效剂量的载体和一种或多种化学治疗剂。用于施用载体和一种或多种化学治疗剂的方案包括重复施用所述载体和所述一种或多种化学治疗剂。在一个实施方案中，每天、约2天一次、约3天一次、约4天一次、约5天一次、约6天一次、约7天一次、约2周一次、约3周一次、约4周一次、约5周一次、约6周一次、约7周一次、约2个月一次或约6个月一次重复施用载体。在另一个实施方案中，每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每7天、每8天、每9天或每10天重复施用所述一种或多种化学治疗剂。在一些方面，以约7天一次、约2周一次、约3周一次、约4周一次、约2个月一次、约3个月一次、约4个月一次、约5个月一次或约6个月一次施用所述一种或多种化学治疗剂。在特定的实施方案中，每2个月施用载体，并且每周施用紫杉醇。v.药物组合物本公开还提供了药物组合物，其包含用于本公开的方法的表达fas-嵌合体蛋白的载体。所述药物组合物可被配制用于向哺乳动物(包括人)施用。用于本公开的方法的药物组合物包含药学上可接受的载体，包括例如离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物)、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。在一个实施方案中，通过添加盐水来配制组合物。本公开的组合物可以通过任何合适的方法施用，例如，胃肠外(例如，包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术)、心室内、口服、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道或通过植入的贮库。如前所述，所述组合物包含核酸构建体，所述核酸构建体在内皮细胞中包含fas-嵌合体基因，从而诱导内皮细胞的凋亡。因此，所述组合物可通过抑制肿瘤内皮细胞的新血管形成和/或血管生成来抑制、减少或减小肿瘤或其转移瘤的尺寸。同样，结合核酸构建体使用的vegf拮抗剂通过直接抑制vegf活性来抑制新血管形成和/或血管生成。因此，在一个实施方案中，全身性或局部递送联合疗法。对于全身性或局部递送，含有核酸构建体、腺病毒或腺病毒同质群体的药物制剂可利用诸如针、套管或手术器械等机械装置。用于本公开的方法的组合物的无菌注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如如1，3-丁二醇中的悬浮液。可使用的可接受媒介物和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或双甘油酯。脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，天然药学上可接受的油，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式也可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或类似的分散剂，其通常用于药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)的配制。还可将其它常用的表面活性剂，诸如通常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的吐温(tween)、司盘(span)和其它乳化剂或生物利用度增强剂用于配制目的。肠胃外制剂可以是单次推注剂量、输注或负荷推注剂量(loadingbolusdose)，然后是维持剂量。这些组合物可以以特定的固定或可变间隔(例如，一天一次或基于“根据需要”)施用。用于本公开方法的某些药物组合物可以以可接受的剂型(包括例如，胶囊、片剂、水悬浮液或溶液)口服施用。某些药物组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入施用。可使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂和/或其它常规的增溶剂或分散剂将此类组合物制备为盐溶液。本领域中可获得有效量的化学治疗剂。在一个方面，例如，贝伐单抗的有效量可以是至少约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg或5mg/kg。实施例实施例1病毒载体的构建和克隆使用含有腺病毒5型的大部分基因组的骨架以及与衔接质粒(adaptorplasmid)的部分同源性构建所述载体，这使得重组成为可能。从骨架质粒中缺失了e1早期转录单位，并通过缺失pwe25和amp抗性选择标记位点进行了进一步修饰。衔接质粒包含ad5、cmv启动子、mcs和sv40polya的序列。修饰衔接质粒以缺失cmv启动子，并且通过限制性消化插入ppe-1启动子和fas-c片段。将经修饰的ppe-1启动子(ppe-1-3x，seqidno：18)和fas-嵌合体转基因(fas-c，seqidno：9)用于腺病毒载体的构建。ppe-1-(3x)-fas-c元件(2115bp)由ppe-1-(3x)-luc元件构建而成。该元件包含1.4kb的鼠前内皮素原ppe-1-(3x)启动子、荧光素酶基因、sv40polya位点和鼠et-1基因的第一个内含子(源自由harats等(haratsd.等，jci，1995)使用的pel8质粒(8848bp))。使用bamhi限制性酶从pel8质粒中提取ppe-3-luc盒。将荧光素酶基因用fas-c基因[由人tnf-r1(肿瘤坏死因子受体1，seqidno：4)的细胞外和膜内结构域和fas(p55)细胞内结构域(seqidno：8)组成(boldin等，jbc，1995年)]取代，以获得ppe-1-3x-fas-c盒。ppe-1(3x)-fas-c质粒-通过限制性消化将该盒进一步引入骨架质粒中，产生ppe-1(3x)-fas-c质粒。衔接子-ppe-1(3x)-fas-c质粒-从第一代构建体ppe-1-3x-fas-c质粒中提取ppe-1-3x-fas-c元件，并用在5’-和3’-末端分别引入snabl和ecor1限制性位点的指定pcr引物进行扩增。这些位点用于将ppe-fas-c片段克隆到用snab1和ecor1消化的衔接子质粒中，产生用于转染宿主细胞(例如，per.c6细胞)的衔接子-ppe-1-3x-fas-c。实施例2利用血管生成内皮特异性死亡受体和抗肿瘤特异性免疫诱导的双重机制的复发性胶质母细胞瘤中的利用vb—111的基因疗法的2期研究目标：1/2期研究的目标是评估单剂量和多剂量的vb-111(1x1012、3x1012和1x1013个病毒颗粒)在患有复发性gbm(rgbm)的患者中的安全性、耐受性和疗效、vb-111的分布以及针对腺病毒载体的抗体水平。该研究还扩展到评估利用多剂量的vb-111(3x1012或1x1013个vp)与贝伐单抗一起的联合治疗在rgbm患者中的安全性、耐受性和疗效。总生存期(os)是主要疗效终点。方法研究设计：这项研究是在美国的3个中心和以色列的1个中心((universityoftexashealthsciencecenter，sanantonio，tx；danafarbercancercenter，boston，ma；dukeuniversitymedicalcenter，durham，nc；andtelavivmedicalcenter，telaviv，israel；clinicaltrials.govidentifiernct01260506)进行的vb-111的前瞻性、开放标签、剂量递增1/2期研究。这项研究根据赫尔辛基宣言和国际协调会(ich)的临床试验管理规范指南进行，包括在进行任何与研究相关的程序之前收集所有患者的书面知情同意书。研究方案和患者资料已获得相关监管机构和特定场所伦理委员会的批准。患者选择：符合本研究条件的患者年龄为18岁或以上，组织学确诊为多形性胶质母细胞瘤。需要的患者是患有根据神经肿瘤学反应评估(rano)标准16可测量的疾病并且在采用替莫唑胺和放射的护理治疗标准之后具有疾病进展或复发；允许任何肿瘤尺寸，包括不可切除的肿瘤。对于研究的剂量递增部分，如果成像显示肿瘤具有重大肿块效应(定义为＜5mm移位或有疝气的证据)，则排除受试者。对于所有的群组，排除接受既往抗血管生成疗法或立体定向放射的患者。其它关键的资格标准包括至少70％的卡氏行为状态(karnofskyperformancestatus)和足够的血液、肾脏和肝脏功能。排除标准包括近期活动的心血管疾病、近期手术、增生性视网膜病、肝病、研究药物的使用(4周内)或不受控制的共病。施用的治疗和剂量递增方案：vb-111是在当前的良好制造规范设施中制备的。将小瓶用生理盐水稀释以用于输注，并将其作为单次iv输注施用。起始剂量为1x1012个vp，这表示从先前的1期研究中确定的1x1013个vp的最大评估安全剂量降低于了两个剂量水平。剂量递增至3x1012个vp和1x1013个vp的计划剂量水平遵循标准3+3设计。如果1名患者出现剂量限制性毒性(dlt；定义为任何与治疗相关的3级毒性)，则将该群组扩展至6名患者。如果扩大群组中的3名患者中有0名经历dlt，则升级至后续剂量水平。最大耐受剂量(mtd)被定义为最高剂量，在该剂量下，不到33％的患者经历了达到1x1013个vp的最高计划剂量的dlt。将毒性根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准(4.0版)进行分级。给药群组：亚治疗(subt)群组包括剂量递增(de)中接受剂量低于1x1013个vp的患者。由于允许患者之间的剂量递增，因此来自subt群组的患者有机会在以后接受1x1013个vp的vb111。有限暴露(le)群组包括在56天间隔中以最大计划剂量(1x1013个vp)接受多个vb-111剂量的患者。le-de群组包括所有接受至少1个剂量的1x1013个vp(不含贝伐单抗)的患者；仅评估该群组的安全性。通过方案修订增加了渐进式治疗(tthp)群组，允许患者每56天接受vb-111(1x1013个vp)，直到进展(tthp群组，单一疗法阶段)；超越进一步的进展，这些患者每56天接受vb-111(1x1013个vp)，结合每2周补救贝伐单抗(10mg/kgiv)(tthp群组，联合疗法阶段)(图1)。联合用药：为了避免研究药物施用后出现发热，患者在给药前接受对乙酰氨基酚(1g)，随后在给药后72小时内根据需要进行给药。由于担心研究剂的血管破坏作用和可能的脑水肿，所有患者在第一次输注vb-111时接受地塞米松(每天两次口服，每次4mg)治疗14天，随后输注3天。生物分布分析：实施定量聚合酶链式反应(qpcr)方法检测人全血和尿液样品中的腺病毒载体vb-111。使用qiagendneasy血液和组织提取试剂盒(qiagen，inc.，germantown，md)进行dna分离。然后，使用appliedbiosystems7900ht(thermofisherscientific，waltham，ma)通过经验证的qpcr测定分析5微升的该洗脱物中的腺病毒六邻体基因的存在。以一式三份分析每份样品，其中第三重复掺入了100份vb-111dna，以确定样品中是否存在任何pcr抑制剂。最后，将从重复中得到的平均拷贝数转换成每微克dna的拷贝数。响应评估：每隔一个周期结束时，对患者进行磁共振成像(mri)扫描。当地研究者使用rano标准评估响应和疾病进展，并且响应的中心审查是在事后进行的(princeton，nj)。统计分析ii期研究的亚组之间的比较：描述了人口统计学变量和相关临床特征，并在连续变量的情况下使用kruskal-wallis检验，以及在分类变量的情况下使用了fisher精确检验比较了3个组(subt、le和tthp)之间的人口统计学变量和相关临床特征。使用卡普兰-迈耶曲线分别和整体评估各组的总生存期(以天为单位的死亡时间)。将对数秩检验用于检验各组间存活期的差异。检查了所有组的疗法开始后6个月时的进展和无进展生存期(pfs)，并且所述进展和无进展生存期基于rano评估。分析两组进展数据：(i)源于临床站点并由神经肿瘤学家审查的数据，以及(ii)来自外部供应商(bioclinicamedicalimaging)并由神经肿瘤学家审查的数据。对于tthp患者，定义了2个进展终点：高剂量单一疗法后的进展以及vb111+贝伐单抗联合疗法后的进展。在第一种情况下从单一疗法开始时测量这些终点的无进展时间，在第二种情况下从联合疗法开始时测量这些终点的无进展时间。tthp组的一名患者未经历进展，并在整个随访期内持续接受单一疗法达44个月，且不包括在进展结果中。将对数秩检验用于检验各组之间的pfs的差异。计算每个患者的对数肿瘤测量值随时间的斜率，并使用wilcoxon秩和检验比较各治疗组之间的斜率。tthp群组与历史群组之间的比较：基于包括用贝伐单抗治疗的rgbm患者在内的试验和病例系列的荟萃分析，建立了历史对照组。为了构建用于vb-111的1/2期单组研究的历史对照组，两位研究人员进行了medline搜索，以鉴定用贝伐单抗单一疗法的rgbm患者的任何研究或病例系列的出版物，其中关键词为“rgbm”、“复发性胶质母细胞瘤”、“贝伐单抗”和“阿瓦斯汀”。根据以下预先规定的纳入标准，对出版物进行了审查，并就荟萃分析的资格达成了共识：·前瞻性或回顾性设计·作为手稿在2005年或以后出版·在贝伐单抗组中包括至少20名患者，所述患者是：о18岁或以上的成年人о诊断为rgbm(首次或随后复发)о用任何既往方案治疗，不包括既往贝伐单抗о用任何剂量的贝伐单抗单一疗法的治疗(注意：对于多个治疗组的研究，贝伐单抗组的数据可能已被分离出来)·报告了单个患者的详细生存结果(列表或以卡普兰-迈耶曲线的形式)对于每个合格的出版物，提取了以下数据：·引文·经治疗的患者数量(总数和在贝伐单抗组中的)·个体和汇总患者数据：о复发次数о年龄(中位值，平均值)о性别о既往疗法(次数和类型，例如药物/放射/手术)о自既往放射疗法以来的时间о复发时的手术、完全切除的百分比о初始切除：完全、部分或活组织检查о从诊断至复发的时间оmgmt甲基化状态、egfr-v3、idh-1和其它遗传状态о卡氏行为状态о接受的贝伐单抗剂量о基线时最大增强肿瘤的直径о皮质类固醇的使用о研究后疗法·中位pfs和os从个体患者数据表或卡普兰-迈耶曲线中提取生存数据。在后一种情况下，使用digitizelt(bormann，braunschweig，germany)(一种将图形转换成数字数据的程序)提取数据。搜索结果产生了8篇符合荟萃分析条件的出版物，其包括694名用贝伐单抗单一疗法治疗的rgbm患者：friedmanhs等，“bevacizumabaloneandincombinationwithirinotecaninrecurrentglioblastoma，”jclinoncol27：4733-4740(2009)；duerinckj等，“patientoutcomeinthebelgianmedicalneedprogramonbevacizumabforrecurrentglioblastoma，”jneurol，262：742-751(2015)；taalw等，“single-agentbevacizumaborlomustineversusacombinationofbevacizumabpluslomustineinpatientswithrecurrentglioblastoma(belobtrial)：arandomisedcontrolledphase2trial，”lancetoncol15：943-953(2014)；kreisltn等，“phaseiitrialofsingle-agentbevacizumabfollowedbybevacizumabplusirinotecanattumorprogressioninrecurrentglioblastoma，”jclinoncol27：740-745(2009)；chamberlainmc，johnstonsk，“salvagetherapywithsingleagentbevacizumabforrecurrentglioblastoma，”jneurooncol96：259-269(2010)；fieldkm等，“randomizedphase2studyofcarboplatinandbevacizumabinrecurrentglioblastoma，”neurooncol17：1504—1513(2015)；naganem等，“phaseiistudyofsingle-agentbevacizumabinjapanesepatientswithrecurrentmalignantglioma，”jpnjclinoncol42∶887-895(2012)；以及chenc等，“clinicaloutcomeswithbevacizumab-containingandnon-bevacizumab-containingregimensinpatientswithrecurrentglioblastomafromuscommunitypractices，”jneurooncol122：595-605(2015).这些研究示于下表5中。表5：关于用贝伐单抗单一疗法治疗的rgbm患者的荟萃分析的研究缩写：ecog，东部肿瘤协作组；kps，卡氏行为状态；n，接受治疗的患者数量；na＝不适用。rct，随机对照试验；tthp，渐进式治疗汇集所有研究的数据以形成历史对照组，并使用对数秩检验将生存期与vb-111研究的tthp群组进行比较。根据8项研究中每一项的数值数据重新构建卡普兰-迈耶曲线，如图29(对于个体研究)和图30(对于汇集贝伐单抗群组(利用vb-111研究的tthp群组一起绘制的))中所提供的。1个自由度的对数秩卡方统计量为4.74(p＝0.0294)。根据cox回归模型，与贝汇集伐单抗群组相比，vb-111组的估计的危害比为0.62(95％ci0.40-0.96)。异质性分析表明，历史对照组中最大的一项研究(duerinck等，2015)的生存期比另外的研究差得多，这可能归因于所提供的数据类型(治疗方案的方案而非临床研究的报告)，因为经常注意到，进入临床研究的患者通常预后更好。所有8项研究的cox回归确实证实了结果的显著异质性，其中7个自由度的wald卡方为26.96(p＝0.0003)。这种异质性的大部分是由duerinck研究的结果与friedman和nagane研究的结果之间的差异造成的。在灵敏性分析中，将duerinck研究从汇集贝伐单抗群组中去除，并重复与tthp群组的比较，以确定在vb-111tthp群组与汇集贝伐单抗群组之间鉴定的显著生存期差异对duerinck研究的排除是否具有鲁棒性(图31)。在1个自由度上，对数秩卡方统计量下降到4.29，但仍具有统计显著性(p＝0.0382)。根据cox回归模型，与汇集贝伐单抗群组相比，vb-111tthp群组的估计的危害比没有变化，仍为0.62，但其ci略宽(95％ci0.39-0.98)。结果六十二(62)名rgbm患者被纳入3个连续群组：subt(n＝19)、le(n＝19)和tthp(n＝24)。在subt群组中3名患者最初以较低剂量开始，并将患者间剂量递增至1x1013个vp/方案；因此，22(19+3)名患者被纳入了安全性评价的le-de群组。截至数据截止日期，3名患者仍存活(均在tthp群组中)，2名患者失访，3名患者撤回同意书，53名患者死亡(图1)。患者特征如表6所示。表6：基线患者特征akruskal-wallis检验bfisher精确检验c从测试中省略未知类别不同群组的年龄相似；大多数患者以前用联合方式进行治疗，并且大多数患者在进入研究时具有单一病灶。tthp群组具有更晚期的疾病，这反映在第二次复发或之后复发的患者比例较高，既往线疗法超过1次，并且卡氏行为状态＜90。肿瘤体积在tthp群组中也较大，38％的患者基线体积＞32cc，相比之下subt和le-de组分别为15％和19％。不幸的是，对于60％的患者不知道其mgmt状态。患者接受了多达13个剂量的vb-111。在le和tthp群组中，剂量的中位(平均)数分别为1(2.2)和4(4.7)。生物分布：输注vb-111后不久，患者血液中的腺病毒dna均匀峰值为约107个基因组拷贝/每微克基因组dna，重复给药不会使峰水平衰减。所有患者在输注后数小时内病毒dna水平均有一定程度的清除，半衰期为6小时，到输注后第4天重复给药，其半衰期至少下降了3log或更多。这种全血中病毒dna的消除表明血液中的病毒没有积累，并支持双月给药的安全性。一些患者仅在最初的几个剂量中保持剂量之间的基础水平，而在其他患者中，剂量之间的水平从初始给药下降至零。图4a和4b显示了重复vb-111给药的两种剂量水平模式的实例。安全性和耐受性：在subt群组中未达到mtd，因为递增进行至最大计划剂量水平(1x1013个vp)而未观察到dlt。报告的毒性详见于表7中。表7：不良事件约一半的患者在输注后数小时开始出现发热和/或流感样症状；这些事件通常是自限性的1-2级事件，并且对退热治疗有响应。在3个群组中，≥3级治疗紧急不良事件(ae)的发生率在12％至41％之间，并且正如预期的那样，很大一部分与中枢神经系统相关(即，神经学和精神病学的，高达29％)。发生了三起3级血管事件，均在tthp群组中，包括dvt(n＝1)和高血压(n＝2)。两名患者(8.3％)因毒性停止了研究治疗。响应和肿瘤生长率：在subt群组中，未观察到显著的抗肿瘤活性，其中研究者和中心审查分别发现16名患者中有11名(69％)和16名患者中有9名(56％)出现最佳响应或病情稳定(sd)。在le群组中，研究者和中心审查均发现在19名患者中有1名(5％)出现证实的部分响应(pr)，其中研究者和中心审查分别发现9名患者(48％)和12名患者(63％)病情稳定。在subt或le群组中均未发现完全响应(cr)。在利用vb-111的单一疗法期间在tthp群组中，研究者和中心审查分别发现以下响应：两种类型的审查均发现19名患者中有1名(5％)出现证实的cr；分别发现19名患者中有1名(5％)出现pr以及19名患者中没有(0％)出现证实的pr；以及分别发现19名患者中有10名(53％)出现sd以及19名患者中有11名(59％)出现sd。在联合疗法期间在tthp群组中，研究者和中心审查分别发现以下响应：两种审查均发现19名患者中没有(0％)出现的证明实cr，两种类型的审查均发现19名患者中有2名(10％)出现pr；以及分别发现19名患者中有10名(53％)出现sd以及19名患者中有9名(48％)出现sd。蜘蛛图显示在vb111单一疗法期间le和tthp群组中的相似迅速的肿瘤生长，其中本地站点数据每30天的中位百分比增加(mpi)分别为14.8对比14.1(p＝0.98)(图2a和图2c)。在tthp群组中，与先前的vb-111单一疗法期相比在第一进展后生长减弱(mpi：0.6对比14.1，p＝0.0032)(图2a和图2b)。在le和tthp群组中看到的响应包括6个pr，其中2个实现了接近cr(98％的降低)，1个cr维持了3年以上。在中心实验室肿瘤测量中也观察到类似的衰减。在tthp群组中，肿瘤消退更为频繁：在前100天中，肿瘤患者的比例下降到基线尺度以下，在le组对比tthp群组中所述比例分别为13％和61％(p＝0.002；mcnemar检验)。生存期：研究者评估的subt、le和tthp单一疗法群组的中位pfs分别为55天、56天和61天(p＝不显著的[ns])。tthp联合群组中的中位pfs(从联合疗法开始直至疾病进展)为83天(对比le群组的56天，危害比[hr]0.46[95％的置信区间(ci)0.23-0.91]；p＝0.01[对数秩]；图3a)。中心审查显示，subt、le和tthp单一疗法群组的中位pfs相似，分别为55天、60天和61天(p＝ns)。subt群组(n＝16)、le群组(n＝19)和tthp群组(n＝24)的总生存期分别为38周(266天)、32周(223天)和59周(414天)；tthp群组的os显著长于le群组(hr0.51[95％ci0.26-0.99]；p＝0.043[对数秩]；图3b)。基于对8篇出版物的荟萃分析，构建了历史对照组，包括694名用贝伐单抗单一疗法治疗的rgbm患者。历史组的中位os为32周，其显著低于tthp群组的os(hr0.62[95％ci0.40-0.96]；p＝0.029[对数秩]；图3c)。在vb-111tthp群组对比汇集荟萃分析中，12个月的os率分别为57％对比24％(p＝0.002)。在将duerinck等2015年的研究从历史群组中省略后，中位os为37周，仍显著低于tthp群组中的os(p＝0.038[对数秩])，12个月os率为30％，仍显著低于tthp群组中的12个月os率(p＝0.005)。45％的患者在输注后出现发热反应，并与改善的生存期相关(所有群组；图3d)，其中os为235天对比448天(p＜0.001)。这对于subt(os229对比561，p＝0.027)和le-de群组(os194对比371，p＜0.001)是如此，但对于tthp群组(os321对比448，p＝ns)不是如此tthp组的59周的中位os在统计学上显著优于le群组生存期(32周)、所有可用的历史对照和汇集荟萃分析中8项研究的复合中位os(32周)。重要的是，tthp群组中存活超过1年的患者百分比(57％)是汇集荟萃分析(24％)的两倍多，除1名患者外，所有患者均随访至死亡或至少15个月。os益处大于pfs信号，所述pfs信号虽然适中，但达到了统计学显著性，并且个体患者肿瘤生长数据表明肿瘤生长显著减弱。无论是作为单一剂还是与贝伐单抗联合使用，vb-111都有很好的耐受性。在tthp群组中，3级或更高级的治疗相关ae发生率为17％，这可与单组研究相媲美，并且明显低于针对贝伐单抗联合洛莫司汀或伊立替康所报道的所述ae发生率。与vb-111相关的任何等级的最常见ae之一是通常在输注后数小时出现并在第二天消退的发热响应，在le群组中有50％的患者出现发热响应，并且在tthp组中有58％的患者出现发热反应。发热响应的发展与改善的生存期高度相关。这项研究的结果显示，当与贝伐单抗一起施用时，每56天给药的vb-111可改善rgbm的生存期，并与良好的安全性相关联。实施例3ad5-ppe-1-3x-fas-c疗法诱导抗肿瘤免疫治疗响应背景：ad5-ppe-1-3x-fas-c在几种癌症适应症的2期临床研究中显示出良好的毒性特征谱和疗效，包括当加入到贝伐单抗中时，rgbm的总生存期(os)几乎加倍。如实施例2中所示，在经历对ad5-ppe-1-3x-fas-c的热反应的受试者中，os的增加更为显著。本实施例公开了治疗受试者的肿瘤的方法，所述受试者在施用至少一个初次剂量的ad5-ppe-1-3x-fas-c后，能够表现出至少一种血浆生物标记或细胞表面生物标记的变化；以及鉴定fas-嵌合体基因疗法的响应者的方法。方法：(i)使用基于luminex的阵列，将基线时和ad5-ppe-1-3x-fas-c输注后6小时的来自rgbm患者的血清进行细胞因子谱分析。(ii)对来自ad5-ppe-1-3x-fas-c治疗的和对照的耐铂卵巢癌患者的病理样本的cd8t细胞进行染色。(iii)用ad5-ppe-1-3x-fas-c或对照对患有原位u251肿瘤的小鼠进行治疗。将分选的肿瘤小神经胶质细胞和t细胞与脾细胞共培养，并用lps或抗cd3/cd28活化。对上清液进行细胞因子谱分析。(iv)在动物模型中进行抗pd-l1和ad5-ppe-1-3x-fas-c的联合治疗。结果：(i)在rgbm患者中，在ad5-ppe-1-3x-fas-c输注后6小时，几种细胞因子的水平与os相关。(ii)免疫组织化学显示，与对照样本相比，用ad5-ppe-1-3x-fas-c治疗的卵巢癌患者的肿瘤浸润性cd8t细胞显著增加。(iii)当将肿瘤小神经胶质细胞和来自ad5-ppe-1-3x-fas-c治疗的u251模型的t细胞与脾细胞共培养并用lps或抗cd3/cd28活化时，仅在与小神经胶质细胞的共培养中观察到不同细胞因子和趋化因子的显著增加。相反，在抗cd3/cd28活化的脾细胞和肿瘤t细胞共培养物中，观察到抗炎细胞因子的减少。这些结果表明，肿瘤小神经胶质细胞负责细胞因子的释放，具有促进细胞毒性t细胞响应的特征。(iv)在对路易斯肺癌和黑素瘤进行的动物研究中，对单剂量ad5-ppe-1-3x-fas-c和抗pd-l1的组合观察到肿瘤体积减小和cd8细胞增加。结论：除了先前描述的ad5-ppe-1-3x-fas-c的抗血管生成机制以外，这些数据显示ad5-ppe-1-3x-fas-c作为病毒免疫肿瘤剂的免疫激活作用。实施例4ad5-ppe-1-3x-fas-c疗法、细胞因子测量和总生存期的数据集分析使用上述ad5-ppe-1-3x-fas-c临床数据集的血清样品的luminex测定进行分析。评估27种细胞因子与总生存期(os)的关系。治疗组分为“连续的”或“有限的”。连续治疗组中的受试者接受了vb-111治疗，并且随着疾病的进展时，继续用vb-111联合贝伐单抗进行治疗，而不考虑疾病状态。有限治疗组中的受试者接受了vb-111(作为单一疗法)，并且随着疾病的进展，转向使用贝伐单抗作为护理标准。数据处理和转换。为了创建完整的数据集，将通过luminex细胞因子测定(millipore)产生的两个平板运行的结果组合。除了细胞因子水平数据外，还添加了变量，诸如“os”、“组”、“第一剂量时的发热”、“任何剂量时的发热”。在验证数据质量后，低于可检测水平的值被替换为从0至可检测水平的中位值。因为在两个时间点(ad5-ppe-1-3x-fas-c输注后0小时和6小时)分析了每种细胞因子，所以我们使用了代表ad5-ppe-1-3x-fas-c治疗后6小时细胞因子水平的动态变化的细胞因子水平的增量(delta)。通过matlab和r编程语言进行统计分析。探索性数据分析。最初，为了检查os与药物施用后6小时27种细胞因子水平的变化之间的关系，绘制了相关图(图5)。根据皮尔逊相关系数，在os与诸如il-1ra(+0.46)、tnfα(+0.44)和嗜酸细胞活化趋化因子(+0.4)等细胞因子之间鉴定了最强相关性。还评估了os与其它细胞因子ifnγ、il-10、il-8、ip-10和g-csf之间的关系。按显著性检验(显著性水平＞0.05)，确定了所有8种细胞因子(il-1ra、tnfα、嗜酸性细胞活化趋化因子、ifnγ、il-10、il-8、ip-10和g-csf)与os具有统计学显著相关性(图6)。鉴于两个治疗组之间的生存率显著不同的事实(图7)，评估了依赖于治疗组的os与细胞因子之间的相关性(图8-9)。确定与组合在一起的两个组相比，有限组的os与8种细胞因子具有最强的相关性。还确定有限组的os与细胞因子il-15和il-4的增加相关(图8a)，并且相关性是显著的(图8b)。连续组的os与27种检查的细胞因子中的任一种的变化没有显著相关性(图9a、图9b)。cox比例风险分析。使用cox回归分析。cox回归是一种逻辑回归，其中其寻找事件发生的时间，在本情况下事件是死亡。在3个单独的组(整体、连续和有限)中对上述细胞因子进行了cox回归，以观察它们之间是否存在任何差异。回归提供了所遵循以根据患者的指数确定os的估计线。在对所有细胞因子进行回归的同时，用最佳细胞因子进行多元回归，以获得更好的预测，为每种细胞因子分配不同的系数，而不是它们自己的系数。使用cox回归时需要一个基线方程，为了简单起见，使用了平均值。图10(总体样品)、图11(有限治疗组样品)和图12(连续治疗组样品)各自显示3个值：cox回归分配给细胞因子的系数、其系数的标准误差和平均指数误差。图13、图14和图15各自显示了相对于实际值绘制的估计线，以了解误差。结论。根据来自生物统计学分析的观察，4种细胞因子水平的变化显示了与患者的os的最大相关性。在t检验中，il-1ra和tnfα与os相关，在cox回归中，tnfα、il-17a和mip-1α在所有数据集中相关。在ad5-ppe-1-3x-fas-c后变化不大，但与os保持相关性的其它细胞因子水平也可提供信息。实施例5在该实施例中，用ad5-ppe-1-3x-fas-c或对照治疗患有原位u251肿瘤的小鼠。将分选的肿瘤小神经胶质细胞和t细胞与脾细胞共培养，并用lps或抗cd3/cd28进行化活。对培养上清液进行细胞因子谱分析。方法：用1x1011个ad5-ppe-1-3x-fas-c病毒颗粒静脉内注射治疗携带原位u251肿瘤的小鼠。治疗后6小时，处死动物并去除肿瘤和脾脏。使用accumax细胞解离溶液从相应组织中收集肿瘤细胞和脾细胞。将从肿瘤中提取的细胞与fcr阻断缓冲液一起孵育15分钟。用pbs洗涤后，将样品与下列抗体一起孵育20分钟：用于活细胞的zombie-nir；用于非肿瘤细胞的标记有apc(别藻蓝蛋白)的cd45；用于小神经胶质细胞的标记有percp(多甲藻叶绿素蛋白)的cd11b；用于总t细胞的标记有bv421(亮紫421)的cd3。将标记的细胞计数并以一式三份接种在96孔板的孔(每孔200微升培养基)中。将脾细胞以每孔2.8x104个细胞的密度接种。将小神经胶质细胞以每孔1x105个细胞的密度接种。将t细胞以每孔2.4x104个细胞的密度接种。将细胞与抗cd3/抗cd28共孵育24小时(图16a)或与100μg/ml的lps共孵育72小时(图16b)。孵育后，收集培养上清液，并在-20℃下储存直至分析。用luminex细胞因子测定(millipore；32种细胞因子，小鼠)以一式三份孔对细胞因子进行谱分析。结果：当将来自ad5-ppe-1-3x-fas-c处理的u251模型的肿瘤小神经胶质细胞和t细胞与脾细胞共培养，并用lps或抗cd3/cd28进行活化时，仅在与小神经胶质细胞的共培养中观察到不同细胞因子和趋化因子的显著增加。例如，图17a-17g分别显示与对照组相比，存在于来自用ad5-ppe-1-3x-fas-c处理的动物的样品中的与抗cd3/抗cd28共培养的脾细胞和小神经胶质细胞的上清液中的il-6、ip-10、mcp-1、mip-2、mig、rantes和mip-1β的水平升高。图18a-18n分别显示与对照组相比，存在于来自用ad5-ppe-1-3x-fas-c处理的动物样品中的与lps共培养的脾细胞和小神经胶质细胞的上清液中的g-csf，ifn-γ、il-1α、il-1β、il-6、il-10、il-12(p70)、il-13、mip-1α、mip-1β、rantes、il-9、il-15和m-csf的水平升高。相反地，在抗cd3/抗cd28活化的脾细胞和肿瘤t细胞共培养物中，观察到抗炎细胞因子的减少。例如，图19a-19e分别显示，与对照相比，来自用ad5-ppe-1-3x-fas-c处理的动物的样品中的与抗cd3/抗cd28共培养的脾细胞和t细胞的上清液中的il-4、il-3、il-5、il-10和il-13的水平降低。这些结果表明，肿瘤小神经胶质细胞是具有促进细胞毒性t细胞响应的细胞因子谱的细胞因子释放的主要因素。当将脾细胞与小神经胶质细胞一起孵育时，检测到一些细胞因子，但当脾细胞与t细胞一起孵育时，检测不到细胞因子，反之亦然。例如，图20a显示当将脾细胞与小神经胶质细胞一起(s+m)孵育时，在经处理的样品和对照样品中都检测到低水平的il-2。然而，当将脾细胞与t细胞一起(s+t)孵育时，在对照样品中检测到il-2水平升高，而在来自经ad5-ppe-1-3x-fas-c处理的动物的样品中检测到il-2水平降低。参见图20a。图20b显示，当将脾细胞与小神经胶质细胞一起(s+m)孵育时，与对照相比，在来自ad5-ppe-1-3x-fas-c处理的动物的样品中检测到tnfα水平升高。然而，当将脾细胞与肿瘤浸润性t细胞一起(s+t)孵育时，在经处理的样品和对照样品中均检测到tnfα水平降低。参见图20b。还评估了vegf和白血病抑制因子(lif)的水平。例如，从仅培养的脾细胞(s)、脾细胞与小神经胶质细胞共培养(s+m)和脾细胞与肿瘤浸润性t细胞共培养(s+t)的上清液中测量vegf和lif的水平。结果示于图21a和图21b。图21a显示，与对照样品相比，来自经ad5-ppe-1-3x-fas-c处理的动物的脾细胞在用抗cd3/抗cd28刺激时产生水平升高的vegf。与小神经胶质细胞或肿瘤浸润性t细胞共培养的脾细胞中的vegf产量在经处理的样品和对照样品中是相似的。参见图21a。图21b显示，与对照样品相比，来自经ad5-ppe-1-3x-fas-c处理的动物的脾细胞在与抗cd3/抗cd28一起孵育时产生水平升高的lif。当将脾细胞与肿瘤浸润性t细胞一起孵育时，来自经ad5-ppe-1-3x-fas-c处理的动物的样品中的lif水平降低。参见图21b。使用lps(用于刺激)进行了类似的实验。图22显示，当将脾细胞与小神经胶质细胞(s+m)共培养时，来自ad5-ppe-1-3x-fas-c处理的动物的样品中的lif水平升高，但当将脾细胞与肿瘤t细胞(s+t)共培养时，lif水平的升高不显著。实施例6在实施例5中进行细胞因子谱分析后，鉴定了与小神经胶质细胞共培养与用抗cd3/抗cd28刺激的脾细胞中的显著细胞因子变化之间的相关性。结果示于图23a-23e中。图23a-23c显示在经ad5-ppe-1-3x-fas-c处理的动物(图23a)、对照动物(图23b)以及经ad5-ppe-1-3x-fas-c处理的动物和对照动物两者(图23c)的每个测定的上清液中测量的27种细胞因子/趋化因子的水平。红色或蓝色的强度表示相关性水平-颜色越深表示相关性越强。图23d显示绘制合并数据(mergerdata)的另一种方式，如图23c所示。细胞因子分为3组。将与对照相比显示出显著变化的细胞因子组合成一个簇。本实验中最显著的细胞因子经确定为il-6、mcp-1、mip-1α、mip-2、rantes、mip-1β和ip-10(参见图23e)。进行了类似的相关性研究，以鉴定与小神经胶质细胞共培养并用lps刺激的脾细胞中显著的细胞因子变化。结果示于图24a-24d中。图24a-24c显示在经ad5-ppe-1-3x-fas-c处理的动物(图24a)、对照动物(图24b)以及经ad5-ppe-1-3x-fas-c处理的动物和对照动物两者(图24c)的每个测定的上清液中测量的27种细胞因子/趋化因子的水平。本实验中变化最大的细胞因子经确定为mip-1β、mip-1α、rantes、il-10、g-csf、ifn-γ、il-1α、il-1β、il-6、il-12(p70)、il-13、il-15、il-9和m-csf(参见图24d)。实施例7评估总生存期(os)、至少一种血浆生物标志物或细胞表面生物标志物的变化与发热发展之间的相关性。使用来自上述实施例4中所描述的ad5-ppe-1-3x-fas-c临床数据集的样品进行分析。首先，评估os与表现出发热(在初次剂量的载体后或在任何剂量的载体后)的受试者之间的相关性。图25a显示，与在初次剂量后未表现出发热的受试者相比，在初次剂量的载体后表现出发热的受试者具有增加的os。图25b显示，与在任何剂量的载体后未表现出发热的受试者相比，在任何剂量的载体后表现出发热的受试者具有增加的os。其次，通过处理组：连续处理组或有限处理组评估os与在任何剂量的载体下表现出发热的受试者之间的相关性。图26显示，与在任何剂量的载体后未表现出发热的受试者相比，在连续和有限的治疗组中在任何剂量的载体后均表现出发热的受试者具有增加的os。第三，评估了与发热相关的细胞因子与os之间的相关性。分析了9种细胞因子：il-1α、il-1β、il-6、il-8、tnfα、mip-1α、mtp-1β、ifn-α和ifn-γ。图27a-27c(分别)显示il-1α、il-1β和il-6的结果。在发热的时间和发展方面，il-1α水平的差异是显著的(图27a)。仅在时间方面，il-6水平的差异是显著的(图27c)。图28a-28f(分别)显示了il-8、tnfα、mip-1α、mip-1β、ifn-γ和ifn-α的结果。仅在时间方面，il-8水平的差异是显著的(图28a)。在发热的时间和发展方面，tnfα水平的差异是显著的(图28b)。在发热的时间和发展方面，mip-1α水平的差异是显著的(图28c)。在发热的时间和发展方面，mip-1β水平的差异是显著的(图28d)。在发热的时间和发展方面，ifn-γ水平的差异是显著的(图28e)。实施例8目标.用ad5-ppe-1-3x-fas-c与每周紫杉醇的联合治疗在2期试验中显示可延长复发性耐铂卵巢癌患者的总生存期。给药后的发热响应与改善的生存期相关联，从而支持免疫系统作为vb-111的作用机制的一部分的作用。在本实施例中，评估了患者肿瘤活检数据，以进一步表征ad5-ppe-1-3x-fas-c的瘤内免疫活性。方法：治疗后活检物获自3名通过每2个月静脉内施用1x1013个vp的ad5-ppe-1-3x-fas-c结合每周施用紫杉醇治疗的复发性耐铂卵巢癌患者。1名患者正在接受研究nct03398655(图32)，两名患者在接受研究nct01711970(图33)。将结果与预处理样本和12个未处理的对照进行比较。对cd8+和cd4+瘤内t细胞进行h&e和免疫组织化学(ihc)。结果：在用ad5-ppe-1-3x-fas-c治疗前采集的标本显示肿瘤中没有或只有最少量的t细胞浸润(图32a和图33e-33h)。在ad5-ppe-1-3x-fas-c治疗后一个月，转移病灶显示肿瘤浸润有cd8+t细胞(高达74个cd8+细胞/hpf)和cd4+t细胞(图32b)。免疫组织化学染色显示凋亡的肿瘤细胞的区域(图33b、图33d(红圈))和经ad5-ppe-1-3x-fas-c治疗的患者(图33a、图33c)中与对照(图33e-33h)相比的增加的肿瘤浸润性cd8淋巴细胞。在第一次药物施用后4.5个月(第3剂量后)，肝脏病变显示没有存活肿瘤、淋巴细胞聚集体、cd8的强染色(157cd8+细胞/hpf)、cd4和着色巨噬细胞(pigmentedmacrophages)的强染色的坏死和纤维化组织(图32c)。还在使用ad5-ppe-1-3x-fas-c与紫杉醇联合治疗前(基线)和治疗3个月后测量了ca-125水平。在本实施例中，基线时的ca-125水平为1056u/ml(图34a、图34b)。在每八周用ad5-ppe-1-3x-fas-c和每周用紫杉醇治疗3个月后，ca-125水平为18u/ml(图34c、图34d)。结论：ad5-ppe-1-3x-fas-c治疗后的病理发现表明表现为cd8+t细胞的肿瘤浸润的免疫治疗效果的诱导和肿瘤坏死的证据。肿瘤浸润性淋巴细胞的存在是卵巢癌的一个重要预后因素，并且可促成在ad5-ppe-1-3x-fas-c的ii期研究中观察到的良好生存结果。目前正在进行关键的iii期研究，该研究评估与紫杉醇和安慰剂相比的ad5-ppe-1-3x-fas-c与每周紫杉醇联合的疗效和安全性。序列表<110>血管生物技术有限公司（vascularbiogenicsltd.）伊扎克孟德尔（mendel,itzhak）艾亚尔布赖特巴特（breitbart,eyal）<120>用于抗血管生成剂疗法的诊断方法<130>3182.074pc03/gll/c-k/dhh<150>us62/722,671<151>2018-08-24<150>us62/575,193<151>2017-10-20<160>33<170>patentin3.5版<210>1<211>1365<212>dna<213>智人(homosapiens)<220><221>misc_feature<223>tnfrsf1a<400>1atgggcctctccaccgtgcctgacctgctgctgccgctggtgctcctggagctgttggtg60ggaatatacccctcaggggttattggactggtccctcacctaggggacagggagaagaga120gatagtgtgtgtccccaaggaaaatatatccaccctcaaaataattcgatttgctgtacc180aagtgccacaaaggaacctacttgtacaatgactgtccaggcccggggcaggatacggac240tgcagggagtgtgagagcggctccttcaccgcttcagaaaaccacctcagacactgcctc300agctgctccaaatgccgaaaggaaatgggtcaggtggagatctcttcttgcacagtggac360cgggacaccgtgtgtggctgcaggaagaaccagtaccggcattattggagtgaaaacctt420ttccagtgcttcaattgcagcctctgcctcaatgggaccgtgcacctctcctgccaggag480aaacagaacaccgtgtgcacctgccatgcaggtttctttctaagagaaaacgagtgtgtc540tcctgtagtaactgtaagaaaagcctggagtgcacgaagttgtgcctaccccagattgag600aatgttaagggcactgaggactcaggcaccacagtgctgttgcccctggtcattttcttt660ggtctttgccttttatccctcctcttcattggtttaatgtatcgctaccaacggtggaag720tccaagctctactccattgtttgtgggaaatcgacacctgaaaaagagggggagcttgaa780ggaactactactaagcccctggccccaaacccaagcttcagtcccactccaggcttcacc840cccaccctgggcttcagtcccgtgcccagttccaccttcacctccagctccacctatacc900cccggtgactgtcccaactttgcggctccccgcagagaggtggcaccaccctatcagggg960gctgaccccatccttgcgacagccctcgcctccgaccccatccccaacccccttcagaag1020tgggaggacagcgcccacaagccacagagcctagacactgatgaccccgcgacgctgtac1080gccgtggtggagaacgtgcccccgttgcgctggaaggaattcgtgcggcgcctagggctg1140agcgaccacgagatcgatcggctggagctgcagaacgggcgctgcctgcgcgaggcgcaa1200tacagcatgctggcgacctggaggcggcgcacgccgcggcgcgaggccacgctggagctg1260ctgggacgcgtgctccgcgacatggacctgctgggctgcctggaggacatcgaggaggcg1320ctttgcggccccgccgccctcccgcccgcgcccagtcttctcaga1365<210>2<211>455<212>prt<213>智人(homosapiens)<220><221>misc_feature<223>野生型tnf受体1<400>2metglyleuserthrvalproaspleuleuleuproleuvalleuleu151015gluleuleuvalglyiletyrproserglyvalileglyleuvalpro202530hisleuglyaspargglulysargaspservalcysproglnglylys354045tyrilehisproglnasnasnserilecyscysthrlyscyshislys505560glythrtyrleutyrasnaspcysproglyproglyglnaspthrasp65707580cysargglucysgluserglyserphethralasergluasnhisleu859095arghiscysleusercysserlyscysarglysglumetglyglnval100105110gluilesersercysthrvalaspargaspthrvalcysglycysarg115120125lysasnglntyrarghistyrtrpsergluasnleupheglncysphe130135140asncysserleucysleuasnglythrvalhisleusercysglnglu145150155160lysglnasnthrvalcysthrcyshisalaglyphepheleuargglu165170175asnglucysvalsercysserasncyslyslysserleuglucysthr180185190lysleucysleuproglnilegluasnvallysglythrgluaspser195200205glythrthrvalleuleuproleuvalilephepheglyleucysleu210215220leuserleuleupheileglyleumettyrargtyrglnargtrplys225230235240serlysleutyrserilevalcysglylysserthrproglulysglu245250255glygluleugluglythrthrthrlysproleualaproasnproser260265270pheserprothrproglyphethrprothrleuglypheserproval275280285proserserthrphethrserserserthrtyrthrproglyaspcys290295300proasnphealaalapro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