作为吲哚胺2,3-双加氧酶的选择性抑制剂的新颖苯并咪唑的制作方法

本文公开了新颖苯并咪唑和包含至少一种这样的新颖苯并咪唑的药物组合物、其制备方法及其在疗法中的使用方法。具体地，本文公开了某些新颖苯并咪唑，其可用于抑制吲哚胺2,3-双加氧酶和用于治疗由其介导的疾病或障碍。

背景技术：

吲哚胺2,3-双加氧酶1(ido1，ec1.13.11.42，也称为吲哚胺2,3-双加氧酶)是色氨酸-犬尿氨酸途径中第一种限速酶，所述酶将必需氨基酸l-色氨酸(l-trp)降解为n-甲酰-犬尿氨酸，其随后可以通过一系列步骤代谢以形成nad。ido1酶在胎盘、粘膜和淋巴组织以及炎性病变中表达(yamazakif等人,biochemj.1985；230:635-8；blaschitza等人,plosone.2011；6:e21774)。在后两者中，它主要由抗原呈递细胞(apc)(主要是树突细胞(dc)和巨噬细胞)表达，并且在暴露于干扰素-γ(ifnγ)和其他促炎刺激物的细胞中表达。在人类细胞中，由ido1活性引起的l-trp的耗尽以及一系列免疫调节代谢物(统称为“犬尿氨酸”)的产生可以抑制效应t细胞的增殖和分化[frumentog等人,(2002),journalofexperimentalmedicine196:459-468]，并且显著增强调节性t细胞的抑制活性[sharmamd等人(2009),blood113:6102-6111]。因此，ido1在多种条件下控制和微调先天性和适应性免疫反应[grohmannu等人(2002),natureimmunology3:1097-1101]，包括怀孕[munndh等人(1998),science281:1191-1193]、移植[palafoxd等人(2010),transplantationreviews24:160-165]、感染[boassoa等人(2009),aminoacids37:89-89]、慢性炎症[romanil等人(2008),nature451:211-u212]、自身免疫[plattenm等人(2005),science310:850-855]、瘤形成、以及抑郁[maesm等人,lifesci.20026；71(16):1837-48；myintam等人,(2012),journalofneuraltransmission119:245-251]。

若干证据表明ido参与免疫耐受的诱导。首先在针对母体免疫排斥的胎儿保护小鼠模型中证明了ido1的免疫抑制作用。用抑制在胎盘中组成型表达的ido1的色氨酸类似物治疗怀孕小鼠导致t细胞介导的同种异体胚胎排斥[munndh等人(1998),science281:1191-1193]。后续研究将这一概念发展为在癌症中抵抗免疫监视的机制(综述于[prendergastgc(2008),oncogene27(28):3889-3900；munndh等人,(2007),jclininvest117(5):1147-1154])。吲哚胺2,3-双加氧酶在肿瘤细胞中广泛过表达，在肿瘤细胞中其主要与预后不良相关[uyttenhovec等人,(2003),natmed9(10):1269-1274；liux等人,(2009),currcancerdrugtargets9(8):938-95]。免疫原性小鼠肿瘤细胞表达ido可防止它们被预先免疫的小鼠排斥[uyttenhovec.等人,natmed.2003年10月；9(10):1269-74.epub2003年9月21日]。显示ido活性可抑制t细胞[fallarinof等人,(2002),celldeathdiffer9:1069-1077；frumentog等人,(2002),jexpmed196(4):459-468；ternessp等人,(2002),jexpmed196(4):447-457]和nk细胞[dellachiesam等人,(2006),blood108(13):4118-4125]，并且还显示ido对于支持treg[fallarinof等人,(2003),natimmunol4(12):1206-1212]和髓源性抑制细胞(mdsc)[smithc等人,(2012),cancerdiscovery2(8):722-735.]的形成和活性至关重要。已经表明，通过同时给予ido抑制剂可以改善癌症患者的治疗性疫苗接种的功效[uyttenhovec.等人,natmed.2003年10月；9(10):1269-74.2003年9月21日]。已经显示ido抑制剂1-mt可以与化学治疗剂协同作用以减少小鼠中的肿瘤生长，表明ido抑制也可以增强常规细胞毒性疗法的抗肿瘤活性[mulleraj等人,natmed.2005年3月；11(3):312-9]。还已经显示，ido抑制剂可以与抗ctla-4抗体或抗pdl-1抗体协同抑制小鼠模型中的肿瘤生长[holmgaardrb等人,jexpmed.2013年7月1日；210(7):1389-402；sprangers等人,jimmunothercancer.2014,2:3]。

已经提出ido是由hiv感染长期诱导且由于机会性感染而进一步增加，并且trp的慢性损失引发了导致恶病质、痴呆和腹泻以及可能对aids患者免疫抑制的机制[brown等人,1991,adv.exp.med.biol.,294:425-35]。为此，最近已经显示在hiv小鼠模型中，ido抑制可以增强病毒特异性t细胞的水平，同时减少病毒感染的巨噬细胞的数量[portula等人,2005,blood,106:2382-90]。猿猴免疫缺陷病毒(siv)与人类免疫缺陷病毒(hiv)非常相似，并且就将其用于研究动物模型中的病情。在hiv和siv两者中，血液中的病毒水平或“病毒载量”是重要的，因为当病毒载量高时，疾病进展并且它耗尽患者的免疫系统。这最终导致获得性免疫缺陷综合征(aids)的发作，在这种情况下患者不能对抗在健康个体中无害的感染。还已经报道，用ido抑制剂(称为d-1mt)和抗逆转录病毒疗法(art)治疗患有猿猴形式的hiv的猴将血液中的其病毒水平降低至检测不到的水平，因此当与art组合时，ido抑制剂可能有助于hiv患者在未来对治疗无反应[adrianoboasso等人,j.immunol.,2009年4月；182:4313-4320]。

鉴于实验数据指示ido在免疫抑制、肿瘤抗性和/或排斥、慢性感染、hiv感染、aids(包括诸如恶病质、痴呆和腹泻等表现)、自身免疫性疾病或障碍(如类风湿性关节炎)和抑郁中的作用，旨在通过抑制ido活性来抑制色氨酸降解的治疗剂是令人感兴趣的。ido抑制剂可以用作有效的癌症疗法，因为它们可以逆转肿瘤微环境的免疫抑制作用并激活t细胞的抗肿瘤活性。ido抑制剂也可以用于激活hiv感染中的免疫反应。对于患有诸如抑郁等神经或神经精神疾病或障碍的患者，ido的抑制也可能是重要的治疗策略。本文的化合物、组合物和方法有助于满足当前对ido调节剂的需求。

色氨酸2,3-双加氧酶(tdo，ec1.13.11.11)与ido1催化相同的trp降解反应。tdo主要在人体的肝脏中表达，在肝脏中它作为系统色氨酸水平的主要调节剂。最近，还发现tdo在脑中表达，在脑中它可以调节神经活性色氨酸代谢物(如犬尿喹啉酸和喹啉酸)的产生[kanaim等人,molbrain2009；2:8]。最近的两项研究[opitzca等人,nature2011；478:197-203；pilottel等人,procnatlacadsciusa.2012,109(7):2497-502]指出了tdo活性在某些癌症中的重要性，在所述癌症中它是组成型表达的(特别是恶性神经胶质瘤、肝细胞癌、黑色素瘤和膀胱癌)。人类肿瘤中的功能研究指示，组成型tdo酶活性足以维持生物学相关的能够抑制抗肿瘤免疫反应的色氨酸分解代谢[opitzca等人,nature2011；478:197-203；pilottel等人,procnatlacadsciusa.2012,109(7):2497-502]。据报道，肿瘤表达tdo可防止被免疫小鼠排斥。显示特异性tdo抑制剂可在不引起显著毒性的情况下恢复小鼠排斥tdo表达肿瘤的能力[pilottel等人,procnatlacadsciusa.2012,109(7):2497-502]。因此，tdo抑制剂可以潜在地用作单一药剂或与其他抗癌疗法组合使用以治疗多种人类癌症。

正在开发ido的小分子抑制剂以治疗或预防诸如上文所述的那些等ido相关疾病。例如，pct公开wo99/29310报道了用于改变t细胞介导的免疫的方法，其包括使用ido抑制剂(如1-甲基-dl-色氨酸、p-(3-苯并呋喃基)-dl-丙氨酸、p-[3-苯并(b)噻吩基]-dl-丙氨酸和6-硝基-l-色氨酸)改变色氨酸和色氨酸代谢物的局部细胞外浓度(munn,1999)。在wo03/087347(也公开为欧洲专利1501918)中报道了制备用于增强或降低t细胞耐受性的抗原呈递细胞的方法(munn,2003)。具有吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制活性的化合物进一步报道于wo2004/094409；wo2006/122150；wo2009/073620；wo2009/132238；wo2011/056652；wo2012/142237；wo2013/107164；wo2014/066834；wo2014/081689；wo2014/141110；wo2014/150646；wo2014/150677；wo2015006520；wo2015/067782；wo2015/070007；wo2015/082499；wo2015/119944；wo2015/121812；wo2015/140717；wo2015/150697；wo2015/173764；wo2015/188085；wo2016/026772；wo2016/024233；wo2016/026772；wo2016/037026；wo2016/040458；wo2016/051181；wo2016/059412；wo2016/071283；wo2016/071293；wo2016/073738；wo2016/073770；wo2016/073774；us2015328228；us2015266857；wo2016/155545；wo2016/161279；wo2016/161279；wo2016/161269；wo2016/165613；wo2016/169421；wo2016/210414；wo2017/002078；wo2017/007700；wo2017/024996；wo2017/075341；wo2017/101884；wo2017/106062；wo2017/117393；wo2017/120591；wo2017/124822；wo2017/129139；wo2017/133258；wo2017/134555；wo2017/139414；wo2017/140272；wo2017/140274；wo2017/143874；wo2017/149469；wo2017/152857；wo2017/153459；wo2017/181849；wo2017/185959；wo2017/189386；wo2017/192811；wo2017/192815；wo2017/192813；wo2017/192840；wo2017/192844；wo2017/19514。特别地，wo2012/142237和wo2014/159248的化合物涵盖一系列具有强力ido抑制活性的三环咪唑并异吲哚。

然而，没有报道苯并咪唑作为ido抑制剂。本文公开了展示出ido抑制活性的新颖苯并咪唑。具体地，本文公开了新颖苯并咪唑，相对于tdo其对ido1展示出选择性抑制活性。

技术实现要素：

本文公开了一种选自式(i)的化合物的化合物

或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，

其中：

m是ch或n；

w是ch或n；

p是1、2或3；

q是0、1、或2；

x是-cr⁵r⁶-、-chr⁵chr⁶-或单键；

y和z各自独立地是氢、卤素、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者z和y与它们所附接的原子一起形成任选地被选自卤素、c1-4卤代烷基、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基取代的桥连的环状的或杂环的环；

环a是单环的或双环的芳香族烃环或者单环的或双环的芳香族杂环的环，各自具有5至10个环成员；并且环a任选地被至少一个取代基r⁷取代，只要化合价和稳定性允许即可；

r¹、r²、r³和r⁴各自独立地是氢、卤素、氰基、c1-8烷基、c3-8环烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(o)nr⁸r⁹、硝基、-c(o)or⁸、-c(o)r⁸、-or⁸、-sr⁸、-nr⁸r⁹、-so2r⁸、-so2nr⁸r⁹、-sor⁸、-nr⁸so2r⁹、-nr⁸sor⁹、-nr⁸c(o)or⁹或-nr⁸c(o)r⁹，其中所述c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个取代基r¹⁰取代；或者(r¹和r²)或(r²和r³)或(r³和r⁴)与它们所附接的原子一起形成杂环基环或杂芳基环，所述环包含0、1或2个独立地选自-nh、-o-、-s-、-so-或-so2-的杂原子，并且所述环任选地被卤素、氧代、c1-4卤代烷基和c1-4烷基取代；

r⁵和r⁶各自独立地是氢、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c3-6环烷基；或者(r⁵和r⁶)和/或(r⁵和y)与它们所附接的原子一起形成稠合的环丙基环；

r⁷独立地是氢、卤素、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个取代基r¹⁰取代；

r⁸和r⁹各自独立地是氢、c1-8烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述c1-8烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个取代基r¹⁰取代；或者r⁸和r⁹与它们所附接的原子一起形成包含0、1或2个独立地选自-nh、-o-、-s-、-so-或-so2-的另外的杂原子的3元至8元饱和的或者部分或完全不饱和的环，并且所述环任选地被至少一个取代基r¹⁰取代；

r¹⁰在每次出现时独立地是氢、卤素、c1-8卤代烷基、c1-8烷基、c2-8烯基、c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、c2-8炔基、氧代、-c1-4烷基-nr^ar^b、-cn、-or^a、-nr^ar^b、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-conr^ar^b、-c(＝nr^a)nr^br^c、硝基、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)nr^ar^b、-nr^ac(o)or^b、-so2r^a、-nr^aso2nr^br^c、-nr^asor^b或-nr^aso2r^b，其中所述c1-8烷基、c1-8卤代烷基、c3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自独立地任选地被一个、两个或三个选自卤基、羟基、c1-4烷基和c1-4卤代烷基的取代基取代，其中r^a、r^b和r^c各自独立地选自h、c1-4卤代烷基、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素、c1-4卤代烷基和c1-4烷基取代，或者(r^a和r^b)和/或(r^b和r^c)与它们所附接的原子一起形成选自任选地被卤素、c1-4卤代烷基或c1-4烷基取代的杂环基或杂芳基环的环。

本文还公开了一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的赋形剂和本文公开的选自式(i)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐。

本文还公开了一种治疗对ido和/或tdo的抑制有反应的癌症的方法，其包括向需要治疗这种癌症的受试者给予有效治疗该癌症的量的本文公开的选自式(i)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐。

本文还公开了本文公开的选自式(i)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗上述障碍或疾病的药物中的用途。

本文还公开了本文公开的选自式(i)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于抑制ido和/或tdo的药物中的用途。

本文还公开了本文公开的选自式(i)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

具体实施方式

如本文所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下文所陈述的含义，但使用它们的上下文另有说明除外。

以下缩写和术语自始至终具有指示的含义：

如本文所用的短语“一个/一种(a或an)”实体是指一个/一种或多个/多种该实体。例如，一种化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。又例如，“…被取代基取代…”意指一个或多个取代基被取代，只要化合价和稳定性允许即可。因此，术语“一个/一种(a或an)”、“一个/一种或多个/多种(oneormore)”以及“至少一个/一种(atleastone)”在本文中可以互换使用。

本文的术语“烷基”是指选自直链的和支链的饱和烃基的烃基，其包含1至18个(如1至12个，进一步如1至10个，更进一步如1至8个、或1至6个、或1至4个)碳原子。包含1至6个碳原子的烷基(即，c1-6烷基)的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-pr”)、2-丙基或异丙基(“i-pr”)、1-丁基或正丁基(“n-bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。

本文的术语“烷氧基”是指与氧键合的如上文所定义的烷基，由-o烷基表示。烷氧基(c1-6烷氧基或c1-4烷氧基)的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。

本文的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴和碘)取代的烷基。卤代烷基的例子包括c1-6卤代烷基或c1-4卤代烷基，但不限于f3c-、clch2-、cf3ch2-、cf3ccl2-等。

本文的术语“烯基”是指选自直链的和支链的烃基的烃基，其包含至少一个c＝c双键和2至18个(如2至8个，进一步如2至6个)碳原子。烯基(例如，c2-6烯基)的例子包括但不限于次乙基或乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。

本文的术语“炔基”是指选自直链的和支链的烃基的烃基，其包含至少一个c≡c三键和2至18个(如2至8个，进一步如2至6个)碳原子。炔基(例如，c2-6炔基)的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。

本文的术语“环烷基”是指选自饱和的和部分不饱和的环状的烃基的烃基，包括单环的和多环的(例如，双环的和三环的)基团。例如，环烷基可以包含3至12个(如3至10个，进一步如3至8个，进一步如3至6个、3至5个或3至4个)碳原子。甚至进一步例如，环烷基可以选自包含3至12个(如3至10个，进一步如3至8个、3至6个)碳原子的单环基团。单环的环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。具体地，饱和的单环的环烷基(例如，c3-8环烷基)的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环的环烷基的例子包括具有7至12个环原子的那些，其排列为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系的双环的环，或选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷的桥连的双环的环。双环的环烷基的其他例子包括排列为选自[5,6]和[6,6]环系的双环的环(如)的那些，其中波浪线指示附接点。环可以是饱和的或者具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但不是完全共轭的，并且不是芳香族的，因为芳香族在本文中进行了定义。

单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：

5元和6元碳环的芳香族环，例如苯基；

双环的环系，如7至12元双环的环系，其中至少一个环是碳环的和芳香族的，选自例如萘和茚满；

三环的环系，如10至15元三环的环系，其中至少一个环是碳环的和芳香族的，例如芴。

术语“芳香族烃环”和“芳基”贯穿本文的公开文本可互换使用。在一些实施方案中，单环的或双环的芳香族烃环具有5至10个成环碳原子(即，c5-10芳基)。单环的或双环的芳香族烃环的例子包括例如但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基环等。在一些实施方案中，芳香族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施方案中，芳香族烃环是苯基环。

本文的术语“卤素”或“卤基”是指f、cl、br或i。

本文的术语“杂芳基”是指选自以下的基团：

5元至7元芳香族单环的环，其包含至少一个选自n、o和s的杂原子(例如1至4个，或在一些实施方案中1至3个杂原子)，其余环原子是碳；

8元至12元双环的环，其包含至少一个选自n、o和s的杂原子(例如1至4个，或在一些实施方案中1至3个，或在其他实施方案中1或2个杂原子)，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的并且芳香族环中存在至少一个杂原子；以及

11元至14元三环的环，其包含至少一个选自n、o和s的杂原子(例如1至4个，或在一些实施方案中1至3个，或在其他实施方案中1或2个杂原子)，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的并且芳香族环中存在至少一个杂原子。

当杂芳基中的s和o原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中的s和o原子的总数不大于2。在一些实施方案中，芳香族杂环中的s和o原子的总数不大于1。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，杂原子可以相同或不同。杂芳基的一个或多个环中的氮原子可以被氧化以形成n-氧化物。

术语“芳香族杂环的环”和“杂芳基”贯穿本文的公开文本可互换使用。在一些实施方案中，单环的或双环的芳香族杂环的环具有5个至10个环形成成员，其中1、2、3或4个杂原子环成员独立地选自氮、硫和氧，并且其余的环成员是碳。在一些实施方案中，单环的或双环的芳香族杂环的环是包含1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员的单环的或双环的环。在一些实施方案中，单环的或双环的芳香族杂环的环是5元至6元杂芳基环，其是单环的并且具有1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，单环的或双环的芳香族杂环的环是8元至10元杂芳基环，其是双环的并且具有1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。

杂芳基或者单环的或双环的芳香族杂环的环的例子包括但不限于(如从指定优先级1的连接位置编号)吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(如1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1h-吲唑-5-基)以及5,6,7,8-四氢异喹啉。

本文的术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”是指选自4元至12元单环的、双环的和三环的饱和的和部分不饱和的环的环，其除至少一个选自氧、硫和氮的杂原子(如1-4个杂原子，进一步如1-3个，或进一步如1或2个杂原子)外还包含至少一个碳原子。在一些实施方案中，杂环基是4元至7元单环的环，其中一个杂原子选自n、o和s。本文的“杂环”还指包含至少一个选自n、o和s的杂原子的5元至7元杂环的环，其与5元、6元和/或7元环烷基、碳环芳香族或杂芳香族环稠合，条件是当杂环的环与碳环芳香族或杂芳香族环稠合时，附接点在杂环的环上，并且当杂环的环与环烷基稠合时，附接点可以在环烷基或杂环的环上。本文的“杂环”还指包含至少一个选自n、o和s的杂原子的脂肪族螺环的环，条件是附加点在杂环的环上。环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)。杂环可以被氧代取代。附接点可以是杂环的环中的碳或杂原子。杂环不是如本文所定义的杂芳基。

杂环的例子包括但不限于(如从指定优先级1的连接位置编号)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、吡喃基、2-吗啉基、3-吗啉基、环氧乙烷基、氮丙啶基、环硫乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻嗯烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1,4-氧杂噻烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷1,4-二噻烷基、1,4-氮杂噻烷基、氧杂氮杂基、二氮杂基、硫杂氮杂基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二噻茂烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基以及氮杂双环[2.2.2]己基。经取代的杂环还包括被一个或多个氧代部分取代的环系，如哌啶基n-氧化物、吗啉基-n-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。

本文的术语“稠环”是指多环的环系，例如双环的或三环的环系，其中两个环仅共有两个环原子和一个键。稠环的例子可以包括稠合双环的环烷基环，如具有7至12个环原子的那些，其排列为选自如上文所提及的[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系的双环的环；稠合双环的芳基环，像如上文所提及的7至12元双环的芳基环系；稠合三环的芳基环，如上文所提及的10至15元三环的芳基环系；稠合双环的杂芳基环，像如上文所提及的8元至12元双环的杂芳基环；稠合三环的杂芳基环，像如上文所提及的11元至14元三环的杂芳基环；以及如上文所提及的稠合双环的或三环的杂环基环。

本文公开的化合物可以含有不对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。在本文公开的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可以另外作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括作为基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物、以及非对映异构体的混合物的所有这些可能的立体异构体。旨在包括本文公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的所有立体异构体。除非另外特别提及，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体组成时，包括所有可能的异构体。

如本文所用的术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有不超过35％(如不超过30％，进一步如不超过25％，甚至进一步如不超过20％)(按重量计)的任何其他一种或多种立体异构体。在一些实施方案中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有不超过10％(例如不超过5％，如不超过1％)(按重量计)的任何其他一种或多种立体异构体。

当本文公开的化合物含有烯属双键时，除非另有说明，否则此类双键意在包括e和z几何异构体两者。

本文公开的一些化合物能以不同的氢附接点存在，称为互变异构体。例如，包括羰基-ch2c(o)-基团(酮式)的化合物可以经历互变异构以形成羟基-ch＝c(oh)-基团(烯醇式)。在适用的情况下还旨在包括酮和烯醇式两者(单独地以及其混合物)。

将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域常用的技术将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(下文中分离)至所需的均匀度。通常，此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或层析。层析可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相层析方法和设备；小规模分析型；模拟移动床(“smb”)和制备型薄层或厚层层析；以及小规模薄层和快速层析技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所需分离的技术。

非对映异构体混合物可以通过本领域技术人员熟知的方法(如通过层析和/或分级结晶)基于其物理化学差异而被分离成它们各自的非对映异构体。对映异构体可以通过以下方式来分离：通过与适当的旋光化合物(例如，手性助剂，如手性醇或mosheras酰氯)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并且将单独的非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯对映异构体。对映异构体也可以通过使用手性hplc柱来分离。

单一立体异构体(例如，基本上纯的对映异构体)可以通过使用旋光拆分剂使用诸如形成非对映异构体等方法拆分外消旋混合物来获得(eliel,e.和wilen,s.stereochemistryoforganiccompounds.newyork:johnwiley&sons,inc.,1994；lochmuller,c.h.等人"chromatographicresolutionofenantiomers:selectivereview."j.chromatogr.,113(3)(1975):第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开，包括：(1)与手性化合物形成离子非对映异构体盐并且通过分级结晶或其他方法分离；(2)用手性衍生化试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并且转化为纯立体异构体；以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：wainer,irvingw.编辑drugstereochemistry:analyticalmethodsandpharmacology.newyork:marceldekker,inc.,1993。

“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合于与人和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应或通过使酸性基团与合适的碱反应而单独制备。

另外，如果作为酸加成盐获得本文公开的化合物，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来产生加成盐(如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将认识到可以在无需过度实验的情况下使用各种合成方法来制备无毒的药学上可接受的加成盐。

如本文所定义，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(i)的化合物的盐、和至少一种式(i)的化合物的立体异构体的盐(如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐)。

“治疗(treating、treat或treatment)”或“缓解”是指向患有例如癌症的公认有需要的受试者给予本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体、和/或其至少一种其药学上可接受的盐。

术语“有效量”是指本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体、和/或其至少一种其药学上可接受的盐有效“治疗”(如上文所定义的)受试者的疾病或障碍的量。

本文公开的术语“至少一个取代基”包括例如1至4个(如1至3个，进一步如1或2个)取代基，条件是化合价和稳定性允许。例如，本文公开的“至少一个取代基r⁷”包括1至4个(如1至3个，进一步如1或2个)选自如本文公开的r⁷列表的取代基；并且本文公开的“至少一个取代基r¹⁰”包括1至4个(如1至3个，进一步如1或2个)选自如本文公开的r¹⁰列表的取代基。

在第一方面，本文公开了式(i)的化合物：

或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，

其中：

m是ch或n；

w是ch或n；

p是1、2或3；

q是0、1、或2；

x是-cr⁵r⁶-、-chr⁵chr⁶-或单键；

y和z各自独立地是氢、卤素、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者z和y与它们所附接的原子一起形成任选地被选自卤素、c1-4卤代烷基、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基取代的桥连的环状的或杂环的环；

环a是单环的或双环的芳香族烃环或者单环的或双环的芳香族杂环的环，各自具有5至10个环成员；并且环a任选地被至少一个取代基r⁷取代；

r¹、r²、r³和r⁴各自独立地是氢、卤素、氰基、c1-8烷基、c3-8环烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(o)nr⁸r⁹、硝基、-c(o)or⁸、-c(o)r⁸、-or⁸、-sr⁸、-nr⁸r⁹、-so2r⁸、-so2nr⁸r⁹、-sor⁸、-nr⁸so2r⁹、-nr⁸sor⁹、-nr⁸c(o)or⁹或-nr⁸c(o)r⁹，其中所述c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个取代基r¹⁰取代；或者(r¹和r²)或(r²和r³)或(r³和r⁴)与它们所附接的原子一起形成杂环基环或杂芳基环，所述环包含0、1或2个独立地选自-nh、-o-、-s-、-so-或-so2-的杂原子，并且所述环任选地被卤素、氧代、c1-4卤代烷基和c1-4烷基取代；

r⁵和r⁶各自独立地是氢、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c3-6环烷基；或者(r⁵和r⁶)和/或(r⁵和y)与它们所附接的原子一起形成稠合的环丙基环；

r⁷独立地是氢、卤素、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个取代基r¹⁰取代；

r⁸和r⁹各自独立地是氢、c1-8烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述c1-8烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个取代基r¹⁰取代；或者r⁸和r⁹与它们所附接的原子一起形成包含0、1或2个独立地选自-nh、-o-、-s-、-so-或-so2-的另外的杂原子的3元至8元饱和的或者部分或完全不饱和的环，并且所述环任选地被至少一个取代基r¹⁰取代；

r¹⁰在每次出现时独立地是氢、卤素、c1-8卤代烷基、c1-8烷基、c2-8烯基、c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、c2-8炔基、氧代、-c1-4烷基-nr^ar^b、-cn、-or^a、-nr^ar^b、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-conr^ar^b、-c(＝nr^a)nr^br^c、硝基、-nr^ac(o)r^b、-nr^ac(o)nr^ar^b、-nr^ac(o)or^b、-so2r^a、-nr^aso2nr^br^c、-nr^asor^b或-nr^aso2r^b，其中所述c1-8烷基、c1-8卤代烷基、c3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自独立地任选地被一个、两个或三个选自卤基、羟基、c1-4烷基和c1-4卤代烷基的取代基取代，其中r^a、r^b和r^c各自独立地选自h、c1-4卤代烷基、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素、c1-4卤代烷基和c1-4烷基取代，或者(r^a和r^b)和/或(r^b和r^c)与它们所附接的原子一起形成选自任选地被卤素、c1-4卤代烷基或c1-4烷基取代的杂环基或杂芳基环的环。

在第一方面的一个实施方案中，p是1，并且q是1。在另一个实施方案中，p是1并且q是0。在第一方面的一个实施方案中，w是n并且m是ch。在另一个实施方案中，w和m两者都是n。在又另一个实施方案中，w和m两者都是ch。在又一个实施方案中，w是ch并且m是n。

优选地，部分是其中*指示与环a的连接，并且**指示与x的连接。

在一个实施方案中，x是-cr⁵r⁶-，其中r⁵是c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c3-6环烷基，并且r⁶是氢。在另一个实施方案中，x是-cr⁵r⁶-，其中r⁵是c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c3-6环烷基，并且r⁶是氢，并且部分是其中*指示与环a的连接，并且**指示与x的连接。在一个进一步优选的实施方案中，r⁵是甲基、三氟甲基、甲氧基或环丙基，并且r⁶是氢。具体地，式(i)的化合物是选自式(ia)和/或(ib)的苯并咪唑的化合物：

其中变量r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、z、y和a是如针对式(i)所定义。

在一个实施方案中，z和y与它们所附接的原子一起形成任选地被选自卤素、c1-4卤代烷基、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基取代的桥连的双环的环。优选地，z和y与它们所附接的原子一起形成桥连的双环的环，所述环选自双环[2.2.1]庚基(例如，双环[2.2.1]庚-2-基)、冰片-2-基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.3.1]壬基或双环[3.3.2.]癸基。更优选地，桥连的双环的环是双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。

在一个实施方案中，r¹和r⁴各自独立地是氢、卤素、c1-8烷基、-c(o)nr⁸r⁹、coor⁸或nr⁸r⁹；优选h、卤素或c1-8烷基；更优选h、f或甲基。

在一个实施方案中，r²和r³各自独立地是氢、卤素、氰基、c1-8烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(o)or⁸、-c(o)nr⁸r⁹、-or⁸、-nr⁸r⁹、-nr⁸so2r⁹、-so2r⁸、-so2nr⁸r⁹或-cor⁸，其中所述c1-8烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个取代基r¹⁰取代，并且其中r⁸和r⁹各自独立地是氢、c1-8烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述c1-8烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个取代基r¹⁰取代，其中r¹⁰是如式(i)中所定义。

优选地，r²和r³各自独立地是氢、卤素(优选f、cl、br)、氰基、c1-8烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基)、c3-8环烷基(优选环丙基)、杂环基(例如，哌啶基)、芳基、杂芳基(优选噁唑基(例如，噁唑-5-基)、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑-3-基)、吡唑基(例如，1h-吡唑-1-基)、吡啶基(例如，吡啶-3-基、吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基))、-c(o)or⁸(其中r⁸是h；c1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基；或c3-8环烷基，如环丙基)、-c(o)nr⁸r⁹、-or⁸(其中r⁸是c1-8烷基或c3-8环烷基(优选环丙基))、-nr⁸so2r⁹(其中r⁸和r⁹各自是h或c1-8烷基)、-nr⁸r⁹(其中r⁸和r⁹各自是氢或c1-8烷基)、-so2r⁸(其中r⁸是c1-8烷基)、-so2nr⁸r⁹(其中r⁸和r⁹各自是h或c1-8烷基)或-cor⁸(其中r⁸是h或c1-8烷基)，其中r²或r³中的所述c1-8烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个取代基r¹⁰取代，并且r⁸或r⁹中的所述c1-8烷基或c3-8环烷基各自独立地任选地被1或2个取代基r¹⁰取代。

优选地，r²和r³之一是-c(o)nr⁸r⁹，其中r⁸和r⁹各自独立地是h、c1-8烷基(更优选甲基、乙基)、c3-8环烷基(更优选环丙基、环丁基、环己基)或芳基(例如，苯基)，所述c1-8烷基、c3-8环烷基或芳基各自独立地任选地被1或2个取代基r¹⁰取代，或者r⁸和r⁹与它们所附接的氮原子一起形成包含0个另外的杂原子的3元、4元、5元或6元饱和环，并且所述环任选地被至少一个取代基r¹⁰取代；优选地，r⁸和r⁹与它们所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基。

在一个实施方案中，r²和r³与它们所附接的原子一起形成包含两个氧原子的杂环基环。优选地，r²和r³与它们所附接的原子一起形成5h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]咪唑环。

在一个实施方案中，r²和r³与它们所附接的原子一起形成杂环基环，所述环包含0或2个氮原子。优选地，r²和r³与它们所附接的原子一起形成咪唑并[4,5-g]喹唑啉环(任选地被氧代取代，例如以形成3,7-二氢-8h-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-酮基团)或咪唑并[4,5-g]喹啉环(任选地被氧代取代，例如以形成7,8-二氢-3h-咪唑并[4,5-g]喹啉-6(5h)-酮基团)、或1h-萘并[2,3-d]咪唑环。

在一个实施方案中，r¹和r²与它们所附接的原子一起形成杂芳基环，所述环包含1个氮原子。优选地，r¹和r²与它们所附接的原子一起形成3h-咪唑并[4,5-f]喹啉。

在一个实施方案中，r³和r⁴与它们所附接的原子一起形成杂芳基环，所述环包含0或1个氮原子。优选地，r³和r⁴与它们所附接的原子一起形成1h-萘并[2,1-d]咪唑环。

在一些实施方案中，环a是苯基或萘基环。在一些实施方案中，环a是单环的或双环的芳香族杂环的环，其具有5个至10个环成员，包括1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子。

在一些实施方案中，环a是单环的芳香族杂环的环，其具有5个至6个环成员，包括1或2个选自o、s和n的杂原子。在其他实施方案中，环a是吡啶基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、三嗪基或吡唑基。在一些优选的实施方案中，环a是吡啶基或呋喃基。

在一些实施方案中，环a是双环的芳香族杂环的环，其具有8个至10个环成员，包括1或2或3个选自o、s和n的杂原子。在另一个实施方案中，环a是噌啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、蝶啶基、嘌呤基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基或吲唑基。在一些优选的实施方案中，环a是苯并噻吩基(如苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基或苯并[b]噻吩-6-基)或喹啉基(如喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基)或苯并二氧杂环戊烯基(如苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)。

在一个实施方案中，环a任选地被一个取代基r⁷取代，所述取代基独立地是氢、卤素、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。

在一个优选的实施方案中，环a是任选地被卤素或c1-8卤代烷基取代的喹啉基(如喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基)。更优选地，环a是6-氟喹啉-4-基或8-氟-喹啉-5-基。

在一个实施方案中，本文公开的化合物具有以下构型之一：

其中r⁵是c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c3-6环烷基；r¹、r²、r³、r⁴和r⁷是如针对式(i)所定义。

本文还公开了选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在第四方面，本文公开了用于制备本文公开的式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)和(if)的化合物的方法。

本文公开的化合物和/或其药学上可接受的盐可以从市售的起始材料和本文的公开内容合成。

式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物可以通过工作实施例中描述的示例性方法以及本领域技术人员使用的相关公开文献程序来制备。用于这些反应的示例性试剂和程序出现在下文和工作实施例中。以下方法中的保护和脱保护可以通过本领域公知的程序进行(参见例如，greene,t.w.等人编辑,protectinggroupsinorganicsynthesis,第3版,wiley(1999))。有机合成和官能团转化的一般方法见于：trost,b.m.等人编辑,comprehensiveorganicsynthesis:selectivity,strategy&efficiencyinmodernorganicchemistry,pergamonpress,newyork,ny(1991)；march,j.,advancedorganicreactions,mechanisms,andstructure.第4版,wiley&sons,newyork,ny(1992)；katritzky,a.r.等人编辑,comprehensiveorganicfunctionalgroupstransformations,第1版,elsevierscienceinc.,tarrytown,ny(1995)；larock,r.c.,comprehensiveorganictransformations,vchpublishers,inc.,newyork,ny(1989)，以及其中的参考文献。

本发明的化合物(ia)可以根据以下方案利用对具有有机/药物化学领域普通熟练程度的任何人都熟悉的化学转化来制备。对许多这些转化的引用可见于march’sadvancedorganicchemistryreactions,mechanisms,andstructure,第五版由michaelb.smith和jerrymarch编辑,wiley-interscience,newyork,2001，或在关于合成有机化学的话题的其他标准文本。

方案a

化合物i可以通过方案a中描绘的程序制备。通过与经取代的苯二胺偶联，将起始酸a-1转化为酰胺a-3。通过用热乙酸处理，酰胺a-3可以环化成最终的苯并咪唑。

方案b

化合物i也可以通过方案b中描绘的程序制备。通过在过量的甲基溴化镁存在下用经取代的苯二胺处理，将起始酯b-1直接转化为最终的苯并咪唑。

起始酸和酯的合成描述于实验部分的相应实施例中。

在第五方面，本文公开了用于治疗或预防过度增殖性障碍(如癌症)的方法，其包括向有需要的受试者(如哺乳动物或人)给予药学有效量的本文公开的选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐。

本文还公开了用于通过抑制ido来治疗或预防过度增殖性障碍(如癌症)的方法，其包括向有需要的受试者(如哺乳动物或人)给予药学有效量的本文公开的选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐。

本文还公开了用于治疗或预防癌症的方法，其包括向有需要的受试者(如哺乳动物或人)给予药学有效量的本文公开的选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，所述癌症包括但不限于例如黑色素瘤、甲状腺癌、巴雷特腺癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃肠癌(gastriccancer)、肺癌、肾癌、头颈癌、肝癌、胃癌(stomachcancer)、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液系统癌症、胆道癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、血癌、大肠结肠癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌。

本文还公开了用于治疗或预防hiv/aids的方法，其包括向有需要的受试者(如哺乳动物或人)给予药学有效量的本文公开的选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐。

本文还公开了用于增强抗逆转录病毒疗法的有效性的方法，其包括向有需要的受试者(如哺乳动物或人)给予抗逆转录病毒剂和药学有效量的本文公开的选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐。

本文还公开了治疗对ido和/或tdo的抑制有反应的癌症的方法，其包括向需要治疗该癌症的受试者(如哺乳动物或人)给予药学有效量的本文公开的选自(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其中该癌症包括但不限于例如黑色素瘤、甲状腺癌、巴雷特腺癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃肠癌(gastriccancer)、肺癌、肾癌、头颈癌、肝癌、胃癌(stomachcancer)、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液系统癌症、胆道癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、血癌、大肠结肠癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌。

本文还公开了本文公开的选自(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对ido和/或tdo的抑制有反应的癌症的药物中的用途，其中该癌症包括但不限于例如黑色素瘤、甲状腺癌、巴雷特腺癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃肠癌(gastriccancer)、肺癌、肾癌、头颈癌、肝癌、胃癌(stomachcancer)、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液系统癌症、胆道癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、血癌、大肠结肠癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌。

本文还公开了本文公开的选自(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，用于治疗对ido和/或tdo的抑制有反应的癌症，其中该癌症包括但不限于例如黑色素瘤、甲状腺癌、巴雷特腺癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃肠癌(gastriccancer)、肺癌、肾癌、头颈癌、肝癌、胃癌(stomachcancer)、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液系统癌症、胆道癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、血癌、大肠结肠癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌。

选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐可以单独使用或与至少一种用于治疗的其他治疗剂组合使用。在一些实施方案中，选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐可以与至少一种另外的治疗剂组合使用。该至少一种另外的治疗剂可以例如选自抗过度增殖剂、抗癌剂和化学治疗剂。本文公开的该至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可以与呈单一剂型或作为单独的剂型的该至少一种其他治疗剂给予。当作为单独的剂型给予时，该至少一种其他治疗剂可以在给予本文公开的该至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐之前、同时或之后给予。

“化学治疗剂”是可用于治疗癌症的化学化合物，不论作用机制如何。化学治疗剂包括用于“靶向疗法”和常规化疗的化合物。合适的化学治疗剂可以例如选自：诱导细胞凋亡的药剂；多核苷酸(例如，核酶)；多肽(例如，酶)；药物；生物模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢药；激素；铂化合物；与抗癌药物、毒素和/或放射性核素缀合的单克隆抗体；生物反应调节剂(例如，干扰素如ifn-α和白细胞介素如il-2)；过继免疫治疗剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的药剂(例如，全反式维甲酸)；基因治疗试剂；反义治疗试剂和核苷酸；肿瘤疫苗；以及血管生成抑制剂。

化学治疗剂的例子包括厄洛替尼(genentech/osipharm.)；硼替佐米(millenniumpharm.)；氟维司群(astrazeneca)；舒尼替尼(pfizer)；来曲唑(novartis)；甲磺酸伊马替尼(novartis)；ptk787/zk222584(novartis)；奥沙利铂(sanofi)；5-fu(5-氟尿嘧啶)；亚叶酸钙；雷帕霉素(西罗莫司，wyeth)；拉帕替尼(gsk572016，glaxosmithkline)；洛那法尼(lonafarnib)(sch66336)；索拉非尼(bayer)；伊立替康(pfizer)和吉非替尼(astrazeneca)；ag1478、ag1571(su5271，sugen)；曲美替尼(gsk1120212)；司美替尼(selumetinib)(azd6244)；比米替尼(binimetinib)(mek162)；pimasertib；烷化剂，如噻替派和环磷酰胺；氨基磺酸盐，如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙烯亚胺和甲基蜜胺(methylamelamine)，如六甲蜜胺、三乙烯蜜胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三甲基蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝内酯(acetogenin)(如布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(如合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；cc-1065及其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物；念珠藻素(cryptophycin)(如念珠藻素1和念珠藻素8)；尾海兔素(dolastatin)；duocarmycin及其合成类似物，如kw-2189和cb1-tm1；五加素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵素(spongistatin)；氮芥(nitrogenmustard)，如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼氮芥、曲洛磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯嘧菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，如烯二炔抗生素(例如，加利车霉素如加利车霉素γ1i和加利车霉素ωi1(angewchem.intl.ed.engl.(1994)33:183-186)；dynemicin，如dynemicina；双膦酸盐，例如氯膦酸盐；埃斯佩拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白发色团和相关色素蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素d、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-l-正亮氨酸、(多柔比星)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉代-多柔比星和去氧多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素如丝裂霉素c、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物，如二甲叶酸、氨甲喋呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、多西氟尿苷、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸(frolinicacid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺苷；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elformithine；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱，如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；mopidanmol；nitraerine；喷司他丁；苯来美特(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基酰肼；甲基苄肼；多糖复合物(jhsnaturalproducts，eugene，oreg.)；雷佐生；根霉素；sizofuran；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯(如t-2毒素、verracurina、漆斑菌素a(roridina)和anguidine)；氨基甲酸乙酯；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；胍血生；gacytosine；阿拉伯糖苷(“ara-c”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷，例如(紫杉醇；bristol-myerssquibboncology,princeton,n.j.)、(cremophor-free)、白蛋白工程紫杉醇纳米颗粒制剂(americanpharmaceuticalpartners，schaumberg，ill.)和(doxetaxel；rhone-poulencrorer，antony，法国)；chloranmbucil；(吉西他滨)；6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲喋呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春花碱；依托泊苷(vp-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱；(长春瑞滨)；米托蒽醌(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨伊班膦酸钠；cpt-11；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；二氟甲基鸟氨酸(dmfo)；维甲酸，如视黄酸；以及上述任何项的药学上可接受的盐、酸和衍生物。

“化学治疗剂”也可以选自例如：(i)起作用来调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(serm)，包括例如它莫昔芬(包括柠檬酸它莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、克洛昔芬(keoxifene)、ly117018、奥那司酮和(柠檬酸托瑞米芬(toremifinecitrate))；(ii)抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，其调节雌激素在肾上腺中的产生，例如像4(5)-咪唑、氨鲁米特、(醋酸甲地孕酮)、(依西美坦；pfizer)、福美司坦(formestanie)、法倔唑、(伏氯唑)、(来曲唑；novartis)和(阿那曲唑；astrazeneca)；(iii)抗雄激素，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；和曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，如mek1/2抑制剂，例如曲美替尼、司美替尼、pimasertib和gdc-0973；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，如抑制基因在牵涉于异常细胞增殖的信号传导途径中的表达的那些，例如像pkc-α、ralf和h-ras；(vii)核酶，如vegf表达抑制剂(例如，)和her2表达抑制剂；(viii)抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂，如洛匹那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、地瑞纳韦(darunavir)和阿扎那韦；(ix)疫苗，如基因治疗疫苗，例如和ril-2；拓扑异构酶i抑制剂，如rmrh；(x)抗血管生成剂，如贝伐单抗(genentech)；以及(xi)上述任何项的药学上可接受的盐、酸和衍生物。

“化学治疗剂”也可以选自例如治疗性抗体，如阿仑单抗(campath)、贝伐单抗(genentech)、西妥昔单抗(imclone)、帕尼单抗(amgen)、利妥昔单抗(genentech/biogenidec)、帕妥珠单抗(2c4，genentech)、曲妥珠单抗(genentech)、托西莫单抗(bexxar，corixia)以及抗体药物缀合物吉妥珠单抗奥唑米星(wyeth)。

与选自式(ia)和/或(ib)的化合物的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐组合的具有作为化学治疗剂的治疗潜力的人源化单克隆抗体可以例如选自：阿仑单抗、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗、托珠单抗(atlizumab)、巴品珠单抗(bapineuzumab)、贝伐单抗、莫比伐单抗(bivatuzumabmertansine)、莫坎妥单抗(cantuzumabmertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、培化舍珠单抗(certolizumabpegol)、西弗斯妥珠单抗(cidfusituzumab)、cidtuzumab、达利珠单抗、依库丽单抗、依法利珠单抗、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥唑米星、奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)、伊匹木单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗、mpdl3280a、马妥珠单抗(matuzumab)、medi4736、美泊利单抗、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、派姆单抗(pembroluzima)、帕妥珠单抗、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠单抗、瑞利珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、热西维珠单抗(resyvizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、希普利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗、替他珠单抗(tacatuzumabtetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗、托利珠单抗(toralizumab)、曲妥珠单抗、tremelizumab、西莫白介素单抗(tucotuzumabcelmoleukin)、图库斯珠单抗(tucusituzumab)、乌马维珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗(urtoxazumab)以及维西珠单抗(visilizumab)。

在第六方面，本文公开了药物组合物，其包含本文公开的选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂(例如载体、稀释剂或佐剂)。

本文还公开了包含选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。

包含选自式(ia)和/或(ib)的化合物的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的组合物能以各种已知方式给予，诸如口服、局部、直肠、肠胃外、通过吸入喷雾、或通过植入型储库，但是在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定宿主以及给予活性成分的病状的性质和严重程度。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内以及颅内注射或输注技术。本文公开的组合物可以便利地以单位剂型存在，并且可以通过本领域中熟知的任何方法制备。

选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐可以按固体剂型(例如胶囊、片剂、锭剂、糖衣丸、颗粒剂、和粉末)或液体剂型(例如酏剂、糖浆、乳液、分散体和悬浮液)口服给予。选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐也可以按无菌液体剂型(例如分散体、悬浮液或溶液)肠胃外给予。也可用于给予本文公开的选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的其他剂型为软膏、乳膏、滴剂、透皮贴剂或粉末(用于局部给药)，为眼用溶液或悬浮液形成物即滴眼剂(用于眼部给药)，为气溶胶喷雾剂或粉末组合物(用于吸入或鼻内给药)，或为乳膏、软膏、喷雾剂或栓剂(用于直肠给药或阴道给药)。

也可以使用包含本文公开的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐和粉末状载体(例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等)的明胶胶囊。类似的稀释剂可用于制备压缩片剂。片剂和胶囊均可制成缓释产品，以经一段时间连续释放药物。压缩片剂可以是糖衣或薄膜包衣的以掩盖任何令人不愉快的味道并保护片剂免受大气影响，或肠溶包衣的以在胃肠道中选择性地崩解。

用于口服给药的液体剂型还可包含选自着色剂和调味剂的至少一种药剂，以增加患者的接受度。

通常，水、合适的油、盐水、水性右旋糖(葡萄糖)、和相关的糖溶液和二醇(如丙二醇或聚乙二醇)可以是肠胃外溶液的合适载体的例子。用于肠胃外给予的溶液可包含本文所述的至少一种化合物的水溶性盐、至少一种合适的稳定剂、以及至少一种缓冲物质(如果需要的话)。单独或组合的抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸可以是合适的稳定剂的例子。柠檬酸及其盐和edta钠也可作为合适稳定剂的例子来使用。此外，肠胃外溶液还可以包含至少一种防腐剂，例如选自苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、和氯丁醇。

药学上可接受的载体例如选自与组合物的活性成分相容(并且在一些实施方案中能够稳定活性成分)并且对有待治疗的受试者无害的载体。例如，增溶剂例如环糊精(其可与本文公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特定的更可溶的复合物)，可用作药物赋形剂以递送活性成分。其他载体的例子包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠和颜料(例如d&c黄#10)。合适的药学上可接受的载体描述于remington'spharmaceuticalsciences,a.osol，其为本领域中的标准参考。

还可以通过体内测定检查选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在治疗癌症中的功效。例如，可以将本文公开的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐给予至患有癌症的动物(例如小鼠模型)，并且可以获得其治疗效果。在一个或多个这样的测试中的阳性结果足以增加知识的科学库，因此足以证明所测试的化合物和/或盐的实际效用。基于结果，还可以确定适合于动物(例如人)的剂量范围和给药途径。

对于通过吸入的给药，本文公开的选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐可以以气溶胶喷雾呈现的形式(来自加压包装或喷雾器)便利地递送。本文公开的选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐也可以作为可配制的粉末来递送，并且粉末组合物可以借助于吹入粉末吸入器装置被吸入。用于吸入的一种示例性递送系统可以是计量剂量吸入(mdi)气溶胶，其可以配制成在至少一种合适的推进剂(选自例如碳氟化合物和烃)中的本文公开的选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的悬浮液或溶液。

对于眼部给予，眼用制剂可以用在适当的眼科媒剂中的适当重量百分比的本文公开的选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的溶液或悬浮液配制，使得本文公开的选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、其立体异构体、及其药学上可接受的盐保持与眼表面接触足够的时间以使化合物渗透眼睛的角膜和内部区域。

用于给予本文公开的选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的有用药物剂型包括但不限于：硬和软明胶胶囊、片剂、肠胃外注射剂和口服悬浮液。

给予的剂量取决于多种因素，例如年龄、受体的健康和体重、疾病的程度、同时治疗的类型(如果有的话)、治疗频率和所需效果的性质。通常，活性成分的每日剂量可以变化，例如，每天0.1至2000毫克。例如，每天一次或多次10-500毫克可有效获得所需结果。

在一些实施方案中，可以通过填充标准的两片式硬明胶胶囊来制备大量单位胶囊，每个胶囊具有例如：粉末状的100毫克的选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐，150毫克乳糖，50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁。

在一些实施方案中，可以制备选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐与可消化油(如大豆油、棉籽油或橄榄油)的混合物，并通过正排量泵将该混合物注入明胶中以形成包含100毫克活性成分的软明胶胶囊。洗涤和干燥胶囊。

在一些实施方案中，可通过常规程序制备大量片剂，使得剂量单位包含例如：100毫克的选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，0.2毫克胶体二氧化硅，5毫克硬脂酸镁，275毫克微晶纤维素，11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以施加适当的包衣以增加适口性或延迟吸收。

在一些实施方案中，适用于通过注射给予的肠胃外组合物可以通过将按重量计1.5％的本文公开的至少一种化合物和/或至少一种其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐在按体积计10％的丙二醇中搅拌来制备。用注射用水使溶液达到预期体积并灭菌。

在一些实施方案中，可以制备水性悬浮液以用于口服给予。例如，可以使用每5毫升包含以下项的水性悬浮液：100毫克细碎的选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，100毫克羧甲基纤维素钠，5毫克苯甲酸钠，1.0克山梨醇溶液，u.s.p.和0.025毫升香草醛。

当逐步给予或结合至少一种其他治疗剂给予选自式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐时，通常可以使用相同剂型。当以物理组合给予药物时，应根据组合药物的相容性选择剂型和给予途径。因此，术语“共同给予”应理解为包括伴随或顺序给予至少两种药剂，或者可替代地以至少两种活性组分的固定剂量组合给予。

选自本文公开的式(ia、ib、ic、id、ie和if)的化合物的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐可以作为唯一的活性成分给予，或与至少一种第二活性成分组合给予，该至少一种第二活性成分选自例如已知可用于治疗患者癌症的其他活性成分。

实施例

以下实施例旨在仅仅是示例性的，并且不应被认为以任何方式进行限制。已经努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑到一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则温度以摄氏度计。试剂购自商业供应商，例如西格玛奥德里奇公司(sigma-aldrich)、阿法埃莎公司(alfaaesar)或东京化成工业株式会社(tci)，并且除非另有说明，否则使用这些试剂而无需进一步纯化。

除非另有说明，否则下面列出的反应在氮气或氩气的正压力下或在无水溶剂中用干燥管进行；反应烧瓶配有橡胶隔片用于经由注射器引入底物和试剂；并且玻璃器皿是烘干的和/或热干的。

除非另有说明，否则柱层析纯化是在具有硅胶柱的biotage系统(制造商：dyax公司)上或在二氧化硅seppak管柱(waters)上进行，或者使用预包装的硅胶管柱在teledyneiscocombiflash纯化系统上进行。

在以400mhz运行的varian仪器上记录¹hnmr光谱。使用cdcl3、cd2cl2、cd3od、d2o、d6-dmso、d6-丙酮或(cd3)2co作为溶剂以及使用四甲基硅烷(0.00ppm)或残留溶剂(cdcl3：7.25ppm；cd3od：3.31ppm；d2o：4.79ppm；d6-dmso：2.50ppm；d6-丙酮：2.05；(cd3)2co：2.05)作为参考标准。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。当给出时，耦合常数以赫兹(hz)报告。除试剂外的所有化合物名称均由chemdraw12.0版生成。

在以下实施例中，使用以下缩写：

acoh乙酸

aq水溶液

盐水饱和氯化钠水溶液

bn苄基

bnbr溴化苄

boc叔丁氧羰基

cbz苄氧基羰基

ch2cl2二氯甲烷

dmfn,n-二甲基甲酰胺

dppf1,1"-双(二苯基膦)二茂铁

dbu1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯

diea或dipean,n-二异丙基乙胺

dibal-h二异丁基氢化铝

dmap4-n,n-二甲基氨基吡啶

dmfn,n-二甲基甲酰胺

dmso二甲亚砜

ea或etoac乙酸乙酯

etoh乙醇

et2o或醚乙醚

g克

h或hr小时

hatuo-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六

氟磷酸盐

hbtuo-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六

氟磷酸盐

hcl盐酸

hex己烷

hplc高效液相层析

ipa2-丙醇

i-proh异丙醇

mg毫克

ml毫升

mmol毫摩尔

mecn乙腈

meoh甲醇

min分钟

ms或ms质谱

na2so4硫酸钠

pe石油醚

ppa多磷酸

rt保留时间

rt或rt室温

tbaf四丁基氟化铵

tbscl叔丁基二甲基甲硅烷基氯

tfa三氟乙酸

thf四氢呋喃

tlc薄层层析

ts对甲苯磺酰基

tbs叔丁基二甲基甲硅烷基

μl微升

经取代的苯并[d]咪唑的合成

实施例a1a：4-(4-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

步骤1：6-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉

向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(13.3g，50mmol，1.00当量)溶于1,4-二噁烷(250ml)和水(1ml)中的溶液中添加4-溴-6-氟喹啉(11.3g，50mmol，1.00当量)、pd(dppf)cl2(5.50g，7.5mmol，0.15当量)和cs2co3(24.38g，75mmol，1.50当量)。在n2下将混合物在90℃下搅拌过夜。tlc显示起始材料完全消失，然后在减压下蒸发溶剂。将粗品通过柱层析在硅胶100g(pe/ea＝4/1至2/1)上纯化，以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(12.43g，87％产率)。¹hnmr(cdcl3)δh8.80(d,j＝4.4hz,1h),8.05-8.15(m,1h),7.60-7.66(m,1h),7.43-7.50(m,1h),7.24(d,j＝4.4hz,1h),5.73-5.77(m,1h),4.05-4.08(m,4h),2.59-2.65(m,2h),2.52-2.55(m,2h)和1.99(t,j＝6.4hz,2h)。

步骤2：6-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)喹啉

向6-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉(12.43g，44mmol，1.00当量)于thf(100ml)中的混合物中添加pd/c(2.48g，20％w.t.)。将混合物在室温下在一个氢气球保护下搅拌48小时。将溶液过滤并浓缩，以给出粗产物(12.50g，100％产率)，，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。¹hnmr(cdcl3)δh8.77(d,j＝4.4hz,1h),8.09-8.19(m,1h),7.62-7.68(m,1h),7.42-7.50(m,1h),7.33(d,j＝4.8hz,1h),3.96-4.01(m,4h),3.16-3.24(m,1h),1.89-1.99(m,5h)和1.75-1.86(m,3h)。

步骤3：4-(6-氟喹啉-4-基)环己-1-酮

将6-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)喹啉(12.5g，43.5mmol，1.00当量)溶于cf3cooh(150ml)中，并将混合物在氮气保护下在70℃搅拌48小时。将溶剂浓缩至干燥。将粗品添加至300ml饱和的na2co3水溶液中并用ea(200ml×3)萃取。将有机层合并，用na2so4干燥，过滤并浓缩，以给出粗产物(10.35g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。¹hnmr(cdcl3)δh8.87(d,j＝4.4hz,1h),8.16-8.27(m,1h),7.70-7.80(m,1h),7.51-7.60(m,1h),7.34(d,j＝4.4hz,1h),3.64-3.76(m,1h),2.57-2.74(m,4h),2.34-2.42(m,2h)和2.02-2.09(m,2h)。

步骤4：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)亚环己基)乙酸甲酯

向4-(6-氟喹啉-4-基)环己-1-酮(10.33g，43mmol，1.00当量)溶于甲苯(250ml)中的混合物中添加化合物5(28.4g，85mmol，2.00当量)和tea(8.58g，85mmol，2.00当量)。将混合物在100℃下搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温并浓缩至干燥。将粗产物通过柱层析在硅胶100g(pe/ea＝5/1)上纯化，以给出澄清油状物(7.00g，55％产率)。¹hnmr(cdcl3)δh8.79-8.86(m,1h),8.05-8.50(m,1h),7.72-7.80(m,1h),7.51-7.61(m,1h),7.30-7.42(m,1h),5.76(s,1h),3.73(s,3h),3.45-3.54(m,1h),2.48-2.57(m,2h),2.14-2.30(m,3h),1.68-1.85(m,2h)和1.24-1.29(m,1h)。

步骤5：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸甲酯

向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)亚环己基)乙酸甲酯(7.00g，23mmol，1.00当量)于meoh(100ml)中的混合物中添加pd/c(2.10g，w.t.30％)。将混合物在室温下在氢气(一个气球)下搅拌45小时。将溶液过滤并浓缩至干燥。将粗产物(5.40g，76％产率)不经进一步纯化而用于下一步骤。¹hnmr(cdcl3)δh8.76-8.85(m,1h),8.04-8.17(m,1h),7.60-7.69(m,1h),7.42-7.49(m,1h),7.26-7.32(m,1h),3.70(s,3h),3.07-3.19(m,1h),2.24-2.45(m,2h),1.96-2.05(m,3h),1.74-1.85(m,2h),1.52-1.72(m,2h)和1.21-1.43(m,2h)。

步骤6：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸

向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸甲酯(5.40g，18mmol，1.00当量)于meoh(20ml)中的混合物中添加naoh(2n，10ml，1.10当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂浓缩至10ml并用ea(20ml×3)萃取以除去杂质。将水层浓缩至5ml。将水层用1nhcl中和，以使ph达到7。然后使一些白色固体沉淀，过滤并用水(1ml)洗涤，得到白色固体(2.94g，57％产率)。¹hnmr(dmso-d6)δh12.04(s,1h),8.78-8.84(m,1h),8.05-8.11(m,1h),7.93-8.00(m,1h),7.63-7.70(m,1h),7.44-7.55(m,1h),3.24-3.31(m,1h),2.40-2.47(m,1h),2.17-2.20(m,1h),1.90-1.95(m,4h),1.50-1.75(m,4h)和1.31-1.38(m,1h)。

步骤7：4-((1r,4r)-4-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉和4-((1s,4s)-4-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸(0.57g，2mmol，1.00当量)于dcm(20ml)中的混合物中添加4-氯苯-1,2-二胺(0.28g，2mmol，1.00当量)、hatu(0.76g，2mmol，1.00当量)和tea(0.40g，4mmol，2.00当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和的nh4cl水溶液(50ml×3)萃取溶剂。将有机层用na2so4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗品溶于ch3cooh(20ml)中并在100℃下搅拌2小时。然后将混合物浓缩至干燥。将粗产物添加至50ml饱和的na2co3水溶液中并用dcm(40ml×3)萃取。将有机层合并，用na2so4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗产物通过制备型hplc纯化以给出所需的两种化合物：a1a(123mg，16％产率)：¹hnmr(dmso-d6)δh8.81(d,j＝4.4hz,1h),8.04-8.12(m,1h),7.95-8.02(m,1h),7.59-7.72(m,2h),7.55(m,j＝8.8hz,1h),7.41-7.47(m,1h),7.17-7.25(m,1h),3.28-3.37(m,1h),2.85(d,j＝7.2hz,2h),1.95-2.06(m,1h),1.80-1.95(m,4h)和1.33-1.64(m,4h)。a1b(287mg，36％产率)：¹hnmr(cdcl3)δh8.78(d,j＝4.4hz,1h),8.06-8.14(m,1h),7.56-7.64(m,2h),7.52(d,j＝8.4hz,1h),7.41-7.49(m,1h),7.18-7.26(m,2h),3.06-3.17(m,1h),2.95(d,j＝6.8hz,2h),1.90-2.14(m,5h),1.49-1.64(m,2h)和1.30-1.46(m,2h)。

化合物a2至a37是在类似于实施例a1a的程序中制备。

实施例a2a：6-氟-4-((1r,4r)-4-((5-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ12.29(s,1h),8.80(d,j＝4.8hz,1h),8.08(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.99(dd,j＝10.8,2.4hz,1h),7.70–7.62(m,2h),7.44(d,j＝4.4hz,2h),7.29(d,j＝8.0hz,1h),7.02(t,j＝7.4hz,2h),6.92(d,j＝7.2hz,1h),2.80(d,j＝3.2hz,3h),2.05–1.95(m,2h),1.91–1.84(m,6h),1.62–1.63(m,4h),1.48–1.39(m,4h),ms(esi)m/e[m+1]+374。

实施例a2b：6-氟-4-((1s,4s)-4-((5-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ12.16(s,1h),8.87(d,j＝4.4hz,1h),8.10(dd,j＝9.2,5.6hz,1h),7.99(dd,j＝10.8,2.8hz,1h),7.67(td,j＝8.4,2.4hz,1h),7.59(d,j＝4.8hz,1h),7.29(d,j＝6.8hz,1h),7.00(t,j＝7.6hz,1h),6.91(d,j＝7.2hz,1h),3.02(d,j＝8.0hz,2h),2.51–2.49(m,4h),1.91–1.82(m,5h),1.68(d,j＝8.5hz,5h),ms(esi)m/e[m+1]+374。

实施例a3a：6-氟-4-((1s,4s)-4-((5-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ12.68(s,1h),8.87(d,j＝4.4hz,1h),8.10(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.99(dd,j＝10.8,2.4hz,1h),7.90(s,1h),7.81–7.62(m,3h),7.59(d,j＝4.4hz,1h),7.45(t,j＝8.4hz,1h),3.45–3.35(m,1h),3.09(d,j＝8.0hz,2h),1.89–1.86(m,4h),1.71–1.65(m,4h),ms(esi)m/e[m+1]+428；

实施例a3b：6-氟-4-((1r,4r)-4-((5-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ8.81(d,j＝4.4hz,1h),8.09(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.99(dd,j＝10.8,2.4hz,1h),7.88(s,1h),7.75–7.61(m,2h),7.50–7.45(m,2h),3.39–3.29(m,1h),2.87(d,j＝7.2hz,2h),2.03(s,1h),1.88(t,j＝13.8hz,4h),1.62–1.54(m,2h),1.49–1.40(m,2h),ms(esi)m/e[m+1]+428。

实施例a4a：4-((1r,4r)-4-((5-环丙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.12(s,1h),8.80(d,j＝4.4hz,1h),8.08(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.98(dd,j＝10.8,2.8hz,1h),7.68-7.63(m,1h),7.44(d,j＝4.4hz,1h),7.34(d,j＝8.2hz,1h),7.15(s,1h),6.87(d,j＝7.6hz,1h),3.33-3.31(m,1h),2.76(d,j＝7.2hz,2h),2.02–1.82(m,5h),1.62–1.33(m,5h),0.91-0.85(m,2h),0.68–0.61(m,2h)。[m+h]⁺＝400.2。

实施例a4b：4-((1s,4s)-4-((5-环丙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

1hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.06(s,1h),8.86(d,j＝4.4hz,1h),8.10(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.98(dd,j＝10.8,2.4hz,1h),7.73-7.64(m,1h),7.58(d,j＝4.4hz,1h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.15(s,1h),6.86(d,j＝8.4hz,1h),3.38(br,1h),2.99(d,j＝8.0hz,2h),2.02–1.95(m,1h),1.86-1.84(m,4h),1.71–1.59(m,4h),1.42-1.33(m,1h),0.93-0.85(m,2h),0.66-0.63(m,2h)。[m+h]⁺＝400.2。

实施例a5a：6-氟-4-((1r,4r)-4-((5-异丙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.16(s,1h),8.80(d,j＝4.8hz,1h),8.10-7.97(m,2h),7.68-7.64(m,1h),7.45–7.27(m,3h),7.02(d,j＝8.4hz,1h),3.33(br,1h),3.01–2.95(m,1h),2.77(d,j＝6.8hz,2h),1.99-1.84(m,5h),1.61–1.43(m,4h),1.24(d,j＝6.8hz,6h)。[m+h]+＝402.2。

实施例a5b：6-氟-4-((1s,4s)-4-((5-异丙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.06(s,1h),8.86(d,j＝4.4hz,1h),8.12-8.06(m,1h),7.98(d,j＝10.8hz,1h),7.71-7.65(m,1h),7.58(d,j＝4.4hz,1h),7.37(br,2h),7.01(d,j＝8.4hz,1h),3.39(br,1h),3.03–2.89(m,3h),2.44(br,1h),1.87-1.85(m,4h),1.69–1.64(m,4h),1.24(d,j＝6.4hz,6h)。[m+h]+＝402.2。

实施例a6a：4-((1r,4r)-4-((5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δh12.44(s,1h),8.78(d,j＝4.8hz,1h),8.06(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.96(dd,j＝11.2,2.8hz,1h),7.70–7.32(m,4h),3.31-3.29(m,1h),2.76(d,j＝6.8hz,2h),2.00–1.78(m,5h),1.59–1.34(m,4h)。[m+h]+＝396.1

实施例a6b：4-((1s,4s)-4-((5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δh12.44(s,1h),8.84(d,j＝4.4hz,1h),8.08(dd,j＝9.2,5.6hz,1h),7.97(dd,j＝11.2,2.8hz,1h),7.70–7.45(m,4h),3.36-3.33(m,1h),3.00(d,j＝8.0hz,2h),2.42(br,1h),1.86-1.82(m,4h),1.70–1.59(m,4h)。[m+h]+＝396.1

实施例a7a：6-(((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-5h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]咪唑

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.21(s,1h),8.78(s,1h),8.06(br,1h),7.96(d,j＝10.8hz,1h),7.64(br,1h),7.42(s,1h),7.00(s,2h),5.94(s,2h),3.27–3.19(br,1h),2.71-2.69(m,2h),1.96–1.75(m,5h),1.56-1.36(m,4h).[m+h]+＝404.1。

实施例a7b：6-(((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-5h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]咪唑

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.03(s,1h),8.86(s,1h),8.12-8.06(m,1h),7.98(d,j＝10.8hz,1h),7.70-7.62(m,1h),7.58-7.56(m,1h),7.04-6.97(m,2h),5.95(d,j＝3.6hz,2h),3.38(br,1h),2.95-2.92(m,2h),2.40(br,1h),1.88–1.61(m,8h).[m+h]+＝404.1。

实施例a8a：4-((1r,4r)-4-((5-环丙氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.04(s,1h),8.80(s,1h),8.17–7.88(m,2h),7.71-7.66(m,1h),7.45-7.11(m,3h),6.78(br,1h),3.83(br,1h),3.31(br,1h),2.75(s,2h),1.91-1.84(m,5h),1.58-1.40(m,4h),0.77-0.66(m,4h).[m+h]+＝416.2。

实施例a8b：4-((1s,4s)-4-((5-环丙氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.05(s,1h),8.87(s,1h),8.15–7.99(m,2h),7.68-7.58(m,2h),7.48–7.08(m,2h),6.77(s,1h),3.83(s,1h),3.39(s,1h),2.98(s,2h),2.43(s,1h),1.87(s,4h),1.69-1.65(m,4h),0.77-0.66(m,4h)。[m+h]+＝416.2。

实施例a9a：4-((1r,4r)-4-((5,6-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ11.91(s,1h),8.80(d,j＝4.4hz,1h),8.08(dd,j＝9.2,5.6hz,1h),7.98(dd,j＝11.2,2.8hz,1h),7.66(td,j＝8.4,2.8hz,1h),7.44(d,j＝4.4hz,1h),7.29(s,1h),7.17(s,1h),3.30(s,1h),2.73(d,j＝7.2hz,2h),2.28(d,j＝6.0hz,6h),1.92–1.79(m,5h),1.61–1.52(m,2h),1.45–1.36(m,2h),ms(esi)m/e[m+1]+388；

实施例a9b：4-((1s,4s)-4-((5,6-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ12.31(s,1h),8.86(d,j＝4.4hz,1h),8.10(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.98(dd,j＝10.8,2.4hz,1h),7.67(td,j＝8.8,2.8hz,1h),7.57(d,j＝4.8hz,1h),7.26(s,2h),3.45–3.46(m,2h),3.00(d,j＝8.0hz,3h),2.29(s,7h),1.86–1.84(m,4h),1.73–1.58(m,5h),ms(esi)m/e[m+1]+388；

实施例a10a：4-((1r,4r)-4-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.44(s,1h),8.81(d,j＝4.4hz,1h),8.22(d,j＝8.4hz,1h),8.01(d,j＝8.4hz,1h),7.74(t,j＝7.6hz,1h),7.62(t,j＝7.6hz,1h),7.46-7.56(m,1h),7.40(t,j＝4.0hz,1h),7.11-7.18(m,1h),3.36-3.45(m,1h),2.80(d,j＝7.2hz,2h),1.95-2.08(m,1h),1.83-1.96(m,4h),1.53-1.65(m,2h)和1.33-1.45(m,2h)。

实施例a10b：4-((1s,4s)-4-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.46(s,1h),8.87(d,j＝4.8hz,1h),8.23(d,j＝8.8hz,1h),8.03(d,j＝8.4hz,1h),7.75(t,j＝8.0hz,1h),7.63(t,j＝8.0hz,1h),7.42-7.59(m,3h),7.09-7.18(m,1h),3.43-3.52(m,1h),3.03(d,j＝8.0hz,2h),2.43-2.51(m,1h),1.90-1.95(m,4h)和1.60-1.75(m,4h)。

实施例a11a：4-((1r,4r)-4-((5-溴-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δh12.37(s,1h),8.80(d,j＝4.0hz,1h),8.06-8.10(m,1h),7.96-8.00(m,1h),7.63-7.73(m,2h),7.44(d,j＝4.0hz,1h),7.27-7.30(m,1h),2.80(d,j＝7.6hz,2h),2.55(s,3h),1.83-1.99(m,4h),1.52-1.66(m,3h),和1.34-1.48(m,3h)。[m+h]⁺＝452。

实施例a11b：4-((1s,4s)-4-((5-溴-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δh12.36(s,1h),8.87(d,j＝4.0hz,1h),8.08-8.12(m,1h),7.97-8.01(m,1h),7.64-7.70(m,1h),7.59(d,j＝4.0hz,1h),7.25-7.26(m,2h),303(d,j＝8.4hz,2h),2.54(s,3h),1.85-1.88(m,4h),和1.64-1.71(m,6h)。[m+h]⁺＝452。

实施例a12：4-(4-((5,6-二氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh8.85(d,j＝4.4hz,1h),8.05-8.13(m,1h),7.93-8.01(m,1h),7.63-7.75(m,3h),7.55(s,1h),3.03(d,j＝7.6hz,2h),2.31-2.47(m,2h),1.77-1.93(m,4h),1.58-1.73(m,4h)。

实施例a13：2-((4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δh8.80(d,j＝4.4hz,1h),8.33(s,1h),8.13(dd,j＝9.2,5.6hz,1h),8.00(d,j＝8.8hz,1h),7.60-7.67(m,2h),7.49(t,j＝8.0hz,1h),7.43(d,j＝4.4hz,1h),3.92(s,3h),3.24(d,j＝8.0hz,3h),2.64(s,1h),1.66-1.97(m,8h)。

实施例a14：2-((4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.11(s,1h),8.86(d,j＝4.4hz,1h),8.10(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.88-8.04(m,2h),7.62-7.77(m,2h),7.59(d,j＝4.4hz,1h),7.17-7.35(m,1h),3.00(d,j＝7.8hz,2h),2.53-2.54(m,2h),1.81-1.97(m,4h),1.59-1.76(m,4h)。

实施例a15：6-氟-4-(4-((5-(哌啶-1-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δh12.10(s,1h),8.85(s,1h),8.05-8.10(m,1h),7.94-7.96(m,1h),7.61-7.68(m,2h),7.51-7.53(m,1h),7.28-7.37(m,1h),6.99-7.03(m,1h),4.18-4.23(m,2h),23.36-3.48(m,3h),3.00(d,j＝6.4hz,2h),2.36-2.38(m,2h),1.83-1.85(m,4h),1.58-1.68(m,5h),和1.35-1.51(m,6h)。[m+h]⁺＝457。

实施例a16：4-(4-((6-溴-5-(哌啶-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δh12.25(s,1h),8.86(d,j＝4.4hz,1h),8.08-8.12(m,1h),7.97-8.00(m,1h),7.65-7.70(m,2h),7.58(d,j＝4.4hz,1h),7.20-7.22(m,1h),3.39-3.49(m,2h),2.99(d,j＝7.6hz,2h),2.86-2.88(m,4h),1.83-1.90(m,4h),1.62-1.69(m,8h),和1.53-1.54(m,2h)。[m+h]⁺＝521。

实施例a17：4-(4-((6-溴-5-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δh12.24(s,1h),8.86(d,j＝4.0hz,1h),8.08-8.12(m,1h),7.96-8.01(m,1h),7.62-7.73(m,2h),7.58(d,j＝4.0hz,1h),7.10(s,1h),3.86(s,3h),3.38-3.40(m,1h),3.00(d,j＝8.0hz,2h),2.40-2.43(m,1h),1.81-1.89(m,4h),和1.63-1.70(m,4h)。[m+h]⁺＝468。

实施例a18：2-(4-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.39(s,1h),8.25(d,j＝8.4hz,1h),7.91(t,j＝7.2hz,2h),7.70(t,j＝7.2hz,1h),7.35-7.60(m,4h),7.13(d,j＝8.4hz,1h),2.85(t,j＝11.6hz,1h),2.87(d,j＝7.2hz,1h),1.79-2.03(m,5h),1.59-1.73(m,2h)和1.19-1.32(m,2h)。

实施例a19：3-(4-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.46(s,1h),8.84(s,1h),8.13(s,1h),7.88-8.00(m,2h),7.69(t,j＝7.6hz,1h),7.52-7.62(m,2h),7.45-7.52(d,j＝8.4hz,1h),7.15(d,j＝8.4hz,1h),2.70-2.82(m,3h),1.90-1.99(m,5h),1.52-1.64(m,2h)和1.22-1.34(m,2h)。

实施例a20：2-(4-((1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δh8.09(d,j＝8.4hz,1h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.77(d,j＝8.0hz,1h),7.66(t,j＝7.2hz,1h),7.57-7.63(m,2h),7.48(t,j＝7.2hz,1h),7.24-7.29(m,4h),2.83-2.97(m,3h),1.88-2.12(m,5h),1.59-1.74(m,2h),1.20-1.35(m,2h)。

实施例a21：2-(4-((5-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.03(s,1h),8.26(d,j＝8.0hz,1h),7.82-8.04(m,2h),7.64-7.76(m,1h),7.41-7.58(m,2h),7.29-7.39(m,1h),6.99(s,1h),6.66-6.81(m,1h),3.77(s,4h),2.79-2.91(m,1h),2.65-2.77(m,2h),1.76-2.06(m,6h),1.52-1.76(m,2h),1.12-1.34(m,2h)。

实施例a22：5-(4-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

实施例a23a：6-((1r,4r)-4-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ12.41(d,j＝16.4hz,1h),8.83(s,1h),8.28(d,j＝8.4hz,1h),7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.76(s,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h),7.59–7.53(m,1h),7.49–7.43(m,2h),7.14(t,j＝8.8hz,1h),2.77(d,j＝6.8hz,2h),2.73–2.65(m,1h),1.93–1.83(m,5h),1.56(dd,j＝24.4,12.4hz,2h),1.30–1.24(m,3h),ms(esi)m/e[m+1]+376；

实施例a23b：6-((1s,4s)-4-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ12.44(s,1h),8.84(dd,j＝4,1.6hz,1h),8.32(d,j＝16hz,1h),7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.85(s,1h),7.75(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.58–7.42(m,3h),7.14(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),2.99(d,j＝8.0hz,2h),2.83–2.77(m,1h),2.44–2.32(m,1h),2.00–1.85(m,2h),1.73–1.59(m,6h),ms(esi)m/e[m+1]+376；

实施例a24：8-(4-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-5-氟喹啉

实施例a25：5-(4-((5-环丙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-8-氟喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ12.03(d,j＝17.2hz,1h),8.98–8.90(m,1h),8.66(d,j＝7.6hz,1h),7.69–7.62(m,1h),7.60–7.56(m,1h),7.55–7.42(m,1h),7.39–7.36(m,1h),7.21–7.09(m,1h),6.85–6.83(m,1h),3.33–3.31(m,3h),2.99–2.74(m,3h),2.05–1.76(m,7h),1.73–1.49(m,4h),1.40–1.37(m,1h),0.96-0.86(m,2h),0.68–0.60(m,2h),ms(esi)m/e[m+1]+400；

实施例a26a:5-((1r,4r)-4-((5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-8-氟喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ12.45(s,1h),8.95(dd,j＝4.0,1.6hz,1h),8.65(d,j＝8.8hz,1h),7.65(dd,j＝8.8,4.4hz,1h),7.61–7.42(m,4h),3.31–3.26(m,1h),2.78(d,j＝6.8hz,2h),2.00–1.93(m,1h),1.89–1.83(m,4h),1.62–1.53(m,2h),1.43–1.34(m,2h),ms(esi)m/e[m+1]+396；

实施例a26b：5-((1s,4s)-4-((5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-8-氟喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ12.46(s,1h),8.96(d,j＝4.0hz,1h),8.66(d,j＝8.4hz,1h),7.66(dd,j＝8.8,4.0hz,1h),7.58(d,j＝8.0hz,3h),7.52–7.48(m,2h),3.33–3.30(m,1h),3.01(d,j＝8.0hz,2h),2.47–2.39(m,1h),1.86–1.83(m,4h),1.69–1.66(m,4h),ms(esi)m/e[m+1]+396；

实施例a27：8-(4-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-5-氟喹啉

实施例a28：5-氯-2-((4-(吡啶-4-基)环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑

实施例a29：5-氯-2-((4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑

实施例a30a：5-氯-2-(((1r,4r)-4-(4-氟苯基)环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑

¹hnmr(dmso-d6)δ12.38(s,1h),7.56–7.48(m,2h),7.25–7.23(m,2h),7.16–7.00(m,3h),2.73(d,j＝6.8hz,2h),1.78(d,j＝10.8hz,5h),1.41(q,j＝11.6hz,2h),1.23–1.14(m,2h),ms(esi)m/e[m+1]+343；

实施例a30b：5-氯-2-(((1s,4s)-4-(4-氟苯基)环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑

¹hnmr(dmso-d6)δ12.39(s,1h),7.58–7.43(m,2h),7.35–7.30(m,2h),7.14–7.10(m,3h),2.95(d,j＝7.6hz,2h),2.58(t,j＝12.2hz,1h),2.34(s,1h),1.80–1.72(m,3h),1.65–1.57(m,6h),ms(esi)m/e[m+1]+343；

实施例a31：5-环丙基-2-((4-苯基环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑

¹hnmr(cdcl3)δh7.48(d,j＝8.4hz,1h),7.33(s,1h),7.19-7.21(m,4h),7.03-7.11(m,2h),3.17-3.20(m,2h),2.45-2.51(m,2h),1.87-1.92(m,1h),1.70-1.77(m,2h),1.56-1.63(m,4h),1.45-1.49(m,2h),0.91-0.97(m,2h),和0.59-0.64(m,2h)。ms(esi)m/e[m+h]⁺＝331。

实施例a32：2-((4-苯基环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑

¹hnmr(dmso-d6)δh7.55-7.57(m,2h),7.30-7.34(m,4h),7.18-7.24(m,3h),3.04(d,j＝7.6hz,2h),2.58-2.67(m,3h),2.32-2.39(m,1h),1.75-1.82(m,2h),和1.54-1.68(m,6h)。ms(esi)m/e[m+h]⁺＝291。

实施例a33a：2-(((1r,4r)-4-苯基环己基)甲基)-5-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑

¹hnmr(dmso-d6)δh7.85(s,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.44-7.48(m,1h),7.11-7.29(m,5h),2.81(d,j＝7.2hz,2h),2.44-2.49(m,1h),1.91-1.96(m,1h),1.78-1.82(m,4h),1.40-1.50(m,2h),和1.16-1.27(m,2h)。ms(esi)m/e[m+h]⁺＝359。

实施例a33b：2-(((1s,4s)-4-苯基环己基)甲基)-5-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑

¹hnmr(dmso-d6)δh12.69(s,1h),7.84(s,1h),7.66(d,j＝8.4hz,1h),7.43-7.47(m,1h),7.29-7.34(m,4h),7.16-7.21(m,1h),3.02(d,j＝8.0hz,2h),2.54-2.58(m,1h),2.36-2.40(m,1h),1.76-1.85(m,2h),和1.54-1.68(m,6h)。ms(esi)m/e[m+h]⁺＝359。

实施例a34a：5-氯-2-(((1r,4r)-4-苯基环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑

¹hnmr(dmso-d6)δh7.46-7.53(m,2h),7.45-7.48(m,1h),7.12-7.29(m,6h),2.73(d,j＝8.0hz,2h),2.47-2.52(m,1h),1.77-1.91(m,5h),1.42-1.46(m,2h),和1.18-1.24(m,2h)。ms(esi)m/e[m+h]⁺＝325

实施例a34b：5-氯-2-(((1s,4s)-4-苯基环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑

¹hnmr(dmso-d6)δh7.60(s,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.26-7.32(m,4h),7.17-7.22(m,2h),3.01(d,j＝8.0hz,2h),2.55-2.60(m,1h),2.31-2.38(m,1h),1.66-1.77(m,2h),和1.53-1.63(m,6h)。ms(esi)m/e[m+h]⁺＝325。

实施例a35：4-氯-2-(((1s,4s)-4-苯基环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑

¹hnmr(dmso-d6)δh12.67(s,1h),7.45(d,j＝7.6hz,1h),7.28-7.34(m,4h),7.11-7.22(m,3h),3.00(d,j＝8.0hz,2h),2.54-2.61(m,1h),2.37-2.39(m,1h),1.76-1.87(m,2h),和1.53-1.68(m,6h)。ms(esi)m/e[m+h]⁺＝325。

实施例a36：5-氯-2-(3-苯基双环[4.1.0]庚-7-基)-1h-苯并[d]咪唑

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53-7.52(m,1h),7.41(d,j＝8.8hz,1h),7.24-7.19(m,2h),7.17-7.15(m,2h),7.07-6.99(m,2h),2.40-2.00(m,8h),1.98-1.78(m,2h),1.71-1.46(m,3h),和1.40-1.20(m,3h)。ms(esi)m/e[m+1]⁺＝323。

实施例a37a：6-溴-5-氟-2-(((1r,4r)-4-苯基环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑

¹hnmr(dmso-d6)δh12.57(s,1h),7.78-7.79(d,j＝6.4hz,1h),7.50-7.52(d,j＝9.2hz,1h),7.13-7.26(m,5h),2.73-2.75(d,j＝7.6hz,2h),2.43-2.50(m,1h),1.86-1.96(m,1h),1.77-1.80(d,j＝11.6hz,4h),1.38-1.49(m,2h),和1.14-1.25(m,2h)。ms(esi)m/e[m+1]⁺＝387。

实施例a37b：6-溴-5-氟-2-(((1s,4s)-4-苯基环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑

¹hnmr(dmso-d6)δh12.58(s,1h),7.78-7.80(d,j＝6.4hz,1h),7.50-7.52(d,j＝9.6hz,1h),7.28-7.33(m,4h),7.16-7.20(m,1h),2.94-2.96(d,j＝8.0hz,2h),2.51-2.61(m,1h),2.30-2.37(m,1h),1.73-1.83(m,2h),和1.54-1.66(m,6h)。ms(esi)m/e[m+1]⁺＝387。

实施例a38：4-(1-(2-(5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

步骤1：4-(6-氟喹啉-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯

将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)甲酸叔丁酯(3.1g，0.01mol)、4-溴-6-氟喹啉(2.24g，0.01mol)、cs2co3(6.51g，0.02mol)和pd(dppf)cl2(731mg，0.001mol)于1,4-二噁烷中的混合物在100℃下搅拌过夜。通过lcms和tlc确定反应完成后，将反应冷却至室温。在真空下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱(pe:ea＝2:1)纯化，以提供呈黄色油状物的所需产物3.42g。[m+1]⁺329。

步骤2：4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-(6-氟喹啉-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(3.42g，1.04mmol)于thf(25ml)中的溶液中添加pd/c(684mg，20％)。将混合物在室温下在4atm的h2下搅拌过夜。通过lcms确定反应完成后，过滤固体，浓缩滤液，以给出呈黄色油状物的粗产物(3.45g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。[m+1]⁺331。

步骤3：6-氟-4-(哌啶-4-基)喹啉

向4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3.00mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加tfa(5ml)。将混合物在室温下搅拌2h。通过lcms确定反应完成后，在真空下除去溶剂。将残余物添加至50mldcm中，并用饱和nahco3水溶液(30ml×2)洗涤，将有机层合并并用盐水(40ml×1)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，以提供呈黄色油状物的所需产物560mg。[m+1]⁺231。

步骤4：3-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)丙酸乙酯

向6-氟-4-(哌啶-4-基)喹啉(560mg，2.43mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加k2co3(840mg，6.09mmol)、3-氯丙酸乙酯(497mg，3.65mmol)。将混合物在室温下搅拌过周末。通过lcms确定反应完成后，将混合物添加至h2o(80ml)中，用ea(80ml×2)萃取。将有机层合并并用盐水(100ml×1)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，以给出呈黄色固体的粗产物(850mg)。[m+1]⁺331。

步骤5：3-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)丙酸

向3-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)丙酸乙酯(1.49g，4.5mmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加naoh(10％，10ml)。将混合物在室温下搅拌2h。通过lcms确定反应完成后，在真空下除去meoh。用hcl(12m)将残余物水层的ph值调节至5至6，并用dcm(50ml×2)、ea(50ml×2)萃取水层。将有机层合并并用盐水(100ml×1)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，以提供呈灰白色固体的850mg所需粗产物。[m+1]⁺303。

步骤6：n-(2-氨基-4-氯苯基)-3-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)丙烯酰胺

将3-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)丙酸(850mg，2.81mmol)和hatu(1.28g，3.38mmol)于dcm(10ml)中的混合物在室温下在n2下搅拌10min。然后添加4-氯苯-1,2-二胺(399mg，2.81mmol)和tea(568mg，5.62mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。通过lcms确定反应完成后，将反应混合物用dcm(30ml×2)萃取。将有机层合并并用盐水(50ml×1)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，以给出呈红色固体的1.14g粗产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。[m+1]⁺427。

步骤7：4-(1-(2-(5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

将n-(2-氨基-4-氯苯基)-3-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)丙烯酰胺(880mg粗品，2.05mmol)于ch3cooh(15ml)中的溶液在80℃下搅拌3h。通过lcms确定反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩以除去溶剂，并通过制备型hplc纯化残余物，以提供呈白色固体的105.14mg所需产物。¹hnmr(dmso-d6)δ12.36(s,1h),8.81(d,j＝4.0hz,1h),8.05(m,2h),7.68(t,j＝8.0hz,1h),7.50(m,3h),7.15(d,j＝8.0hz,1h),3.15–2.97(m,4h),3.15–2.83(m,7h),2.34(t,j＝10.0hz,2h),1.92–1.70(m,5h),[m+1]⁺409。

按照与实施例a38类似的程序制备化合物a39。

实施例a39：4-(1-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ12.57(s,1h),8.88(d,j＝4.0hz,1h),8.15(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),8.07(dd,j＝12.0,2.0hz,1h),7.77–7.48(m,4h),7.28–7.16(m,1h),3.90(s,2h),3.43(s,1h),3.08(d,j＝8.0hz,2h),2.51(s,2h),2.00–1.80(m,4h),[m+1]⁺395。

实施例a40：4-(4-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)喹啉

步骤1：8-(喹啉-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的合成

向1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(10g，70mmol)于甲苯(150ml)中的溶液中添加4-溴喹啉(15.2g，73.5mmol)、pd2(dba)3(6.4g，7mmol)、x-phos(6.7g，14mmol)和cs2co3(57g，175mmol)。将混合物在110℃下在n2下搅拌3天。过滤固体，并将滤液通过柱层析在二氧化硅上进行纯化，用ea:pe＝1:1至1:0洗脱，以给出8-(喹啉-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(10.8g)。ms(esi)m/e[m+h]⁺＝271。

步骤2：1-(喹啉-4-基)哌啶-4-酮

将8-(喹啉-4-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(10.8g，40mmol)于cf3cooh(20ml)中的溶液在50℃下搅拌过夜。将溶剂在真空下除去，将残余物用na2co3(水溶液)调节至ph>7，然后用ea(50ml×3)萃取。将有机层用na2so4干燥，过滤并浓缩，以给出1-(喹啉-4-基)哌啶-4-酮(9.6g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。ms(esi)m/e[m+h]⁺＝227。

步骤3：2-(1-(喹啉-4-基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯

向1-(喹啉-4-基)哌啶-4-酮(9.6g，42.5mmol)于甲苯(60ml)中的溶液中添加甲氧基羰基亚甲基-三苯基正膦(15.6g，46.8mmol)和et3n(8.6g，85mmol)。将混合物在100℃下在n2下搅拌过夜。将混合物通过柱层析在二氧化硅上进行纯化，用ea:pe＝1:1洗脱，以给出2-(1-(喹啉-4-基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(5.7g)。ms(esi)m/e[m+h]⁺＝283。

步骤4：2-(1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯

向2-(1-(喹啉-4-基)哌啶-4-亚基)乙酸甲酯(5.7g，20mmol)于meoh(60ml)中的溶液中添加pd/c(2.3g)。将混合物在室温下在h2(4atm)下搅拌7天。过滤固体，并将滤液在真空下浓缩，以给出2-(1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(5g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。ms(esi)m/e[m+h]⁺＝285。

步骤5：2-(1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酸

向2-(1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(5g，17.5mmol)于meoh(50ml)和h2o(10ml)中的溶液中添加naoh(1.4g，35mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。在真空下除去溶剂。将残余物用hcl(1n，水溶液)酸化至ph＝7。过滤固体并干燥，以给出2-(1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酸(1.4g)。ms(esi)m/e[m+h]⁺＝271。

步骤6：n-(2-氨基-5-氯苯基)-2-(1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酰胺

向2-(1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酸(1.4g，5.2mmol)于dmf(30ml)中的溶液中添加4-氯苯-1,2-二胺(744mg，5.2mmol)、hatu(2.0g，5.2mmol)和et3n(1.1g，10.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加h2o(20ml)。过滤固体并干燥，以给出n-(2-氨基-5-氯苯基)-2-(1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酰胺(600mg)。ms(esi)m/e[m+h]⁺＝395。

步骤7：4-(4-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)喹啉

将n-(2-氨基-5-氯苯基)-2-(1-(喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酰胺(600mg，1.52mmol)于ch3cooh(20ml)中的溶液在n2下在100℃下搅拌过夜。将溶剂在真空下除去，将残余物用na2co3(水溶液)调节至ph>7，然后用ea(50ml×3)萃取。将有机层用na2so4干燥，过滤并浓缩，以给出粗产物，将其通过柱层析在二氧化硅上进一步纯化，用ea:pe＝1:1洗脱，以给出4-(4-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)喹啉(300mg)。¹hnmr(dmso-d6)δh12.45(s,1h),8.66(d,j＝4.8hz,1h),7.91-7.99(m,2h),7.65-7.70(m,1h),7.44-7.59(m,3h),7.12-7.17(m,1h),6.96(d,j＝4.8hz,1h),3.52-3.56(m,2h),2.73-2.89(m,4h),2.09-2.12(m,1h),1.83-1.87(m,2h),和1.58-1.67(m,2h)。[m+h]⁺＝377。

实施例a41：4-(4-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)-6-氟喹啉

步骤1：2-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯

向4-溴-6-氟喹啉(4.5g，20mmol)于dmf(60ml)中的溶液中添加2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯(3.77g，24mmol)、cs2co3(9.8g，30mmol)、pd(dba)2(1.8g，2mmol)和s-phos(0.4g，1mmol)。升温至100℃并在n2下搅拌5小时。然后将反应用h2o(150ml)淬灭，并用ea(100ml)萃取。将有机相分离并用盐水(150ml)洗涤。浓缩并未经进一步纯化而直接用于下一步骤。

步骤2：2-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酸

向2-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(8g，26.5mmol)于thf/meoh/h2o(2:2:1，100ml)中的溶液中添加lioh.h2o(1.3g，0.03mol)。在20℃-30℃下搅拌5小时。蒸发有机溶液，添加h2o(50ml)和ea(50ml)，将水相分离并用ea(50ml*2)萃取。用hcl(4n)将水相的ph调节至6至7。用ea(50ml*2)萃取。将有机相合并，并浓缩至5至10ml。过滤并用ea(5ml)洗涤滤饼。将滤饼在减压下干燥，以给出呈黄色固体的3g产物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δh12.13(s,1h),8.67(d,j＝4.8hz,1h),8.02(dd,j＝9.2,5.6hz,1h),7.64–7.56(m,2h),7.02(d,j＝4.8hz,1h),3.47(d,j＝12.0hz,2h),2.81(t,j＝11.2hz,2h),2.29(d,j＝6.8hz,2h),1.95–1.85(m,3h),1.58–1.49(m,2h)。

步骤3：4-(4-((5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)-6-氟喹啉

向2-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)乙酸(0.14g，0.5mmol)和4-氯苯-1,2-二胺(0.08g，0.6mmol)的混合物中添加ppa(10ml)。将混合物在140℃下搅拌4小时。然后将反应用h2o(50ml)和ea(50ml)淬灭。用naoh溶液将溶液的ph值调节至8至9。将有机相浓缩并通过制备型hplc纯化。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δh12.44(br,1h),8.66(d,j＝4.8hz,1h),8.03-7.99(m,1h),7.76–7.30(m,4h),7.15(d,j＝8.0hz,1h),7.02(d,j＝4.8hz,1h),3.49(d,j＝12.0hz,2h),2.91–2.75(m,4h),2.11(s,1h),1.86-1.83(m,2h),1.67-1.58(m,2h)。[m+h]+＝395.1

实施例b1a：4-((1s,4s)-4-((r)-1-(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

步骤1：2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯

向化合物2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯(18.4g，100mmol，1.00当量)溶于dcm(250ml)中的溶液中添加吡啶(9.48g，120mmol，1.20当量)和tf2o(42.15g，150mmol，1.50当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用400ml水、400ml饱和氯化铵和400ml盐水洗涤。将有机层合并，用na2so4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗产物(30.32g，95％产率)不经进一步纯化而用于下一步骤。¹hnmr(cdcl3)δh5.72(s,1h),4.15(q,j＝7.2hz,2h),2.39-2.51(m,1h),2.28-2.38(m,4h),2.08-2.21(m,1h),1.87-1.98(m,2h),1.45-1.57(m,1h)和1.27(t,j＝7.2hz,3h)。

步骤2：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯

向2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(30.3g，粗品，96mmol，1.00当量)溶于1,4-二噁烷(400ml)中的混合物中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(26.8g，106mmol，1.10当量)、ch3cook(38.02g，192mmol，2.00当量)和pd(dppf)cl2(14.04g，19.2mmol，0.20当量)。将混合物在95℃在氮气保护下搅拌18小时。将溶液过滤并浓缩至干燥。将粗品(12.50g，100％产率)通过硅胶垫过滤并用pe/ea＝6:1洗涤。将滤液浓缩至干燥，以给出黑色油状物(33.2g，112.3％产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。¹hnmr(cdcl3)δh6.51(s,1h),4.13(q,j＝7.2hz,3h),1.99-2.40(m,9h),1.68-1.94(m,3h)和1.18-1.26(m,12h)。

步骤3：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯

将2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(33.02g，110mmol，1.10当量)溶于1,4-二噁烷(450ml)中，并添加4-溴-6-氟喹啉(22.5g，100mmol，1.00当量)、cs2co3(65g，200mmol，2.00当量)和pd(dppf)cl2(14.62g，20mmol，0.20当量)。将混合物在95℃在氮气保护下搅拌18小时。将溶液过滤并浓缩至干燥。将粗品通过柱层析在硅胶200g(pe/ea＝10/1至4/1)上纯化，以给出澄清油状物(12.02g，34.8％产率)。¹hnmr(cdcl3)δh8.80(d,j＝4.4hz,1h),8.15(dd,j＝9.2,5.6hz,1h),7.62(dd,j＝10.0,2.8hz,1h),7.49(m,1h),7.21(d,j＝4.4hz,1h),5.81-5.87(m,1h),4.19(q,j＝7.2hz,2h),2.23-2.57(m,6h),1.95-2.04(m,2h),1.53-1.65(m,1h)和1.30(t,j＝7.2hz,3h)。

步骤4：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯

向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(12.02g，38mmol，1.00当量)溶于meoh(50ml)中的混合物中添加pd/c(2.4g，w.t.20％)。并将混合物在室温下在一个氢气球下搅拌过夜。然后将混合物过滤并浓缩至干燥。将粗品通过柱层析在硅胶150g(pe/ea＝10/1至2/1)上纯化，以给出浅黄色油状物(8.51g，70.3％产率)。¹hnmr(cdcl3)δh8.77-8.86(m,1h),8.15(dd,j＝9.2,5.6hz,1h),7.66(dd,j＝10.4,2.4hz,1h),7.44-7.52(m,1h),7.28-7.38(m,1h),4.16(q,j＝7.2hz,2h),3.07-3.32(m,1h),2.45-2.53(m,2h),1.92-2.10(m,3h),1.53-1.89(m,6h)和1.28(t,j＝7.2,4.0hz,3h)。

步骤5：2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸

向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯(8.51g，27mmol，1.00当量)溶于meoh(20ml)和水(20ml)中的混合物中添加naoh(1.61g，40.5mmol，1.50当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂浓缩至20ml并用ea(20ml×3)萃取以除去杂质。将水层浓缩至5ml。将水层用1nhcl中和，以使ph达到7。然后将混合物添加至200ml水中并用dcm/meoh(20/1，400ml×3)萃取。将有机物用na2so4干燥，过滤并浓缩，以给出粗产物，将其在水中重结晶，以给出产物(7.74g)。¹hnmr(dmso-d6)δh8.84(t,j＝4.4hz,1h),8.11-8.25(m,1h),7.66(dd,j＝10.4,2.4hz,1h),7.44-7.54(m,1h),7.28-7.40(m,1h),3.09-3.32(m,1h),2.31-2.64(m,3h),1.96-2.10(m,2h),1.72-1.91(m,4h),1.56-1.69(m,1h)和1.29-1.45(m,1h)。

步骤6：(r)-3-(2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮

向烧瓶#a中添加2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸(7.74g，27mmol，1.00当量)、thf(250ml)和tea(8.5ml，2.00当量)。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。在氮气保护下将特戊酰氯(3.5ml，1.95当量)逐滴添加至烧瓶中。然后将混合物加温至0℃并搅拌1小时。

向烧瓶#b中添加(r)-4-苯基噁唑烷-2-酮(3.55g，29mmol，1.10当量)和thf(60ml)。将溶液冷却至-78℃，然后小心添加n-buli(1.6n，34ml，2.00当量)。并将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。

然后将烧瓶#a冷却至-78℃，并经15分钟的历程通过套管将烧瓶#b的内容物添加至烧瓶#a中。添加完成后，移去冷浴，并将反应在室温下搅拌3小时。将反应用500ml饱和氯化铵溶液淬灭，并用ea(500ml×3)萃取。将有机层合并，用na2so4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗品通过柱层析在硅胶100g(pe/ea＝4/1至1/1)上纯化，以给出呈白色固体的产物，将其在2-甲氧基-2-甲基丙烷中浆化，以给出呈顺式产物的产物，并且母液是顺式和反式的混合物。顺式产物¹hnmr(cdcl3)δh8.77-8.86(m,1h),8.24(s,1h),7.66(dd,j＝10.2,2.4hz,1h),7.51(t,j＝8.4hz,1h),7.28-7.45(m,6h),5.47(dd,j＝8.8,3.6hz,1h),4.68-4.79(m,2h),4.26-4.35(m,1h),2.93-3.27(m,2h),2.41-2.56(m,1h),1.89-2.01(m,2h),1.67-1.84(m,4h),1.47-1.63(m,1h),1.28-1.39(m,1h)。

步骤7：(r)-3-((r)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮

在-78℃下，向nahmds(1.0n，14ml，2.00当量)的溶液中添加在80mlthf中的(r)-3-(2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(3.55g，8mmol，1.00当量)。将混合物加温至-20℃并搅拌1小时。然后将混合物冷却至-78℃并添加碘甲烷(7.50g，3.3ml，5.00当量)。将混合物在此温度下搅拌2小时，并用100ml饱和氯化铵溶液淬灭，并用ea(100ml×3)萃取。将有机层合并，用na2so4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗品通过柱层析在硅胶100g(pe/ea＝4/1至1/1)上纯化，以给出呈浅黄色固体的产物(2.11g，41％产率)。¹hnmr(cdcl3)δh8.77-8.85(m,1h),8.09-8.18(m,1h),7.62-7.70(m,1h),7.44-7.50(m,1h),7.29-7.44(m,6h),5.38-5.52(m,2h),4.91-5.00(m,1h),4.66-4.79(m,2h),4.16-4.38(m,2h),2.10-2.20(m,1h),1.86-2.03(m,2h),1.65-1.83(m,4h),1.45-1.64(m,1h),1.12(t,j＝7.2hz,2h)。

步骤8：(r)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸

在0℃下向(r)-3-((r)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(2.71g，6mmol，1.00当量)溶于thf(40ml)和水(10ml)中的溶液中逐滴添加h2o2(5ml)。将化合物在0℃下搅拌1小时。然后向混合物中添加lioh(2n，6ml，2.00当量)，并在室温下搅拌4小时。通过lc/ms跟踪进展，并一旦已经耗尽了起始材料则通过添加饱和na2so3小心地在0℃淬灭混合物。将ph用1nhcl调节至5至6，然后将混合物用dcm/meoh(40/1，50ml×4)萃取。将有机物用na2so4干燥，过滤并浓缩至干燥，得到浅黄色固体(1.02g，不纯，55％产率)。¹hnmr(cdcl3)δh8.82(d,j＝4.6hz,1h),8.11-8.20(m,1h),7.63-7.72(m,1h),7.45-7.53(m,1h),7.27-7.33(m,1h),3.12-3.33(m,1h),2.34-2.49(m,1h),1.57-2.14(m,9h),1.20-1.29(m,3h)。

步骤9：4-((1s,4s)-4-((r)-1-(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

在室温下，向(r)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(0.2g，0.66mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加hatu(0.3g，0.8mmol)、diea(0.5ml)。然后添加4,5-二氟苯-1,2-二胺(0.14g，0.8mmol)。将混合物在20℃-30℃下搅拌48小时。然后将反应用h2o(50ml)淬灭，用ea(50ml)萃取，将有机相分离并用盐水(100ml)洗涤。浓缩有机相，以给出粗产物(r)-n-(2-氨基-4,5-二氟苯基)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺，将其未经进一步纯化而用于下一步骤。

将(r)-n-(2-氨基-4,5-二氟苯基)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺于hoac(20ml)中的溶液在100℃下搅拌18小时。蒸发溶剂。将粗残余物用ea(50ml)溶解并用饱和nahco3溶液(50ml)洗涤。将有机相分离，并通过制备型hplc纯化，以给出标题化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.45(s,1h),8.86(d,j＝4.4hz,1h),8.09(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.98(dd,j＝10.8,2.4hz,1h),7.71–7.62(m,1h),7.58-7.40(m,3h),3.45-3.38(m,2h),2.16–1.99(m,2h),1.94–1.46(m,7h),1.33(d,j＝6.8hz,3h)。

[m+h]⁺＝409.9。

实施例b1b：4-((1r,4s)-4-((s)-1-(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b1c：4-((1r,4r)-4-((r)-1-(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b1d：4-((1s,4r)-4-((s)-1-(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b2：4-((1s,4s)-4-((r)-1-(5-氯-6-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

步骤1：(r)-n-(2-氨基-5-氯-4-氟苯基)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺

在室温下，向(r)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(0.36g，01.2mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加hatu(0.54g，1.4mmol)、diea(0.5ml)。添加4-氯-5-氟苯-1,2-二胺(0.23g，1.4mmol)。将混合物在50℃下搅拌18小时。然后将反应用h2o(50ml)淬灭，用ea(50ml*2)萃取，并且将有机相分离并用盐水(100ml)洗涤。将有机相浓缩，不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

步骤2：4-((1s,4s)-4-((r)-1-(5-氯-6-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

将(r)-n-(2-氨基-5-氯-4-氟苯基)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺于hoac(20ml)中的溶液在80℃下搅拌18小时。蒸发溶剂。将粗残余物用ea(50ml)溶解并用饱和nahco3溶液(50ml)洗涤。将有机相分离，并通过制备型hplc纯化，以给出标题化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.52(d,j＝13.6hz,1h),8.86(d,j＝4.4hz,1h),8.09(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.98(d,j＝11.2hz,1h),7.75–7.45(m,4h),3.41-3.38(m,2h),2.17–1.96(m,2h),1.95–1.51(m,7h),1.33(d,j＝6.8hz,3h)。[m+h]+＝425.8。

实施例b2a和b2b：4-((1r,4s)-4-((s)-1-(5-氯-6-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉和4-((1s,4s)-4-((r)-1-(5-氯-6-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

使用制备型hplc在chiralpakic上(使用hex:etoh＝90:10作为洗脱剂)分离外消旋体b2a和b2b的每种对映异构体。第一种对映异构体是在3.414min的保留时间处洗脱，b2a(3.81mg),¹hnmr(meoh-d6)δh8.78(d,j＝4.8hz,1h),8.07(dd,j＝9.2,5.6hz,1h),7.87(dd,j＝10.8,2.8hz,1h),7.66–7.49(m,3h),7.35(br,1h),3.51–3.37(m,2h),2.18-2.16(m,2h),2.02–1.54(m,7h),1.43(d,j＝6.8hz,3h).[m+h]⁺＝425.8。并且另一种对映异构体是在3.881min的保留时间处洗脱，b2b(43.63mg),¹hnmr(meoh-d6)δh8.68(d,j＝4.8hz,1h),7.97(dd,j＝9.2,5.6hz,1h),7.76(dd,j＝10.8,2.8hz,1h),7.59–7.39(m,3h),7.26(br,1h),3.45–3.29(m,2h),2.07-1.84(m,2h),1.97–1.54(m,7h),1.33(d,j＝6.8hz,3h).[m+h]⁺＝425.8。

实施例b3：2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

步骤1：3-氨基-4-(2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺基)苯甲酸甲酯

在室温下，向(r)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(0.2g，0.66mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加hatu(0.3g，0.8mmol)、diea(0.5ml)。添加3,4-二氨基苯甲酸甲酯(0.13g，0.8mmol)。将混合物在50℃下搅拌18小时。然后将反应用h2o(50ml)淬灭，用ea(50ml*2)萃取，将有机相分离并用盐水(100ml)洗涤。浓缩有机相，未经进一步纯化而直接用于下一步骤。

步骤2：2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

将3-氨基-4-(2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺基)苯甲酸甲酯于hoac(20ml)中的溶液在100℃下搅拌18小时。蒸发溶剂。将粗残余物用ea(50ml)溶解并用饱和nahco3溶液(50ml)洗涤。将有机相分离，并通过制备型hplc纯化，以给出标题化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.60(d,j＝4.4hz,1h),8.86(d,j＝4.4hz,1h),8.19–7.93(m,3h),7.78-7.76(m,1h),7.71–7.50(m,3h),3.86(d,j＝1.6hz,3h),3.45-3.40(m,2h),2.21–2.01(m,2h),1.93–1.54(m,7h),1.36(d,j＝6.0hz,3h)。[m+h]+＝431.9。

实施例b3a和b3b：2-((s)-1-((1s,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯和2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

使用制备型hplc在chiralpakic上(使用hex:etoh＝70:30作为洗脱剂)分离外消旋体b3a和b3b的每种对映异构体。第一种对映异构体是在1.534min的保留时间处洗脱，b3a(7.65mg)。¹hnmr(meoh-d6)δh8.68(d,j＝4.8hz,1h),8.13(s,1h),7.97(dd,j＝9.2,5.6hz,1h),7.83-7.75(m,2h),7.53–7.42(m,3h),3.82(s,3h),3.45-3.31(m,2h),2.15-2.07(m,2h),1.95–1.54(m,7h),1.36(d,j＝6.8hz,3h).[m+h]+＝431.8。并且另一种对映异构体是在2.048min的保留时间处洗脱,b3b：(37.58mg)。¹hnmr(meoh-d6)δh8.77(d,j＝4.4hz,1h),8.26-8.05(m,2h),7.94–7.81(m,2h),7.61-7.55(m,3h),3.91(s,3h),3.55–3.37(m,2h),2.28–2.13(m,2h),2.01-1.68(m,7h),1.45(d,j＝6.8hz,3h).[m+h]+＝431.8。

实施例b4：6-氟-4-((1s,4s)-4-((r)-1-(5-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉

步骤1：(r)-3-(2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮

向2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸于thf(35ml)中的溶液中添加tea(3.1ml)。冷却至0℃，并添加tmaccl(1.7ml)。在0℃下搅拌30min。向另一个烧瓶中添加(r)-4-苯基噁唑烷-2-酮(2.4g，14.7mmol)和thf(70ml)。冷却至0℃，并添加lihmds(11.3ml，1.3当量)。在0℃下将反应混合物缓慢添加至第一个烧瓶中。将混合物在20℃-30℃下搅拌2小时。将混合物倒入饱和nh4cl溶液(150ml)中，用ea(100ml*3)萃取。将有机相合并并用盐水(100ml)洗涤。将有机相浓缩，并通过柱层析在硅胶上纯化。将粗油与mtbe一起浆化，以给出呈白色固体的产物(3.3g)。

步骤2：(r)-3-((s)-2-((1s,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮

在40℃下，向(r)-3-(2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(4.1g，9.5mmol)于thf(40ml)中的溶液中添加nahmds(5.7ml，11.4mmol)。将混合物在-40℃下搅拌10min。缓慢添加mei(2.0g，14.2mmol)，并在-40℃下搅拌2小时。将混合物用饱和nh4cl溶液(80ml)淬灭并用ea(50ml*3)萃取。将有机相合并并用盐水(100ml)洗涤。将有机相浓缩，并通过柱层析在硅胶上纯化，以给出呈白色固体的产物(3.3g)。

步骤3：(r)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸

在0℃下，向(r)-3-((s)-2-((1s,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(2.9g，6.5mmol)于thf(21.6ml)中的溶液中添加h2o2(2.9ml)、在h2o(6.7ml)中的lioh.h2o(0.4g，10.6mmol)。将混合物在20℃-30℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃，并添加饱和nahso3溶液(8.8ml)。将有机相蒸发，并添加hoac(1.2ml)和ea(20ml)。将有机相分离，并将水相用ea(20ml*2)萃取。将有机相合并并浓缩。用mecn(14ml)结晶，并用mecn(10ml)洗涤滤饼。将滤饼在减压下干燥，以给出呈白色固体的产物(1.6g)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh:12.11(d,j＝3.2hz,1h),8.82(s,1h),8.15–7.89(m,2h),7.82–7.42(m,2h),3.39(br,1h),2.72(br,1h),1.83-1.68(m,9h),1.10(br,3h)。

步骤4：(r)-n-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺

在室温下，向(r)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(0.2g，0.66mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加hatu(0.3g，0.8mmol)、diea(0.5ml)。添加4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(0.14g，0.8mmol)。将混合物在50℃下搅拌18小时。然后将反应用h2o(50ml)淬灭，用ea(50ml*2)萃取，将有机相分离并用盐水(100ml)洗涤。浓缩有机相，未经进一步纯化而直接用于下一步骤。

步骤5：6-氟-4-((1s,4s)-4-((r)-1-(5-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉

将(r)-n-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺于hoac(20ml)中的溶液在80℃下搅拌18小时。蒸发溶剂。将粗残余物用ea(50ml)溶解并用饱和nahco3溶液(50ml)洗涤。将有机相分离，并通过制备型hplc纯化，以给出标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.66(s,1h),8.85(d,j＝4.4hz,1h),8.10(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.98(dd,j＝11.2,2.4hz,1h),7.85(s,1h),7.68-7.64(m,2h),7.57-756(m,1h),7.44(d,j＝8.4hz,1h),3.51–3.41(m,2h),2.16-2.05(m,2h),1.96–1.49(m,7h),1.37(d,j＝6.8hz,3h).[m+h]+＝441.8。

化合物b5至b148是在类似于实施例b1a的程序中制备。

实施例b5：6-氟-4-((1s,4s)-4-((r)-1-(4,6,7-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh13.07-13.36(m,1h),8.84(d,j＝4.4hz,1h),8.08(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.96(dd,j＝10.8,2.4hz,1h),7.61-7.69(m,j＝9.2,2.4hz,1h),7.56(d,j＝4.4hz,1h),7.16-7.32(m,1h),3.35-3.47(m,2h),2.11-2.21(m,1h),1.98-2.07(m,j＝12.8hz,1h),1.81-1.92(m,2h),1.69-1.80(m,2h),1.49-1.69(m,2h),1.34(d,j＝6.8hz,3h),1.08-1.18(m,1h)。

实施例b6：6-氟-4-((1s,4s)-4-((r)-1-(4,5,6-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉

实施例b7：4-((1s,4s)-4-((r)-1-(5,6-二氟-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b8：2-((s)-1-((1s,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲腈

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.85(s,1h),8.87(d,j＝4.4hz,1h),8.10(m,1h),8.05(s,1h),7.98(m,1h),7.67(m,2h),7.55(m,2h),3.47(m,2h),2.16(m,1h),2.05(m,1h),1.88(m,2h),1.79(m,2h),1.65(m,1h),1.56(m,1h),1.37(d,j＝6.8hz,3h),1.15(m,1h)。

实施例b9：6-氟-4-((1s,4s)-4-((r)-1-(5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉

实施例b10：2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b11：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-n-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,cd3od)δh8.79(d,j＝4.7hz,1h),8.09-8.06(m,2h),7.89-7.86(m,1h),7.77–7.46(m,4h),3.56–3.39(m,2h),2.94(s,3h),2.28–2.14(m,2h),2.00-1.90(m,4h),1.78-1.69(m,2h),1.47-1.45(m,3h),1.31(d,j＝12.1hz,1h)。

实施例b12：2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-n,n-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b13：氮丙啶-1-基(2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮

实施例b14：n-环丙基-2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b15：氮杂环丁烷-1-基(2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮

实施例b16：(2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮

实施例b17：2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯

实施例b18：2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸异丙酯

实施例b19：5-(2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑

实施例b20：6-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]咪唑

实施例b21：3-(2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)-1,2,4-噁二唑

实施例b22：4-((1s,4s)-4-((r)-1-(5-(1h-吡唑-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b23：1-((6-氟-2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)丙-2-醇

实施例b24：6-氟-4-((1s,4s)-4-((r)-1-(6-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉

实施例b25a和b25b：(s)-3-(4-(1-(6-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉或(r)-3-(4-(1-(6-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉

实施例b25a¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.39(s,1h),8.82(d,j＝2.0hz,1h),8.11(m,1h),7.96(d,j＝8.4hz,1h),7.91(d,j＝7.6hz,1h),7.68(m,1h),7.54(m,3h),7.15(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),2.90(m,1h),2.69(m,1h),1.98(d,j＝11.2hz,2h),1.85(m,2h),1.57(m,3h),1.36(d,j＝7.2hz,3h),1.23(m,3h)。

实施例b25b¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.41(s,1h),8.89(d,j＝2.0hz,1h),8.22(s,1h),7.98(dd,j＝12.0,8.4hz,2h),7.70(t,j＝7.2hz,1h),7.56(m,3h),7.14(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),3.36(m,1h),2.88(m,1h),2.05(m,1h),1.93(m,3h),1.76(m,2h),1.61(m,1h),1.45(m,1h),1.33(d,j＝6.8hz,3h),1.16(m,1h)。

实施例b26：4-((1s,4s)-4-((r)-环丙基(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b27：4-((1s,4s)-4-((r)-环丙基(5,7-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b28：2-((r)-环丙基((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

实施例b29：4-((1s,4s)-4-((r)-(5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)(环丙基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b30：4-((1s,4s)-4-((r)-环丙基(5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b31：4-((1s,4s)-4-((r)-(6-氯-5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)(环丙基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b32：2-((r)-环丙基((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-n,n-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b33：2-((r)-环丙基((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b34：氮丙啶-1-基(2-((r)-环丙基((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮

实施例b35：n-环丙基-2-((r)-环丙基((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b36：2-((r)-环丙基((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-n-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b37：n-环丁基-2-((r)-环丙基((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b38：2-((r)-环丙基((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-n-(3-羟基环丁基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b39：氮杂环丁烷-1-基(2-((r)-环丙基((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮

实施例b40：(2-((r)-环丙基((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-1-基)甲酮

实施例b41：4-((1s,4s)-4-((r)-1-(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b42：2-((r)-2,2,2-三氟-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

实施例b43：4-((1s,4s)-4-((r)-1-(5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b44：6-氟-4-((1s,4s)-4-((r)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉

实施例b45：4-((1s,4s)-4-((r)-1-(6-氯-5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b46：n,n-二甲基-2-((r)-2,2,2-三氟-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b47：2-((r)-2,2,2-三氟-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b48：氮丙啶-1-基(2-((r)-2,2,2-三氟-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮

实施例b49：n-环丙基-2-((r)-2,2,2-三氟-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b50：n-甲基-2-((r)-2,2,2-三氟-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b51：n-环丁基-2-((r)-2,2,2-三氟-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b52：n-(3-羟基环丁基)-2-((r)-2,2,2-三氟-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b53：6-氟-4-((1s,4s)-4-((r)-2,2,2-三氟-1-(4,6,7-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉

实施例b54：6-氟-4-((1s,4s)-4-((r)-2,2,2-三氟-1-(5,6,7-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉

实施例b55：4-((1s,4s)-4-((r)-1-(5,6-二氟-7-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b56：氮杂环丁烷-1-基(2-((r)-2,2,2-三氟-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮

实施例b57：(r)-4-(4-(1-(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-6-氟喹啉

实施例b58：(r)-6-氟-4-(4-(1-(6-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌嗪-1-基)喹啉

实施例b59：(r)-4-(4-(1-(6-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-6-氟喹啉

实施例b60：(r)-4-(4-(1-(6-氯-5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-6-氟喹啉

实施例b61：(r)-4-(4-(1-(5,6-二氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-6-氟喹啉

实施例b62：(r)-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯

实施例b63：(r)-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例b64:(r)-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-n-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例b65：(r)-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-n,n-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例b66：(r)-氮丙啶-1-基(2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)甲酮

实施例b67：(r)-氮杂环丁烷-1-基(2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)甲酮

实施例b68：(r)-n-环丁基-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例b69：(r)-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-n-(3-羟基环丁基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例b70：(r)-n-环己基-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例b71：(r)-4-(1-(环丙基(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b72：(r)-4-(1-(环丙基(6-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b73：(r)-4-(1-((6-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)(环丙基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b74：(r)-4-(1-((6-氯-5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)(环丙基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b75：(r)-4-(1-(环丙基(4,5,6-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b76：(r)-4-(1-(环丙基(4,6,7-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b77：(r)-4-(1-(环丙基(5,6-二氟-7-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b78：(r)-4-(1-((7-氯-5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)(环丙基)甲基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b79：(r)-2-(环丙基(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)甲基)-n,n-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例b80：(r)-2-(环丙基(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)甲基)-n-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例b81：(r)-(2-(环丙基(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮

实施例b82：(r)-n-环丙基-2-(环丙基(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例b83：(s)-4-(1-(1-(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b84：(s)-6-氟-4-(1-(2,2,2-三氟-1-(6-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌啶-4-基)喹啉

实施例b85：(s)-4-(1-(1-(6-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b86：(s)-4-(1-(1-(6-氯-5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b87：(s)-6-氟-4-(1-(2,2,2-三氟-1-(4,5,6-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌啶-4-基)喹啉

实施例b88：(s)-6-氟-4-(1-(2,2,2-三氟-1-(4,6,7-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌啶-4-基)喹啉

实施例b89：(s)-4-(1-(1-(5,6-二氟-7-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b90：(s)-4-(1-(1-(7-氯-5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b91：(s)-n,n-二甲基-2-(2,2,2-三氟-1-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例b92：(s)-n-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例b93：(s)-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(2-(2,2,2-三氟-1-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)甲酮

实施例b94：(s)-n-环丙基-2-(2,2,2-三氟-1-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例b95：6-氟-4-((1s,4s)-4-((r)-甲氧基(4,6,7-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

实施例b96：4-((1s,4s)-4-((r)-(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b97：6-氟-4-((1s,4s)-4-((r)-甲氧基(5,6,7-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉

实施例b98：4-((1s,4s)-4-((r)-(5,6-二氟-7-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b99：2-((r)-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)(甲氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

实施例b100：4-((1s,4s)-4-((r)-(5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b101：6-氟-4-((1s,4s)-4-((r)-(5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)环己基)喹啉

实施例b102：4-((1s,4s)-4-((r)-(6-氯-5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b103：2-((r)-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)(甲氧基)甲基)-n,n-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b104：2-((r)-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)(甲氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b105：氮丙啶-1-基(2-((r)-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)(甲氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮

实施例b106：n-环丙基-2-((r)-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)(甲氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b107：2-((r)-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)(甲氧基)甲基)-n-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b108：n-环丁基-2-((r)-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)(甲氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b109：2-((r)-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)(甲氧基)甲基)-n-(3-羟基环丁基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例b110：氮杂环丁烷-1-基(2-((r)-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)(甲氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮

实施例b111：(r)-4-(1-(1-(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b112：(r)-6-氟-4-(1-(1-(6-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌啶-4-基)喹啉

实施例b113：(r)-4-(1-(1-(6-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b114：(r)-4-(1-(1-(6-氯-5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b115：(r)-6-氟-4-(1-(1-(4,5,6-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌啶-4-基)喹啉

实施例b116：(r)-6-氟-4-(1-(1-(4,6,7-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌啶-4-基)喹啉

实施例b117：(r)-4-(1-(1-(5,6-二氟-7-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b118：(r)-4-(1-(1-(7-氯-5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟喹啉

实施例b119：(r)-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)乙基)-n,n-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例b120：(r)-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)乙基)-n-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例b121：(r)-(2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮

实施例b122：(r)-n-环丙基-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例b123：4-((1s,4s)-4-((r)-1-(4-氯-5,7-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b124：4-((1s,4s)-4-((r)-1-(7-氯-4,5-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b125：4-((1s,4s)-4-((r)-1-(4-氯-5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b126：4-氯-2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯

实施例b127：2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯

实施例b128：4-氟-2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯

实施例b129：7-氟-2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯

实施例b130：2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-7-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯

实施例b131：5,7-二氟-2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯

实施例b132：5-氟-2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯

实施例b133：2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯

实施例b134：2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸环丁酯

实施例b135：3-羟基环丁基2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸酯

实施例b136：n-(2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)甲磺酰胺

实施例b137：2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-磺酰胺

实施例b138：6-氟-4-((1s,4s)-4-((r)-1-(6-(甲基磺酰基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉

实施例b139：1-(2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)乙酮

实施例b140：2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-7-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯

实施例b141：2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯

实施例b142：4-氟-2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯

实施例b143：7-氟-2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯

实施例b144：2-(1-氰基-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-7-氟-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯

实施例b145：2-(1-氰基-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-7-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯

实施例b146：2-(1-氰基-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯

实施例b147：2-(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙腈

实施例b148：n-(2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺

实施例b151：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3,7-二氢-8h-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-酮

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.68(m,1h),11.95(s,1h),8.87(d,j＝4.4hz,1h),8.15-8.26(m,1h),8.10(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.98(m,2h),7.60-7.79(m,2h),7.60(d,j＝4.4hz,1h),3.47(m,2h),2.19(m,1h),2.06(m,1h),1.86(m,3h),1.78(m,1h),1.67(m,1h),1.58(m,1h),1.38(m,3h),1.19(m,1h)。

实施例b157：6-氟-4-((1s,4s)-4-((r)-1-(5-(嘧啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh8.88(t,j＝4.9hz,3h),8.56(s,1h),8.32(d,j＝8.6hz,1h),8.10(dd,j＝9.3,5.8hz,1h),7.99(dd,j＝11.0,2.6hz,1h),7.71-7.58(m,3h),7.39(t,j＝4.8hz,1h),3.50-3.41(m,2h),2.20-1.57(m,9h),1.40(d,j＝6.9hz,3h),1.21(m,1h)。

实施例b159：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,5,7,8-四氢-6h-咪唑并[4,5-g]喹啉-6-酮

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh11.95-12.00(m,1h),9.98(m,1h),8.86(d,j＝4.4hz,1h),8.09(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.97(d,j＝8.8hz,1h),7.67(t,j＝8.4hz,1h),7.57(d,j＝4.4hz,1h),7.25(m,1h),6.98(m,1h),3.41(m,1h),3.30(m,1h),2.92(s,2h),2.41(m,2h),2.09(m,2h),1.81(m,4h),1.59(m,2h),1.32(d,j＝6.8hz,3h),1.17(m,1h)。

实施例b160：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-n,n-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,cd3od)δh8.69(d,j＝4.7hz,1h),7.98(dd,j＝9.2,5.6hz,1h),7.79(dd,j＝10.6,2.6hz,1h),7.62–7.44(m,3h),7.21(d,j＝8.3hz,1h),3.48–3.28(m,2h),3.03(s,3h),2.96(s,3h),2.16-2.09(m,2h),2.00–1.73(m,4h),1.66-1.60(m,2h),1.37(d,j＝6.8hz,3h),1.22(d,j＝11.8hz,1h)。

实施例b163：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸

¹hnmr(400mhz,dmso)δ12.55(s,2h),8.86(d,j＝4.3hz,1h),8.09(dd,j＝9.1,6.0hz,2h),7.98(d,j＝10.3hz,1h),7.76(s,1h),7.66(t,j＝7.6hz,1h),7.59(d,j＝4.2hz,2h),3.42(s,2h),2.16-2.03(m,2h),1.95–1.71(m,4h),1.69–1.50(m,2h),1.36(d,j＝6.6hz,3h),1.24-1.16(m,1h)。

实施例b164：n-环丁基-2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.43(s,1h),8.87(d,j＝4.5hz,1h),8.52(s,1h),8.12-8.08(m,1h),7.98(dd,j＝11.0,2.6hz,1h),7.69-7.64(m,2h),7.59-7.47(m,2h),4.44(dd,j＝16.3,8.2hz,1h),3.45-3.41(m,hz,2h),2.28–1.98(m,6h),1.95–1.73(m,4h),1.72–1.52(m,4h),1.36(d,j＝6.8hz,3h),1.17(d,j＝12.4hz,1h)。

实施例b165：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-n-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.52(s,1h),11.64(s,1h),8.87(d,j＝4.4hz,1h),8.10(dd,j＝9.2,5.8hz,1h),7.98(dd,j＝11.0,2.4hz,1h),7.91(s,1h),7.67(dd,j＝11.6,5.6hz,1h),7.62–7.46(m,3h),3.72(s,3h),3.46-3.41(m,6.6hz,2h),2.16-2.03(m,2h),1.96–1.71(m,4h),1.67-1.55(m,2h),1.36(d,j＝6.7hz,3h),1.17-1.14(m,1h)。

实施例b166：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-萘并[2,3-d]咪唑

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.32(s,1h),8.85-8.93(m,1h),8.07-8.14(m,1h),7.94-8.02(m,4h),7.67(t,j＝8.8hz,1h),7.58-7.63(m,1h),7.31-7.43(m,2h),3.39-3.55(m,2h),2.16-2.29(m,1h),2.04-2.14(m,1h),1.53-1.96(m,6h),1.41(d,j＝6.4hz,3h),1.22-1.29(m,1h)。

实施例b167：6-氟-4-((1s,4s)-4-(1-(6-(甲基磺酰基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δh8.82(s,1h),8.30-8.41(m,1h),8.24(s,1h),7.71-7.94(m,4h),7.61(t,j＝8.0hz,1h),3.62-3.71(m,1h),3.36-3.43(m,1h),3.08(s,3h),2.40-2.43(m,1h),2.06-2.21(m,2h),1.87-2.01(m,3h),1.69-1.82(m,2h),1.56(d,j＝6.0hz,3h)。

实施例b169：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh8.85(d,j＝4.4hz,1h),8.09(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.97(d,j＝11.2hz,1h),7.66(t,j＝8.8hz,1h),7.56(d,j＝4.0hz,1h),7.13(d,j＝8.4hz,1h),6.61(s,1h),6.44(d,j＝8.4hz,1h),5.76(s,1h),4.84(s,1h),3.37-3.45(m,1h),3.20-3.29(m,1h),1.96-2.14(m,2h),1.81-1.92(m,2h),1.71-1.80(m,2h),1.52-1.67(m,2h),1.30(d,j＝6.8hz,3h),1.16-1.21(m,1h)。

实施例b170：n-环戊基-2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.41(s,1h),8.87(d,j＝4.5hz,1h),8.18(s,1h),8.09(dd,j＝9.1,5.9hz,1h),7.98(dd,j＝11.0,2.4hz,1h),7.69-7.65(m,2h),7.58(d,j＝4.4hz,1h),7.53-7.45(m,1h),4.24(dd,j＝13.6,6.8hz,1h),3.52–3.37(m,2h),2.16-2.13(m,1h),2.06-1.99(m,1h),1.94–1.62(m,9h),1.60-1.53(m,5h),1.36(d,j＝6.8hz,3h),1.17-1.14(m,1h)。

实施例b171：n-环己基-2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh8.90(d,j＝4.5hz,1h),8.33(d,j＝7.6hz,1h),8.19–8.06(m,2h),8.01(dd,j＝10.9,2.2hz,1h),7.90(d,j＝8.4hz,1h),7.79–7.65(m,2h),7.62(d,j＝4.5hz,1h),3.78(s,1h),3.68-3.64(m,1h),3.45(s,1h),2.21-2.18(m,1h),2.08-2.05(m,1h),1.95–1.71(m,9h),1.63-1.57(m,2h),1.46(d,j＝6.7hz,3h),1.32-1.23(m,4h),1.17–1.04(m,2h)。

实施例b172：4-((1s,4s)-4-(1-(7-氯-4,5-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.96-13.40(m,1h),8.87(d,j＝4.4hz,1h),8.10(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.98(dd,j＝11.2,2.4hz,1h),7.67(td,j＝9.0,2.8hz,1h),7.59(d,j＝4.4hz,1h),7.37-7.50(m,1h),3.38-3.54(m,2h),2.15-2.27(m,1h),2.00-2.09(m,1h),1.84-1.94(m,2h),1.73-1.81(m,2h),1.62-1.72(m,1h),1.52-1.61(m,1h),1.36(d,j＝6.8hz,3h),1.09-1.20(m,1h)。

实施例b173：2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-萘并[2,3-d]咪唑

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.79(s,1h),8.81-8.94(m,1h),8.25-8.44(m,1h),8.06-8.17(m,1h),7.94-8.04(m,2h),7.53-7.76(m,5h),7.36-7.48(m,1h),3.40-3.45(m,1h),3.13(d,j＝4.80hz,2h),1.85-2.01(m,4h),1.65-1.79(m,4h)。

实施例b174：n-环丁基-2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.46(s,1h),8.87(d,j＝4.5hz,1h),8.53(s,1h),8.10(dd,j＝9.2,5.8hz,1h),8.02–7.93(m,1h),7.69-7.64(m,2h),7.59(d,j＝4.3hz,1h),7.50(s,1h),4.44(dd,j＝16.0,7.9hz,1h),3.45-3.39(m,2h),2.28–2.00(m,7h),1.96–1.74(m,4h),1.71–1.50(m,4h),1.36(d,j＝6.8hz,3h),1.16(d,j＝11.7hz,1h)。

实施例b178：6-氟-4-((1r,4r)-4-((r)-1-(6-(甲基磺酰基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh9.52(s,1h),8.86(d,j＝4.4hz,1h),8.05-8.16(m,1h),7.95-8.02(m,1h),7.63-7.70(m,1h),7.59(d,j＝4.4hz,1h),7.49(d,j＝8.4hz,1h),7.41(s,1h),7.08(d,j＝8.4hz,1h),3.39-3.45(m,2h),2.91(s,3h),2.11-2.17(m,1h),2.01-2.07(m,1h),1.85-1.94(m,2h),1.73-1.82(m,2h),1.54-1.68(m,2h),1.36(d,j＝6.8hz,3h),1.13-1.20(m,1h)。

实施例b179：n-(2-((r)-1-((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.08(s,1h),9.87(s,1h),8.85(d,j＝4.4hz,1h),8.09(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.83-8.02(m,2h),7.61-7.71(m,1h),7.57(d,j＝4.4hz,1h),7.38(s,1h),7.05-7.22(m,1h),3.37-3.48(m,2h),2.07-2.14(m,1h),1.98-2.06(m,4h),1.83-1.94(m,2h),1.70-1.81(m,2h),1.52-1.64(m,2h),1.33(d,j＝6.8hz,3h),1.18-1.24(m,1h)。

实施例b180：n-(2-((r)-1-((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)甲磺酰胺基

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.72-12.87(m,1h),8.78-8.90(m,1h),7.92-8.14(m,3h),7.64-7.78(m,3h),7.59(d,j＝4.4hz,1h),3.41-3.52(m,2h),3.17-3.22(m,3h),2.14-2.20(m,1h),2.03-2.09(m,1h),1.85-1.93(m,2h),1.71-1.83(m,2h),1.62-1.69(m,1h),1.54-1.60(m,1h),1.37(d,j＝6.8hz,3h),1.13-1.18(m,1h)。

实施例b182：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-n-苯基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.53(d,j＝20.5hz,1h),10.18(d,j＝16.3hz,1h),8.87(d,j＝4.4hz,1h),8.28–7.93(m,3h),7.84–7.73(m,3h),7.71–7.50(m,3h),7.34(t,j＝7.5hz,2h),7.08(t,j＝7.2hz,1h),3.44(m,2h),2.22–1.52(m,8h),1.38(d,j＝6.7hz,3h),1.23(m,1h)。

实施例b183：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-n-((1-羟基环丁基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.32(s,1h),8.79(d,j＝4.6hz,1h),8.07(dd,j＝9.0,5.9hz,1h),7.98(m,2h),7.66(m,2h),7.43(m,2h),4.90(s,1h),4.17(d,j＝10.8hz,1h),3.98(d,j＝8.8hz,1h),3.55(d,j＝16.7hz,1h),2.98–2.87(m,2h),1.95–1.50(m,6h),1.38(d,j＝6.8hz,3h)

实施例b184：2-(1-((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-n-((1-羟基环丁基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.46(s,1h),8.85(d,j＝4.3hz,1h),8.09(dd,j＝9.0,5.9hz,1h),8.03–7.89(m,2h),7.76–7.61(m,2h),7.57(d,j＝4.0hz,1h),7.45(dd,j＝35.0,8.4hz,1h),4.96–4.84(m,2h),4.17(d,j＝10.6hz,1h),3.98(d,j＝10.7hz,1h),3.55(d,j＝16.8hz,1h),3.47–3.39(m,2h),3.34(d,j＝5.4hz,2h),3.25(d,j＝16.9hz,1h),2.09(m,2h),1.95–1.50(m,6h),1.35(d,j＝6.6hz,3h),1.17(m,1h)。

实施例b185：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-n-(4-甲氧基环己基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.41(ds,1h),8.87(d,j＝4.5hz,1h),8.17–7.90(m,4h),7.70–7.42(m,4h),3.77(m,1h),3.42(m,2h),3.24(s,3h),3.11(m,1h),2.18–1.52(m,14h),1.36(d,j＝6.6hz,3h),1.23(m,1h)。

实施例b186：2-(1-((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-n-(4-甲氧基环己基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.41(ds,1h),8.87(d,j＝4.5hz,1h),8.17–7.90(m,4h),7.70–7.42(m,4h),3.77(m,1h),3.42(m,2h),3.24(s,3h),3.11(m,1h),2.18–1.52(m,14h),1.36(d,j＝6.6hz,3h),1.23(m,1h)。

实施例b189和实施例b190：4-((1r,4s)-4-((s)-1-(7-氯-5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉和4-((1r,4r)-4-((r)-1-(7-氯-5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

b189:¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.77-12.92(m,1h),8.86(d,j＝4.0hz,1h),8.10(dd,j＝8.8,6.0hz,1h),7.98(m,j＝11.2hz,1h),7.63(m,3h),3.45(m,2h),2.17(m,1h),2.03(m,1h),1.82(m,4h),1.62(m,2h),1.34(d,j＝6.8hz,3h),1.14(m,1h)。

b190:¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.77-12.92(m,1h),8.87(m,1h),8.09(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.98(dd,j＝11.2,2.4hz,1h),7.62(m,3h),3.45(m,2h),2.16(m,1h),2.03(m,1h),1.84(m,4h),1.64(m,2h),1.34(d,j＝6.8hz,3h),1.14(m,1h)。

实施例b193：n-环丙基-2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.42(d,j＝11.4hz,1h),8.86(d,j＝4.5hz,1h),8.37-8.33(m,1h),8.10(dd,j＝9.2,5.8hz,1h),8.04(s,0.5h),7.98(dd,j＝11.0,2.7hz,1h),7.90(s,0.5h),7.70–7.40(m,4h),3.48–3.36(m,2h),2.88-2.83(m,1h),2.16-2.03(m,2h),1.95–1.73(m,4h),1.69–1.51(m,2h),1.36(d,j＝6.8hz,3h),1.17-1.14(m,1h),0.69-0.68(m,2h),0.59-0.57(m,2h)。

实施例b194：2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-n-异丙基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.40(d,j＝10.6hz,1h),8.87(d,j＝4.4hz,1h),8.15-8.08(m,3h),7.98(dd,j＝11.0,2.7hz,1h),7.92(s,0.5h),7.71–7.62(m,2h),7.58(d,j＝4.5hz,1h),7.55-7.43(m,1h),4.14-4.09(m,1h),3.42-3.42(m,2h),2.20–2.00(m,2h),1.95–1.70(m,4h),1.69–1.50(m,2h),1.36(d,j＝6.7hz,3h),1.17(d,j＝6.5hz,6h)。

实施例b195：n-叔丁基-2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δ12.39(s,1h),8.87(d,j＝4.5hz,1h),8.14–7.82(m,3h),7.72–7.37(m,5h),3.45-3.40(m,2h),2.19–1.96(m,2h),1.95–1.72(m,4h),1.67-1.54(m,2h),1.43–1.34(m,12h),1.16-1.13(m,1h)。

实施例b196：n-(叔丁基)-2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso)δ12.44(s,1h),8.86(d,j＝4.5hz,1h),8.09(dd,j＝9.1,5.9hz,1h),7.98(dd,j＝11.0,2.4hz,1h),7.85–7.35(m,5h),3.56(s,3h),3.43(s,2h),3.27(s,3h),2.20–1.96(m,3h),1.94–1.71(m,4h),1.68-1.56(m,2h),1.36(d,j＝6.7hz,3h)。

实施例b197：2-(2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-4,5-二氢噁唑

¹hnmr(400mhz,dmso)δ12.47(d,j＝8.5hz,1h),8.86(d,j＝4.5hz,1h),8.09(dd,j＝9.1,5.9hz,1h),8.00-7.91(m,2h),7.76–7.63(m,2h),7.59-7.48(m,2h),4.40(t,j＝9.2hz,2h),3.97-3.93(m,2h),3.42(s,2h),2.17–2.00(m,2h),1.90-1.55(m,8h),1.36(d,j＝6.7hz,3h)。

实施例b198和实施例b199：5-氟-2-((s)-1-((1s,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯和5-氟-2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯

实施例b198：1hnmr(400mhz,d-dmso)δ12.26(s,1h),8.88(t,j＝4.4hz,1h),8.10(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.98(dd,j＝10.8,2.4hz,1h),7.82(dd,j＝8.8,4.4hz,1h),7.72–7.58(m,2h),7.10(dd,j＝12.0,8.4hz,1h),3.95(s,3h),3.69-3.65(m,1h),3.42(br,1h),2.27-2.24(m,1h),2.13–1.48(m,8h),1.32(d,j＝6.8hz,3h)。

实施例b199：1hnmr(400mhz,d-dmso)δ12.26(s,1h),8.88(t,j＝4.4hz,1h),8.10(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.98(dd,j＝10.8,2.4hz,1h),7.82(dd,j＝8.8,4.4hz,1h),7.72–7.52(m,2h),7.10(dd,j＝12.0,8.4hz,1h),3.95(s,3h),3.65(m,1h),3.42(br,1h),2.27-2.24(m,1h),2.21–1.44(m,8h),1.32(d,j＝6.8hz,3h)。[m+h]+＝450.1

实施例b200和b201：2-((s)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-6-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯和2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-6-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯

实施例b200：1hnmr(dmso-d6)δh12.38(s,1h),8.86(d,j＝4.4hz,1h),8.28–7.83(m,3h),7.83–7.51(m,2h),7.34(br,1h),4.28(q,j＝7.2hz,2h),3.51–3.38(m,2h),2.60(s,3h),2.18–1.49(m,9h),1.36-1.23(m,6h)。

实施例b201:1hnmr(dmso-d6)δh12.39(s,1h),8.86(d,j＝4.4hz,1h),8.28–7.88(m,3h),7.88–7.53(m,2h),7.37(s,1h),4.28(q,j＝7.2hz,2h),3.44-3.39(m,2h),2.60(s,3h),2.22–1.47(m,9h),1.36-1.23(m,6h)。

实施例b202：1-(2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)乙-1-酮

¹hnmr(400mhz,dmso)δ12.58(d,j＝11.3hz,1h),8.87(d,j＝4.5hz,1h),8.22(s,0.5h),8.10(dd,j＝9.2,5.8hz,1h),8.04(s,0.5h),7.98(dd,j＝11.0,2.7hz,1h),7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.66(td,j＝9.1,2.8hz,1h),7.63–7.47(m,2h),3.45-3.43(m,2h),2.61(s,3h),2.21–2.01(m,2h),1.94–1.73(m,4h),1.69–1.52(m,2h),1.37(d,j＝6.8hz,3h),1.16(d,j＝14.5hz,1h)。

实施例b203：4-((1s,4s)-4-(1-(7-氯-5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.69-13.25(m,1h),8.76-9.04(m,1h),8.09(dd,j＝8.8,6.0hz,1h),7.98(d,j＝9.6hz,1h),7.53-7.73(m,3h),3.41-3.50(m,2h),2.12-2.23(m,1h),1.99-2.07(m,1h),1.73-1.95(m,4h),1.48-1.69(m,2h),1.34(d,j＝6.4hz,3h),1.11-1.19(m,1h)。

实施例b204和实施例b205：4-((1r,4s)-4-((s)-1-(7-氯-4,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉和4-((1r,4r)-4-((r)-1-(7-氯-4,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例b204¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.83-13.65(m,1h),8.87(d,j＝4.4hz,1h),8.09(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.98(dd,j＝10.8,2.4hz,1h),7.66(td,j＝8.8,2.4hz,1h),7.59(d,j＝4.4hz,1h),7.37-7.50(m,1h),3.37-3.50(m,2h),2.15-2.26(m,1h),2.00-2.06(m,1h),1.84-1.94(m,2h),1.72-1.82(m,2h),1.62-1.70(m,1h),1.53-1.60(m,1h),1.36(d,j＝6.8hz,3h),1.10-1.19(m,1h)。

实施例b205¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.87-13.42(m,1h),8.81-8.88(m,j＝3.6hz,1h),8.07(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.96(dd,j＝11.2,2.4hz,1h),7.61-7.68(m,1h),7.56(d,j＝4.4hz,1h),7.36-7.48(m,6.2hz,1h),3.37-3.48(m,2h),2.14-2.22(m,1h),1.97-2.04(m,1h),1.83-1.92(m,2h),1.71-1.80(m,2h),1.60-1.68(m,1h),1.52-1.57(m,1h),1.34(d,j＝6.8hz,3h),1.09-1.16(m,1h)。

实施例206：n-环丁基-2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例b207：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-n-甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso)δ12.67(s,1h),8.89(d,j＝4.4hz,1h),8.10(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.98(dd,j＝11.2,2.8hz,1h),7.88(d,j＝8.0hz,1h),7.70–7.50(m,3h),3.99(s,3h),3.76(dd,j＝11.2,6.8hz,1h),3.42(s,1h),2.33(s,1h),2.06(d,j＝12.0hz,1h),2.02–1.83(m,2h),1.78(s,2h),1.67(d,j＝13.2hz,1h),1.54(d,j＝9.4hz,1h),1.36(d,j＝6.8hz,3h),1.27–1.13(m,1h)。[m+1]⁺500。

实施例b209和b210：2-((s)-1-((1s,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯和2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯

实施例b209：¹hnmr(dmso-d6)δh12.22(s,1h),8.89(d,j＝4.4hz,1h),8.10(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.98(dd,j＝10.8,2.8hz,1h),7.85(d,j＝7.6hz,1h),7.76(d,j＝7.6hz,1h),7.72–7.59(m,2h),7.25(t,j＝8.0hz,1h),3.95(s,3h),3.71-3.67(m,1h),3.40(br,1h),2.31(br,1h),2.13–1.47(m,8h),1.34(d,j＝6.8hz,3h)。

实施例b210：¹hnmr(dmso-d6)δh12.22(s,1h),8.89(d,j＝4.4hz,1h),8.10(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),7.98(dd,j＝10.8,2.8hz,1h),7.85(d,j＝7.6hz,1h),7.76(d,j＝7.6hz,1h),7.73–7.58(m,2h),7.25(t,j＝8.0hz,1h),3.95(s,3h),3.71-3.67(m,1h),3.40(br,1h),2.31(br,1h),2.13–1.47(m,8h),1.34(d,j＝6.8hz,3h)。

实施例b211和实施例b212：2-((s)-1-((1s,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3h-萘并[1,2-d]咪唑和2-((r)-1-((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-3h-萘并[1,2-d]咪唑

实施例b211：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.52-12.88(m,1h),8.87(d,j＝4.4hz,1h),8.35(s,1h),8.10(dd,j＝9.0,6.0hz,1h),7.98(m,2h),7.64(m,4h),7.56(t,j＝7.2hz,1h),7.43(m,j＝7.2hz,1h),3.48(m,2h),2.23(m,1h),2.09(m,1h),1.89(m,3h),1.79(m,1h),1.63(m,2h),1.42(d,j＝6.8hz,3h),1.20(m,1h)。

实施例b212：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.54-12.90(m,1h),8.87(d,j＝4.0hz,1h),8.35(s,1h),8.10(dd,j＝8.8,6.0hz,1h),7.97(m,2h),7.62(m,5h),7.43(t,j＝7.6hz,1h),3.49(m,2h),2.23(m,1h),2.09(m,1h),1.89(m,3h),1.78(m,1h),1.61(m,2h),1.42(d,j＝6.4hz,3h),1.21(m,1h)。

实施例b215：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-n-(氧杂环丁-3-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.47(d,j＝13.0hz,1h),9.01(dd,j＝19.5,6.3hz,1h),8.87(d,j＝4.5hz,1h),8.16–7.95(m,3h),7.68(m,2h),7.53(m,2h),5.03(m,1h),4.77(t,j＝6.7hz,2h),4.62(td,j＝6.4,2.5hz,2h),3.43(m,2h),2.19–1.53(m,8h),1.37(d,j＝6.8hz,3h),1.17(m,1h)。

实施例b215：2-(1-((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-n-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.39(d,j＝13.0hz,1h),8.79(d,j＝4.6hz,1h),8.43(m,1h),8.02(m,3h),7.72–7.38(m,4h),3.52–3.40(m,4h),3.28(s,3h),2.94(m,1h),1.98-1.41(m,8h),1.40(d,j＝7.2hz,3h)。

实施例b216：2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-n-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.43(d,j＝13.3hz,1h),8.86(d,j＝4.5hz,1h),8.42(m,1h),8.14–7.91(m,3h),7.71–7.42(m,4h),3.49–3.37(m,6h),3.27(s,3h),2.10(m,2h),1.95–1.53(m,6h),1.36(d,j＝6.8hz,3h),1.16(m,1h)。

实施例b217：5-(2-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.72(s,1h),8.87(d,j＝4.5hz,1h),8.20(m,1h),8.10(dd,j＝9.2,5.9hz,1h),7.98(dd,j＝11.0,2.7hz,1h),7.88(d,j＝8.0hz,1h),7.67(m,2h),7.60(d,j＝4.6hz,1h),3.52–3.38(m,2h),2.12(m,2h),1.95–1.55(m,6h),1.38(d,j＝6.8hz,3h),1.19(m,1h)。

实施例b220：5-(2-((r)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑

¹hnmr(400mhz,dmso-d)δh12.74(s,1h),8.87(d,j＝4.5hz,1h),8.20(s,1h),8.10(dd,j＝9.2,5.9hz,1h),7.98(dd,j＝11.0,2.6hz,1h),7.88(d,j＝8.1hz,1h),7.74–7.63(m,2h),7.60(d,j＝4.6hz,1h),3.53–3.39(m,2h),2.41(s,3h),2.18(d,j＝10.9hz,1h),2.06(d,j＝12.6hz,1h),1.95–1.54(m,6h),1.38(d,j＝6.8hz,3h),1.27–1.17(m,1h)。

实施例c1a和c1b：4-(4-(5-氯-6-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)环己基)-6-氟喹啉

步骤1：4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯

在搅拌下，在10min内向三氟甲磺酸酐(67.8g，0.2365mol)于dcm(400ml)中的溶液中逐滴添加吡啶(14.9g，0.1892mol，在100mldcm中)。将混合物在室温下搅拌10min。在15min内逐滴添加4-氧代环己烷-1-甲酸乙酯(26.8g，0.1576mol，在100mldcm中)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用h2o(500ml×2)和饱和na2co3溶液(400ml×2)、盐水(500ml×1)洗涤，将有机层合并，并用na2so4干燥，过滤并浓缩，以给出呈黑色油状物的粗产物(42.7g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。[m+1]⁺303

步骤2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯

将4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(42.7g(粗品)，0.148mol)、4,4,4',4',5,5,5',5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(41.4g，0.163mol)、ch3cook(58.6g，0.296mol)、pd(dppf)cl2(10.8g，0.0148mol)于1,4-二噁烷(400ml)中的混合物在95℃在n2下搅拌过夜。通过lcms确定反应完成后，将反应冷却至室温。在真空下除去溶剂。将混合物用500ml溶液(pe:ea＝5:1)稀释，过滤固体并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过短硅胶柱从pe:ea＝10:1至pe:ea＝8:1纯化，以获得呈深色油状物的所需产物56.8g(粗品)。[m+1]⁺281

步骤3：4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯

将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(11.96g，0.0427mol)、4-溴-6-氟喹啉(11.48g，0.0512mol)、cs2co3(27.82g，0.0854mol)和pd(dppf)cl2(3.14g，0.0043mol)于1,4-二噁烷中的混合物在95℃在n2下搅拌过夜。通过lcms确定反应完成后，将反应冷却至室温。在真空下除去溶剂。将混合物用ea(200ml)稀释，过滤固体，并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱从pe:ea＝10:1至pe:ea＝5:1纯化，以提供呈黄色油状物的4.8g所需产物。[m+1]⁺300

步骤4：4-(6-氟喹啉-4-基)环己烷-1-甲酸乙酯

向4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(4.8g，0.016mol)于thf(80ml)中的溶液中添加pd/c(480mg，10％)。将混合物在室温下在4atm的h2下搅拌过夜。通过lcms确定反应完成后，过滤固体，浓缩滤液，以给出呈黄色油状物的粗产物(3.0g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。[m+1]⁺302

步骤5：4-(6-氟喹啉-4-基)环己烷-1-羧酸

向4-(6-氟喹啉-4-基)环己烷-1-甲酸乙酯(3g，0.0099mol)于meoh(30ml)中的溶液中添加naoh溶液(10％，6ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过lcms确定反应完成后，在真空下除去meoh。将残余物添加至h2o(10ml)中，用ea(10ml×2)萃取，并合并水层。将水层的ph值用hcl(12m)调节至5至6，用ea(20ml×2)萃取。将有机层合并并用盐水(20ml×1)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，以提供呈黄色固体的2.1g所需产物。[m+1]⁺274

步骤6：n-(2-氨基-4-氯-5-氟苯基)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己烷-1-甲酰胺

将4-(6-氟喹啉-4-基)环己烷-1-羧酸(540mg，1.978mmol)和hatu(751mg，1.987mmol)于dcm(10ml)中的混合物在室温下在n2下搅拌5min。然后添加4-氯-5-氟苯-1,2-二胺(316mg，1.978mmol)和tea(399mg，3.956mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过lcms确定反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩以除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱pe:ea＝1:1纯化，以提供呈黄色油状物的400mg所需产物。[m+1]⁺416

步骤7：4-(4-(5-氯-6-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)环己基)-6-氟喹啉

将n-(2-氨基-4-氯-5-氟苯基)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己烷-1-甲酰胺(355mg，0.855mmol)于ch3cooh(10ml)中的溶液在80℃下搅拌3h。在通过lcms确定反应完成之后，将反应混合物在真空中浓缩以去除溶剂，并且将残余物通过制备型tlc(pe:ea＝1:2)进行纯化，以提供所需产物c1a：(在制备型tlc中慢异构体，34.51mg)¹hnmr(dmso-d6)δ12.54(s,1h),8.85(d,j＝4.0hz,1h),8.15–8.00(m,2h),7.69(t,j＝8.0hz,2h),7.53(d,j＝4.0hz,2h),3.45(t,j＝12.0hz,1h),3.01(t,j＝12.0hz,1h),2.24(d,j＝12.0hz,2h),2.09–1.91(m,4h),1.77(dd,j＝24.0,12.0hz,2h),[m+1]⁺398；以及c1b：(在制备型tlc中较快的异构体，76.28mg)：¹hnmr(dmso-d6)δ12.51(d,j＝16.0hz,1h),8.73(d,j＝4.0hz,1h),8.15–7.96(m,2h),7.89–7.41(m,3h),7.26(d,j＝4.0hz,1h),3.54–3.28(m,2h),3.32–3.24(m,1h),2.46(s,1h),2.12(d,j＝8.0hz,2h),1.81(s,4h),[m+1]⁺398。

化合物c2a至c20是在类似于实施例c1a的程序中制备。

实施例c2a：4-((1r,4r)-4-(5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ12.40(d,j＝12.0hz,1h),8.85(d,j＝4.0hz,1h),8.19–7.95(m,2h),7.78–7.37(m,4h),7.16(s,1h),3.45(t,j＝12.0hz,1h),3.00(t,j＝6.0hz,1h),2.25(d,j＝12.0hz,2h),2.10–1.90(m,4h),1.77(m,2h),[m+1]⁺380

实施例c2b：4-((1s,4s)-4-(5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ12.39(d,j＝12.0hz,1h),8.72(d,j＝4.0hz,1h),8.07(dd,j＝12.0,8.0hz,2h),7.69–7.42(m,3h),7.29–7.12(m,2h),3.53-3.30(m,4h),2.12(d,j＝8.0hz,2h),1.81(s,4h),[m+1]⁺380

实施例c3：6-氟-4-(4-(5-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)环己基)喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.72(d,j＝4.0hz,1h),8.17–7.96(m,2h),7.74–7.57(m,1h),7.29(m,3h),6.95(d,j＝8.0hz,1h),3.46(s,1h),3.35(s,1h),2.48–2.44(m,1h),2.40(s,3h),2.20–1.70(m,7h),[m+1]⁺360

实施例c4：4-(4-(5-溴-1h-苯并[d]咪唑-2-基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ12.40(d,j＝16.0hz,1h),8.72(d,j＝4.0hz,1h),8.12–8.02(m,2h),7.89–7.68(m,3h),7.51–7.69(m,1h),7.18–7.33(m,2h),3.53–3.35(m,3h),2.48–2.43(m,1h),2.12(d,j＝8.0hz,2h),1.81(s,4h),[m+1]⁺424。

实施例c5a：6-氟-4-((1r,4r)-4-(5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)环己基)喹啉

实施例c5b：6-氟-4-((1s,4s)-4-(5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)环己基)喹啉

实施例c6a：4-((1r,4r)-4-(5-环丙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)环己基)-6-氟喹啉

实施例c6b：4-((1s,4s)-4-(5-环丙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.72(d,j＝4.0hz,1h),8.10–8.00(m,2h),7.71–7.58(m,1h),7.38(s,1h),7.29–7.05(m,2h),6.89(d,j＝8.0hz,1h),3.44(d,j＝12.0hz,1h),2.47(s,1h),2.19–1.94(m,4h),1.72–1.93(m,5h),0.93(d,j＝8.0hz,2h),0.66(d,j＝4.0hz,2h),[m+1]⁺386。

实施例c7a：4-((1r,4r)-4-(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ12.45(s,1h),8.85(d,j＝4.0hz,1h),8.19–7.99(m,2h),7.75–7.41(m,4h),3.44(t,j＝12.0hz,2h),3.00(t,j＝12.0hz,2h),2.24(d,j＝12.0hz,3h),2.07–1.86(m,4h),1.76(dd,j＝24.0,12.0hz,2h),[m+1]⁺382。

实施例c7b：4-((1s,4s)-4-(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)环己基)-6-氟喹啉

¹hnmr(dmso-d6)δ12.46(s,1h),8.73(d,j＝4.0hz,1h),8.17–7.96(m,3h),7.75–7.43(m,3h),7.26(d,j＝4.0hz,1h),3.56–3.41(m,2h),3.37(s,1h),2.46(s,2h),2.12(d,j＝8.0hz,2h),1.81(s,4h),[m+1]⁺382。

实施例c8a：2-((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

¹hnmr(dmso-d6)δ12.63(s,1h),8.85(d,j＝4.0hz,1h),8.20–8.00(m,3h),7.85–7.62(m,3h),7.56–7.52(m,1h),3.87(s,3h),3.47(t,j＝12.0hz,1h),3.05(s,1h),2.27(d,j＝12.0hz,2h),2.10–1.94(m,,4h),1.79(t,j＝12.0hz,2h),[m+1]⁺404。

实施例c8b：2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

¹hnmr(dmso-d6)δ12.57(s,1h),8.72(d,j＝8.0hz,1h),8.28–7.98(m,3h),7.81(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),7.71–7.49(m,2h),7.27(s,1h),3.87(s,3h),3.44(s,2h),3.30(s,2h),2.14(s,2h),1.83(s,4h),[m+1]⁺404。

实施例c9a：2-((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

¹hnmr(dmso-d6)δ12.44(d,j＝16.0hz,1h),8.84(s,1h),8.03(dd,j＝30.2,18.9hz,4h),7.67(s,2h),7.61–7.14(m,3h),3.45(s,1h),3.01(s,1h),2.25(d,j＝12.0hz,2h),2.10–1.93(m,4h),1.76(d,j＝12.0hz,2h),[m+1]⁺389。

实施例c9b：2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

¹hnmr(dmso-d6)δ12.41(d,j＝16.0hz,1h),8.71(s,1h),8.23–7.70(m,,4h),7.81-7.36(m,3h),7.24(s,2h),3.50–3.36(m,3h),3.28(s,1h),2.12(s,2h),1.90–1.75(m,4h),[m+1]⁺389。

实施例c10：4-(4-(2-(5-环丙基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例c11：4-((1r,4r)-4-(2-(5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例c12a：4-((1r,4s)-4-((s)-2-(5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例c12b：4-((1s,4s)-4-((r)-2-(5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例c13：4-((1s,4s)-4-((r)-2-(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例c14：4-((1s,4s)-4-((r)-2-(5-氯-6-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例c15：6-氟-4-((1s,4s)-4-((r)-2-(5,6,7-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)环己基)喹啉

实施例c16：4-((1s,4s)-4-((r)-2-(5,6-二氟-7-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)环己基)-6-氟喹啉

实施例c17：6-氟-4-((1s,4s)-4-((r)-2-(4,6,7-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)环己基)喹啉

实施例c18：(r)-6-氟-4-(4-(2-(5,6,7-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)哌嗪-1-基)喹啉

实施例c19：(r)-4-(4-(2-(5,6-二氟-7-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)哌嗪-1-基)-6-氟喹啉

实施例c20：(r)-6-氟-4-(4-(2-(4,6,7-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)哌嗪-1-基)喹啉

实施例d1：6-氯-2-(5-苯基双环[2.2.1]庚-2-基)-1h-苯并[d]咪唑

步骤1：双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛

在-78℃下，向znbr2(25g，111mmol)于dcm(450ml)中的混合物中逐滴添加环戊-1,3-二烯(30ml，363mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后添加丙烯醛(15ml，225mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后将反应混合物倒入dcm(500ml)中，用盐水(200ml×3)洗涤，将dcm层浓缩并通过硅胶纯化，以给出呈黄色油状物的20g标题化合物。

步骤2：5-苯基双环[2.2.1]庚烷-2-甲醛

在n2下，将双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(1.2g，10mmol)、碘苯(2.1g，10mmol)、et3n(4.0ml，29mmol)、甲酸(0.8ml，21mmol)和pd(pph3)2cl2(0.4g，0.57mmol)于dmf(4.0ml)中的混合物加热至60℃持续4小时。冷却后，添加ea，用水和盐水洗涤，用na2so4干燥，浓缩，通过硅胶纯化，以给出呈黄色油状物的1.0g标题化合物。ms(esi)m/e[m+1]⁺＝201.1

步骤3：6-氯-2-(5-苯基双环[2.2.1]庚-2-基)-1h-苯并[d]咪唑

将5-苯基双环[2.2.1]庚烷-2-甲醛(760mg，3.8mmol)、4-氯苯-1,2-二胺(450mg，3.16mmol)和苯醌(450mg，4.16mmol)于1,4-二噁烷(30ml)中的溶液在95℃在n2下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过柱层析纯化，以给出900mg粗产物，将其从dcm和pe中重结晶，以给出100mg标题化合物。¹hnmr(dmso-d6)δh12.40(s,1h),7.38-7.61(m,2h),7.25-7.32(m,4h),7.12-7.18(m,2h),3.02-3.08(m,1h),2.86-2.90(m,1h),2.60-2.63(m,1h),2.41-2.42(m,1h),2.23-2.29(m,1h),1.93-1.99(m,1h),1.83-1.89(m,1h),1.71-1.77(m,1h),1.43-1.56(m,2h),ms(esi)m/e[m+1]⁺＝323.7。

实施例d2：5-氯-2-(2-(5-苯基双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑

步骤1：3-(5-苯基双环[2.2.1]庚-2-基)丙烯酸甲酯

将5-苯基双环[2.2.1]庚烷-2-甲醛(2.0g，10mmol)和(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(3.3g，10mmol)于甲苯(50ml)中的混合物加热至110℃持续3小时，冷却后，将反应混合物浓缩，通过柱层析纯化，以给出1.8g标题化合物。ms(esi)m/e[m+1]⁺＝257.1。

步骤2：3-(5-苯基双环[2.2.1]庚-2-基)丙烯酸

将3-(5-苯基双环[2.2.1]庚-2-基)丙烯酸甲酯(1.8g，7.0mmol)和lioh·h2o(600mg，14mmol)于thf/meoh/h2o中的混合物(10ml/10ml/10ml)在室温下搅拌过夜，将反应混合物浓缩，添加水，将ph值用1nhcl水溶液调节至5，用ea萃取，将ea层用盐水洗涤，用na2so4干燥，浓缩，以给出1.6g粗标题化合物。ms(esi)m/e[m+1]⁺＝243.1。

步骤3：n-(2-氨基-4-氯苯基)-3-(5-苯基双环[2.2.1]庚-2-基)丙烯酰胺

向3-(5-苯基双环[2.2.1]庚-2-基)丙烯酸(400mg，1.65mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加dipea(0.7ml，4.0mmol)、hatu(950mg，2.5mmol)和4-氯苯-1,2-二胺(300mg，2.1mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，添加ea，用盐水洗涤，用na2so4干燥，浓缩并通过硅胶纯化，以给出240mg标题化合物。ms(esi)m/e[m+1]+＝367.1。

步骤4：5-氯-2-(2-(5-苯基双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑

在h2(1atm)下，将n-(2-氨基-4-氯苯基)-3-(5-苯基双环[2.2.1]庚-2-基)丙烯酰胺(240mg，0.65mmol)和pt/c(50mg)于meoh(25ml)中的混合物搅拌1.5小时，将混合物过滤，浓缩。添加hoac(7ml)，将反应混合物加热至100℃持续2小时，冷却后，将反应混合物倒入水中，将ph值用饱和nahco3水溶液调节至8，用ea萃取，将ea层用盐水洗涤，用na2so4干燥，浓缩并通过硅胶纯化，以给出100mg标题化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh12.37(s,1h),7.39-7.59(m,2h),7.08-7.33(m,6h),2.76-2.88(m,2h),2.62-2.72(m,1h),2.25-2.32(m,1h),2.05-2.13(m,1h),1.47-1.84(m,7h),1.20-1.34(m,2h),1.07-1.16(m,1h),0.80-0.88(m,1h),ms(esi)m/e[m+1]⁺＝351.7

化合物d3至d34是在类似于实施例d2的程序中制备。

实施例d3：4-(5-(2-(5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)双环[2.2.1]庚-2-基)喹啉

实施例d4：4-(5-(2-(5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)双环[2.2.1]庚-2-基)-6-氟喹啉

实施例d5：4-(5-((r)-2-(5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)双环[2.2.1]庚-2-基)-6-氟喹啉

实施例d6：6-氟-4-(5-((r)-2-(5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)双环[2.2.1]庚-2-基)喹啉

实施例d7：2-((2r)-1-(5-(6-氟喹啉-4-基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

实施例d8：4-(5-((r)-2-(6-氯-5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)双环[2.2.1]庚-2-基)-6-氟喹啉

实施例d9：4-(5-((r)-2-(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)双环[2.2.1]庚-2-基)-6-氟喹啉

实施例d10：6-氟-4-(5-((r)-2-(5,6,7-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)双环[2.2.1]庚-2-基)喹啉

实施例d11：6-氟-4-(5-((r)-2-(4,5,7-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)双环[2.2.1]庚-2-基)喹啉

实施例d12：4-(5-((r)-2-(5,6-二氟-7-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)双环[2.2.1]庚-2-基)-6-氟喹啉

实施例d13：2-((2r)-1-(5-(6-氟喹啉-4-基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例d14：2-((2r)-1-(5-(6-氟喹啉-4-基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙-2-基)-n-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例d15：2-((2r)-1-(5-(6-氟喹啉-4-基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙-2-基)-n,n-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例d16：氮丙啶-1-基(2-((2r)-1-(5-(6-氟喹啉-4-基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮

实施例d17：氮杂环丁烷-1-基(2-((2r)-1-(5-(6-氟喹啉-4-基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮

实施例d18：n-环丁基-2-((2r)-1-(5-(6-氟喹啉-4-基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例d19：2-((2r)-1-(5-(6-氟喹啉-4-基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙-2-基)-n-(3-羟基环丁基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例d20：4-(5-((r)-1-(5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-基)双环[2.2.1]庚-2-基)-6-氟喹啉

实施例d21：6-氟-4-(5-((r)-1-(5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-基)双环[2.2.1]庚-2-基)喹啉

实施例d22：2-((2r)-2-(5-(6-氟喹啉-4-基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

实施例d23：4-(5-((r)-1-(6-氯-5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-基)双环[2.2.1]庚-2-基)-6-氟喹啉

实施例d24：4-(5-((r)-1-(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-基)双环[2.2.1]庚-2-基)-6-氟喹啉

实施例d25：6-氟-4-(5-((r)-1-(5,6,7-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-基)双环[2.2.1]庚-2-基)喹啉

实施例d26：6-氟-4-(5-((r)-1-(4,5,7-三氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-基)双环[2.2.1]庚-2-基)喹啉

实施例d27：4-(5-((r)-1-(5,6-二氟-7-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-基)双环[2.2.1]庚-2-基)-6-氟喹啉

实施例d28：2-((2r)-2-(5-(6-氟喹啉-4-基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例d29：2-((2r)-2-(5-(6-氟喹啉-4-基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙基)-n-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例d30：2-((2r)-2-(5-(6-氟喹啉-4-基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙基)-n,n-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例d31：氮丙啶-1-基(2-((2r)-2-(5-(6-氟喹啉-4-基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮

实施例d32：氮杂环丁烷-1-基(2-((2r)-2-(5-(6-氟喹啉-4-基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮

实施例d33：n-环丁基-2-((2r)-2-(5-(6-氟喹啉-4-基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

实施例d34：2-((2r)-2-(5-(6-氟喹啉-4-基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙基)-n-(3-羟基环丁基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺

以类似程序制备实施例e1至e8。

实施例e1：4-(3-(5-氯-6-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)环己基)-6-氟喹啉

实施例e2：4-(3-(5,6-二氟-1h-苯并[d]咪唑-2-基)环己基)-6-氟喹啉

实施例e3：2-(3-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯

实施例e4：2-(3-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-n-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例e5：2-(3-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-n,n-二甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例e6：n-环丙基-2-(3-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例e7：n-环丁基-2-(3-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例e8：2-(3-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-n-(3-羟基环丁基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

实施例f：生物学测定

ido1酶学测定

重组ido1是从具有n-末端his标签的大肠杆菌细胞中过表达并纯化。使用类似于文献中描述的方法进行ido1酶学测定(j.biol.chem.(1980),255,1339-1345.)。反应混合物包含在缓冲液(含50mm磷酸钾ph7.5和0.1％bsa)中的50nmido1、1.3mmd-色氨酸、5mml-抗坏血酸、6.25μm亚甲蓝、0.4mg/ml过氧化氢酶和化合物(或dmso)。在24℃孵育1.5小时后，在321nm处连续读取反应混合物的吸光度，以通过fulostaromega酶标仪(bmglabtech)监测n’-甲酰基犬尿氨酸的形成，持续1小时。通过测量作为时间的函数的线性吸光度增加的斜率来确定酶活性。ic50是基于在渐增浓度的化合物的存在下剩余的酶活性来计算。

如下表1中所示，本文公开的代表性化合物基本上不显示酶活性，因为它们的ic50大于10000。

基于293-tdo2细胞的tdo2kyn(犬尿氨酸)产生测定：

通过以下方式测定tdo2抑制剂的抑制活性：使用比色反应，以测量由表达色氨酸2,3-双加氧酶的质粒稳定转染的hek293-tdo2细胞(简称293-tdo2)中通过细胞tdo2将l-trp(l-tryptophon)氧化所产生的kyn。

从美国典型培养物保藏中心获得hek293细胞，并在含10％fbs的无酚红dmem培养基中回收293-tdo2。将细胞以每孔10000个细胞铺板到96孔板(100μl/孔)上，并在37℃下在供应有5％co2的加湿培养箱中保持。4小时后，将在二甲亚砜(dmso)中稀释的不同浓度的化合物添加至板中。在供应有5％co2的加湿培养箱中37℃下保持细胞。孵育48小时后，将来自每个孔的100μl上清液移至新板中。通过添加8μl6n三氯乙酸使培养基中的蛋白质沉淀。将板在60℃孵育30分钟，然后在2500rpm离心10分钟以除去沉淀物。小心地将80μl上清液移至新的清洁板中，并添加等体积的溶于冰醋酸中的2％4-(二甲基氨基)苯甲醛(d2004，sigma)。使用pherastarfs酶标仪(bmglabtech)测量源自kyn的480nm波长处的吸光度。使用xlfit软件(idbs)将剂量-反应数据拟合到四参数逻辑模型，得到每个化合物的ic50。

基于hela细胞的ido1kyn(犬尿氨酸)产生测定：

通过以下方式测定ido1抑制剂的抑制活性：使用比色反应，以测量在通过ifn-γ诱导ido1表达后在hela细胞中通过细胞ido1将l-trp(l-tryptophon)氧化所产生的kyn。

hela细胞是从美国典型培养物保藏中心获得，并在含10％fbs的无酚红dmem培养基中回收。将细胞以每孔8000个细胞铺板到96孔板(100μl/孔)上，并在37℃下在供应有5％co2的加湿培养箱中保持。4小时后，将人重组ifn-γ(8901sc，cst)添加至细胞(终浓度为100ng/ml)以刺激内源性ido1。将在二甲亚砜(dmso)中稀释的不同浓度的化合物与ifn-γ和0.4mml-trp同时加入。在供应有5％co2的加湿培养箱中37℃下保持细胞。孵育48小时后，将来自每个孔的100μl上清液移至新板中。通过添加8μl6n三氯乙酸使培养基中的蛋白质沉淀。将板在60℃孵育30分钟，然后在2500rpm离心10分钟以除去沉淀物。小心地将80μl上清液移至新的清洁板中，并添加等体积的溶于冰醋酸中的2％4-(二甲基氨基)苯甲醛(d2004，sigma)。使用pherastarfs酶标仪(bmglabtech)测量源自kyn的480nm波长处的吸光度。使用xlfit软件(idbs)将剂量-反应数据拟合到四参数逻辑模型，得到每个化合物的ic50。

表1：1h-苯并[d]咪唑的细胞活性数据ec50(ido1酶学测定和基于hela细胞的ido1)

本文公开的代表性化合物展现出抑制基于hela细胞的ido1，其中ec50值的范围为小于10000nm。

应当理解，如果在本文提到了任何现有技术公开案，则这一参考文献并不构成承认该公开案构成任何国家的本领域的一般常识的一部分。

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