注射装置的制作方法

本发明涉及一种注射装置。

已知可使用针结合递送装置通过皮肤(即透皮)递送药物。

这些装置可复杂、繁琐和昂贵。

许多药物，特别是生物药具有低效力或通常需要通过注射大体积施用。大体积药物的注射递送通常需要佩戴在身上的装置，以使药物能够长时间注射。将药物浓缩以减小体积并使其更粘稠会带来如刺激性等挑战，并且需要相当大的注射力。佩戴在身上的装置允许在从10分钟到几小时的时间内注射大体积的药物。但是，推注给药需要尽可能快地施用，以确保能够达到正确的血浆药物浓度，因此优选非常快地递送推注给药。

因此，优选能够在几分钟内非常迅速地将作为推注剂的大体积药物注射的装置。本发明描述了实现这一目的的方法。

根据本发明，提供了一种针递送装置，包括：

装置主体；

一个或多个连接到所述装置主体的皮肤挟持构件，所述皮肤挟持构件可移动以挟持患者的皮肤纵向折褶；和

驱动机构，所述驱动机构构造成将针从所述装置主体中驱动出来，并沿着针路径进入挟持在所述挟持构件之间的皮肤纵向折褶中，并且随后抽出所述针，所述针路径基本上平行于所述患者的表面延伸。

所述针装置优选地包括药物组合物递送机构，所述药物组合物递送机构构造成通过所述针递送药物组合物。

可选地，所述装置主体中的所述针路径在其离开所述装置主体时改变方向。

优选地，所述针递送装置包括至少一根针。所述装置还可以包括多根针。有利地，所述至少一根针的至少一部分可以是柔性的。

所述针递送装置还可以包括引导构件，所述引导构件构造成沿着所述针路径引导所述至少一根针。根据一个方面，所述引导构件是辊，或者包括辊。

优选地，所述至少一根针构造成在通过弧形路径之后恢复成细长的直形。

按照本发明的一个方面，当位于所述装置主体内时，所述至少一根针被保护鞘覆盖。所述保护鞘具有刚性部分和柔性部分，其中所述刚性部分围绕所述至少一根针的尖端并且包括开口以允许所述至少一根针在所述驱动机构的致动下离开所述刚性部分。

可选地，所述保护鞘包括覆盖所述开口的密封膜，其中所述密封膜可被所述至少一根针穿过。

根据本发明，所述至少一根针的长度为大于约12mm，优选约20mm至约200mm，更优选约20mm至约100mm，更优选约20mm至约50mm。

优选地，所述针递送装置包括与所述药物组合物递送机构流体连通的药物组合物贮存器。

有利地，所述针递送装置还可以包括用于感测皮肤纵向折褶的挟持的传感器机构。

根据一个实施方式，提供了一种向患者施用药物组合物的方法，所述方法包括使用前述权利要求中任一项所述的针递送装置。优选地，所述药物组合物在所述至少一根针通过被挟持皮肤缩回时递送。

在本发明的另一个方面中，提供了一种用于挟持皮肤的装置，其包括：

装置主体；

一个或多个连接到所述装置主体的皮肤挟持构件，所述皮肤挟持构件可移动以挟持患者的皮肤纵向折褶；和

感测元件，所述感测元件用于感测皮肤纵向折褶的挟持。

优选地，所述装置还包括：

驱动机构，所述驱动机构构造成在使用时将针从所述装置主体中驱动出来，并沿着针路径进入挟持在所述挟持构件之间的皮肤纵向折褶中，所述针路径基本上平行于所述患者的表面延伸；和

药物组合物递送机构，所述药物组合物递送机构构造成通过所述针递送药物组合物。

有利地，所述感测元件包括至少一个光源和至少一个光传感器，以检测它们之间被挟持皮肤的存在。

作为另选，或者除了光传感器之外，所述感测元件包括至少一个机械开关，用于检测与被挟持皮肤的接触。

感测元件可包括电传感器，用于检测与挟持的皮肤的接触。

优选地，所述感测元件是压力传感器。

感测元件可包括多个感测元件，用于检测沿着被挟持皮肤的纵向折褶的长度的挟持。

在本发明的一个方面中，所述皮肤挟持构件被构造成基于注射到所述皮肤中的药物组合物的体积自动调节；或其中所述皮肤挟持构件被构造成基于被挟持的皮肤的压力使用压力传感器自动调节。

根据本发明的一个方面，提供了一种感测皮肤纵向折褶的挟持的方法，所述方法包括：

将上述装置与患者的皮肤接触放置；

使至少一个皮肤挟持构件移动，以挟持皮肤纵向折褶；

感测皮肤纵向折褶的挟持。

所述方法还包括以下步骤：

将至少一根针从装置主体中驱动出来，并沿着针路径进入挟在所述挟持构件之间的皮肤纵向折褶中，所述针路径基本上平行于所述患者的表面延伸，和

在所述至少一根针通过所述皮肤纵向折褶抽出时，通过所述针将药物组合物递送到患者。

现在将参照附图对本发明进行描述，其中

图1a是针递送装置的平面图。

图1b是另一根针递送装置的平面图。

图2是针递送装置的横截面示意图，示出了纵向于针的药物贮存器。

图3a是激活前的装置的前剖视图。

图3b是激活后的装置的前剖视图。

图3c是激活后的另一装置的前剖视图。

图4a是具有柔性针的装置的侧剖视图。

图4b是激活后的具有柔性针的装置的侧剖视图。

图5a是具有保护套的针的示意性布置。

图5b是以活动位置示意的带鞘的针示意图。

图6是用于针/鞘的导轨的示意图。

图7a是激活前的用于操作皮肤挟持构件的机构的示意图。

图7b是激活后的用于操作皮肤挟持构件的机构的示意图。

图8a是激活前的用于操作皮肤挟持构件的另一机构的示意图。

图8b是激活后的用于操作皮肤挟持构件的另一机构的示意图。

图9a是皮肤挟持构件接合机构的示意图。

图9b是另一皮肤挟持构件接合机构的示意图。

图10是皮肤抵靠针出口的剖面图。

图11是示出光学传感器的装置的截面图。

图12a是示出机械传感器的装置的截面图。

图12b是示出激活的机械传感器的装置的截面图。

图13是装置的示意性透视图。

本发明描述了一种用于以受控方式快速注射大体积药物的装置和方法，以消除对身体佩戴装置的需要或使身体佩戴装置所需的佩戴持续时间最小化。所述装置挟持皮肤的纵向部分，产生可以将针插入其中的皮肤体积。然后可以逐渐地将针从皮肤中抽离，同时在针从皮肤中抽出时连续或间歇沉积药物体积，使得能够使用单根或多根针快速地将大体积分布到皮肤内的精确深度内。

本发明涉及一种用于将药物快速注射到皮肤中的装置和方法，具体地，本发明涉及将药物制剂注射到真皮或皮下层中或未到达肌内组织的层中。注射大体积需要使药物体积在组织内分散，并且这只能基于局部组织循环和细胞内摄取以一定的最大速率发生。非常迅速的注射力将导致组织的附带损伤，以及擦伤和炎性反应，因此优选不以非常大的力注射以增加递送时间。

使用者经常用手挟持皮肤以抬起组织并允许针插入。

本发明描述了用于在纵向距离上挟持皮肤，使得有显著较大的体积可用于插入显著较长的针的方法。意图是，针首先穿过皮肤的纵向挟持区域至最大远端位置。然后，当针抽出时，药物制剂以恒定的力注射或间歇地注射，从而允许大体积的药物在更大的皮肤体积上快速注射。

通常1ml药物可在10秒至15秒时间内注入皮下组织。因此，高达20ml的体积需要几分钟的施用时间，通常超过30分钟，这是因为当插入针头并注射例如1ml的体积时，局部组织只能吸收1ml的药物体积，并且在该特定区域中吸收的任何额外体积将导致回流、针中的阻塞、背压累积以及细胞内组织的撕裂，导致组织损伤和擦伤。因此，在例如100秒至150秒内注射10ml是不可能的，并且注射流速可能必须降低到小于0.5ml/分钟，以确保整个体积能够被组织充分吸收。

但是，本发明允许针逐渐缩回到新的组织空间中，允许更快地将大体积物质递送给患者。因此，作为使用本发明的实例，如果1ml注射需要10秒，那么10ml注射将需要100秒。

这就需要一种具有足够刚性的针插入在高达几厘米的较长深度处。例如，平均皮下注射针在4mm和12mm之间。但是，在本发明中，针可以长达100cm或可能更长，这取决于装置的应用场合。这样的针的长度还没有作为标准实践用于皮下注射。

为了允许针插入正确的组织层，例如脂肪层、真皮层或皮下层，针因此必须水平地插入皮肤中，而不是垂直或与皮肤成角度。这可通过沿着比针的预期插入距离更长的长度挟持皮肤来实现，该距离足以在注射药物时将针保持在皮肤内。在将皮肤挟持到足以插入针的高度和长度之后，将针基本上平行于皮肤表面注射，并且可以调节针相对于挟持组织的高度，以提供达到所需组织深度的皮肤穿入。

挟持动作可以实现以下多个目标中的一个：

将皮肤保持在松弛的挟持位置，以使得当针缩回时药物体积能够沿着皮肤的长度注射。

紧紧挟持皮肤，形成皮肤的纵向受压区域，在该区域中存在血液供应的暂时中断，和对神经末梢的压迫，从而使疼痛感觉最小化。一旦针插入达到全程，可以释放这种更高程度的收缩，以使得能够插入大体积的药物，而不会限制药物体积向组织中的流动。

挟持动作的一个重要特征是确保皮肤沿整个长度被均匀挟持，以避免潜在的问题。例如，如果针被插入未被均匀挟持的组织中，则针可能离开皮肤并进一步沿着其重新进入，可能引起损伤和导致药物体积丢失到皮肤外部。实际上，在用于皮下注射的通常(现有技术)挟持皮肤的情况下，如果针沿皮肤/身体的平面水平插入，则针将从被挟持组织的另一侧突出。

可以使用以下多种方法实现皮肤挟持的均匀性：

以纵向凹槽的形式定位机械屏障，在该纵向凹槽内挟持皮肤，使得被挟持皮肤具有在机械屏障内形成的凹槽/中空腔的形状和体积。

使用光学检测方法，例如分别使用led和二极管来透射光和检测透射光。只有当皮肤被充分且均匀地挟持，而二极管不能检测到穿过指定长度的挟持组织的光时，皮肤挟持才被认为已经成功地均匀地进行。在光仍然通过达到检测器的情况下，将再次进行挟持动作，直到没有光通过，下文将参照附图进行描述。

位于中空腔/凹槽的顶部的一系列机械开关，其中全部所有开关必须被机械启动，以确保皮肤在整个横截面上被充分均匀地挟持。

在本发明的另一个实施方式中，尤其是对于注射非常大的体积，挟持构件可在皮肤整个长度上松弛，或者在注射药物体积时朝向皮肤/针尖端的远端区域在单个步骤中或逐渐地进行松弛，以容纳皮肤体积的增加。皮肤挟持构件的松弛可以预先确定，并基于在给定长度内注射的体积自动调节、基于皮肤体积的预定增加自动调节、或者可以使用抵靠在挟持构件的顶部和/或内壁上的压力传感器来确定，由此当压力超过预定值时，挟持构件被调节/放松以将压力保持在给定的预定最大值。

参照图1，示出了具有装置主体6的针递送装置。在装置的下侧示出了一对皮肤挟持构件1，其包括两个大体上相互平行的细长杆。

在使用中，该装置与患者的皮肤接触，并且一对皮肤挟持构件1彼此相对移动。在这样做时，它们沿着皮肤挟持构件的长度在它们之间挟持皮肤纵向折褶。在此使用术语皮肤或皮肤折褶指患者身体的外部组织。因此，皮肤的折褶还包括皮肤和一些下面的组织，例如皮下脂肪的折褶。

在图1所示的实施方式中，所述装置包括两个皮肤挟持构件1，所述两个皮肤挟持构件均附接到所述装置主体上并且均可彼此相对移动。在其它实施方式中，所述装置可包括第一固定挟持构件和第二可移动挟持构件，所述第二可移动挟持构件可朝向所述第一挟持构件移动。这可以包括这样的实施方式：其中固定挟持构件由保持固定的装置主体6的一部分形成，而另一构件移动以将皮肤挟持在固定侧上。

所述装置包括药物组合物贮存器2，药物组合物贮存器出口3，所述出口3可以是鲁尔滑件或鲁尔锁或其它连接元件，通过出口3将药物组合物从贮存器2中推出。在此未示出柱塞(在药物组合物贮存器是预填充的药筒或注射器的情况下)，也未示出将药物从贮存器中推出的任何其它方式，这些这样的机构在本领域中通常是众所周知的。针毂和相关的针驱动机构5与电子控制板4一起示出，其中该装置预计是电动机械的而不是纯机械的。

如上所述，在使用中，该装置在皮肤挟持构件1之间形成皮肤纵向折褶。然后，针驱动机构将针从装置主体6中驱动出来，并进入形成的皮肤折褶中。当针从装置主体6中穿出并进入皮肤折褶时，它沿着基本上平行于患者表面的针路径行进。这允许针穿过皮肤折褶到预定距离，同时保持在皮肤折褶内的受控深度。

所述药物组合物递送机构然后将药物组合物从所述贮存器通过所述针递送到所述患者体内。如上所述，在针通过皮肤折褶的长度抽出时递送组合物是有利的，因为它允许快速递送大体积的物质。所述药物组合物可使用多种方法递送至患者，例如通过柱塞机构，所述柱塞机构迫使所述贮存器(例如小瓶或预填充注射器)的内容物通过所述针的孔。在使用可替换的包含与适当安装的针的流体连通连接的可折叠贮存器的情况下，可以通过压缩该贮存器使其在内容物排出时折叠，从而分配贮存器的内容物。

图1b示出了该装置的另一个实施方式的平面图，其中针毂与皮肤挟持构件1重叠。因此，与图1a所示的装置不同，该装置具有位于皮肤挟持构件1上方，而不是位于皮肤挟持构件1的一侧的针驱动机构。

针毂5与皮肤挟持构件1的重叠确保了皮肤被充分地压靠在毂上并且不能移位任何明显的量，从而使针以期望的深度充分地穿透皮肤。

图2示出了装置的截面侧视图，示出了在皮肤挟持构件1的一侧的针驱动机构5。药物贮存器2位于针驱动机构5的正上方，并且大体上垂直于皮肤挟持构件1。上部区域13示出在装置的主体6中，在挟持构件1附近。区域13设置有感测元件，以在针插入皮肤之前确保皮肤挟持构件的长度上的皮肤挟持的均匀性。感测元件可以包括位于区域13中的光学、机械和/或电传感器。有利的是，能够感测或确定皮肤纵向折褶的均匀性。

图3a是装置的前剖视图，示出了在装置的主体6内的皮肤挟持构件1端部。挟持构件1相对于装置壳体6和皮肤7的位置被示出。这是当将该装置放置在患者的皮肤7上时，且在皮肤挟持构件彼此相对移动之前的情况。

图3b示出了皮肤挟持构件被激活后的装置的前剖视图。皮肤挟持构件1向内移动以挟持装置的主体6下方的皮肤挟持构件1之间的槽/室中的皮肤7，显示了皮肤抬起区域的横截面，所述抬起区域在所述皮肤挟持构件的长度上应是均匀的。在该实施方式中，外壳6被示出为相对于皮肤挟持构件1是静止的，由此皮肤挟持构件1向内膨胀或向内移动以挟持皮肤。

图3c是装置的前剖视图，示出了皮肤挟持构件和装置主体6的壁串联移动。图中所示的实施方式不同于图3b中所示的实施方式，因为外壳还与皮肤挟持构件1一起移动，这对于使用者来说可能是优选的，作为皮肤挟持完成的视觉确认。

图4a示出了纵向截面示意图，显示在皮肤挟持构件1之间的腔中处于抬高的挟持状态的皮肤7。显示针连接端口9连接到柔性-刚性针，由此针的柔性部分10直接连接到刚性部分8，以静止位置显示。针的刚性部分8可以穿过压缩导辊11和单个大导辊12，以迫使针沿着弧形路径。所述针的柔性部分9可以由薄壁柔性金属或聚合物例如聚乙酸乙烯酯、聚丙烯或本领域已知的许多其它聚合物中的一种制成。刚性部分8也可以由塑料聚合物制成，不过它优选由金属如不锈钢制成，或者形状记忆金属例如镍钛制成，其中该金属是刚性的从而使其保持其细长的直形，但是能够在返回到直的刚性位置之前通过辊通过拱形通道。包括柔性部分的针的使用使得该装置紧凑。所述针被引导穿过所述装置的主体6中的开口，然后朝向所述皮肤折褶排出。

可制造柔性针以允许90度弯曲半径而不使针断裂或永久变形。这样的针可以使用诸如镍钛等金属合金、具有非常高纵横比的不锈钢金属、其它惰性金属、诸如尼龙和聚酯等聚合物、以及广泛用于注射器构造的医用级聚合物来形成。由这些材料制成的柔性针通常通过挤出机构生产。也可以使用金属尖端和塑料主体/导管的组合来形成柔性针，其中金属尖端提供锋利的机械强度的引导尖端。柔性针可以小至10微米细，例如中空纤维光缆，在尖端处通到标准18号，具有相同或不同直径的柔性导管，该柔性导管通过鲁尔滑件或鲁尔锁连接件连接到贮存器，药物可通过该连接件从贮存器中流出。

所用的针可以在一部分或全部长度是是柔性的。这样的针可以使用诸如镍钛等金属合金、具有非常高纵横比的不锈钢金属、其它惰性金属、诸如尼龙和聚酯等聚合物、以及广泛用于注射器构造的医用级聚合物来形成。所述针可以通过挤出工艺形成。

针120可以替代性具有柔性部分(例如，塑料主体/导管)和刚性金属尖端，例如上文参考第一针递送装置10所述的尖端。

所述驱动机构可以使用一系列辊、滑轮和适当安装的弹簧来机械地操作，或者可以使用诸如电机和齿轮的组合等致动器，或者诸如由形状记忆金属构造的线性致动器等线性致动器来机电地驱动。

所述药物组合物贮存器与所述针的端部流体连通。这可以是直接的流体连通或经由允许这种流体连通的中间构件的间接流体连通。例如，可以有在一端通过鲁尔滑件或鲁尔锁连接件连接贮存器并且在另一端连接到针上的柔性导管。

图4b是图4a中所示的装置在激活位置的示意图，示出了针8穿过导辊11和12，离开装置主体6并进入皮肤7的纵向折褶中。

图5a是具有适合用于本发明的保护套或鞘的针的示意图。针的连接毂9显示连接到针10的柔性部分，该柔性部分又直接连接到针的刚性部分8。刚性部分8包括用于穿透皮肤的针尖端。所述针尖端被罩在鞘的刚性部分14中，可被针穿过的针鞘尖端部分15被鞘尖端区域16的刚性壁和柔性可压缩并可折叠的鞘13部分包围。针的柔性部分10允许刚性部分沿着一定距离移动，而不需要整根针是刚性的，整根针是刚性的将需要实际上更大的空间来容纳。

可压缩并可折叠的鞘具有两种功能。首先，为了使针能够被引导通过导辊11(在此未示出)，通过使导辊11压靠在针的刚性部分8本身上，而不是仅仅压接靠鞘，这将导致仅有鞘被拉拽通过导辊(因为所有的针鞘通常是刚性塑料材料)。其次，使针能够穿过可穿透的鞘尖端15，并且通过这样做避免使用者在使用过程中必须去除围绕针的保护鞘。当针已经被使用并且缩回到其静止位置时，针尖将返回到保护鞘的刚性部分内，从而防止任何针刺伤。

图5b是针尖穿过鞘的示意图，表示导辊11压靠在针上并且不受由导辊压接的鞘外壁13的限制。标记13a表示当针移出鞘时鞘压靠在针鞘尖端的端部折叠。

图6是用于针/鞘的导轨的示意图。该图示出了针和相关的针鞘穿过的导轨，显示具有开口15的刚性壁，由此针鞘13将不能穿过具有开口15的刚性壁。但是，针尖端将在这一点上穿过鞘刚性尖端壁16，穿过开口15，从而允许可折叠并可压缩的鞘部分在针离开鞘时折叠。

图7a和7b是用于操作皮肤挟持构件的一个机构的示意图，显示静止位置(a)和活动位置(b)。可压缩部分17以剪刀状方式连接到两个臂18，使得当可压缩部分被压缩时，臂的尖端更靠近在一起，并且在该过程中，挟持皮肤。

图8a和8b是用于操作皮肤挟持构件的一个机构的示意图，显示静止位置(a)和活动位置(b)。示出了用于激活皮肤挟持构件1的凸轮机构19。凸轮机构的旋转使皮肤挟持构件彼此相对移动。

图9a和9b示出了皮肤挟持构件接合患者皮肤的可能方式。图9a示出了保持粘附到皮肤上的皮肤挟持构件1的粘附部分20，而图9b示出了接合皮肤的机械尖端区域，其目的是在皮肤挟持构件被激活时牢固地约束皮肤。在粘合剂的情况下，可以使用任何压敏粘合剂，例如硅氧烷、丙烯酸或合成橡胶型粘合剂。

图10是抵靠针出口的患者皮肤的截面图。截面示意图显示在活动位置的针挟持构件之间的装置的腔内适配的皮肤7的折褶，其中皮肤7被抬高并适配成符合腔的形状和体积。皮肤7还抵靠在刚性针鞘壳体15的末端部分上，针将通过该末端部分突出并穿透到皮肤中。

所述皮肤被牢固地保持在适当的位置，以确保所述针能够刺穿所述皮肤而不会使所述皮肤退让和离开位置，这可能导致所述针以不正确的深度刺穿所述皮肤。因此，挟持机构将确保皮肤压靠在鞘尖端15上，并且这可以通过确保皮肤挟持构件与针尖和相关联的刚性鞘所在的区域重叠来实现。这就保证了有额外的外皮被挟持以填充外皮挟持构件之间的腔，因为如果皮肤挟持构件短于针的尖端，并且不重叠，则后一区域中的皮肤可能不充分地处于张力下，并且当针开始穿过它时可能退让。

图11是示出光学传感器的装置的截面图。皮肤7显示位于由皮肤皮挟持构件1进行挟持的位置。所述装置还包括光学传感器22，所述光学传感器22散布在所述挟持构件的长度上，以检测并确保所述皮肤被均匀挟持。设置可广泛获得的标准发光二极管，和适合的检测光的光电二极管，并且电子反馈将防止在所有二极管被皮肤遮挡前注射药物。

图12a和12b是显示皮肤挟持均匀性的光学机械检测的装置的截面图。机械开关23显示位于腔的顶部，当皮肤被挟持时，皮肤聚集在该在腔内，如在静止位置(a)和激活位置(b)所示。皮肤折褶抵靠机械开关的接触指示皮肤的正确挟持。

图13显示本发明装置的透视图，表示装置的纵向性质。装置主体6显示放置在患者的皮肤7上，在激活之前，皮肤挟持构件1间隔开很宽。

在激活时，皮肤挟持构件1彼此相对移动，在其间产生皮肤组织7的折褶。因此，沿着皮肤挟持构件1的长度形成了皮肤7的纵向折褶。

1纵向皮肤挟持构件

2药物贮存器

3具有鲁尔滑件或鲁尔锁连接端口的药物贮存器远端/出口端

4电子控制盒

5容纳柔性针的针轮毂机构

6注射器装置外壳

7皮肤

8可弯曲的刚性针

9柔性-刚性针上的连接端口

10针的柔性部分

11针的压缩导辊

12针的单个大导辊

13针鞘/保护套-柔性-刚性/可压缩

14.在柔性-刚性/可压缩针鞘内具有窄针定位孔的刚性部分

15可被针穿透的针鞘的端部

16针鞘的端部的刚性导向壁

17纵向皮肤挟持件的收缩机构

18皮肤挟持构件挟持臂

19用于操作皮肤挟持构件1的凸轮机构

20用于抓握皮肤的粘合剂

21用于抓握皮肤的机械突起

22皮肤挟持一致性的光学检测机构

23皮肤挟持一致性的机械开关检测机构。