加奈索酮用于治疗遗传性癫痫病的制作方法

相关申请的交叉引用本申请要求于2017年11月10日提交的美国临时申请号62/584,403的优先权，出于所有目的，该申请的公开内容全文通过引用合并于此。发明背景婴儿癫痫性脑病和罕见的小儿癫痫病是医疗需求未得到充分满足的病状。这些病状包括pcdh19相关性癫痫、cdkl5缺乏症(cdd)、dravet综合征、lennox-gastaut综合征(lgs)、睡眠期持续睡眠波(csws)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(eses)以及其他顽固性和难治的临床上类似于pcdh19相关性癫痫、cdkl5缺乏症、dravet综合征、lgs、csws和eses的遗传性癫痫病状。pcdh19相关性癫痫是主要影响女性的严重和罕见的癫痫综合症。该病是由位于x染色体上的原钙粘蛋白19(pcdh19)基因的遗传突变引起的，其特征是早发和高度可变的丛集性癫痫发作、认知和感觉损伤以及行为障碍。当前，没有批准用于pcdh19相关性癫痫的疗法，也没有任何有效的护理疗法标准。cdkl5是罕见的x连锁遗传病，其导致早期发作、难以控制的癫痫发作和严重的神经发育损伤。cdkl5缺乏症最常见的特征是早期耐药性癫痫，通常始于生命的最初几个月。癫痫发作通常是高度多态的。复杂的部分性癫痫发作、婴儿痉挛、肌阵挛性发作、全身性强直阵挛性发作和强直性发作已经都被报道了。同一患者也可能出现许多不同的癫痫发作类型，并经常随时间变化。用抗癫痫药(“aed”)治疗的患者会经历短暂的无癫痫发作蜜月期，不幸的是，此后会复发(kilstrup-nielsenetal,2012)。cdkl5缺乏症是最难治的癫痫性脑病之一。患者辩护小组cdkl5uk很好地总结了aed或cdkl5的任何其他干预措施缺乏有意义的治疗益处：“目前，我们尚不知道任何对cdkl5缺乏症患者有益的特殊药物。有些植入了迷走神经刺激器；这对某些人是有益的。某些人发现他们的孩子不会对任何抗癫痫药作出反应，他们的顾问做出了决定停止所有抗癫痫药的艰难决定。许多父母已经注意到，尽管生酮饮食对大多数人没有作用，但他们的孩子禁食时的癫痫发作要好得多。我们希望对cdkl5基因及其功能的进一步了解将导致新的更有效的治疗方法。”还没有发现治疗剂在治疗癫痫性脑病和罕见的小儿癫痫中一致地有效，并且经常将多种治疗剂(例如抗惊厥药)一起用于治疗pcdh19相关性癫痫、dravet综合征、lennox-gastaut综合征(lgs)、睡眠期持续睡眠波(csws)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(eses)以及其他临床上类似于pcdh19相关性癫痫、cdkl5缺乏症、dravet综合征、lgs、csws和eses的顽固性癫痫病状和难治的遗传性癫痫病状。在美国也没有批准或许可的疗法用于治疗cdkl5缺乏症患者。也没有公认的护理标准，也没有来自权威科学机构对这些患者进行治疗的指南。然而，大多数抗癫痫药(“aed”)，包括甾体/促肾上腺皮质激素(acth)，生酮饮食，迷走神经刺激和胼胝体切开术(以破坏半球间连接来减少继发性全身癫痫发作)均已尝试治疗该病状。多种aed和生酮饮食在具有cdkl5突变的患者中的功效非常低。新型药物往往镇静作用较小、对记忆和学习的不良影响较小、并且不太可能引起过敏反应和严重的副作用。但是，一些最常用于治疗cdkl5缺乏症相关癫痫发作的aed与以下严重不良反应有关：·托吡酯与认知副作用相当有关。·非氨酯可导致再生障碍性贫血或肝功能衰竭。·氨己烯酸可以永久减少儿童视野。·史提芬强生症候群(一种严重的过敏性药物反应)仍然是拉莫三嗪的一个问题。与1990年前的药物相比，许多更新的药物具有更广泛的作用，使它们更可能用于全身性癫痫发作。但是，有些药物，例如加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、奥卡西平(oxcarbazepine)和替加滨(tiagabine)，似乎仅对发作癫痫的局灶性发作有效。pcdh19相关性癫痫、cdkl5缺乏症、dravet综合征、lennox-gastaut综合征(lgs)、睡眠期持续睡眠波(csws)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(eses)以及其他具有常见癫痫发作类型和临床上类似于pcdh19相关性癫痫、cdkl5缺乏症、dravet综合征、lgs、csws和eses的顽固性和难治性遗传性癫痫病状的发作有时会变得对常规抗癫痫药和抗痉挛药具有抗药性。对于这些患有难治性癫痫性脑病和罕见的小儿癫痫病的儿童，需要更有效的疗法，特别是与现有疗法相比副作用最小的疗法。本发明通过提供用于治疗pcdh19相关性癫痫、cdkl5缺乏症、dravet综合征、lgs、csws和eses以及类似病状的口服液体神经甾体制剂、口服固体神经甾体制剂和可注射神经甾体制剂；与pcdh19相关性癫痫、cdkl5缺乏症、dravet综合征、lgs、csws和eses等病状的诊断和治疗方法来满足该需求。技术实现要素：本发明的一个目的是提供早期婴儿型癫痫性脑病的治疗。本发明的另一个目的是利用加奈索酮的γ-氨基丁酸(gaba)能作用机制，为pcdh19相关性癫痫、cdkl5癫痫性脑病、dravet综合征、lennox-gastaut综合征(lgs)、睡眠期持续睡眠波(csws)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(eses)以及其他具有常见癫痫发作类型和临床上类似于pcdh19相关性癫痫、cdkl5缺乏症、dravet综合征、lgs、csws和eses的顽固性和难治性遗传性癫痫病状相关的癫痫发作、神经心理学障碍和睡眠障碍提供治疗性益处。为了实现上述目的和其他目的，本发明部分涉及口服速释制剂，所述制剂包含颗粒，所述颗粒包含(i)孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)和(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，口服混悬剂、片剂或胶囊)，其中颗粒的粒径可确保分散在模拟胃肠液(sgf和/或sif)中后不会结块，并且在25℃/60％rh下保存制剂1个月时不会改变。在优选的实施例中，在100rpm下在usp装置1(篮)中在37℃±0.5℃下将制剂放入500ml溶解介质(例如，含有5％sls的sgf(模拟胃液)中和/或含有5％sls的sif(模拟肠液)中)中45分钟后，制剂释放不少于约70％或约80％的孕烯醇酮神经甾体，在单次和/或多次给药后，在至少约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时或约12小时的时间段，提供约55ng/ml、约60ng/ml或约65ng/ml的孕烯醇酮神经甾体血浆水平至约240ng/ml至400ng/ml(例如262ng/ml)的孕烯醇酮神经甾体血浆水平。在这些实施例的一些中，颗粒的体积加权中值直径为约250nm至约450nm(例如，约332nm)。在一些实施中，颗粒具有约200nm至约220nm的d(10)粒径、约250nm至约450nm的d(50)粒径和约480nm至约700nm的d(90)粒径，且该制剂不含环糊精，包括磺基烷基醚环糊精及其改性形式，并且用于治疗人的选自包含以下或由以下组成的组的疾病：pcdh19相关性癫痫、cdkl5缺乏症(cdd)、dravet综合征、lennox-gastaut综合征(lgs)、睡眠期持续睡眠波(csws)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(eses)以及其他临床上类似于pcdh19相关性癫痫、cdkl5缺乏症、dravet综合征、lgs、csws和eses的顽固性和难治性遗传性癫痫病状。本发明还部分涉及口服速释制剂，该制剂包含颗粒，该颗粒包含(i)加奈索酮和(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如口服混悬剂、片剂或胶囊)，其中该颗粒平均粒径为约0.3微米(即，体积加权中值直径(d50)为约0.3微米)；该制剂在25℃/60％rh下保存1个月后，该粒径不会改变；在100rpm下在usp装置1(篮)中在37℃±0.5℃下将制剂放入500ml溶解介质(例如，含有5％sls的sgf(模拟胃液)中和/或含有5％sls的sif(模拟肠液)中)中45分钟后，制剂释放不少于约70％或约80％的孕烯醇酮神经甾体，在单次和/或多次给药后，在给药后至少6小时至12小时，约55ng/ml、约60ng/ml或约65ng/ml的加奈索酮血浆水平至约240ng/ml至400ng/ml(例如262ng/ml)的加奈索酮血浆水平，且用于治疗人的选自包含以下或由以下组成的组的疾病：pcdh19相关性癫痫、cdkl5癫痫性脑病、dravet综合征、lennox-gastaut综合征(lgs)、睡眠期持续睡眠波(csws)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(eses)以及其他临床上类似于pcdh19相关性癫痫、cdkl5缺乏症、dravet综合征、lgs、csws和eses的顽固性和难治性遗传性癫痫病状。可以在禁食和/或进食该制剂后提供约55ng/ml、约60ng/ml或约65ng/ml的加奈索酮血浆水平至约240ng/ml至400ng/ml(例如262ng/ml)的血浆水平。在这些实施例中的一些中，对于规定在将制剂放入模拟胃肠液(sgf和/或sif)中45分钟时提供不少于约70％或约80％的孕酮神经甾体的溶出，以及对于在至少约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时或约12小时的时间段内约55ng/ml、约60ng/ml或约65ng/ml的孕烯醇酮神经甾体血浆水平至约240ng/ml至400ng/ml(例如262ng/ml)的孕烯醇酮神经甾体血浆水平，约0.3微米的平均粒径是至关重要的。本发明还部分涉及速释制剂，该制剂包含颗粒，该颗粒包含(i)加奈索酮和(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如口服混悬剂、片剂或胶囊)，其中该颗粒平均粒径为约0.3微米；该制剂在25℃/60％rh下保存2个月和/或3个月和/或4个月后，该粒径不会改变；在100rpm下在usp装置1(篮)中在37℃±0.5℃下将制剂放入500ml溶出介质(例如，含有5％sls的sgf(模拟胃液)和/或含有5％sls的sif(模拟肠液)中)中45分钟后，该制剂释放不少于约80％的加奈索酮，该制剂在给药后至少6小时至12小时提供约55ng/ml、约60ng/ml或约65ng/ml的加奈索酮血浆水平至约240ng/ml至400ng/ml(例如262ng/ml)的加奈索酮血浆水平，用于治疗人的选自包含以下或由以下组成的组的疾病：pcdh19相关性癫痫、cdkl5癫痫性脑病(cdd)、dravet综合征、lennox-gastaut综合征(lgs)、睡眠期持续睡眠波(csws)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(eses)以及其他临床上类似于pcdh19相关性癫痫、cdkl5缺乏症、dravet综合征、lgs、csws和eses的顽固性和难治性遗传性癫痫病状。本发明进一步涉及孕烯醇酮神经甾体和包含孕烯醇酮神经甾体的组合物，其用于治疗哺乳动物(例如人)的癫痫病的方法，其中在确定哺乳动物具有低血浆水平的内源性神经甾体后，将所述孕烯醇酮神经甾体口服或胃肠外给予哺乳动物。内源性神经甾体可以是，例如，别孕烷醇酮(allopregnanolone)或别孕烷醇酮硫酸盐(allopregnanolone-sulfate)。低血浆水平的别孕烷醇酮硫酸盐是血浆水平为2500pgml-1以下。低血浆水平的别孕烷醇酮是血浆水平为200pgml-1以下。别孕烷醇酮硫酸盐的血浆水平为2500pgml-1以下，表明哺乳动物可能对孕烯醇酮神经甾体的治疗产生应答(即癫痫发作频率降低25％或更高)。别孕烷醇酮硫酸盐的血浆水平为200pgml-1或更低，表明哺乳动物可能对孕烯醇酮神经甾体的治疗产生应答(即癫痫发作频率降低25％或更高)。内源性神经甾体的低水平可以通过从哺乳动物获得生物学样品(例如血浆)并且对所述生物样品进行测定来确定内源性神经甾体的水平。可以在给予孕烯醇酮神经甾体之前或之后将测定的结果传达给哺乳动物或医疗提供者。孕烯醇酮神经甾体可以是例如式ia的化合物、式ib的化合物、式ii的化合物或式iii的化合物。在优选的实施例中，孕烯醇酮神经甾体选自由以下组成的组：别孕烷醇酮、孕烷醇酮、5-αdhp(5-α二氢孕酮)、孕烷醇酮、脱氢表雄酮(dhea)、加奈索酮、3α-羟基-3β-甲基-21-(4-氰基-1h-吡唑-1'--基)-19-去甲-5β-孕(甾)烷-20-酮，前述任一项的药学上可接受的盐以及前述任一项的组合；并且在更优选的实施例中，孕烯醇酮神经甾体是加奈索酮。孕烯醇酮神经甾体可以一、二、三或四次分开的剂量以约1mg/天至约5000mg/天的量给药。孕烯醇酮神经甾体可以例如被给予至少一天、至少2天、至少3天、2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周或至少12周。当口服给药时，孕烯醇酮神经甾体可以如本说明书中所述的口服混悬剂或胶囊给药。口服混悬剂和胶囊可包含颗粒，该颗粒包含孕烯醇酮神经甾体，该颗粒具有约0.3微米的平均粒径(即，体积加权中值直径(d50)为约0.3微米)。优选地，在将口服混悬剂或胶囊在25℃/60％rh下保存1个月时，平均粒径不改变。口服混悬剂一天可给药3次；且该胶囊可以每天给药两次。孕烯醇酮神经甾体的给药导致在至少约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时或约12小时的时间段内约55ng/ml、约60ng/ml或约65ng/ml的孕烯醇酮神经甾体的血浆水平至约240ng/ml到400ng/ml(例如262ng/ml)的孕烯醇酮神经甾体的血浆水平，并且优选地导致降低受试者中癫痫病症状(例如癫痫发作)的频率。癫痫病可以例如选自由以下组成的组：cdkl5缺乏症、pcdh19相关性癫痫、lennox-gastaut综合征、大田原综合征、早期肌阵挛性癫痫性脑病、west综合征、dravet综合征、angelman综合征、睡眠期持续睡眠波(csws)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(eses)、rett综合征、脆性x综合征、x连锁肌阵挛性癫痫发作、痉挛和智力残疾综合征、特发性婴儿癫痫性运动障碍性脑病、仅限于女性的癫痫和智力低下以及严重婴儿多灶性癫痫。在更优选的实施例中，癫痫病是pcdh19相关性癫痫、dravet综合征、lennox-gastaut综合征(lgs)、睡眠期持续睡眠波(csws)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(eses)以及另一临床上类似于pcdh19相关性癫痫、cdkl5缺乏症、dravet综合征、lgs、csws和eses的顽固性癫痫病状和难治性遗传性癫痫病状。与第一次给药前28天的癫痫发作频率相比，在孕烯醇酮神经甾体给药28天后，通过给予孕烯醇酮神经甾体实现的癫痫发作频率降低通常为35％或更高；优选约40％或更高；更优选约45％或更高；或更优选约50％或更高。本发明还涉及治疗癫痫病的方法，该方法包括鉴定患有癫痫病的哺乳动物(例如人)，确定该哺乳动物是否具有低水平的内源性神经甾体，以及是否该哺乳动物具有低血浆水平的内源性神经甾体，给予该哺乳动物的给药方案为有效减少哺乳动物癫痫发作频率的量的药学上可接受的孕烯醇酮神经甾体，以及孕烯醇酮神经甾体和包含孕烯醇酮神经甾体的组合物在该方法中的用途。内源性神经甾体可以是，例如，别孕烷醇酮或别孕烷醇酮硫酸盐。低血浆水平的别孕烷醇酮硫酸盐是2500pgml-1以下的水平，低血浆水平的别孕烷醇酮是200pgml-1以下的水平。癫痫病可以选自由以下组成的组：cdkl5缺乏症、pcdh19相关性癫痫、lennox-gastaut综合征、大田原综合征、早期肌阵挛性癫痫性脑病、west综合征、dravet综合征、angelman综合征、睡眠期持续睡眠波(csws)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(eses)、rett综合征、脆性x综合征、x连锁肌阵挛性癫痫发作、痉挛和智力残疾综合征、特发性婴儿癫痫性运动障碍性脑病、仅限于女性的癫痫和智力低下以及严重婴儿多灶性癫痫。该给药方案可以口服或肠胃外给药。孕烯醇酮神经甾体可以是式ia的化合物(例如，加奈索酮)。孕烯醇酮神经甾体可以一、二、三或四次分开的剂量以约1mg/天至约5000mg/天的量给药，持续至少一天、至少2天、至少3天、2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周或至少12周。孕烯醇酮神经甾体的给药导致在至少约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时或约12小时的时间段内约55ng/ml、约60ng/ml或约65ng/ml的孕烯醇酮神经甾体的血浆水平至约240ng/ml到400ng/ml(例如262ng/ml)的孕烯醇酮神经甾体的血浆水平，并且优选地导致降低受试者癫痫发作频率。本发明进一步涉及加奈索酮和包含加奈索酮的组合物用于治疗哺乳动物(例如人)的癫痫病的方法，其中在确定哺乳动物具有低血浆水平的内源性神经甾体后，将所述加奈索酮口服或胃肠外给予哺乳动物。内源性神经甾体可以是，例如，别孕烷醇酮或别孕烷醇酮硫酸盐。低血浆水平的别孕烷醇酮硫酸盐是血浆水平为2500pgml-1或以下。低血浆水平的别孕烷醇酮是血浆水平为200pgml-1或以下。别孕烷醇酮硫酸盐的血浆水平为2500pgml-1以下，表明哺乳动物可能对加奈索酮的治疗产生应答(即癫痫发作频率降低25％或更高)。别孕烷醇酮硫酸盐的血浆水平为200pgml-1以下，表明哺乳动物可能对加奈索酮的治疗产生应答(即癫痫发作频率降低25％或更高)。内源性神经甾体的低水平可以通过以下来确定：从哺乳动物获得生物学样品(例如血浆)并且对所述生物样品进行测定来确定内源性神经甾体的水平。可以在给予加奈索酮之前或之后将测定的结果传达给哺乳动物或医疗提供者。加奈索酮可以一、二、三或四次分开的剂量以约1mg/天至约5000mg/天的量给药。加奈索酮可以例如被给予至少一天、至少2天、至少3天、2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周或至少12周。当口服给药时，加奈索酮可以如本说明书中所述的口服混悬剂或胶囊给药。口服混悬剂一天可给药3次；且该胶囊可以每天给药两次。口服混悬剂或胶囊可包含颗粒，该颗粒包含加奈索酮，该颗粒具有约0.3微米的平均粒径(即，体积加权中值直径(d50)为约0.3微米)。优选地，在将口服混悬剂或胶囊在25℃/60％rh下保存1个月时，平均粒径不改变。癫痫病可以例如选自由以下组成的组：cdkl5缺乏症、pcdh19相关性癫痫、lennox-gastaut综合征、大田原综合征、早期肌阵挛性癫痫性脑病、west综合征、dravet综合征、angelman综合征、睡眠期持续睡眠波(csws)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(eses)、rett综合征、脆性x综合征、x连锁肌阵挛性癫痫发作、痉挛和智力残疾综合征、特发性婴儿癫痫性运动障碍性脑病、仅限于女性的癫痫和智力低下以及严重婴儿多灶性癫痫。在更优选的实施例中，癫痫病是pcdh19相关性癫痫、dravet综合征、lennox-gastaut综合征(lgs)、睡眠期持续睡眠波(csws)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(eses)以及另一临床上类似于pcdh19相关性癫痫、cdkl5缺乏症、dravet综合征、lgs、csws和eses的顽固性癫痫病状和难治性遗传性癫痫病状。与第一次给药前28天的时间段的癫痫发作频率相比，在给药28天后，癫痫发作频率降低通常为35％或更高；优选约40％或更高；更优选约45％或更高；或更优选约50％或更高。该方法可以进一步包括在哺乳动物中建立基线癫痫发作频率，最初以约0.5mg/kg/天至约15mg/kg/天的量向该哺乳动物给予加奈索酮剂量；并在4周的过程中将加奈索酮的剂量逐渐增加至约18mg/kg/天到约65mg/kg/天。加奈索酮的总剂量可以高达约1800mg/天。对于体重为30kg以下的哺乳动物，加奈索酮的每天总剂量可以更少(例如，每天约63mg/天)。本发明还涉及用于治疗患有癫痫病的哺乳动物的方法的孕烯醇酮神经甾体或包含孕烯醇酮神经甾体的组合物，该方法包括确定哺乳动物是否具有低水平的内源性神经甾体；并且如果该哺乳动物具有低水平的内源性神经甾体，则向该哺乳动物长期给予药学上可接受的孕烯醇酮神经甾体。在优选的实施例中，哺乳动物是人；癫痫病选自cdkl5缺乏症、pcdh19相关性癫痫病、lennoxgastaut综合征、rett综合征和脆性x综合征；内源性神经甾体为别孕烷醇酮硫酸盐且低水平的内源性甾体为2500pgml-1以下的水平，和/或内源性神经甾体为别孕烷醇酮且低水平的内源性神经甾体为200pgml-1以下的水平；孕烯醇酮神经甾体是加奈索酮；口服加奈索酮至少一天、至少2天、至少3天、2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周或至少12周，以约1mg/天至约5000mg/天的量以1、2、3或4次分开的剂量服用。与第一次给药前28天的时间段的癫痫发作频率相比，在给药28天后，加奈索酮的服用优选降低癫痫发作频率35％或更高；优选约40％或更高；优选约45％或更高；或更优选约50％或更高。本发明进一步涉及一种治疗患有遗传性癫痫病的哺乳动物的方法，包括向患有遗传性癫痫病的哺乳动物以有效降低哺乳动物中癫痫发作频率的量长期给予药学上可接受的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)以及孕烯醇酮神经甾体和包含孕烯醇酮神经甾体的组合物在该方法中的用途。在某些优选的实施例中，哺乳动物是人；且癫痫病是遗传性癫痫病，例如早期婴儿型癫痫性脑病。在某些优选的实施例中，病选自例如：细胞周期蛋白依赖性激酶样5(“cdkl5”)缺乏症、原钙粘蛋白19(“pcdh19”)癫痫、lennox-gastaut综合征(“lgs”)、rett综合征、和脆性x综合征、大田原综合征、早期肌阵挛性癫痫性脑病、west综合征、dravet综合征、angelman综合征、睡眠期持续性棘慢波(csws)癫痫综合征、和其他疾病，例如，x连锁肌阵挛性癫痫发作、痉挛和智力残疾综合征、特发性婴儿癫痫性运动障碍性脑病、仅限于女性的癫痫和智力低下以及严重婴儿多灶性癫痫。在这些实施例的一些中，人具有低水平的内源性神经甾体(例如，别孕烷醇酮硫酸盐(allo-s))。本发明还涉及治疗患有癫痫性脑病的哺乳动物的方法，该方法包括在一天两次(例如，每10-13小时)的基础上向哺乳动物口服给予包含药物学上可接受的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)的固体口服速释制剂，其中神经甾体的半衰期为约18小时至约24小时，在将制剂放入模拟胃肠道液(sgf和/或sif)的45分钟内，制剂释放出不少于约70％或约80％的加奈索酮，并且第一次给药前28天期间癫痫发作频率相比，该给药导致每28天癫痫发作频率降低至少约35％、约40％、约45％或约50％。本发明进一步涉及治疗患有癫痫性脑病的哺乳动物的方法，该方法包括一天三次(例如，每6-8小时)向哺乳动物口服给予包含药物学上可接受的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)的液体口服速释制剂，其中神经甾体的半衰期为约18小时至约24小时，在将制剂放入模拟胃肠道液(sgf和/或sif)的45分钟内，制剂释放出不少于约70％或约80％的加奈索酮，并且第一次给药前28天期间癫痫发作频率相比，该给药导致每28天癫痫发作频率降低至少约35％、约40％、约45％或约50％。本发明还涉及一种用孕烯醇酮神经甾体治疗患者的方法，其中人患有脑病，该方法包括以下步骤：通过以下确定人是否具有低水平的内源性神经甾体：从人获得或已获得生物样品；和对生物学样品进行或已进行测定以确定内源性神经甾体水平，其中内源性神经甾体的水平为2500pgml-1以下、2000pgml-1以下、1500pgml-1以下、1000pgml-1以下、900pgml-1以下、800pgml-1以下、700pgml-1以下、600pgml-1以下、500pgml-1以下、400pgml-1以下、300pgml-1以下、200pgml-1以下、100pgml-1以下、75pgml-1、50pgml-1以下、或25pgml-1以下表示人具有低水平的内源性甾体，并且如果人具有低水平的内源性甾体，则向患者口服给予孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)，剂量为1mg/kg/天至约63mg/kg/天的剂量、约2mg/kg/天至约63mg/kg/天、约3mg/kg/天至约63mg/kg/天、约4mg/kg/天至约63mg/kg/天、约5mg/kg/天至约63mg/kg/天、约6mg/kg/天至约63mg/kg/天、或约7mg/kg/天至约63mg/kg/天，以2或3次分开的剂量至少给药一天。在这些实施例的一些中，与第一次给药前28期间的癫痫发作频率相比，在给药28天后，内源性神经甾体的水平为2500pgml-1以下、2000pgml-1以下、1500pgml-1以下、1000pgml-1以下、900pgml-1以下、800pgml-1以下、700pgml-1以下、600pgml-1以下、500pgml-1以下、400pgml-1以下、300pgml-1以下、200pgml-1以下、100pgml-1以下、75pgml-1以下、50pgml-1以下、25pgml-1以下表明给予所述加奈索酮可能会将患者的癫痫发作频率降低例如35％或更高；约40％或更高；约45％或更高；或约50％或更高。内源性神经甾体可以选自包含以下或由以下组成的组：孕烷醇酮、孕烷醇酮硫酸盐、5-αdhp、别孕烷醇酮、别孕烷醇酮-s、孕烷醇酮、孕烷醇酮-s、dhea、或其组合；孕烯醇酮神经甾体可以例如选自包含以下或由以下组成的组：别孕烷醇酮、加奈索酮、阿法沙龙、阿法多龙、羟孕酮、米那索龙、孕烷醇酮、醋溴考尔或四氢皮质酮，和它们的药学上可接受的盐。在这些实施例的一些中，该方法进一步包括在给予孕烯醇酮神经甾体之前或之后将测定的结果传达给患者或医疗提供者。本发明还涉及一种用加奈索酮治疗人的方法，其中所述人患有脑病，该方法包括以下步骤：确定该人是否具有2500pgml-1以下的别孕烷醇酮硫酸盐水平，并且如果人具有2500pgml-1以下的别孕烷醇酮硫酸盐水平，则向人口服给予加奈索酮，剂量为1mg/kg/天至约63mg/kg/天的剂量、约2mg/kg/天至约63mg/kg/天、约3mg/kg/天至约63mg/kg/天、约4mg/kg/天至约63mg/kg/天、约5mg/kg/天至约63mg/kg/天、约6mg/kg/天至约63mg/kg/天、或约7mg/kg/天至约63mg/kg/天，以2或3次分开的剂量至少给药一天。在这些实施例的一些中，与第一次给药前28天期间的癫痫发作频率相比，在给药28天后，别孕烷醇酮硫酸盐的水平为2500pgml-1或以下表明给予所述加奈索酮可能降低人的癫痫发作频率，例如降低至少约35％、约40％、约45％或约50％。本发明进一步涉及一种用加奈索酮治疗人的方法，其中所述人患有脑病，该方法包括以下步骤：确定该人是否具有2500pgml-1以下的别孕烷醇酮硫酸盐水平，并且如果该人具有2500pgml-1以下的别孕烷醇酮硫酸盐水平，则向人口服给予内源性神经甾体(例如，别孕烷醇酮、孕烷醇酮，等)或合成神经甾体(例如，co26749/way-141839、co134444、co177843、sage-217(3α-羟基-3β-甲基-21-(4-氰基-1h-吡唑-1'-基)-19-去甲-5β-孕(甾)烷-20-酮)、加奈索酮等)，剂量为1mg/kg/天至约63mg/kg/天的剂量、约2mg/kg/天至约63mg/kg/天、约3mg/kg/天至约63mg/kg/天、约4mg/kg/天至约63mg/kg/天、约5mg/kg/天至约63mg/kg/天、约6mg/kg/天至约63mg/kg/天、或约7mg/kg/天至约63mg/kg/天，以2或3次分开的剂量至少给药一天，和如果该人具有高于2500pgml-1的别孕烷醇酮硫酸盐水平，则应避免向该人给予内源性或合成神经甾体和/或给予不同的抗痉挛药。不同的抗痉挛药可以例如选自由以下组成的组：苯二氮卓类(例如，氧异安定、安定、氯硝安定、咪达唑仑等)、氯氮卓酸、左乙拉西坦、非氨酯、拉莫三嗪、脂肪酸衍生物(例如，丙戊酸)、羧酰胺衍生物(卢非酰胺、卡马西平、奥卡西平等)、氨基酸衍生物(例如左卡尼汀)、巴比妥酸盐(例如苯巴比妥)或两种或多种前述药物的组合。本发明还涉及一种用加奈索酮治疗人的方法，其中所述人患有脑病，该方法包括以下步骤：确定该人是否具有2500pgml-1以下的别孕烷醇酮硫酸盐水平，并且如果人具有2500pgml-1以下的别孕烷醇酮硫酸盐水平，则向人口服给予加奈索酮，剂量为1mg/kg/天至约63mg/kg/天的剂量、约2mg/kg/天至约63mg/kg/天、约3mg/kg/天至约63mg/kg/天、约4mg/kg/天至约63mg/kg/天、约5mg/kg/天至约63mg/kg/天、约6mg/kg/天至约63mg/kg/天、或约7mg/kg/天至约63mg/kg/天，以2或3次分开的剂量至少给药一天。在这些实施例的一些中，与第一次给药前28天期间的癫痫发作频率相比，在给药28天后，别孕烷醇酮硫酸盐的水平为2500pgml-1以下表明给予所述加奈索酮可能降低人的癫痫发作频率，例如降低至少约35％、约40％、约45％或约50％。本发明进一步涉及一种用加奈索酮治疗人的方法，其中所述人患有脑病，该方法包括以下步骤：确定该人是否具有200pgml-1以下的别孕烷醇酮水平，并且如果人具有200pgml-1以下的别孕烷醇酮水平，则向人口服给予加奈索酮，剂量为1mg/kg/天至约63mg/kg/天的剂量、约2mg/kg/天至约63mg/kg/天、约3mg/kg/天至约63mg/kg/天、约4mg/kg/天至约63mg/kg/天、约5mg/kg/天至约63mg/kg/天、约6mg/kg/天至约63mg/kg/天、或约7mg/kg/天至约63mg/kg/天，以2或3次分开的剂量至少给药一天，和如果该人具有高于200pgml-1的别孕烷醇酮水平，则避免向该人给予加奈索酮。在这些实施例的一些中，与第一次给药前28天期间的癫痫发作频率相比，在给药28天后，别孕烷醇酮的水平为200pgml-1以下表明给予所述加奈索酮可能降低人的癫痫发作频率，例如降低至少约35％、约40％、约45％或约50％。本发明进一步涉及一种用加奈索酮治疗人的方法，其中所述人患有脑病，该方法包括以下步骤：确定该人是否具有200pgml-1以下的别孕烷醇酮水平，并且如果人具有200pgml-1以下的别孕烷醇酮水平，则向人口服给予加奈索酮，剂量为1mg/kg/天至约63mg/kg/天的剂量、约2mg/kg/天至约63mg/kg/天、约3mg/kg/天至约63mg/kg/天、约4mg/kg/天至约63mg/kg/天、约5mg/kg/天至约63mg/kg/天、约6mg/kg/天至约63mg/kg/天、或约7mg/kg/天至约63mg/kg/天，以2或3次分开的剂量至少给药一天，和如果该人具有高于200pgml-1的别孕烷醇酮水平，则避免向该人给予加奈索酮。本发明还涉及治疗人的脑病的方法，其包括以每天约1800mg或更少的剂量向人给予药学上可接受的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)至少1天，其中所述人在选自由以下组成的组的基因中具有基因突变：aldh7a1、kcnq2、kcnq3、tbc1d24、prrt2、scn2a、scn8a、st3gal5、cacna1a、gabra1、gabrb3、kcnt1、aars、arv1、dock7、frrs1l、guf1、itpa、necap1、plcb1、slc12a5、slc13a5、slc25a12、slc25a22、st3gal3、szt2、wwox、cdkl5、arhgef9、alg13、pcdh19、dnm1、eef1a2、fgf12、gabrb1、gnao1、grin2b、grin2d、hcn1、kcna2、kcnb1、sik1、slc1a2、sptan1、stxbp1、uba5、scn1a、scn9ab、gpr98、scn9a、cpa6、gabrd、gabrg2、scn1b、stx1b、kcnma1、slc6a1、chd2、grin2a、cacna1h、clcn2a、efhc1、cacnb4、slc2a1、casr、adra2b、cntn2、gal、gi1、kcnc1、cers1、cstb、epm2a、gosr2、kctd7、lmnb2、nhlrc1、prdm8、prickle1、scarb2、chrna2、chrna4、chrnb2、depdc5、ube3a、mecp2、tsc1、tsc2、foxg1、tpp1、zeb2、arx；chrna7、tcf4、polg、slc9a6、mef2c、mbd5、cln3、cln5、cln6、atp1a2、lg11、kansl1、gamt、cntnap2、kcnj10、pnkp、ppt1、adsl、mfsd8、syn1、cln8、atp6ap2、ctsd、dnajc5、folr1、gatm、gosr2、lias、mag12、nrxn1、srpx2和前述中的任何两个或多个的组合，并且所述人经历的至少一种症状选自由以下组成的组：(i)在4至8周(例如6周)的时间段内不受控制的丛集性癫痫发作(在12小时内3次或更多次癫痫发作)，(ii)间歇性发作癫痫持续状态，该方法，(iii)在4到8周(例如4周)的时间内频率≥4次癫痫发作的非控制性非丛集性癫痫发作(局灶性认知障碍、局灶性抽搐、非典型失神、偏侧阵挛性发作、痉挛或强直性痉挛发作)，(iv)在4到8周(例如4周)的时间内频率≥4次全身惊厥(强直性阵挛性、强直性、阵挛性、无力性癫痫发作)发作，以及(v)前述中任意两个或多个的组合。在这些实施例的一些中，药学上可接受的孕烯醇酮神经甾体是加奈索酮，并且以约200mg/天至约1800mg/天、约300mg/天至约1800mg/天，约400mg/天至约1800mg/天、约450mg/天至约1800mg/天、约675mg/天至约1800mg/天、约900mg/天至约1800mg/天、约1125mg/天至约1800mg/天、约1350mg/天至约1800mg/天、约1575mg/天至约1800mg/天、或约1800mg/天的量口服给药，以2或3次分开的剂量服用。在一些实施例中，与第一次给药前28天期间的癫痫发作频率相比，药学上可接受的孕烯醇酮神经甾体的给药导致每28天平均癫痫发作频率降低35％或更好(例如，约40％、约45％、约50％、约55％)。在一些实施例中，改善50％或更多。本发明还涉及患有早发性婴儿癫痫性脑病的人类患者的治疗。此类早发性婴儿癫痫性脑病的例子包括但不限于大田原综合征、早期肌阵挛性癫痫性脑病、west综合征、dravet综合征、pcdh19(原钙粘蛋白19)癫痫、cdkl5(细胞周期蛋白依赖性激酶样5)癫痫、lennox-gastaut综合征(lgs)、睡眠期持续性棘慢波(csws)和其他疾病，例如x连锁肌阵挛性癫痫发作、痉挛和智力残疾综合征、特发性婴儿癫痫性运动障碍性脑、仅限于女性的癫痫和智力低下以及严重婴儿多灶性癫痫。该方法包括以约1mg/kg/天至约63mg/kg/天的剂量向哺乳动物给予药学上可接受的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)，只要所给予的加奈索酮总量不超过1800mg/天。本发明进一步涉及一种治疗哺乳动物(例如人)的方法，该哺乳动物具有以下历史：(i)在4至8周(例如6周)的时间段内不受控制的丛集性癫痫发作(在12小时内3次或更多次癫痫发作)，和/或(ii)间歇性发作癫痫持续状态，该方法和/或(iii)在4到8周(例如4周)的时间内频率≥4次癫痫发作的非控制性非丛集性癫痫发作(局灶性认知障碍、局灶性抽搐、非典型失神、偏侧阵挛性发作、痉挛或强直性痉挛发作)和/或(iv)在4到8周(例如4周)的时间内频率≥4次全身惊厥(强直性阵挛性、强直性、阵挛性、无力性癫痫发作)发作，该方法包括将药学上可接受的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)给予哺乳动物，剂量为约1mg/kg/天至约63mg/kg/天的剂量、约2mg/kg/天至约63mg/kg/天、约3mg/kg/天至约63mg/kg/天、约4mg/kg/天至约63mg/kg/天、约5mg/kg/天至约63mg/kg/天、约6mg/kg/天至约63mg/kg/天、或约7mg/kg/天至约63mg/kg/天，只要所给予的加奈索酮的总量不超过1800mg/天。在另一个方面，本发明涉及一种治疗患有亚临床csws综合症而在eeg上有或没有临床事件的哺乳动物(例如人)的方法，该方法包括将药学上可接受的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)给予哺乳动物，剂量为约1mg/kg/天至约63mg/kg/天的剂量、约2mg/kg/天至约63mg/kg/天、约3mg/kg/天至约63mg/kg/天、约4mg/kg/天至约63mg/kg/天、约5mg/kg/天至约63mg/kg/天、约6mg/kg/天至约63mg/kg/天、或约7mg/kg/天至约63mg/kg/天，只要所给予的加奈索酮的总量不超过1800mg/天。本发明部分地涉及孕烯醇酮神经甾体例如加奈索酮在治疗与基因相关的早发性婴儿癫痫性脑病例如pcdh19女性主要癫痫和cdkl5缺乏症中的用途。根据本发明的孕烯醇酮神经甾体的给药可以帮助补偿别孕烷醇酮缺乏的影响。本发明涉及一种治疗患有pdch19病的哺乳动物(例如人)的方法，该方法包括将药学上可接受的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)给予哺乳动物，剂量为约1mg/kg/天至约63mg/kg/天的剂量、约2mg/kg/天至约63mg/kg/天、约3mg/kg/天至约63mg/kg/天、约4mg/kg/天至约63mg/kg/天、约5mg/kg/天至约63mg/kg/天、约6mg/kg/天至约63mg/kg/天、或约7mg/kg/天至约63mg/kg/天，只要所给予的加奈索酮的总量不超过1800mg/天。本发明涉及一种治疗患有dravet综合征的哺乳动物(例如人)的方法，该方法包括将药学上可接受的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)给予哺乳动物，剂量为约1mg/kg/天至约63mg/kg/天的剂量、约2mg/kg/天至约63mg/kg/天、约3mg/kg/天至约63mg/kg/天、约4mg/kg/天至约63mg/kg/天、约5mg/kg/天至约63mg/kg/天、约6mg/kg/天至约63mg/kg/天、或约7mg/kg/天至约63mg/kg/天，只要所给予的加奈索酮的总量不超过1800mg/天。本发明涉及一种治疗患有lgs的哺乳动物的方法，该方法包括将药学上可接受的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)给予哺乳动物，剂量为约1mg/kg/天至约63mg/kg/天的剂量、约2mg/kg/天至约63mg/kg/天、约3mg/kg/天至约63mg/kg/天、约4mg/kg/天至约63mg/kg/天、约5mg/kg/天至约63mg/kg/天、约6mg/kg/天至约63mg/kg/天、或约7mg/kg/天至约63mg/kg/天，只要所给予的加奈索酮的总量不超过1800mg/天。本发明涉及一种治疗患有csws的哺乳动物的方法，该方法包括将药学上可接受的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)给予哺乳动物，剂量为约1mg/kg/天至约63mg/kg/天的剂量、约2mg/kg/天至约63mg/kg/天、约3mg/kg/天至约63mg/kg/天、约4mg/kg/天至约63mg/kg/天、约5mg/kg/天至约63mg/kg/天、约6mg/kg/天至约63mg/kg/天、或约7mg/kg/天至约63mg/kg/天，只要所给予的加奈索酮的总量不超过1800mg/天。在某些实施例中，本发明的方法进一步包括定期测量所给予的药学上可接受的孕烯醇酮神经甾体和/或伴随的aed药物(如果有的话)和/或别孕烷醇酮(3α-羟基-5α-孕(甾)烷-20-酮)和/或相关的内源性cns活性甾体的血浆水平。在一些实施例中，还在用药学上可接受的孕烯醇酮神经甾体治疗开始之前、期间或之后测量肝酶(ast、alt和alkphos)的血浆水平。血浆水平可以例如每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每11周或每12周测量一次。在某些实施例中，低内源性水平的神经甾体可以在人体中测量为约2500pg/ml以下的血浆别孕烷醇酮硫酸盐。因此，人体中神经甾体的低内源性水平可以例如为2400pg/ml以下、2300pg/ml以下、2200pg/ml以下、2100pg/ml以下、2000pg/ml以下、1900pg/ml以下、1800pg/ml以下、1700pg/ml以下、1600pg/ml以下、1500pg/ml以下、1400pg/ml以下、1300pg/ml以下、1200pg/ml以下、1100pg/ml以下、1000pg/ml以下、900pg/ml以下、850pg/ml以下、800pg/ml以下、750pg/ml以下、700pg/ml以下、650pg/ml以下、600pg/ml以下、550pg/ml以下、500pg/ml以下、450pg/ml以下、400pg/ml以下、350pg/ml以下、300pg/ml以下、250pg/ml以下、200pg/ml以下、1500pg/ml以下、100pg/ml以下、50pg/ml以下、25pg/ml以下、10pg/ml以下、或5pg/ml以下。在某些实施例中，神经甾体的低内源性水平可以在人体内测量为约200pg/ml以下的血浆别孕烷醇酮水平。因此，人体中神经甾体的低内源性水平可以例如为200pg/ml以下、199pg/ml以下、198pg/ml以下、197pg/ml以下、196pg/ml以下、195pg/ml以下、194pg/ml以下、193pg/ml以下、192pg/ml以下、191pg/ml以下、190pg/ml以下、189pg/ml以下、188pg/ml以下、187pg/ml以下、186pg/ml以下、185pg/ml以下、184pg/ml以下、183pg/ml以下、182pg/ml以下、181pg/ml以下、180pg/ml以下、179pg/ml以下、178pg/ml以下、177pg/ml以下、176pg/ml以下、175pg/ml以下、174pg/ml以下、172pg/ml以下、171pg/ml以下、170pg/ml以下、169pg/ml以下、168pg/ml以下、167pg/ml以下、166pg/ml以下、165pg/ml以下、164pg/ml以下、163pg/ml以下、162pg/ml以下、161pg/ml以下、160pg/ml以下、159pg/ml以下、158pg/ml以下、157pg/ml以下、156pg/ml以下、155pg/ml以下、154pg/ml以下、153pg/ml以下、152pg/ml以下、151pg/ml以下、150pg/ml以下、149pg/ml以下、148pg/ml以下、147pg/ml以下、146pg/ml以下、145pg/ml以下、144pg/ml以下、143pg/ml以下、142pg/ml以下、141pg/ml以下、140pg/ml以下、139pg/ml以下、138pg/ml以下、137pg/ml以下、136pg/ml以下、135pg/ml以下、134pg/ml以下、133pg/ml以下、132pg/ml以下、131pg/ml以下、130pg/ml以下、129pg/ml以下、128pg/ml以下、127pg/ml以下、126pg/ml以下、125pg/ml以下、124pg/ml以下、123pg/ml以下、122pg/ml以下、121pg/ml以下、120pg/ml以下、119pg/ml以下、118pg/ml以下、117pg/ml以下、116pg/ml以下、115pg/ml以下、114pg/ml以下、113pg/ml以下、112pg/ml以下、111pg/ml以下、110pg/ml以下、109pg/ml以下、108pg/ml以下、107pg/ml以下、106pg/ml以下、105pg/ml以下、104pg/ml以下、103pg/ml以下、102pg/ml以下、101pg/ml以下、100pg/ml以下、99pg/ml以下、98pg/ml以下、97pg/ml以下、96pg/ml以下、95pg/ml以下、94pg/ml以下、93pg/ml以下、92pg/ml以下、91pg/ml以下、90pg/ml以下、89pg/ml以下、88pg/ml以下、87pg/ml以下、86pg/ml以下、85pg/ml以下、84pg/ml以下、83pg/ml以下、82pg/ml以下、81pg/ml以下、80pg/ml以下、79pg/ml以下、78pg/ml以下、77pg/ml以下、76pg/ml以下、75pg/ml以下、74pg/ml以下、73pg/ml以下、72pg/ml以下、71pg/ml以下、70pg/ml以下、69pg/ml以下、68pg/ml以下、67pg/ml以下、66pg/ml以下、65pg/ml以下、64pg/ml以下、63pg/ml以下、62pg/ml以下、61pg/ml以下、60pg/ml以下、59pg/ml以下、58pg/ml以下、57pg/ml以下、56pg/ml以下、55pg/ml以下、54pg/ml以下、53pg/ml以下、52pg/ml以下、51pg/ml以下、50pg/ml以下、49pg/ml以下、48pg/ml以下、47pg/ml以下、46pg/ml以下、45pg/ml以下、44pg/ml以下、43pg/ml以下、42pg/ml以下、41pg/ml以下、40pg/ml以下、39pg/ml以下、38pg/ml以下、37pg/ml以下、36pg/ml以下、35pg/ml以下、34pg/ml以下、33pg/ml以下、32pg/ml以下、31pg/ml以下、30pg/ml以下、29pg/ml以下、28pg/ml以下、27pg/ml以下、26pg/ml以下、25pg/ml以下、24pg/ml以下、23pg/ml以下、22pg/ml以下、21pg/ml以下、20pg/ml以下、19pg/ml以下、18pg/ml以下、17pg/ml以下、16pg/ml以下、15pg/ml以下、14pg/ml以下、13pg/ml以下、12pg/ml以下、11pg/ml以下、10pg/ml以下、9pg/ml以下、8pg/ml以下、7pg/ml以下、6pg/ml以下、5pg/ml以下、4pg/ml以下、3pg/ml以下、2pg/ml以下、1pg/ml以下、或0pg/ml。孕烯醇酮神经甾体可以优选口服或肠胃外给药。在某些优选的实施例中，孕烯醇酮神经甾体是加奈索酮，并且以口服混悬剂或口服固体剂型(例如口服胶囊)的形式以最高总计63mg/kg/天的剂量给药，并且加奈索酮优选地以最高1800mg/天给药。优选地，例如，只要患者从治疗中获得治疗益处而无不良副作用而需要中断治疗，则长期给予加奈索酮。在某些实施例中，加奈索酮可以被给予至少一天、至少2天、至少3天、2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周或至少12周。当将孕烯醇酮神经甾体以口服混悬剂给药时，其可以例如以任何途径每天给药一次至约三次。在某些优选的实施例中，当口服孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)时，其可以与食物(为了更好的吸收)一起或不与食物一起被给予。当将孕烯醇酮神经甾体以口服片剂或胶囊给药时，其可以例如以任何途径每天给药一次至约四次。当将孕烯醇酮神经甾体以肠道外给药时，其可以例如以任何途径每天给药一次至约三次。本发明进一步涉及一种治疗基因相关的早发性婴儿癫痫性脑病的方法，该方法包括鉴定患有基因相关的早发性婴儿癫痫性脑病的人类患者，确定该人类患者是否具有低内源性水平的神经甾体(一种或多种)，并以有效减少人类患者癫痫发作频率的量向人类患者给予药学上可接受的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)的给药方案。低水平的内源性神经甾体可以是例如2500mg/ml-1或更低的别孕烷醇酮硫酸盐的水平和/或200mg/ml-1或更低的别孕烷醇酮的水平。在某些实施例中，基因相关的早发性婴儿癫痫性脑病选自例如：cdkl5缺乏症、pcdh19癫痫、lennox-gastaut综合征、rett综合征、脆性x综合征、大田原综合征、早期肌阵挛性癫痫性脑病、west综合征、dravet综合征、和其他疾病，例如，x连锁肌阵挛性癫痫发作、痉挛和智力残疾综合征、特发性婴儿癫痫性运动障碍性脑病、仅限于女性的癫痫和智力低下以及严重婴儿多灶性癫痫。在某些实施例中，与基因相关的早发性婴儿癫痫性脑病是cdkl5，并且患者具有cdkl5遗传突变。本发明还涉及治疗遗传性癫痫性脑病病病状或综合征的方法，其包括测试受试者是否具有pcdh19遗传突变和/或cdkl5遗传突变和/或scn1a突变，以及如果受试者患有pcdh19遗传突变和/或cdkl5基因突变和/或scn1a突变，向受试者长期服用治疗有效量的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)。该方法包括在所述测试之后和/或所述给药之前将基因测试的结果传达给受试者和/或医疗提供者的步骤。本发明还涉及治疗遗传性癫痫性脑病病状或综合征的方法，该方法包括确定受试者是否患有多于一种类型的全身性癫痫发作，包括例如跌倒发作(失张力、强直或肌阵挛)至少6个月以及在其历史某个点报告lgs诊断标准的脑电图模式(异常背景活动伴有缓慢、尖峰和波型<2.5hz)，并且，如果受试者确实如此，则长期向受试者给予治疗有效量的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)。该方法包括在所述测试之后和/或所述给药之前将基因测试的结果传达给受试者和医疗提供者的步骤。本发明还涉及治疗遗传性癫痫性脑病病状或综合征的方法，其包括确定受试者在睡眠期间是否具有与csws的诊断一致的当前或历史eeg(例如，连续[85％至100％]，主要是在非快速眼动睡眠期间的双同步的1.5至2hz[和3至4hz]的尖峰和波动)，并且如果受试者确实如此，则长期向受试者给予治疗有效量的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)。该方法包括在所述测试之后和/或所述给药之前将基因测试的结果传达给受试者和医疗提供者的步骤。本发明还涉及治疗遗传性癫痫性脑病病状或综合征的方法，其包括确定受试者对服用甾体或acth的反应是否先前已有阳性反应，并且如果受试者确实如此，则长期向受试者给予治疗有效量的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)。该方法包括在所述测试之后和/或所述给药之前将基因测试的结果传达给受试者和医疗提供者的步骤。定义除非本文另有说明，否则数值范围的列举仅旨在用作分别指代落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值都被并入说明书中，就如同其在本文中被单独叙述一样。所有范围的端点都包含在该范围内并且可以独立组合。除非本文另外指出或明显与上下文矛盾，否则本文描述的所有方法可以以合适的顺序执行。除非另外声明，否则使用任何示例和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”)仅用于说明，并不构成对本发明范围的限制。说明书中的任何语言都不应解释为指示任何未要求保护的要素对于实施本发明必不可少。术语“一(a)”和“一(an)”不表示数量限制，而是表示存在至少一个所引用的项目。术语“约”与术语“大约”同义使用。如本领域普通技术人员将理解，“约”的确切边界将取决于组合物的成分。说明性地，使用术语“约”表示稍微超出引用值的值，即正负0.1％至10％，这也是有效和安全的。因此，稍微超出所述范围的组合物也被本权利要求的范围所涵盖。“活性剂”是当单独或与另一种试剂组合给予患者时直接或间接对患者产生生理作用的任何化合物、元素或混合物。当活性剂是化合物时，包括游离化合物的盐、溶剂化物(包括水合物)或化合物的盐、结晶形式和非结晶形式以及各种多晶型物。化合物可包含一种或多种不对称元素，例如立体异构中心、立体异构轴等，诸如不对称碳原子，因此化合物可以以不同的立体异构体形式存在。这些化合物可以是例如外消旋体或光学活性形式。对于具有两个或更多个不对称元素的化合物，这些化合物还可以是非对映异构体的混合物。对于具有不对称中心的化合物，应理解为包括所有纯形式的光学异构体及其混合物。另外，具有碳-碳双键的化合物可以z和e形式出现，该化合物的所有异构形式都包括在本发明中。在这些情况下，可以通过不对称合成、从光学纯的前体合成或通过外消旋体的拆分来获得单一对映体，即光学活性形式。外消旋体的拆分也可以例如通过常规方法来完成，例如在拆分剂存在下结晶，或使用例如手性hplc柱进行色谱法。术语“内源性神经甾体”是指在大脑内产生并能够通过与神经元膜受体和离子通道(主要是gaba-a受体)相互作用来调节神经元兴奋性的甾体，包括例如孕烷神经甾体(例如，别孕烷醇酮、别四氢脱氧皮质酮(allotetrahydrodeoxycorticosterone)等)、雄甾烷神经甾体(例如，二氢雄甾酮、3a-羟基-5b-雄甾烷-17-酮(etiocholanone)等)和硫酸化神经甾体(例如孕烷醇酮硫酸盐、硫酸脱氢表雄酮(dheas))。术语“孕烯醇酮神经甾体”是指能够通过与神经元膜受体和离子通道，主要是gaba-a受体相互作用而调节神经元兴奋性的内源性或外源性甾体，并且包括例如内源性神经甾体和从孕烯醇酮体外和体内合成或衍生的合成神经甾体。术语“生物标志物”是指区分药物应答者和非应答者的神经甾体的血清或血浆水平。本文公开的术语“血清”和“血浆”可以互换使用。术语“包括”、“包含”和“含有”是非限制性的。在这些过渡短语所声明的实施例中可以存在其他未叙述的要素。在将“包括”、“包含”或“含有”用作过渡短语的情况下，其他元素可以被包括并且仍然形成权利要求范围内的实施例。开放式过渡短语“包括”涵盖中间过渡短语“基本上由……组成”和封闭式短语“由……组成”。“推注剂量(bolusdose)”是在短时间内例如在1至30分钟内给予的相对较大剂量的药物。“cmax”是在最大浓度点血浆中活性剂的浓度。“加奈索酮”也称为3α-羟基-5α-孕(甾)烷-20-酮，在本文中替代地称为“gnx”。“输注”给药是非口服给药，通常是静脉内的，尽管在一些实施例中包括其他非口服途径例如硬膜外给药。输注给药比推注给药的时间更长，例如至少15分钟、至少30分钟、至少1小时、至少2小时、至少3小时或至少4小时。“患者”是需要治疗的人或非人动物。医学治疗包括对现有病状的治疗，例如疾病或伤害。在某些实施例中，治疗还包括预防性(prophylactic或preventative)治疗、或诊断性治疗。“儿童”是指1天到18岁(例如1天到15岁)之间的人，包括18岁。“成人”是指年龄超过18岁的人。“药物组合物”是包含至少一种活性剂(例如式(i)的化合物或盐、溶剂化物或水合物)和至少一种其他物质(例如载体)的组合物。药物组合物任选地包含一种或多种其他活性剂。如果指定，则药物组合物符合美国fda关于人或非人药物的gmp(生产质量管理规范)标准。“药物组合”是至少两种活性剂的组合，其可以在单一剂型中组合或以分开的剂型一起提供，并具有将活性剂一起用于治疗疾病例如癫痫病的说明。“聚维酮”也称为聚烯吡酮和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，是由单体n-乙烯基吡咯烷酮制成的水溶性聚合物。plasdonec-12和c-17是n-乙烯基吡咯烷酮的药物级均聚物。plasdonec-12的k值为10-2-13.8，标称分子量为4000d。plasdonec-17的k值为15.5-17.5，标称分子量为10,000d。“灭菌”是指使样品、制剂或产品中的所有生物污染物基本失活。对于大多数制药应用，生物负荷减少100万倍也被视为“灭菌”。术语“减少”癫痫发作或癫痫发作活动是指癫痫发作的频率、严重程度和/或持续时间可检测到的减少。癫痫发作的频率、严重程度和/或持续时间的减少可以通过自我评估(例如，通过患者报告)或由训练有素的临床观察者来测量。可以通过比较治疗前后的患者状况来确定癫痫发作的频率、严重程度和/或持续时间的减少。“治疗有效量”或“有效量”是达到药理作用的药剂的量。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。神经甾体的“有效量”是达到期望的药理作用或在治疗上改善而没有不适当的不良副作用所需的量。神经甾体的有效量将由本领域技术人员根据具体患者和疾病来选择。应当理解，由于受试者的神经甾体的代谢、年龄、体重、一般状况，所治疗的状况、所治疗的状况的严重程度以及处方医生的判断的不同，“有效量”或“治疗有效量”可以因受试者而异。“治疗(treat或treatment)”是指对病状或疾病的任何治疗，例如抑制病症或疾病，诸如阻止病症或疾病的进展、缓解病症或疾病、导致病症或疾病的消退、缓解疾病或病症引起的病状、或减轻疾病或病症的症状。“烷基”是具有指定碳原子数，通常为1至约8个碳原子的支链或直链饱和脂族烃基。本文所用的术语c1-c6-烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。其他实施例包括具有1至6个碳原子、1至4个碳原子或1或2个碳原子的烷基，诸如c1-c8-烷基、c1-c4-烷基和c1-c2-烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。“芳基”表示在一个或多个芳环中仅包含碳的芳族基团。典型的芳基基团包含1至3个单独的、稠合的或侧链和6至约18个环原子，而没有杂原子作为环成员。当指出时，此类芳基基团可进一步被碳或非碳原子或基团取代。芳基基团包括例如苯基、萘基，包括1-萘基、2-萘基和联苯基。“芳基烷基”取代基是如本文所定义的芳基基团，其通过亚烷基链连接至其取代的基团。亚烷基是如本文所述的烷基，除了它是二价的。“环烷基”是具有指定碳原子数的饱和烃环基。单环环烷基通常具有3至约8个碳环原子或3至6(3、4、5或6)个碳环原子。环烷基取代基可以是取代的氮、氧或碳原子的侧链，或者可以具有两个取代基的取代的碳原子可以具有环烷基基团，其作为螺环基团连接。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“杂烷基”基团是如本文所述的烷基，其中至少一个碳被杂原子(例如n、o或s)取代。如本文所用，术语“取代的”是指在特定原子或基团上的任何一个或多个氢被选自指定基团的选择所取代，只要不超过特定原子的正常价。当取代基是氧代(即,＝o)时，原子上的2个氢被取代。当氧代基团取代杂芳族部分时，所得分子有时可采用互变异构形式。例如，在2或4位被氧代取代的吡啶基有时可以写为吡啶或羟基吡啶。仅当取代基和/或变化的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，才允许这些组合。稳定的化合物或稳定的结构是指足够稳固以经受从反应混合物中分离并随后配制成有效治疗剂的化合物。除非另有说明，否则将取代基命名为核心结构。例如，应理解的是，氨基烷基是指该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中，而烷基氨基是指该连接点是与氨基的氮上的键。可存在于“取代的”或“任选取代的”位置上的合适基团包括但不限于例如卤素；氰基；-oh；氧代；-nh2；硝基；叠氮基；烷酰基(例如c2-c6烷酰基)；c(o)nh2；具有1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的烷基(包括环烷基和(环烷基)烷基)；烯基和炔基，包括具有一个或多个不饱和键和2至约8或2至约6个碳原子的基团；具有一个或多个氧键和1至约8或1至约6个碳原子的烷氧基；芳氧基，例如苯氧基；烷硫基，包括具有一个或多个硫醚键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；烷基亚磺酰基，包括具有一个或多个亚磺酰基键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；烷基磺酰基，包括具有一个或多个磺酰基键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；氨基烷基，包括具有一个或多个n原子和1至约8或1至约6个碳原子的那些；单或二烷基氨基，包括具有1至约6个碳原子的烷基的基团；具有约1至约6个碳原子的烷基的单或二烷基氨基羰基(即烷基nhco-或(烷基1)(烷基2)nco-)；具有6个或更多个碳的芳基。“aars”是指丙氨酰-trna合成酶。“adra2b”是指α-2b-肾上腺素能受体。“aldh7a1”是指醛脱氢酶7家族，成员a1。“alg13”是指天冬酰胺连接的糖基化13同源物(酿酒酵母(s.cerevisiae))。“arhgef9”是指rho鸟嘌呤核苷酸交换因子9。“arv1”表示arv1同源物(酿酒酵母)。“cacna1a”是指钙通道、电压依赖性、p/q型、α-1a亚基。“cacna1h”是指钙通道、电压依赖性、t型、α-1h亚基。“cacnb4”是指钙通道、电压依赖性、t型、β-4亚基。“casr”是指钙感应受体。“cdkl5”是指细胞周期蛋白依赖性激酶样5。“cers1”是指神经酰胺合酶1。“chd2”是指染色体结构域解旋酶dna结合蛋白2。“chrna2”是指胆碱能受体、神经元烟碱、α多肽2。“chrna4”是指胆碱能受体、神经元烟碱、α多肽4。“chrnb2”是指胆碱能受体、神经元烟碱、β多肽2。“clcn2”是指氯通道2；cntn2，接触蛋白2。“cpa6”是指羧肽酶a6；cstb，胱抑素b。“depdc5”是指含有dep结构域的蛋白质5。“dnm1”表示动力蛋白1。“dock7”是指胞质分裂付出蛋白7。“eef1a2”是指真核翻译延伸因子1α-2。“efhc1”是指含有ef手结构域(c-末端)的蛋白质1。“epm2a”是指epm2a基因，编码laforin。“fgf12”是指成纤维细胞生长因子12。“frrs1l”是指铁螯合物还原酶1样。“gabra1”是指γ-氨基丁酸受体α-1。“gabrb1”是指γ-氨基丁酸受体β-1。“gabrb3”是指γ-氨基丁酸受体β-3。“gabrd”是指γ-氨基丁酸受体δ。“gabrg2”是指γ-氨基丁酸受体γ-2。“gal”是指甘丙肽；gnao1，鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，α激活活性多肽o。“gosr2”是指高尔基突触受体复合物成员2。“gpr98”是指g蛋白偶联受体98。“grin2a”是指谷氨酸受体，离子型，n-甲基-d-天冬氨酸亚基2a。“grin2b”是指谷氨酸受体，离子型，n-甲基-d-天冬氨酸亚基2b。“grin2d”是指谷氨酸受体，离子型，n-甲基-d-天冬氨酸亚基2d。“guf1”是指guf1gtpase同源物(酿酒酵母)。“hcn1”是指超极化激活的环状核苷酸门控钾通道1。“itpa”是指肌苷三磷酸酶。“kcna2”是指钾离子通道，电压门控，shaker相关亚家族，成员2。“kcnb1”是指钾离子通道，电压门控，shab相关亚家族，成员1。“kcnc1”是指钾离子通道，电压门控，shaw相关亚家族，成员1。“kcnma1”是指钾通道，钙激活，大电导，亚家族m，α成员1。“kcnq2”是指钾离子通道，电压门控，kqt样亚家族，成员2。“kcnq3”是指钾离子通道，电压门控，kqt样亚家族，成员3。“kcnt1”是指钾通道，t亚家族，成员1。“kctd7”是指含有钾通道四聚结构域的蛋白7。“lgi1”是指富含亮氨酸的胶质瘤失活基因1。“lmnb2”是指核纤层蛋白b2。“necap1”是指necap内吞相关蛋白1。“nhlrc1”是指含有nhl重复序列1基因。“pcdh19”是指原钙粘蛋白19。“plcb1”是指磷脂酶c，β-1。“pnpo”是指吡哆胺5-磷酸氧化酶。“prdm8”是指含有pr结构域的蛋白质8。“prickle1”是指prickle1同源物(果蝇)。“prrt2”是指富含脯氨酸的跨膜蛋白2。“scarb2”是指清除剂受体b类，成员2。“scn1a”钠通道，i型神经元，α亚基。“scn1b”是指钠离子通道，电压门控，i型，β亚基。“scn2a”是指钠离子通道，电压门控，ii型，β亚基。“scn8a”是指钠离子通道，电压门控，viii型，β亚基。“scn9a”是指钠离子通道，电压门控，ix型，α亚基。“sik1”是指盐诱导性激酶1。“slc1a2”是指溶质载体家族1(神经胶质高亲和力谷氨酸转运蛋白)，成员2。“slc12a5”是指溶质载体家族12(钾/氯转运蛋白)，成员5。“slc13a5”是指溶质载体家族13(钠依赖柠檬酸转运蛋白)，成员5。“slc25a12”是指溶质载体家族25(线粒体载体，aralar)，成员12。“slc25a22”是指溶质载体家族25(线粒体载体，谷氨酸)，成员22。“slc2a1”是指溶质载体家族2(促进葡萄糖转运蛋白)，成员1。“slc6a1”是指溶质载体家族6(神经递质转运蛋白，gaba)，成员1。“sptan1”是指血影蛋白，α，非红细胞1。“st3gal3”是指st3β-半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶3。“st3gal5”是指st3β-半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶5。“stx1b”是指突触融合蛋白1b。“stxbp1”是指突触融合蛋白结合蛋白1。“szt2”是指癫痫发作阈值2同源物(小鼠)。“tbc1d24”是指tre2-bub2-cdc16/tbc1域家族，成员24。“uba5”是指泛素样修饰剂激活酶5。“wwox”是指含有ww结构域的氧化还原酶。附图说明图1是描绘pcdh19患者使用12个月后aed的有效性的图。缩写可以在lotteetal.2016中找到，其通过引用并入本文。图2是从加奈索酮纳米研磨的分散体、块状ir珠粒和包封的ir珠粒的制造中得到的粒径数据的图形表示。在研磨过程中，粒径通常会减小，然后在固化期间添加稳定剂后，粒径会增大，并在约300nm处达到平稳。图3a提供了用于制造包含ir释放加奈索酮颗粒的50mg/ml的混悬剂和225m胶囊的制造过程中关键步骤的概述。如图所示，两种产品都使用普通的稳定分散中间体。图3b是适用于实例1的50mg/ml加奈索酮悬浮液50mg/ml的混悬剂制造过程中关键步骤的总结。图3c是适用于实例2的225mg加奈索酮胶囊的制造过程中关键步骤的总结。图3d是加奈索酮纳米研磨混悬剂和包封的ir珠粒的粒度稳定性的图。图3e是含有对羟基苯甲酸酯的加奈索酮颗粒的固化曲线图。稳定的300nm纳米颗粒在儿科混悬药品和胶囊化药品中表现出良好的抗颗粒生长的稳定性。稳定过程通过对羟基苯甲酸酯的准确添加和溶解来控制，这是水溶性稳定剂。通过调节混悬剂稀释(对于50mg/ml的加奈索酮悬浮液)或流化床珠粒包衣(对于225mg的加奈索酮胶囊)之前的稳定分散体的保持时间和温度来控制固化过程。图4显示了实例4的个别癫痫发作和丛集的总和的28天发作频率的累积应答者曲线。图5是健康志愿者在高脂餐后单次口服实例2的加奈索酮0.3微米胶囊后的平均加奈索酮血浆浓度曲线(实例5)。图6是健康志愿者与标准餐食或点心一起单次和多次bid口服实例2的0.3微米加奈索酮胶囊后的平均加奈索酮血浆浓度-时间曲线(实例5)。图7是健康志愿者与标准餐食或点心一起单次和多次bid口服0.3微米加奈索酮胶囊后的平均加奈索酮血浆浓度-时间曲线。图8是健康志愿者与标准餐食或点心一起多次bid口服0.3微米加奈索酮胶后的平均加奈索酮血浆浓度-时间曲线。图9是与标准餐食或点心一起多次bid口服0.3微米加奈索酮胶囊后的加奈索酮平均血浆浓度谷水平-半对数轴。在第4-6天，受试者接受600mg加奈索酮bid；在第7-9天，以800mg加奈索酮bid；在第10-12天，1000mg加奈索酮bid。第6.5、9.5和12.5天的值来自在pk采样日最后一次剂量后12小时采集的夜间样品。图10是实例11的应答者和非应答者的血浆allo-s浓度(pgml-1)。图11是在实例11中通过别孕烷醇酮硫酸盐(allo-s)水平以及相关的癫痫发作频率应答对pcdh19受试者的分层。“-100变化”表示完全无癫痫发作，患者在该26周期间内未发生任何癫痫发作。在“0”和“-100％”之间的任何位置都显示出药效。圆圈表示“应答者”(癫痫发作频率降低≥25％)，而正方形表示“非应答者”的癫痫发作频率降低(<25％)。图12是在实例11中通过别孕烷醇酮(allo)水平以及相关的癫痫发作频率对cdkl5受试者应答的分层。每个闭合圆圈代表试验中的唯一受试者。图13显示了0.3微米胶囊制剂中加奈索酮的剂量与暴露(auc)之间的关系，显示剂量接近2000mg/天时暴露饱和。具体实施方式cdkl5cdkl5缺乏症或cdkl5代表细胞周期蛋白依赖性激酶样5。cdkl5基因位于x染色体上，以前称为stk9。受cdkl5影响的大多数儿童表现有在围产期烦躁、早期癫痫、手部刻板、严重受损的精神运动发育和严重的肌张力低下。与经典的rett综合征相反，它们也可能没有经典的消退期、不良的眼神交流、通常的头围和其他生长参数以及相对缺乏自主神经功能障碍。cdkl5缺乏症的其他症状通常包括：肌张力低下、手扭动作或吃手、明显的发育延迟、言语受限或缺失、眼神接触缺乏或眼神接触不良、胃食管反流、便秘、小而冷脚、呼吸不规则(例如过度换气)、磨牙、无故发笑或哭泣、低/不良肌张力、非常有限的手部技能、某些自闭症倾向、脊柱侧弯、皮质视觉障碍(cvi)(也称为“皮质盲”)、失用症、进食/饮水困难、睡眠困难以及诸如斜睨和交叉腿习惯等特征。cdkl5缺乏症是患有脑病的遗传性癫痫病之一，实际上对治疗而言始终是难治的。癫痫发作在生命的最初几天至几个月内开始，并且在大多数患者中变得越来越难以治疗。对除神经甾体以外的其他治疗药物的最佳初始应答是对丙戊酸，但在12个月时，应答率仅为9％(muelleretal)。用于治疗cdkl5缺乏症的常用aed包括氨己烯酸、非氨酯和丙戊酸。这3种aed均具有明显的副作用。除了使用氨己烯酸引起视野丧失的风险和使用非氨酯引起再生障碍性贫血的风险外，这3种药物的耐受性相对较低，特别是对于长期治疗。还可以用高剂量脉冲甾体或acth治疗患者，由于频繁和严重的副作用，均不能长期给予这两种药物。在非常没有希望的情况下尝试进行迷走神经刺激和胼胝体切开术，这两者都是侵入性的，并且不是普遍有效。胼胝体切开术特别具有侵入性，仅在某些情况下可暂时缓解全身性癫痫发作。与可能会改善认知和运动功能的加奈索酮不同，许多可用的aed具有副作用，包括认知迟钝、共济失调、肝毒性和严重的体重管理问题，而这些均与加奈索酮的使用无关。与狭窄的治疗指数药物(如钠通道阻滞剂，苯妥英和卡马西平)相比，也不需要频繁监测加奈索酮的血液水平。cdkl5是通过外显子捕捉法鉴定的，该方法旨在筛选xp22的候选基因，xp22是一个x染色体区域，在其中已定位了其他几种遗传疾病(montinietal.1998)。cdkl5是脯氨酸定向激酶亚家族的成员，该亚家族与称为cdkl激酶的细胞周期依赖性激酶和微管相关蛋白(map)具有同源性(linetal.2005；guerriniandparrini,2012)。人cdkl5基因占据xp22区约240kb，由24个外显子组成，其中前3个(外显子1、1a、1b)未翻译，而编码序列包含在外显子2-21中。已发现具有两个截然不同的5'非翻译区(5′utr，也称为前导序列或前导rna)的两个剪接变体：包含外显子1的同种型i在多种组织中转录，而包括1a和1b的同种型ii的表达仅限于睾丸和胎儿脑。选择性剪接事件导致至少三种不同的人类蛋白质同种型。原始cdkl5转录本可产生1030个氨基酸的蛋白质(cdkl5-115；115kda)。尽管cdkl5-115主要在睾丸中表达，但最近鉴定出的转录本可能与以c末端区域改变为特征的cdkl5脑功能有关。器官对cdkl5剪接变体的这种差异富集表明，选择性剪接涉及调节蛋白质功能。cdkl5是一种普遍存在的蛋白质，但主要在大脑(大脑皮层、海马、小脑、纹状体和脑干)、胸腺和睾丸中表达(linetal.2005)。cdkl5是基因位于x染色体上的蛋白质。cdkl5基因提供了制备蛋白质的指令，该蛋白质对于形成正常大脑发育的连接至关重要，而突变会导致蛋白质水平不足。(louloufoundationwebsite；http://www.louloufoundation.org/about-cdkl5.html)。cdkl5缺乏症综合症的特征是早发性顽固性癫痫发作，严重的总体运动技能受损和整体发育迟缓，包括睡眠障碍、肌张力异常、磨牙症、脊柱侧弯和胃肠道问题(mangattm,wongk,andersonb,epsteina,hodgettss,leonardh.downsj.prevalenceandonsetofcomorbiditiesinthecdkl5deficiencydisorderdifferfromrettsyndrome.orphanetjournalofrarediseases.2016；11:39)。kalscheueretal.(2003)报道了2位无亲缘关系的女孩，这些女孩表现出婴儿痉挛症(当时被诊断为west综合症)和严重的发育迟缓。在这两名患者中，由于平衡的易位，cdkl5基因被x染色体上的一个断裂点破坏了。这些首批患者与非典型rett综合征之间的重叠临床相似性增加了cdkl5基因突变作为诊断为rett综合征的经典或非典型变异的患者的可能潜在遗传病因的可能性，所述患者表现出早期癫痫发作并且对通常与rett综合征相关的甲基cpg结合蛋白2(mecp2)基因突变呈阴性(taoetal.2004；weavingetal.2004；marietal.2005；scalaetal.2005；bahi-buissonetal.2008a)。这种潜在的基因突变将成为新的临床疾病实体的基础，后来又被称为cdkl5缺乏症。通常与cdkl5突变相关的临床特征包括早期发作、严重的智力/粗大运动障碍和特定的畸形特征。几乎所有患有cdkl5基因缺失突变的患者都早期出现癫痫。典型的癫痫发作是婴儿痉挛症(即west综合征)或多灶性肌阵挛性癫痫发作(archeretal.2006；bahi-buissonetal.2008b；meietal.2010)。早期的严重癫痫发作病伴有非常有限的发育进展和明显的肌张力低下。据报道，具有cdkl5基因异常的患者在生命的最初几天是正常的，随后甚至在癫痫发作之前就表现出发育能力差的早期迹象，包括不良的吮吸和不良的眼神接触。准妈妈们回顾性地报告了胎儿运动减少的情况(archeretal.2006)。随后，明显地缺乏有目的的手使用、严重的发育迟缓和缺乏语言能力变得明显(archeretal.2006；bahi-buissonetal.2008b；eliaetal.2008；nemosetal.2009；meietal.2010；neuletal.2010；melanietal.2011)。大约三分之一的患者最终将能够行走(bahi-buissonetal.2008b)。男性处于表型谱的更严重的末端，几乎没有运动习性(vaneschetal.2007；sartorietal.2009；melanietal.2011)，而罕见的女性患者则可能达到某种程度的独立性，达到了比预期更好的语言和动作发展指标(archeretal.2006)。在确定cdkl5基因与rett综合征之间的关联之前，许多cdkl5患者被归类为非典型rett综合征，伴有早期癫痫发作(hanefeld变型)，因为所提到的严重的肌张力低下、精神运动发育受损和定型的手部运动在典型的rett综合征的临床表现中(artusoretal.2010；stalpersxletal2012；nemoscetal.2009)。但是，与rett综合征不同，cdkl5癫痫性脑病患者通常不会在以后的几年中消退。cdkl5癫痫性脑病患者表现出与rett综合征患者相似的睡眠和呼吸症状：睡眠障碍，表现为入睡困难，频繁唤醒，睡眠效率低，快速眼动(rem)睡眠的减少，磨牙症，白天嗜睡和呼吸暂停(中央或阻塞性)。虽然睡眠障碍可能与潜在的神经系统疾病有关，但胃反流、癫痫发作和aed可能在某种程度上有所贡献(hagebeucketal.2012；mangattetal.2016)。胃肠道症状在cdkl5癫痫性脑病患者中非常普遍，约90％的患者报告有经历便秘、胃食管反流和/或吞咽空气。随年龄增加便秘和反流的几率增加，特别是在10岁以后。据报道，cdkl5癫痫性脑病的畸形特征微妙，除了获得性小头畸形(与身高和体重增加有关的头部生长减慢)。女性和男性的特征谱总体上相似。经常观察到的面部特征包括：前额突出和/或宽广；高发际线；相对面部中部发育不全；眼睛深陷但“大”，以及眶下阴影。在美国没有批准或许可的疗法用于治疗cdkl5缺乏症患者。通常与cdkl5突变相关的临床特征包括早发性药物难治性癫痫发作、严重的智力和粗大运动障碍以及严重的睡眠障碍。加奈索酮对其可能显示出一定程度的治疗益处的cdkl5缺乏症的临床表现总结为：难治性癫痫几乎所有患有cdkl5基因缺失突变的患者都早期出现癫痫。典型的癫痫发作是婴儿痉挛症(即west综合征)或多灶性肌阵挛性癫痫发作(archeretal.2006；bahi-buissonetal.2008b；meietal.2010)。一些患者表现出特殊的癫痫发作模式，伴有“延长的”全身性强直-阵挛性发作，持续2-4分钟，包括强直性-振动性收缩，随后是具有一系列痉挛的阵挛期，逐渐转变为反复的远端肌阵挛性抽搐。还已经注意到，癫痫发作通常是高度多态的，并且同一患者中可能发生许多不同的癫痫发作类型，并且随着时间的推移而发展。从国际rett综合征患者登记和数据库(interrett；fehretal.2013)获得的86例患者(77例女性，9例男性)队列中，除1例女性以外，其他所有患者均发生癫痫发作。大约90％的患者在3个月大时出现癫痫发作，女性平均出现年龄为7.3周(范围为0.3至34.8周)，男性为6.4周(范围为2.1至13周)，比女性稍早。癫痫发作的总体控制较差，女性72例中每天发作有52例(72％)，男性9例中每天发作有8例(89％)(fehretal.2013)。主要从国际cdkl5缺乏症数据库(icdd，其中“cdd”代表cdkl5缺乏症)获得的数据报告了类似的癫痫发作控制缺乏(mangattetal.2016)。可获得队列调查中137/145位患者的癫痫发作频率的信息。每天有95例(69.3％，95/137)经历癫痫发作，平均每天发作1到21次。提供每日癫痫发作次数信息的患者(n＝82)中，大约三分之一每天至少发作5次。严重的发育延迟早期的严重癫痫发作病伴有非常有限的发育进展和明显的肌张力低下。据报道，具有cdkl5基因异常的患者在生命的最初几天是正常的，但随后甚至在癫痫发作之前就表现出发育能力差的早期迹象，包括不良的吮吸和不良的眼神接触。准妈妈们回顾性地报告了胎儿运动减少的情况(archeretal.2006)。随后，明显地缺乏有目的的手使用、严重的发育迟缓和缺乏语言能力变得明显(archeretal.2006；bahi-buissonetal.2008b；eliaetal.2008；nemosetal.2009；meietal.2010；neuletal.2010；melanietal.2011)。大约三分之一的患者最终将能够行走(bahi-buissonetal.2008b)。男性处于表型谱的更严重的末端，几乎没有运动习得(vaneschetal.2007；sartorietal.2009；melanietal.2011)，而罕见的女性患者则可能达到某种程度的独立性，达到了比预期更好的语言和动作发展指标(archeretal.2006)。大多数儿童的社交互动严重受损，缺乏注视力(guerrini,randparrini,e,2012)。睡眠障碍几乎所有患有cdkl5缺乏症的患者均表现为睡眠障碍，特点是难以入睡，频繁唤醒，睡眠效率低，快速眼动(rem)睡眠减少，磨牙症，白天嗜睡和呼吸暂停(中央或阻塞性)。虽然睡眠障碍可能与潜在的神经系统疾病有关，但胃反流、癫痫发作和aed可能在某种程度上有所贡献(hagebeucketal.2012；mangattetal.2016)。夜醒是最持续发生的睡眠问题，一半以上的患者都经历过。夜醒对父母来说尤其令人担忧和具有破坏性，因为它常常伴随着不可安抚的尖叫声或大笑声(bahi-buissonetal2008b,mangattetal2016)。在mori,etal的一项研究中，评估了照料患有cdkl5缺乏症的孩子对父母幸福感和家庭生活质量的影响。数据来自国际cdkl5缺乏症数据库，截至2016年1月，已有192个有致病性cdkl5突变的儿童家庭提供了数据。在这个照料者群体中，情绪健康受到很大损害，尤其与儿童睡眠问题的严重性增加有关(morietal,2017)。粗大运动功能严重受损icdd已从父母那里收集了数据，并能够提供有关粗大运动功能的统计数据。样本量相对较小，重要的是要注意这些是父母主导的数据。基于来自17个不同国家的116名儿童(102名女性和14名男性)的样本量，女性的年龄范围为4个月至29岁(中位年龄为6岁)，男性年龄为2岁至22岁8个月(中值年龄为9岁2个月)，粗大运动功能检查结果为：·翻滚：大约84％的女孩相对于35％的男孩·独立坐下：55％的女孩相对于23％的男孩·爬行：接近21％的女孩相对于10％的男孩·独立站立：几乎20％的女孩·独立行走：几乎18.8％的女孩·独立跑步：8％的女孩大多数男孩需要最大的支撑才能坐下、站立、翻滚和行走过，但在这项研究中，有3个男孩学会了在支撑下站立，其中2个男孩也学会了在支撑下行走。由于受cdkl5缺乏症影响的男孩人数，因此样本量非常小。但是，在过去的两年里，国际cdkl5研究基金会(ifcr)意识到了与大多数男孩相比受到的影响较小的男孩，并且有报道说，有些男孩能够行走、跑步和爬升。预期寿命可能缩短由于cdkl5缺乏症的罕见性，对长期预后和预期寿命知之甚少。已被确定的大多数患者均在18岁以下，由于该年龄较大的人群经常缺乏完整的婴幼儿发育记录和基因检测，因此往往难以确定年龄较大的儿童和成人。但是，有几位成年人在20岁、30岁甚至40岁时候确定患有这种疾病。在欧洲生活着相同的双胞胎，据信是在50岁的时候。然而，重要的是要注意，如同cdkl5缺乏症影响多器官系统的类似的任何疾病一样，由于癫痫综合征和其他导致严重呼吸道感染和胃肠道问题/衰竭的因素，生命丧失的可能性更高(http://www.curecdkl5.org/)。来自cdkl5uk患者辩护小组参加的各种社交媒体来源的信息表明，在过去几年中，许多年幼的孩子死亡，主要是由于肺炎引起的呼吸衰竭或与胃肠道问题相关的并发症。许多孩子意外死亡，最有可能是由于癫痫猝死(sudep)。由于频繁的全身性强直阵挛性癫痫发作，cdkl5缺乏症患者的sudep风险增加。根据美国神经病学会(实践指南概要：癫痫发病率和危险因素的猝死，2017年4月)：·基于2个ii类研究的证据的中等信度，全身性强直-阵挛癫痫发作(gtcs)的发生(相对于没有gtcs的发生)可能会增加sudep风险。·gtcs频率极有可能与sudep风险增加相关(基于2个ii类研究，由于影响的严重性，从中等水平升级为高水平)。与gtcs频率为1-2/年相比，sudep风险在gtcs频率>3/年时增加了3倍。·与没有癫痫发作相比，在过去的一年中癫痫发作可能会增加sudep风险(基于2个ii类研究的证据的中等置信度)，就像过去5年中的癫痫发作(基于1个i类研究的证据的中等置信度)。估计有1200名患者一次被鉴定患有cdkl5突变之一。尚不清楚这些患者中有多少患有病理突变，目前全球各个登记表中仅包括约400名患者。这些登记表中的许多患者很可能是根据社交媒体报道而去世的，还有一些不在2至17岁年龄范围内。招募足够多的受试者以进行足够有力的、随机、对照研究的困难严重阻碍了对这种疾病患者的任何研究，在该研究中，癫痫发作次数减少或应答受试者比例下降(通常定义为比基线癫痫发作数量减少至少50％)是主要药效终点。这些研究通常招募200至400名受试者，这基本上是全世界合格受试者的全部人群。在未来的研究中，除了与癫痫发作频率相关的终点，将构建主要终点和次要终点，主要终点测量该特定人群(如cgi-1)的总体治疗效果，次要终点是捕获最具临床意义的终点。pcdh19pcdh19基因编码一种蛋白质，原钙粘蛋白19，它是支持中枢神经系统细胞之间通讯的分子家族的一部分。作为突变的结果，原钙粘蛋白19可能畸形、功能降低或根本不产生。原钙粘蛋白19的异常表达与具有自闭性特征的高度可变和难治性癫痫发作、认知障碍以及行为或社会障碍有关。在美国，pcdh19女性主导的小儿癫痫影响约15,000-30,000女性。这种遗传性疾病与生命早期开始的癫痫发作有关，大多数为局灶性丛集性癫痫发作，可持续数周。pcdh19基因的突变与低水平的别孕烷醇酮有关。原钙粘蛋白19(pcdh19)相关性癫痫病是一种严重的癫痫综合征，特点是早发性丛集性癫痫发作、不同程度的认知和感觉障碍以及精神病和行为障碍(depienneetal,2012a)。美国国立卫生研究院罕见病研究办公室将pcdh19相关性癫痫病定性为罕见疾病(nih-pcdh19相关限于女性的癫痫)。这种疾病是由pcdh19基因的突变引起的，该基因编码x染色体上的原钙粘蛋白19(dibbensetal,2008；depienneandleguern,2012b；depienneetal,2009)。对该突变造成癫痫和智力障碍发展的机制了解甚少，但是原钙粘蛋白19是钙依赖性细胞-细胞粘附分子的跨膜蛋白，在神经组织(例如海马、大脑皮层、丘脑、杏仁核)中强烈表达，似乎与大脑发育过程中的突触传递和突触连接的形成有关)(depienneetal,2014)。与pcdh19相关的癫痫病具有异常的x连锁遗传传播模式，该病主要限于女性(depienneandleguern,2012b)。发现与年龄匹配的对照相比，受此基因突变影响的那些具有降低的内源性别孕烷醇酮水平。pcdh19相关性癫痫的临床特征已被很好地表征(depienneandleguern,2012b；higurashietal,2013)。pcdh19相关性癫痫的标志性特征是一系列短暂性癫痫发作丛集，开始于婴儿期或幼儿期(4-60个月范围；平均发病年龄＝12.9个月)，以及不同程度的认知障碍(depienneandleguern,2012b；higurashietal,2013；www.pcdh19info.org；specchioetal,2011)。癫痫发作第一丛集的发作通常与发烧(即高热惊厥)或免疫同时发生，随后的癫痫发作可能是发热或无热，但是发烧可能会使癫痫发作恶化(depienneandleguern,2012b；higurashietal,2013；marinietal,2010)。pcdh19-fpe患者可能经历除丛集性发作和多种癫痫发作类型外的个别癫痫发作。在某些患者中，随着患者进入青春期，癫痫发作会改善，这可能是由于孕酮和别孕烷醇酮的内源性水平升高所致。癫痫发作丛集的特点是持续1-5分钟的短暂发作，通常在惊恐尖叫之前(depienneandleguern,2012b；higurashietal,2013；marinietal,2010)。这些丛集可能在几天中每天发生10次以上，并且发作丛集之间的时间长短不一(depienneandleguern,2012b)。pcdh19相关性癫痫患者在疾病过程中可能会经历一种或几种类型的癫痫发作，最常见的是全身性强直-阵挛性、强直性、阵挛性和/或局灶性癫痫发作。失神发作、无力性抽搐和肌阵挛也可能发生，尽管发作频率较低(depienneandleguern,2012b；marinietal,2010；schefferetal,2008)。癫痫持续状态可能发生在疾病早期；此外，癫痫发作通常难以治疗，尤其是在婴儿期和儿童期。值得注意的是，癫痫发作频率和对治疗的耐受性会随着时间的流逝而降低，其中一些患者在青春期变得无癫痫发作或成年后仍接受单一疗法(depienneetal,2012a；specchioetal,2011；schefferetal,2008；camachoetal,2012)。pcdh19相关性癫痫通常但并非总是与认知障碍有关。据估计，多达75％的pcdh19相关性癫痫患者具有认知功能障碍，从临界到严重(depienneetal,2009；www.pcdh19info.org；specchioetal,2011；schefferetal,2008)。儿童的发育通常遵循以下三个过程之一：癫痫发作后发育正常伴随退化，正常发育无退化，从出生发育迟缓持续整个成年期(www.pcdh19info.org)。认知障碍似乎与癫痫发作的频率严重程度无关(depienneetal,2012a；specchioetal,2011)。pcdh19相关的癫痫病也可能与多种精神疾病有关，最主要的是自闭症或自闭症特征(最多60％的患者)，注意力缺陷多动障碍(adhd)、行为障碍、强迫症或运动刻板症、攻击性和焦虑。(depienneetal,2013；marinietal,2010；www.pcdh19info.org；schefferetal,2008)。此外，可能还会出现其他神经系统异常，包括睡眠障碍、发作性呼吸暂停、运动障碍、肌张力低下、语言延迟、感觉统合问题和自主神经功能障碍(www.pcdh19info.org；smithetal,2018)。pcdh19基因突变于2008年首次在七个限于女性的癫痫伴智力低下的大家庭中发现(efmr)，随后在最初被诊断出患有dravet综合征(ds)且未显示ds相关特征性基因突变(scn1a)的个体中发现(dibbensetal,2008；depienneleguernetal,2012b)。尽管该疾病享有其他早发性癫痫性脑病(如ds)的临床特征，但它是一种独特的疾病，具有明显的症状演变和pcdh19基因的特定基因突变。自发现pcdh19相关性癫痫病以来，已经诊断出大量患有这种疾病的患者，与pcdh19相关的突变已成为癫痫病领域第二重要的基因(depienneleguernetal,2012b；higurashietal,2013；marinietal,2010)。在发现pcdh19在小儿癫痫中的作用之前，许多患者被诊断为ds。两种疾病也有一些差异。在ds人群中，男性的比例过高(男性与女性的比例为2：1)；相反，具有pcdh19突变的女性受到严重影响，具有突变的男性通常在癫痫发作和认知方面表型正常(depienneetal,2009)。两种疾病的临床表现也存在其他差异，包括癫痫发作类型的差异(例如，与pcdh19相关的癫痫患者的肌阵挛发作和失神发作更少)。此外，与ds患者相比，pcdh19患者表现出更大的平均癫痫发作开始年龄、癫痫发作丛集的发生率增加并且缺乏光敏性(trivisanoetal,2016andsteel2017)。原钙粘蛋白19(pcdh19)是钙粘蛋白超家族内的一种粘附分子，在中枢神经系统(cns)，尤其是大脑中高表达。对该基因突变造成癫痫和智力障碍发展的机制了解甚少，但是原钙粘蛋白19是钙依赖性细胞-细胞粘附分子的跨膜蛋白，在神经组织(例如海马、大脑皮层、丘脑、杏仁核)中强烈表达，似乎与大脑发育过程中的突触传递和突触连接的形成有关)(depienneetal,2009)。与pcdh19相关的癫痫病具有异常的x连锁遗传传播模式，该表型主要限于女性，而携带者男性通常不受影响(depienne,leguernetal,2012b)。该基因在小儿癫痫中的作用仅在2008年发现(dibbensetal,2008)。最近发表的文献报道了271个pcdh19变异个体的大型系统综述和荟萃分析，该综述提供了对该疾病以及该突变导致的典型表型结果的全面综述(kolcetal,2018)。由于该基因的最新发现及其对早发性儿童癫痫的贡献，pcdh19相关性癫痫的患病率在很大程度上是未知的。自上而下的基于人口的方法估计在美国大约有5755名与pcdh19相关的癫痫儿童。该数字来自生活在美国的470,000名活动性癫痫的儿童(<18岁)(zackandkobau2017)，其中约24.5％的那些儿童被认为患有具有遗传病因的癫痫病(trumpetal,2016,bergetal,2017和lindyetal,2018的未加权平均)。在美国，大约112,800名患有遗传癫痫病的儿童中，大约5％被认为与致病性pcdh19基因突变有关(trumpetal,2016和lindyetal,2018的未加权平均)。尽管采用了这种方法，但据信已正式诊断出患有pcdh19相关性癫痫的儿童人数比上述估计数要少得多。总部设在美国的领先患者辩护组织pcdh19联盟估计，全世界pcdh19相关性癫痫病的正式诊断人数约为1,000。假设许多人由于对pcdh19的了解有限而被误诊，或者由于缺乏基因检测途径或报销而未被诊断。pcdh19基因突变的临床表现在那些受pcdh19基因突变影响的人中，存在大的表型谱，但迄今为止尚未建立基因型与表型的相关性。pcdh19的主要特征是通常以丛集出现的早发性(～10个月大)癫痫发作。癫痫发作通常是由高热疾病引发的。尽管这一观察结果有所不同，但在与青春期相关的年龄段癫痫发作似乎有所偏离(vanharsseletal,2013和schefferetal,2008)。除癫痫发作负担外，有pcdh19突变的受影响个体还患有严重的智力残疾(depienneetal,2009和marinietal,2010)和行为失调(depienneetal,2011和dibbensetal,2008)。尽管有许多报道描述了每种遗传性癫痫的独特临床表现，但pcdh19相关性癫痫和dravet综合征(ds)有一些表型重叠。在发现pcdh19基因之前，许多患者被诊断为ds。实际上，据信诊断为ds的scn1a阴性患者中约有25％可能是pcdh19阳性(jonghe2011)。随着对pcdh19相关癫痫病认识的提高，这一数字可能会发生变化。难治性癫痫对于患有pcdh19相关性癫痫的患者，癫痫发作具有重大的临床负担，尤其是在生命的早期。癫痫发作发生在大约8-12个月大(marinietal,2010；smithetal,2018)。在这种情况下，已经报告了全身性和局部性癫痫发作(smithetal,2018；marinietal,2010；specchioetal,2011)。失神发作、无力性抽搐和肌阵挛也可能发生，尽管发作频率较低(depienneandleguern,2012b；marinietal,2010；schefferetal,2008)。pcdh19癫痫发作的标志性特征是它们通常丛集出现，其特征是持续1-5分钟的短暂癫痫发作，通常在惊恐尖叫之前(depienneandleguern2012b；higurashietal,2013；marinietal,2010)。这些丛集可能在几天中每天发生10次以上，并且发作丛集之间的时间长短不一(depienneandleguern,2012b)。患有pcdh19相关性癫痫的患者在整个疾病过程中可能会经历一种或几种癫痫发作。癫痫持续状态可能发生在疾病早期；此外，癫痫发作通常难以治疗，尤其是在婴儿期和儿童期。智力残疾在发现pcdh19基因之前，患有这种病状的年轻女孩被诊断为“女性癫痫伴智力低下”(efmr)。pcdh19突变个体中自闭症谱系障碍(asd)和智力残疾(id)的患病率达75-80％(breuillardetal,2016；smithetal,2018)。认知结果非常不同，范围从轻度到重度受损。在所有认知领域中，id均已被诊断为低分，但在心理理论中损害更大。癫痫的严重程度与id水平之间没有相关性(specchioetal,2011；depienneetal,2011)。行为失调行为和精神病合并症在患有pcdh19基因突变的受影响个体中得到了很好的描述。这些问题包括攻击性、情绪低落和精神病性状。对271个pcdh19变异个体进行的大型荟萃分析表明，60％的女性，80％的受影响镶嵌体男性(mosaicmale)和9个半合子男性(hemizygousmale)发展出通常包括活动过度、自闭症和强迫行为的精神病学特征(kolcetal,2018)。此外，行为和精神疾病通常是患者和护理人员关注的主要领域。尽管癫痫发作的负担通常会随着年龄的增长而降低，但行为和精神病合并症终生仍保持相对不变。睡眠障碍睡眠失调也已被报道为pcdh19相关性癫痫的常见特征，是家庭关注的重要问题之一。这些障碍已被描述为入睡和/或保持睡眠的烦恼。据报告，有53％(20/38)的先证者有睡眠障碍，主要为睡眠维持失眠，许多孩子过早起床并努力返回睡眠状态(smithetal,2018)。尚不清楚癫痫发作活动与睡眠功能障碍如何相关，反之亦然。pcdh19基因和蛋白质pcdh19基因位于x染色体的长(q)臂上的22.1位，其编码序列由六个外显子组成。该基因编码一个1148个氨基酸的蛋白，原钙粘蛋白19，它是原钙粘蛋白家族的成员，在细胞-细胞相互作用中起着至关重要的作用。包括pcdh19在内的原钙粘蛋白在轴突引导/分选、神经突自我回避和突触形成中起重要作用(garretandweiner2009；lefebvreetal,2012)。在外显子1编码的蛋白质的胞外域中观察到大多数pcdh19相关的癫痫基因突变。错义变体是最常见的(～45％)，其次是移码(27％)和无意义(20％)突变(kolcetal,2018)。pcdh19相关癫痫病是一种x连锁疾病，其中自相矛盾的是，具有pcdh19基因点突变的女性受到严重影响，而男性传播者则没有受到影响。通常，在大多数x连锁显性疾病中，男性比女性受到的影响更大，并且通常死于子宫内。在确定遗传的大量案例中，pcdh19突变的一半是从头(denovo)发生的，另一半是从健康的父亲那里遗传的，这些父亲没有癫痫发作或认知障碍的迹象(depienneetal,2012a；depienneetal,2009)。pcdh19突变的表达高度可变，有些人几乎没有受到影响，而另一些人则表现出严重的疾病。甚至具有突变的单卵双胞胎也可能在癫痫发作频率和认知障碍程度上有所差异(higurashietal,2013)。对于这种异常的传播方式，有几种推测的机制，包括在y染色体上存在补偿性原钙粘蛋白基因或细胞干扰(depienneetal,2012a；depienneetal,2009)。关于后者，在发生突变的情况下，可能会出现两个细胞群，一个细胞群有pcdh19突变，另一个细胞群的基因正常。这种天然的镶嵌可能对正常的大脑功能有害。雄性由于只有一条x染色体和一个pcdh19基因拷贝，因此在发生突变的情况下，他们将具有单一的均匀细胞群体，这似乎不会损害脑细胞。非镶嵌体半合子男性确实显示了pcdh19相关性癫痫的表型，这一事实表明pcdh19蛋白在人类中可能不是必需的。未满足的治疗需求对于受pcdh19相关性癫痫影响的个体，仍然存在明显且重大的医疗需求。迄今为止，还没有针对该特定患者群体的批准药物或疗法。目前正在使用各种抗癫痫药(aed)对个体进行治疗，而没有任何既定的护理标准。此外，一些抗癫痫药具有明显的不良副作用，并加剧了其他结果，例如行为。因此，需要一种安全、耐用的药物，该药物可以有效控制癫痫发作，同时还可能有助于其他神经精神疾病。改善癫痫发作控制的需要尽管可获得许多aed，但在该患者人群中其治疗效果有限且高度不同。lotteetal回顾性地回顾了aed对58例pcdh19相关性癫痫女性的药效。结果如图1所示。尽管已报告使用氧异安定的药效中等，但许多人仍继续经历癫痫发作，并没有得到充分的治疗。此外，许多其他报告也描述了大多数与cdh19相关性癫痫患者经历了无法控制的难治性癫痫发作。在38个个体的队列中，有3种或更多种癫痫发作药物对58个(58％)先证者难以治疗(smithetal,2018)。此外，最近的研究仅描述了271名先证者中有17名癫痫发作“受控”的先证者(kolcetal,2018)。当前，尚无批准用于pcdh19相关性癫痫的抗癫痫药(aed)，因此该患者人群中仍有大量未满足的需求。在pcdh19相关性癫痫发作的最初几年中，癫痫发作丛集频繁且严重，尽管经过适当治疗最终仍难以治疗，但癫痫发作仍可能持续(higurashietal,2013)。尽管有许多可用的aed，但目前尚无可对pcdh19相关性癫痫患者的癫痫发作进行持续控制的药物。higurashi及其同事探究了aed在pcdh19相关性癫痫患者中的药效(higurashietal,2013)。作者指出，卡马西平的药效非常低，尤其是在发生强烈丛集性癫痫发作的儿童中。降低咪达唑仑的剂量或停用咪达唑仑(可以控制这些患者的癫痫发作)后，观察到癫痫发作复发，有时还会发作加剧。其他aed，例如苯妥英/磷苯妥英或苯巴比妥，仅显示出短暂的药效。此外，smithetal.报道了在患者登记表中记录的38例pcdh19相关性癫痫患者队列。在这些患者中，30例(79％)仍表现出无法控制的癫痫发作，尽管其中许多接受了大于或等于3的aed。由于这些原因，需要具有新颖的作用机制和改善的副作用特征的新的aed，其可以维持pcdh19相关性癫痫患者的癫痫发作控制。因此，对pcdh19相关性癫痫病(一种独特的一般癫痫病)的医疗需求尚未得到满足。本文公开的制剂和方法可以满足该需求。除本文公开的方法外，加奈索酮还可能对pcdh19相关性癫痫相关的神经、行为和睡眠障碍产生积极影响。可以提供与这些人面临的各种症状相关的多模式作用的潜在药物治疗将是对当前护理标准的治疗性改进。这样的治疗将在本发明的范围内。pcdh19相关性癫痫患者甾体生成减少内源性神经甾体在维持脑活动的稳态中起关键作用。最近的两项报道提供了令人信服的证据，表明受pcdh19基因突变影响的人中内源性神经甾类的产生减少。tanetal.率先报告这种现象。他们对受pcdh19相关性癫痫影响的那些人以及年龄匹配的对照组的原代皮肤成纤维细胞进行了基因表达分析。他们报告说，与对照相比，akr1c1-3基因明显失调。已知这些基因在产生负责产生别孕烷醇酮的甾体激素代谢酶中至关重要。该基因表达结果通过血液中别孕烷醇酮的分析评估进一步证实(tanetal,2015)。当trivisanoetal报道与年龄匹配的对照的血药浓度进行比较的12名pcdh19患者的各种神经甾体(包括别孕烷醇酮)的血药浓度，进一步支持了tanetal.的发现。总之，他们发现受基因突变影响的人的甾体生成减少(trivisanoetal,2017)。因此，孕烯醇酮神经甾体的给药可能有助于最大程度地降低别孕烷醇酮缺乏症的影响。dravet综合征dravet综合征是1978年描述的一种罕见的遗传性癫痫性脑病。它始于健康的婴儿生命的第一年。在1989年之前，该综合征被称为癫痫伴多态性发作、婴儿期多态性癫痫(pmei)或婴儿期严重肌阵挛性癫痫(smei)。该病始于婴儿期但是终生的。患有该综合征的人中约80％的基因突变(scn1a最常见)会导致大脑中离子通道的工作方式出现问题。大约95％的dravet综合征患者具有从头杂合突变(denovoheterozygousmutation)，这解释了许多兄弟姐妹和父母的状况不受影响。第一次发作通常与发烧有关，可能是强直性阵挛性发作或涉及身体一侧阵挛性运动的发作。在大多数情况下，癫痫发作难治。大多数儿童会出现某种程度的发育障碍，并患有与该综合征相关的其他病状。癫痫发作开始时，婴儿发育正常，磁共振成像(mri)和脑电图(eeg)检查在婴儿期也正常。生命初期癫痫发作通常会延长(持续超过2分钟)或反复发作，并可能导致癫痫持续状态。患有dravet综合征的儿童可以发展成多种不同的癫痫发作类型：肌阵挛性癫痫发作、强直性阵挛性癫痫发、失神或非典型性失神癫痫发作、无力性癫痫发作、部分性癫痫发作、非惊厥性癫痫发作。85％的dravet综合征儿童在1至5岁之间出现肌阵挛性癫痫发作。癫痫发作时不发烧。但是，这些孩子对感染非常敏感，生病或发烧时经常会发作。并非由感染(例如，温水澡或热水澡、热水或炎热天气)引起的体温轻微变化也可能引发癫痫发作。许多孩子患有光敏性癫痫发作。情绪紧张或兴奋也会在某些儿童中引发癫痫发作。儿童通常在早期发育正常。2岁以后，他们可能会失去发育里程碑，或者发育没有随着年龄的增长而增长且癫痫发作增加。癫痫发作的频率、癫痫持续状态的发生频率与儿童发育延迟的程度之间似乎存在相关性。大约6岁时，某些儿童的认知问题可能会稳定或可能开始改善。但是，大多数患有dravet综合征的儿童仍存在一定程度的发育障碍，这种发育障碍持续存在。可能出现的其他问题包括：运动张力低–可能导致脚部疼痛问题、行走不稳、某些人步态蹲伏、慢性感染、体液免疫力低下、生长和营养问题、植物神经系统和行为或发育问题行为障碍，例如自闭症谱系障碍。lgslennox-gastaut综合征(lgs)是癫痫的一种严重形式。癫痫发作通常在4岁之前开始。癫痫发作的类型因患者而异，包括强直性、失张力、非典型性失神和肌阵挛性。可能有频繁发作的时期，其混有短暂、相对没有发作的时期。大多数患有lgs的儿童会在一定程度上损害智力功能或信息处理，以及发育迟缓和行为障碍。lennox-gastaut综合征可以由脑畸形、围产期窒息、严重的颅脑损伤、中枢神经系统感染以及遗传的退化或代谢病状引起。30％到35％的病例找不到原因。许多lgs病例具有与临床诊断相关的基因突变。这些可以包括rett综合症中的已知脑病性癫痫基因，cntnap1、xp22.33、scn2a、gabr3、shank2、shank3、以及与lgs型临床癫痫症相关的其他遗传病状。患有lsg和其他遗传性疾病且临床上类似于lgs的顽固性癫痫的患者有时会接受甾体如泼尼松或促肾上腺皮质激素(acth)的治疗并对其做出应答。lgs的非变性遗传类型或特发性对治疗无应答病例(idiopathicrefractivecase)可能会对本文所述的神经甾体治疗产生应答。csws睡眠期持续性棘慢波(csws)从2到12年之间的癫痫发作开始；在慢波睡眠中持续出现棘慢波，通常在发作后1至2年出现，在4至5年达到峰值。男性(62％)占多数，多达1/3的患者精神状态异常。临床表现包括3个发展阶段：csws的第一阶段：不频繁的夜间局灶性运动性癫痫发作，常呈偏侧癫痫持续状态、失神、失张力、复杂性局灶性癫痫发作和全身性强直-阵挛性癫痫发作。csws的第二阶段：癫痫发作更加频繁和合并典型的或更频繁的不典型失神发作、肌阵挛性失神发作、癫痫持续状态失神、少见的失张力或阵挛性发作、以及局灶性简单或部分复杂的功能障碍性癫痫发作，通常在夜间在csws情况下在eeg和某些继发性或原发性全身性强直阵挛性癫痫发作。不会发生强直性癫痫发作。在eeg和脑磁图(meg)研究中，明显的精神运动下降和行为异常，以及wernicke类型或整体语言消退发生在周围皮层的局部。第三阶段(从几个月到通常为2至10年后)，csws缓解和癫痫发作和总体改善、csws模式正常化、和残留语言或其他学习困难。注意到自闭症遗传学和癫痫遗传学有新的遗传重叠，尤其是grin2a或grin2b。许多人可能对测试是自发性的。婴儿早期癫痫性脑病婴儿早期癫痫性脑病是一种会影响新生儿的遗传疾病。它的特征是癫痫发作。婴儿主要患有强直性癫痫发作(引起身体肌肉僵硬，通常是背部、腿部和手臂的肌肉僵硬)，但也可能会出现部分性癫痫发作，很少发生肌阵挛性癫痫发作(引起上身、手臂或腿痉挛或抽搐)。每天可能发生超过一百次的发作。癫痫持续状态(se)癫痫持续状态(se)是一种严重的癫痫病，其中癫痫患者经历的癫痫发作持续时间超过五分钟，或者在五分钟内经历了超过一次的癫痫发作，而发作之间没有恢复。在某些情况下，惊厥性癫痫发作可能持续数天甚至数周。癫痫持续状态在急诊室用常规抗惊厥药治疗。gabaa受体调节剂，例如苯二氮卓(bz)是一线治疗。对单独bz没有应答的患者通常接受麻醉药或巴比妥类药物与bz联合治疗。接受苯二氮卓类药物和至少一种其他抗癫痫药治疗的癫痫持续状态患者中约23-43％对治疗无应答并被认为是难治性的(rossetti,a.o.andlowenstein,d.h.,lancetneurol.(2011)10(10):922-930.)。目前对于这些患者没有好的治疗选择。难治性癫痫持续状态(rse)患者的死亡率很高，大多数rse患者不会恢复到rse之前的临床状态。入院的se患者中约15％属于rse患者亚组，据称是超难治性se(srse)，其中患者在开始麻醉治疗后24小时或更长时间连续或反复发作。srse与高死亡率和高发病率有关。(shorvon,s.,andferlisi,m.,brain,(2011)134(10):2802-2818.)早期严重癫痫发作早期严重癫痫发作病伴有非常有限的发育进展和明显的肌张力低下。脆性x综合征(fxs)脆性x是一种遗传病，其特征是一系列发育问题，包括学习障碍和认知障碍。神经甾体内源性神经甾体在维持脑活动的稳态中起关键作用。神经甾体具有响应大脑环境变化而迅速引起大脑变化的能力。神经甾体缺乏与调节基因转录的经典甾体激素受体的相互作用，它们主要通过与神经元膜受体和离子通道的相互作用来调节大脑的兴奋性。神经甾体可以是gabaa受体功能的正或负调节剂，具体取决于甾体分子的化学结构(pinnaandrasmussen,2014,reddy,2003)。gabaa受体在cns中介导了大部分突触抑制作用。从结构上讲，gabaa受体是5个蛋白质亚基的杂五聚体，以形成氯离子通道。有7种不同的亚基，其中一些具有多个同源变体(α1–6、β1–3、γ1–3、σ1–3、δ、ε、θ)；大多数gabaa受体由α、β和γ或δ亚基组成。神经递质gaba激活氯离子通道的开放，允许氯离子流入并引起超极化。gabaa受体通过使兴奋性神经传递产生的去极化转向来防止动作电位的产生。通过gabaa受体介导的抑制性神经传递有两种类型：突触(时相性(phasic))和突触外(紧张性(tonic))抑制。神经甾体调节突触和突触外gabaa受体，从而增强时相性电流和紧张性电流。时相性抑制是由于突触前gaba能中间神经元的轴突末梢间歇释放浓度为毫摩尔的gaba导致突触中的含γ2受体活化。相比之下，紧张性抑制作用是由避免gaba转运蛋白的再摄取的低水平的环境gaba通过突触间隙之外的含δ突触外受体的持续活化介导。通过设定兴奋性基线，紧张性抑制作用在控制海马兴奋性中起独特作用(reddy2010)。神经甾体(如加奈索酮)是gabaa受体的有效正变构调节剂(akketal,2009)。1984年报道了以阿法沙龙(alphaxolone)的首次发现，神经甾体增强由gabaa受体介导的gaba诱发的应答(harrisonandsimmonds,1984)。神经甾体的这种调节作用是通过与gabaa受体上位于α-和β-亚基跨膜结构域中的离散位点结合而发生的(hosieretal,2007；hosieretal,2009)。神经甾体的结合位点不同于gaba、苯二氮卓和巴比妥酸盐。尽管目前尚不清楚神经甾体结合位点的确切位置，但已表明在α-亚基的m1结构域的241位高度保守的谷氨酰胺在神经甾体调节中起关键作用(hosieetal,2009)。除结合位点外，神经甾体和苯二氮卓类在它们与gabaa受体的各自相互作用之间也存在差异。虽然神经甾体调节大多数gabaa受体亚型，但苯二氮卓类药物仅作用于含γ2亚基且不含α4或α6亚基的gabaa受体(lambertetal,2003；reddy,2010)。特定的α亚基可能会影响神经甾体的药效，而γ亚基类型可能会影响神经甾体调节gabaa受体的药效和效能(lambertetal,2003)。最近的研究表明，gabaa受体上至少存在3个神经甾体结合位点：1个用于通过别孕烷醇酮来变构增强gaba诱发的电流，1个用于通过别孕烷醇酮来直接激活，以及1个用于在低(nm)浓度下硫酸化神经甾体(如孕烷醇酮硫酸盐)的拮抗作用(lambertetal,2003；hosieetal,2007)。神经甾体通过增加通道开放频率和通道开放持续时间来增加gabaa受体氯电流(reddy,2010)。因此，神经甾体大大增加了gabaa受体氯通道开放的可能性，其允许大量氯离子流入，从而促进了抑制性gaba能传递的增加。这些作用发生在神经甾体的生理浓度下。因此，内源性神经甾体水平持续调节gabaa受体的功能(reddy,2010)。含有突触外δ亚基的gabaa受体对神经甾体的敏感性增加，表明在紧张性抑制中的关键调节作用(wohlfarthetal.,2002)。含有δ亚基的gabaa受体对神经甾体诱导的gaba应答增强更敏感(stelletal,2003)。缺乏δ亚基的小鼠对神经甾体的敏感性大大降低(mihaleketal,1999)。δ亚基不参与神经甾体的结合位点，但似乎在神经甾体与受体结合后赋予神经甾体作用增强的转导。含有δ亚基的gabaa受体具有较低的脱敏度，促进了介导的紧张性gabaa受体电流，该电流由细胞外空间中gaba的环境浓度激活。紧张性gabaa受体电流会稳定抑制神经元并降低其兴奋性。gaba是含δ的gaba受体的相对低效的激动剂，即使它以高亲和力结合(glykysandmody,2007)。因此，即使在饱和gaba浓度存在的情况下，神经甾体也可以显著增强含δ的gabaa受体产生的电流。在神经元活动期间，预计会从活跃的gaba能中间神经元中释放出大量gaba，这些神经元可以与突触周围和突触外含δ亚基的gabaa受体相互作用。总体而言，神经甾体的强大作用可能是由于它们对突触和突触周围/突触外gabaa受体都有作用(reddy,2010)。孕烷神经甾体和孕烯醇酮神经甾体是一类化合物，可用作麻醉剂、镇静剂、催眠药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗震颤症、自闭症行为的治疗和抗惊厥药。这些化合物的特点是非常低的水溶性，这限制了它们的制剂选择。本发明提供了口服和肠胃外可生物利用的孕烷和孕烯醇酮神经甾体的纳米颗粒制剂。孕烷神经甾体和孕烯醇酮神经甾体的可注射制剂是特别理想的，因为这些化合物用于排除口服的临床适应症，例如麻醉，并且特别用于活动性癫痫的紧急治疗。本公开包括可注射的纳米颗粒神经甾体制剂。本发明的孕烷神经甾体和孕烯醇酮神经甾体可以分别是具有式ia的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：x为o、s或nr10；r1为氢、羟基、-ch2a、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基；a为羟基、o、s、nr11、或任选取代的含氮五元杂芳基或任选取代的含氮双环杂芳基或双环杂环基，r4为氢、羟基、氧代、任选取代的烷基、或任选取代的杂烷基，r2、r3、r5、r6和r7各自独立地为不存在、氢、羟基、卤素、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基(例如甲氧基)或任选取代的杂烷基；r8和r9各自独立地选自由氢、c1-c6烷基(例如甲基)、卤代c1-c6烷基(例如三氟甲基)或c1-c6烷氧基(例如甲氧基)组成的组，或r8和r9形成一个氧代基团；r10为氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基，其中每个烷基为c1-c10烷基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)c1-c4烷基，并且任选包含由双键或三键取代的单键；每个杂烷基是这样的烷基：其中一个或多个甲基被独立选择的-o-、-s-、-n(r10)-、-s(＝o)-或-s(＝o)2-取代，其中r10为氢、烷基、或其中一个或多个亚甲基被-o-、-s-、-nh或-n-烷基取代的烷基；r11为-h2或–hr12；r12为c1-c6烷基或c1-c6烷氧基。本发明的孕烷神经甾体和孕烯醇酮神经甾体可以分别是具有式ia的化合物，其中x为o；r1为氢、-ch3、-ch2oh、1h-咪唑-1-基、1-氧代喹啉-6-基氧基和4-氰基-1h-吡唑-1'-基。r4为氢、羟基、氧代、任选取代的烷基、或任选取代的杂烷基，r2、r3、r5、r6和r7各自独立地为不存在、氢、羟基、卤素、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基(例如甲氧基)或任选取代的杂烷基；r8和r9各自独立地选自由氢、c1-c6烷基(例如甲基)、卤代c1-c6烷基(例如三氟甲基)或c1-c6烷氧基(例如甲氧基)组成的组，或r8和r9形成一个氧代基团；r10为氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基，其中每个烷基为c1-c10烷基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)c1-c4烷基，并且任选包含由双键或三键取代的单键；每个杂烷基是这样的烷基：其中一个或多个甲基被独立选择的-o-、-s-、-n(r10)-、-s(＝o)-或-s(＝o)2-取代，其中r10为氢、烷基、或其中一个或多个亚甲基被-o-、-s-、-nh或-n-烷基取代的烷基。本发明的孕烷神经甾体和孕烯醇酮神经甾体可以分别是具有式ib的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：x为o、s或nr10；r1为氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基；r4为氢、羟基、氧代、任选取代的烷基、或任选取代的杂烷基，r2、r3、r5、r6和r7各自独立地为氢、羟基、卤素、任选取代的烷基、或任选取代的杂烷基；r8为氢或烷基，r9为羟基；或r8和r9一起形成氧代基团；r10为氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基，其中每个烷基为c1-c10烷基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)c1-c4烷基，并且任选包含由双键或三键取代的单键；每个杂烷基是这样的烷基：其中一个或多个甲基被独立选择的-o-、-s-、-n(r10)-、-s(＝o)-或-s(＝o)2-取代，其中r10为氢、烷基、或其中一个或多个亚甲基被-o-、-s-、-nh或-n-烷基取代的烷基。式ia和ib的化合物包括，例如，别孕烷醇酮、加奈索酮、阿法沙龙、阿法多龙、羟二酮、米那索龙、孕烷醇酮、醋溴考尔或四氢皮质酮、及其药学上可接受的盐。本发明的孕烷神经甾体和孕烯醇酮神经甾体还可以分别是具有式ii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：x为o、s或nr10；r1为氢、羟基、-ch2a、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基；a为羟基、o、s、nr11、或任选取代的含氮双环杂芳基或双环杂环基，r4为氢、羟基、氧代、任选取代的烷基、或任选取代的杂烷基，r2、r3、r5、r6和r7各自独立地为不存在、氢、羟基、卤素、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基(例如甲氧基)或任选取代的杂烷基；r8和r9各自独立地选自由氢、c1-c6烷基(例如甲基)、卤代c1-c6烷基(例如三氟甲基)或c1-c6烷氧基(例如甲氧基)组成的组，或r8和r9形成一个氧代基团；r10为氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基，其中每个烷基为c1-c10烷基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)c1-c4烷基，并且任选包含由双键或三键取代的单键；每个杂烷基是这样的烷基：其中一个或多个甲基被独立选择的-o-、-s-、-n(r10)-、-s(＝o)-或-s(＝o)2-取代，其中r10为氢、烷基、或其中一个或多个亚甲基被-o-、-s-、-nh或-n-烷基取代的烷基；r11为-h2或–hr12；r12为c1-c6烷基或c1-c6烷氧基。本发明的孕烷神经甾体和孕烯醇酮神经甾体还可以分别是具有式iii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：x为o、s或nr10；r1为氢、羟基、-ch2a、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基；a为羟基、o、s、nr11、或任选取代的含氮双环杂芳基或双环杂环基，r4为氢、羟基、氧代、任选取代的烷基、或任选取代的杂烷基，r2、r3、r5、r6和r7各自独立地为不存在、氢、羟基、卤素、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基(例如甲氧基)或任选取代的杂烷基；r8和r9各自独立地选自由氢、c1-c6烷基(例如甲基)、卤代c1-c6烷基(例如三氟甲基)或c1-c6烷氧基(例如甲氧基)组成的组，或r8和r9形成一个氧代基团；r10为氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基，其中每个烷基为c1-c10烷基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)c1-c4烷基，并且任选包含由双键或三键取代的单键；每个杂烷基是这样的烷基：其中一个或多个甲基被独立选择的-o-、-s-、-n(r10)-、-s(＝o)-或-s(＝o)2-取代，其中r10为氢、烷基、或其中一个或多个亚甲基被-o-、-s-、-nh或-n-烷基取代的烷基；r11为-h2或–hr12；r12为c1-c6烷基或c1-c6烷氧基。加奈索酮加奈索酮(cas登记号38398-32-2，3α-羟基-3β-甲基-5-孕(甾)烷-20-酮)(gnx)是一种正在研究中的新的化学实体，其作为抗癫痫药(aed)用于罕见小儿癫痫病，例如原钙粘蛋白(pcdh)19女性占主导地位的癫痫病，也称为pcdh19限于女性癫痫病，与细胞周期蛋白依赖性激酶样5(cdkl5)突变相关的癫痫病(dckl5缺乏症)和lennox-gastaut综合征，在dravet综合征、angelman综合征、癫痫持续状态和神经精神疾病以及诸如脆性x综合征(fxs)、产后抑郁症、经前烦躁不安等行为方面以及其他情绪或运动障碍具有潜在的用途。加奈索酮的结构式为：3α-羟基,3β-甲基-5-孕(甾)烷-20-酮加奈索酮加奈索酮是内源性神经甾体别孕烷醇酮的3β甲基化合成类似物，是中枢神经系统(cns)中-氨基丁酸a型(gabaa)受体的内源性变构调节剂。加奈索酮具有与别孕烷醇酮相同的核心化学结构，但添加了一个3β甲基基团，该基团旨在防止转化回对核激素受体有活性的实体，从而消除了产生不良激素作用的机会，同时提高了神经甾体的生物利用度并保留其所需的cns活性。像别孕烷醇酮一样，加奈索酮(一种神经活性甾体)通过变构调节中枢神经系统(cns)中的γ-氨基丁酸a型gabaa)受体，在动物中表现出强效的抗癫痫、抗焦虑、镇静和催眠作用。在与苯二氮卓位点不同的位点，加奈索酮在激活突触和突触外gabaa受体方面具有与别孕烷醇酮相当的药效和效果。加奈索酮通过在对该类独特的结合位点与突触和突触外gabaa受体相互作用而起作用。在突触之外，加奈索酮可以被吸收到细胞膜中并扩散以激活突触外gabaa受体，从而提供gaba抑制信号的恒定或音调(tonal)调制，从而使过度兴奋的神经元平静下来。加奈索酮具有抗惊厥活性，可用于例如治疗癫痫和其他中枢神经系统疾病。加奈索酮不溶于水。在95％的乙醇、丙二醇和聚乙二醇中的溶解度分别为13g/ml、3.5mg/ml和3.1mg/ml。加奈索酮主要由cyp3a肝酶家族代谢，但基于肝代谢的相互作用仅限于由其他药物(例如酮康唑)诱导或抑制cyp3a4/5引起的相互作用。在体外，加奈索酮的清除似乎主要由cyp3a4驱动。在成人的临床研究中，在健康志愿者中服用葡萄柚可增加加奈索酮的暴露量。伴随酶诱导的aed治疗的患者中加奈索酮的水平降低。这些数据进一步支持了cyp3a4是人类清除加奈索酮的主要贡献者的假设。在成年人中，口服后的加奈索酮血浆浓度具有高变化性的特征。单剂量pk参数受加奈索酮吸收的速率和程度以及受试者是否处于进食或禁食状态的强烈影响。在儿童人群中，cyp3a4的表达水平在约2岁时接近成人的表达水平(dewildtetal,2003)，尽管个体间差异很大。因此，预计大于2岁的患者的加奈索酮清除率与成人相似。加奈索酮具有相对较长的半衰期-口服后在人血浆中约20小时(nohria,v.andgiller,e.,neurotherapeutics,(2007)4(1):102-105)。此外，加奈索酮的tmax短，这意味着可以迅速达到治疗性血液水平。因此，可能不需要初始推注剂量(负荷剂量)，这代表相对于其他治疗方法的优势。加奈索酮可用于治疗成人和小儿癫痫患者的癫痫发作。加奈索酮通过与不同于其他变构gabaa受体调节剂(例如苯二氮卓)的识别位点相互作用来影响gabaa受体。加奈索酮结合到突触内和突触外受体，分别介导时相性和紧张性调节。加奈索酮与这两个受体的独特结合不会导致苯二氮卓所见的耐受性特征。与别孕烷醇酮相反，加奈索酮口服可生物利用，不能在体内逆转为具有经典甾体激素活性的中间体如孕酮，因此不能直接或间接通过代谢转化激活孕激素受体。静脉注射加奈索酮也得到了评估，并显示在正常大鼠中诱发了突发抑制样脑电图(eeg)模式，并在代表临床癫痫持续状态(se)的模型中阻断了癫痫发作反应。加奈索酮引起了镇静反应，但没有引起完全的麻醉反应。除抗惊厥活性外，加奈索酮已显示具有抗焦虑特性，并改善了与自闭症相关的行为。在创伤后应激障碍(ptsd)的小鼠模型中，加奈索酮治疗降低攻击性和社交隔离诱发的焦虑样行为(pinnaandrasmussen,2014)。在另一项研究中，加奈索酮治疗改善了自闭症btbr小鼠模型的社交能力(kazdobaetal,2016)。加奈索酮治疗患有脆性x综合征(fxs)的儿童和青少年的临床研究，加奈索酮减轻了焦虑和多动症，并提高了较高基线焦虑患者的注意力(ligsayetal,2017)。加奈索酮已被证明在多种动物模型中均表现出强大的抗癫痫活性，并已被证明在难治性癫痫儿童的初步研究中是安全有效的(nohriaandgiller,2007)。加奈索酮的抗惊厥活性在癫痫发作活性的多种体内模型中建立。这些研究的结果表明，加奈索酮阻止癫痫发作的传播，提高癫痫发作的阈值，并且可以通过急性或延迟给药逆转癫痫持续状态。用加奈索酮进行安全药理学研究。加奈索酮在测量浓度为70nm(n＝2)时不与humanether-a-go-gorelatedgene(herg)受体相互作用。单剂量达15mg/kg(最大浓度[cmax]为1000ng/ml，浓度时间曲线下面积(auc)(0-24)为10000ng·h/ml)时，加奈索酮对狗的心血管指标无影响。在1年狗毒性研究(cmax>1500ng/ml)中，对4只动物给药3个月后观察到短暂性窦性心动过速(>190次/分钟[bpm])，并伴有pr和qt间隔缩短，但对qrs持续时间或校正的qt间隔(qtc)没有治疗效果。在雌性大鼠中，最高剂量为40mg/kg时未观察到肺部影响。响应较高的心率，pr和qt间隔存在生理性正常缩短。对qrs持续时间或qtc间隔没有影响。在雌性大鼠中，最高剂量为40mg/kg时未观察到肺部影响。加奈索酮在雌性大鼠中诱导主要的细胞色素p450(cyp)同工酶1a1/2和2b1/2，而雄性则不。在小鼠和大鼠中也观察到自诱导，而在狗中未观察到自诱导。在小鼠和大鼠中进行的组织分布研究表明，[14c]-加奈索酮在体内迅速分布到高度灌注的器官、肠和脂肪组织中，其中脑加奈索酮浓度比血浆中的浓度高约5倍。在所有物种中，大多数放射性是通过粪便(>70％)排泄的，其余的则是通过尿液排泄的。在毒理学研究中，用加奈索酮治疗后最常见的作用是剂量相关的镇静作用，这是gabaa受体正向调节剂的预期药理作用。在口服和iv方案中，几乎没有证据表明用加奈索酮进行单剂量或多剂量治疗具有靶器官或全身毒性。在重复剂量研究中，未见造血组织或任何特定器官(例如肝、肾或胃肠(gi)系统)的功能或解剖变化。在6个月的研究中，在大鼠中，加奈索酮诱导了肝酶，在雌性中的作用更为明显，这与肝脏重量增加和剂量相关的肝细胞肥大有关。在狗的慢性口服毒性研究中，平均cmax大于1500ng/ml(10和15mg/kg/天)与体重增加和血浆总胆固醇水平相关。当对大鼠和狗给予iv时，发现的主要剂量限制性毒性是镇静作用。在大鼠iv给药14天后，未观察到的不良反应水平(noael)被确定为对于雄性是42mg/kg/天，对于雌性是30mg/kg/天。iv推注接着连续iv输注28天给予加奈索酮后，狗的noael为7.20mg/kg/天，对应于约330ng/ml和333ng/ml的稳态浓度。在兔子的局部耐受性研究中没有发现。最后，体外加奈索酮不会引起溶血，并且与人血浆相容。加奈索酮在大鼠或小鼠中不会致畸，也不会显著影响后代的发育。加奈索酮对大鼠的生育力和早期胚胎发育没有影响。未检测到致突变性的可能。用加奈索酮治疗新生大鼠产生了预期的镇静迹象，但不影响发育或显示任何验尸变化。在口服给药方案中，从非人noael水平到成年部分发作性癫痫的治疗指数和药代动力学研究在狗中约为2至3倍(镇静作用)。在癫痫和癫痫持续状态的动物模型中，均已证明加奈索酮阻止全身性惊厥发作。除减少癫痫发作外，在具有遗传性癫痫病的受试者中，加奈索酮可能有益于行为合并症和睡眠。在本发明的一方面中，加奈索酮用于治疗罕见的小儿癫痫病，例如原钙粘蛋白(pcdh)19小儿癫痫，也称为pcdh19相关性癫痫，细胞周期蛋白依赖性激酶样5(cdkl5)缺乏症(cdd)和lennox-gastaut综合征(lgs)，在癫痫持续状态(se)和神经精神疾病和诸如脆性x综合征(fxs)、产后抑郁症、经前烦躁不安等行为和其他情绪障碍中具有额外的潜在用途。别孕烷醇酮别孕烷醇酮(cas登记号516-54-1，3α,5α-四氢孕酮)是具有抗惊厥活性的内源性孕酮衍生物。3α,5α-四氢孕酮别孕烷醇酮别孕烷醇酮的半衰期相对较短，在人血浆中约为45分钟。由于其gabaa受体调节活性，别孕烷醇酮在动物中表现出强效的抗癫痫、抗焦虑、镇静和催眠作用。除了其在治疗癫痫发作中的药效外，还评估了别孕烷醇酮用于治疗神经退行性疾病(包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和肌萎缩性侧索硬化症)以及用于治疗以胆固醇合成异常为特征的溶酶体贮积病，例如niemannpicka、b和c，gaucher病和taysachs病。(参见us8,604,011，通过引用该文献关于使用别孕烷醇酮治疗神经系统疾病的教导将其并入本文作为参考。)据推测，某些神经甾体激素(如别孕烷醇酮)的紊乱可能与pcdh19相关性癫痫的分子发病机理有关(tanetal,2015andtrivisanoetal,2017)。别孕烷醇酮是具有已知的抗惊厥和抗焦虑作用的神经甾体，作为gabaa受体的正变构调节剂。gecz和同事研究了pcdh19相关性癫痫分子病理学的各个方面(tanetal,2015)。pcdh19相关性癫痫皮肤成纤维细胞的表达分析表明该疾病中某些基于性别的基因下调。akr1c基因是变化最持久的基因。当用孕酮刺激患有pcdh19突变和对照的女孩的皮肤细胞制剂时，来自pcdh19突变患者的成纤维细胞的孕酮向别孕烷醇酮代谢较差。这表明，pcdh19相关性癫痫患者中受损的akr1cmrna、蛋白质水平和酶活性可能导致别孕烷醇酮缺乏症。gecz和同事目前正在研究其他临床前模型，以评估pcdh19相关性癫痫中的别孕烷醇酮缺乏症(tanetal,2015)。在患有月经期癫痫的妇女中，孕酮及其代谢产物，别孕烷醇酮和癫痫发作之间的关系已得到广泛研究，这种情况下癫痫发作频率的变化与月经周期的不同阶段有关。在月经周期中孕酮水平较低的时候(例如，更年期早期阶段)，癫痫发作的可能性往往会增加(french2005)。循环别孕烷醇酮水平平行于孕酮水平。虽然孕酮的生殖作用与其与细胞内孕酮受体的相互作用有关，但孕酮的抗惊厥作用并非如此(reddyandrogawski2009)。孕酮的抗癫痫活性是由其转化为神经甾体别孕烷醇酮引起的(kokateetal,1999)。由于别孕烷醇酮对gabaa受体的作用，在许多动物模型中已证明其预防癫痫发作(reddyandrogawski2009)。没有孕酮相关作用的别孕烷醇酮的合成类似物加奈索酮可用于治疗与pcdh19相关性癫痫相关的癫痫发作。阿法沙龙阿法沙龙，也称为安泰酮(cas登记号23930-19-0，3α-羟基-5α-孕(甾)烷-11,20-二酮)是具有麻醉活性的神经甾体。在兽医实践中用作全身麻醉剂。麻醉药通常与抗惊厥药联合治疗难治性癫痫发作。单独包含阿法沙龙或与加奈索酮或别孕烷醇酮组合的可注射纳米颗粒神经甾体剂型在本公开的范围内。3α-羟基-5α-孕(甾)烷-11,20-二酮阿法沙龙阿法多龙阿法多龙(alphadolone，也称为alfadolone，cas登记号14107-37-0，3α,21-二羟基-5α-孕(甾)烷-11,20-二酮)是具有麻醉特性的神经甾体。它的盐，醋酸阿法多龙与阿法沙龙一起用作兽医用麻醉剂。3α,21-二羟基-5α-孕(甾)烷-11,20-二酮阿法多龙其他神经甾体最新公布的数据提供了进一步的证据，即孕烯醇酮(与加奈索酮相关的神经甾体)可能特别有助于修复cdkl5缺乏症引起的神经元损伤。有cdkl5基因突变的患者缺乏的cdkl5激酶是包含gtpase活化蛋白1(iqgap1)的iq基序所需的，以与其效应子rac1和微管加末端追踪蛋白clip170形成功能复合物。这种复合物是靶向细胞迁移和极性所必需的，这两者都会影响神经元的形态。cdkl5缺乏症破坏了clip170的微管结合，从而扰乱了它们的动力学。clip170是孕烯醇酮的细胞靶标，孕烯醇酮是一种神经甾体，在结构和功能上与加奈索酮非常相似。通过阻断clip170的活性构象，孕烯醇酮可以恢复cdkl5缺陷细胞中clip170的微管结合，并拯救缺乏cdkl5的神经元的形态缺陷((barbieroi,peronid,tramarinm,chandolac,rusconil,landsbergern,kilstrup-nielsenc.theneurosterooidpregnenolonerevertsmicrotubulederangementinducedbythelossofafunctionalcdkl5-iqgap1complex。hummolgenet.2017jun21.doi:10.1093/hmg/ddx237.[epubaheadofprint])。这些发现为cdkl5的功能提供了新颖的见解，并为用于受cdkl5疾病影响的个体的靶向特异性治疗策略如加奈索酮铺平了道路。可以用于本公开的纳米颗粒神经甾体制剂和本文公开的方法的其他神经甾类包括羟二酮(cas登记号303-01-5，(5β)-21-羟基孕烷-3,20-二酮)、米那索龙(cas等级号62571-87-3，2β，2β,3α,5α,11α)-11-(二甲氨基)-2-乙氧基-3-羟基孕烷-20-酮)、孕烷醇酮(cas登记号128-20-1，(3α,5β)-d-羟基孕甾-20-酮)、雷那诺龙(cas登记号565-99-1，3α-羟基-5β-孕烷-11,20-二酮)或四氢皮质酮(cas登记号68-42-8，3α,5α-孕(甾)烷-20-二酮)。可以用于本公开的纳米颗粒神经甾体制剂和本文公开的方法的其他神经甾体包括co26749/way-141839、co134444、co177843，和sage-217、sage-324和sage-718。co26749/way-141839、co134444、co177843和sage-217具有以下结构：可用于本公开的纳米颗粒神经甾体制剂和本文公开的方法中的其他神经甾类包括美国专利公开号2016-0229887(2016年2月23日提交的美国序列号14/913,920)中公开的化合物，其通过全文引用并入本文。剂量本发明的方法中的孕烯醇酮神经甾体可以一、二、三或四次分开的剂量以约1mg/天至约5000mg/天的量给药。在某些实施例中，1600mg/天和2000mg/天的剂量可能与嗜睡有关，1800mg/天的剂量限定了药物暴露、给药方便性和耐受性的最佳组合。当孕烯醇酮神经甾体是加奈索酮时，加奈索酮的目标剂量和最大剂量约为1800mg/天。在这些实施例中，该剂量基于加奈索酮的非线性动力学提供了最高的可行暴露。因此，当孕烯醇酮神经甾体是加奈索酮时，在本发明的方法中给予的加奈索酮的量通常为约200mg/天至约1800mg/天、约300mg/天至约1800mg/天，约400mg/天至约1800mg/天、约450mg/天至约1800mg/天、约675mg/天至约1800mg/天、约900mg/天至约1800mg/天、约1125mg/天至约1800mg/天、约1350mg/天至约1800mg/天、约1575mg/天至约1800mg/天、或约1800mg/天，以1、2、3或4次分开的1mg/kg/天至约63mg/kg/day的剂量服用。在某些实施例中，每天给予约900mg至约1800mg、约950mg至约1800mg、约1000mg至约1800mg，约1100mg至约1800mg、或约1200mg的加奈索酮，连续两天或以上。可以每天一次、两次、三次或四次口服或胃肠外给予加奈索酮。人每天服用两次或三次加奈索酮取决于制剂。对于口服速释胶囊的患者，一般每天两次服用加奈索酮，每次剂量与后续和/或先前剂量相隔8至12小时。对于口服混悬剂的患者，一般每天三次服用加奈索酮，每次剂量与后续和/或先前剂量相隔4至8小时。当孕烯醇酮神经甾体是加奈索酮时，本发明的方法包括以1mg/kg/天至约63mg/kg/天的剂量给予加奈索酮，只要所给予的加奈索酮总量不超过1800mg/天。加奈索酮在包含速释0.3微米颗粒的制剂(例如，实例2的制剂)中的药代动力学在大约1200mg/天(每天给予两次(“bid”))呈线性关系，且剂量为1600mg/天时暴露量适度增加，而剂量为2000mg/天则暴露量几乎没有或没有进一步增加。因此，为了在所有受试者中保持尽可能高的谷水平，通常以1800mg的剂量为目标。高于每天1800mg/天的剂量水平在医学上无益，因为它不会导致更大的暴露，此外每天将需要超过三次给药，这可能会妨碍患者的依从性。在某些实施例中，以超过5mg/kg/天的剂量给予加奈索酮，例如约6mg/kg/天至约63mg/kg/天的剂量，只要所给予的加奈索酮总量不超过1800mg/天。在某些实施例中，在治疗期间，将加奈索酮的剂量调节为15mg/kg/天至高达63mg/kg/天，直至最大剂量每天1800mg。在某些实施例中，治疗方法包括以一、二、三或四剂给予至少33mg/kg/天的加奈索酮，最大日剂量为约1800mg。在某些实施例中，人为约0.6岁至约7岁，并被给予约1.5mg/kgbid(3mg/kg/天)至12mg/kg(一天三次(“tid”)(36mg/kg/天)的加奈索酮。在实施例中，人接受12mg/kgtid剂量方案，并且谷浓度达到至少约38.5±37.4ng/ml。在某些实施例中，与食物一起以β-环糊精制剂将加奈索酮口服给予5-15岁的人，剂量为6mg/kgbid(12mg/kg/天)至12mg/kgtid，加奈索酮血浆浓度在给药的第4周和第8周分别达到22.1ng/ml和5.7至43.7ng/ml。在某些实施例中，与食物一起以相同制剂将加奈索酮口服给予1-13岁的癫痫患者，剂量为1至12mg/kgtid(3至36mg/kg/天)，加奈索酮血浆浓度高达5.78ng/ml(1mg/kgtid)至10.3到16.1ng/ml(12mg/kgtid)。在某些实施例中，以口服混悬液制剂将加奈索酮口服给予4至41个月(0.33至3.42年)的患者，剂量为3至18mg/kgtid(9至54mg/kg/天)，加奈索酮cmax约为123ng/ml，谷浓度约为23ng/ml。在某些实施例中，基于每天3次给予0.3μm的加奈索酮混悬剂(即实例1的制剂)中1000mg的加奈索酮，平均加奈索酮cmin(谷)为55ng/ml至约100ng/ml，cmax水平为约240ng/ml至400ng/ml(例如262ng/ml)。在某些实施例中，基于每天2次给予0.3微米的加奈索酮胶囊制剂(即实例2的制剂)中1000mg的加奈索酮，该方法得出的平均cmin(谷)和cmax水平分别约为56.9ng/ml和262ng/ml。在某些实施例中，加纳索酮的给药提供了大于3、3.5、4、4.5、5或6的cmin/cmax比。该cmin/cmax比可以在单剂量给药后和/或稳态下给药后提供。在某些实施例中，cmin/cmax比保持相同，而与所给予的加奈索酮的剂量无关。在某些实施例中，从儿童药代动力学模型确定给予的剂量，该模型允许确定在各种儿童年龄范围内的加奈索酮剂量，该剂量将产生cmax和auc暴露，其类似于在成人癫痫群体中确定的有效剂量达到的cmax和auc暴露。该模型可以例如考虑到本申请中的药代动力学数据而用标准方法构建。在某些实施例中，可使用许多滴定步骤将孕烯醇酮神经甾体给予患者，直至获得治疗有效的剂量方案。例如，取决于患者的体型，可以使用大约六十八个滴定步骤。在某些实施例中，本发明的治疗方法包括确定患者的基线癫痫发作频率，首先以约0.5mg/kg/天至约15mg/kg/天的量向患者给予加奈索酮剂量，并在4周的过程中将加奈索酮的剂量逐步增加至约18mg/kg/天至约60mg/kg/天的量，其中对于体重大于30千克患者，加奈索酮的总剂量最高为约1800mg/天，对于体重小于30千克的患者为约63mg/天。在某些优选的实施例中，加奈索酮的初始剂量为约4.5mg/kg/天。在某些优选的实施例中，将加奈索酮剂量增加至约36mg/kg/天。在某些优选的实施例中，如果患者经历剂量限制性不良事件，则将加奈索酮的剂量降低至先前的水平。在某些实施例中，对于体重超过30kg的受试者，以900mg/天的剂量以分次给药开始治疗。然后，以不小于3天且不超过2周的间隔，将剂量增加大约20％至50％(例如，从900mg/天增加至1200mg/天，即增加33％)，只要当前剂量是合理耐受的，直至达到所需疗效或达到最大耐受剂量(mtd)水平。除非出于安全考虑，否则随后的剂量调整可以以大约20％至50％的增量进行，并且剂量更改之间至少间隔3天。在这些实施例中，最大允许剂量为1800mg/天。在某些实施例中，对于体重为30kg或更少的受试者，以18mg/kg/天开始治疗，并且可以以不少于3天且不超过2周的间隔以约20％至50％的增量增加治疗，只要当前剂量是合理耐受的，直至达到所需疗效或达到最大耐受剂量(mtd)水平。除非出于安全考虑，否则随后的剂量调整可以以大约20％至50％的增量进行，并且剂量更改之间至少间隔3天。这些实施例的最大允许剂量为63mg/kg/天。对于体重≥28kg(62lbs)的人，可以开始以约300mg/天至约600mg/天(例如400mg/天)的剂量分次服用加奈索酮。剂量将每7天增加450mg/天，直到达到1800mg/天或最大耐受剂量。对于体重<28kg(62lbs)的人，可以约10mg/kg/天到约30mg/kg/天(例如18mg/kg/天)的剂量开始服用加奈索酮，并每周增加约15mg/kg/天，直到达到63mg/kg/天。在某些实施例中，作为口服混悬剂时以10mg/天至20mg/天(例如15mg/kg/天)直到63mg/kg/天(最大1800mg/天)的增量或作为口服胶囊时以225mg/天至900mg/天(例如450mg/天)的增量给予加奈索酮。在这些实施例的一些中，例如可按以下方式给予加奈索酮：6mg/kg每天3次(tid)(18mg/kg/天)混悬剂/225每天两次(bid)(450mg/天)胶囊-第1-7天；11mg/kgtid(33mg/kg/天)混悬剂/450bid(900mg/天)胶囊-第8-14天；16mg/kgtid(48mg/kg/天)混悬剂/675bid(1350mg/天)胶囊-第15-21天；21mg/kgtid(63mg/kg/天，不超过1800mg/天)混悬剂/900bid(1800mg/天)胶囊-第22-28天；在某些实施例中，给予加奈索酮口服混悬剂，并使用以下滴定计划表：15kg(33ibs)20kg(44ibs)25kg(55ibs)30kg(66ibs)在某些实施例中，给予加奈索酮胶囊，并使用以下滴定计划表：在某些实施例中，与最大药效相关的谷浓度在约55ng/ml、约60ng/ml或约65ng/ml(0.3微米混悬剂；tid给药)的范围和1800mg/天的剂量(0.3微米胶囊，bid给药)在此范围内提供谷血浆浓度。本文公开的治疗方法包括与食物一起或不与食物一起给予神经甾体(例如，加奈索酮)。在某些实施例中，与食物一起给予加奈索酮。治疗持续时间根据本发明的治疗持续时间可以为1天至超过2年。例如，治疗持续时间可以是1天至80年、1天至70年、1天至60年、1天至50年、1天至45年、2天至45年、2天到40年、5天到35年、10天到30年、10天到30年、15天到30年。在一些实施例中，治疗持续时间是受试者从神经甾体的给药中继续获得治疗益处的时间。在一些实施例中，治疗持续时间是14天、28天、30天、6周、8周、10周、12周、6个月、1年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、4.5年、5年、5.5年、6年、6.5年、7年、7.5年、8年、8.5年、9年、9.5年或10年。在某些实施例中，在治疗期结束时或在停止治疗时，根据受试者的年龄、体重、剂量和治疗持续时间，在1至4周内逐渐降低剂量。制剂本发明的制剂包含孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，所述制剂不含环糊精(包括磺基烷基醚环糊精及其修饰形式)。在优选的实施例中，在给予制剂1周和/或2周和/或3周和/或4周和/或6周和/或7周、和/或8周、和/或9周和/或10周和/或11周和/或12周时，制剂中孕烯醇酮神经甾体的量在治疗上有效治疗选自包含以下或由以下组成的组的病症的症状：pcdh19相关性癫痫、cdkl5癫痫性脑病、dravet综合征、lennox-gastaut综合征(lgs)、睡眠期持续睡眠波(csws)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(eses)以及其他具有共同发作类型并临床上类似于pcdh19相关性癫痫、cdkl5缺乏症、dravet综合征、lgs、csws和eses的顽固性和难治性遗传性癫痫病状。症状可以选自由以下组成的组：难治性癫痫、发育迟缓、智力残疾、睡眠障碍、粗大运动功能受损、行为失调以及上述两种或更多种的组合。在这些实施例的一些中，在本说明书中描述的剂量和持续时间下给药后，孕烯醇酮神经甾体的量有效降低人的癫痫发作频率。在本发明的优选实施例中，孕烯醇酮神经甾体例如加奈索酮被掺入用于口服给药的药学上可接受的组合物中。在某些优选实施例中，这样的制剂可以是液体(例如水性液体(包括混悬剂、溶液等)。在其他优选的实施例中，口服制剂可以是口服固体剂型(例如口服胶囊或片剂)。在最优选的实施例中，口服制剂是包含孕烯醇酮神经甾体的口服混悬剂。优选地，单位剂量的口服制剂包含治疗有效量的孕烯醇酮神经甾体，其可以口服给予(例如人类)患者(例如婴儿、儿童、青少年或成人)。在某些实施例中，通过使用口服注射器将口服混悬剂给予患者。例如，预期将口服混悬剂用于体重小于30kg的儿童。另一方面，可以将口服混悬剂给予吞咽固体口服剂型有困难的那些患者。体重大于30kg的儿童可以服用固体剂型，例如加奈索酮胶囊。加奈索酮口服混悬剂可以通过口服给药注射器来给予，例如每天三次。例如，可以每天两次给予加奈索酮胶囊。患者在进餐(牛奶)时会更好地吸收加奈索酮。在某些优选的实施例中，本发明的液体制剂可以是如申请人在先美国专利no.8,022,054(其名称为“liquidganaxoloneformulationsandmethodsforthemakingandusethereof”，在此通过引用整体并入本文)中描述和制备的制剂。然而，孕烯醇酮神经甾体的口服液体(例如混悬剂)制剂可以根据本领域技术人员已知的其他方法来制备。如美国专利号8,022,054中所述，液体制剂可以是稳定的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)颗粒的水性分散体，其包含加奈索酮、亲水性聚合物、润湿剂和有效量的在初始颗粒生长并达到终点后稳定颗粒生长的络合剂，从分子量小于550的有机小分子组中选择络合剂，该有机小分子包含选自由酚部分、芳族酯部分和芳族酸的部分组成的组的部分，其中，稳定颗粒具有约50nm至约500nm的体积加权中值直径(d50)，络合剂的存在量为约0.05％至约5％(w/w，基于颗粒重量)，分散在水溶液中的颗粒还包含至少两种防腐剂，防腐剂的量足以抑制微生物的生长。基于固体颗粒的重量，亲水性聚合物的量可以为约3％至约50％w/w。基于固体颗粒的重量，润湿剂的量可以为约0.01％至约10％w/w。基于稳定颗粒的重量，孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)的量可以为约10％至约80％(并且在某些实施例中为约50％至约80％)。当将颗粒以0.5至1mg加奈索酮/ml的浓度的分散在模拟胃液(sgf)或模拟肠液(sif)中并放置在36°至38℃的加热浴中1小时，与在相同条件下将颗粒分散于蒸馏水中时的稳定颗粒的d50相比，稳定颗粒可能会显示体积加权中值直径(d50)的增加不超过约150％，其中分散在sgf或sif中的稳定颗粒的体积加权中值直径(d50)小于约750nm。当将制剂以0.5至1mg加奈索酮/ml的浓度分散在的15mlsgf或sif中，与在相同条件下将颗粒分散于蒸馏水中时的稳定颗粒的d50相比，稳定颗粒可能会显示体积加权中值直径(d50)的增加不超过约150％，其中分散在sgf或sif中的稳定颗粒的体积加权中值直径(d50)小于约750nm。络合剂可以是对羟基苯甲酸酯、苯甲酸、苯酚、苯甲酸钠、邻氨基苯甲酸甲酯等。亲水聚合物可以是纤维素聚合物、乙烯基聚合物及其混合物。纤维素聚合物可以是纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素。乙烯基聚合物可以是聚乙烯醇，例如乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)。润湿剂可以是十二烷基硫酸钠、多库酯的药学上可接受的盐及其混合物。水性分散体可进一步包含甜味剂，例如三氯蔗糖。所述防腐剂选自由以下组成的组：山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、乙醇、苄醇、苯酚、苯扎氯铵和前述任何混合物。在一些实施例中，提供了液体孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)制剂，其包含本文所述的加奈索酮颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂，用于口服给予受试者。加奈索酮制剂可以是用于混悬剂的粉末和/或颗粒，并且与水混合后，获得基本上均匀的混悬剂。如本文所述，水性分散体可包含由多种有效粒径组成的无定形和非无定形的加奈索酮颗粒，使得具有较小有效粒径的加奈索酮颗粒被更快地吸收并且具有较大有效粒径的加奈索酮颗粒被更缓慢地吸收。在某些实施例中，水性分散体或混悬剂是速释制剂。在另一个实施例中，配制包含无定形加奈索酮颗粒的水性分散体，使得在给药后约3小时内吸收约50％的加奈索酮颗粒，并且在给药后约10小时内吸收约90％的加奈索酮颗粒。在其他实施例中，向水性分散体中添加络合剂导致更大范围的含加奈索酮的颗粒以延长药物吸收相，使得在前3小时内吸收50-80％的颗粒，而在大约10个小时吸收约90％。当混悬剂大部分是均质时，即，当混悬剂在整个混悬剂的任何点上由大约相同浓度的孕烯醇酮神经甾体化合物(例如，加奈索酮)组成时，该混悬剂是“基本上均匀的”。优选的实施例是在摇动后在加奈索酮水性口服制剂中的各个点测量时提供基本上相同的浓度(15％以内)的那些。特别优选的是当摇动2小时后测量时保持均质(变化高达15％)的水性混悬剂和分散体。均质性应通过与确定整个组合物均质性的一致的采样方法来确定。在一个实施例中，可以通过持续少于1分钟的物理搅拌将水性混悬剂重悬浮为均质的混悬剂。在另一个实施例中，可以通过持续少于45秒的物理搅拌将水性混悬剂重悬浮为均匀的混悬剂。在又一个实施例中，可以通过持续少于30秒的物理搅拌将水性混悬剂重悬浮为均匀的混悬剂。在另一个实施例中，不需要搅拌就可以保持均质的水性分散体。在一些实施例中，本文所述的用于水性分散体的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)粉末包含用按重量计的有效粒径大于500nm的加奈索酮颗粒配制的按重量计的有效粒径小于500nm的稳定加奈索酮颗粒。在这样的实施例中，制剂具有粒度分布，其中按重量计约10％至约100％的加奈索酮颗粒在约75nm至约500nm之间，按重量计约0％至约90％的加奈索酮颗粒在约150nm至约400nm之间，按重量计约0％至约30％的加奈索酮颗粒大于约600nm。本文描述的加奈索酮颗粒可以是无定形的、半无定形的、结晶的、半结晶的或其混合物。在一个实施例中，本文所述的水性混悬剂或分散体包含浓度为约20mg/ml至约150mg/ml的混悬剂的加奈索酮颗粒或加奈索酮复合物。在另一个实施例中，本文所述的水性口服分散体包含浓度为约20mg/ml至约75mg/ml的溶液的加奈索酮颗粒或加奈索酮复合物颗粒。在又一个实施例中，本文所述的水性口服分散体包含浓度为约50mg/ml的混悬剂的加奈索酮颗粒或加奈索酮复合物。本文所述的水性分散体特别有利于向婴儿(小于2岁)、10岁以下的儿童以及任何不能吞咽或摄入固体口服剂型的患者组给予加奈索酮。用于口服的液体孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)制剂剂型可以是选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳剂、溶液和糖浆的组的水性混悬剂。参见，例如，singhetal.,encyclopediaofpharmaceuticaltechnology,2.sup.nded.,pp.754-757(2002)。除加奈索酮颗粒外，液体剂型还可包含添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)润湿剂；(d)至少一种防腐剂，(e)增粘剂，(f)至少一种甜味剂，(g)至少一种调味剂，(h)络合剂以及(i)离子分散调节剂。在一些实施例中，水性分散体可进一步包含结晶抑制剂。用于水性混悬剂和分散体中的崩解剂的实例包括但不限于淀粉，例如天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预糊化淀粉，如national1551或或羧基乙酸淀粉钠，如或纤维素，如木制品，微晶纤维素，例如ph101、ph102、ph105、p100、ming和甲基纤维素，交联羧甲基纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素(cross-linkedcroscrmellose)；交联淀粉，如淀粉乙醇酸钠；交联聚合物，如交联聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐如海藻酸或海藻酸的盐如海藻酸钠；粘土如hv(硅酸镁铝)；胶，如琼脂、瓜尔豆、槐豆、梧桐树胶、果胶或黄芪胶；淀粉乙醇酸钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，如阳离子交换树脂；柑橘果肉；十二烷基基硫酸钠；十二烷基硫酸钠与淀粉的混合物；等等。在一些实施例中，适用于本文所述的水性混悬剂和分散体的分散剂是本领域已知的，并且包括例如亲水性聚合物，电解质，60或80，peg，聚乙烯基吡咯烷酮(pvp；商业上称为)以及基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如hpc、hpc-sl和hpc-l)，羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如hpmck100，hpmck4m，hpmck15m和hpmck100m)，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素，非晶态纤维素，硅酸铝镁，三乙醇胺，聚乙烯醇(pva)，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(例如，s-630)，具有环氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(又称为泰洛沙泊)，泊洛沙姆(例如，pluronics和环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物的)；和泊洛沙胺(例如tetronic9080，也称为poloxamine9080，它是一种将环氧丙烷和环氧乙烷依次加成到乙二胺的四官能嵌段共聚物(basfcorporation，parsippany，n.j.))。在其他实施例中，分散剂选自不包含以下试剂之一的组：亲水性聚合物；电解质；60或80；peg；聚乙烯吡咯烷酮(pvp)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如hpc，hpc-sl和hpc-l)；羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如hpmck100，hpmck4m，hpmck15m，hpmck100m和usp2910(shin-etsu))；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；乙酸酯硬脂酸羟丙基甲基纤维素；非结晶纤维素；硅酸铝镁；三乙醇胺；聚乙烯醇(pva)；具有环氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物；泊洛沙姆(例如pluronics和是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；或泊洛沙胺(例如tetronic也称为泊洛沙胺908％)。适用于本文所述的水性混悬剂和分散体的润湿剂(包括表面活性剂)是本领域已知的，包括但不限于乙酰醇，单硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如市售如tween和tween(icispecialtychemicals))和聚乙二醇(例如carbowaxs和和(unioncarbide))，油酸，单硬脂酸甘油酯，脱水山梨醇单油酸酯，脱水山梨醇单月桂酸酯，三油酸乙醇胺，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，油酸钠，十二烷基硫酸钠，多库酯钠，三醋精，维生素etpgs，牛磺胆酸钠，西甲硅油，磷脂酰胆碱等。本文所述的水性混悬剂或分散体的合适防腐剂包括，例如，山梨酸钾，对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)及其盐，苯甲酸及其盐，对羟基苯甲酸的其他酯，例如对羟基苯甲酸丁酯，醇类例如乙醇或苯甲醇，酚类化合物(例如苯酚)或四元化合物(例如苯扎氯铵)。本文所用的防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度掺入剂型中。在一个实施例中，水性液体分散体可包含对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸甲酯浓度为相对于水性分散体重量的约0.01％至约0.3％且对羟基苯甲酸丙酯浓度为相对于总水性分散体重量的0.005％至0.03％。在又一个实施例中，水性液体分散体可包含占水性分散体的0.05至约0.1重量％的对羟基苯甲酸甲酯和0.01-0.02重量％的对羟基苯甲酸丙酯。本文所述的水性混悬剂或分散体的合适的增粘剂包括但不限于甲基纤维素，黄原胶，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，plasdone.rtm.s-630，卡波姆，聚乙烯醇，海藻酸盐，阿拉伯胶，壳聚糖及其组合。粘度增强剂的浓度将取决于所选择的试剂和所需的粘度。适用于本文所述的水性混悬剂或分散体的天然和人工甜味剂的实例包括，例如，阿拉伯树胶糖浆，乙酰磺胺酸钾，阿力甜(alitame)，大茴香，苹果，阿斯巴甜，香蕉，巴伐利亚奶油，浆果，黑醋栗，奶油糖，柠檬酸钙，樟脑，焦糖，樱桃，樱桃奶油，巧克力，肉桂，泡泡糖，柑橘，柑橘宾治，柑橘奶油，棉花糖，可可，可乐，凉爽的樱桃，凉爽的柑橘，甜蜜素，cylamate，右旋糖，桉树，丁香酚，果糖，水果宾治，生姜，甘草次酸，甘草(甘草汁)糖浆，葡萄，葡萄柚，蜂蜜，异麦芽酮糖，柠檬，酸橙，柠檬奶油，monoammoniumglyrrhizinate麦芽酚，甘露醇，枫树，棉花糖，薄荷脑，薄荷乳，混合浆果，新橙皮苷dc，纽甜，橙，梨，桃，薄荷，薄荷奶油，粉末，覆盆子，树根啤酒(rootbeer)，朗姆酒，糖精，黄樟脑，山梨醇，留兰香，留兰香奶油，草莓，草莓奶油，甜叶菊，三氯蔗糖，蔗糖，糖精钠，糖精，阿斯巴甜，乙酰磺胺酸钾，甘露醇，踝蛋白，三氯蔗糖，山梨糖醇，瑞士奶油，塔格糖，橘子，奇异果甜蛋白，百果糖，香草，胡桃，西瓜，野樱桃，冬青，木糖醇，或这些调味成分的任意组合，例如，大茴香-薄荷脑，樱桃-大茴香，肉桂-橙，樱桃-肉桂，巧克力-薄荷，蜂蜜-柠檬，柠檬-酸橙，柠檬-薄荷，薄荷脑-桉树，橙-奶油，香草-薄荷及其混合物。在一个实施例中，水性液体分散体可包含甜味剂或调味剂，其浓度为水性分散体重量的约0.0001％至约10.0％。在另一个实施例中，水性液体分散体可包含甜味剂或调味剂，其浓度为水性分散体的约0.0005％至约5.0％wt％。在又一个实施例中，水性液体分散体可包含甜味剂或调味剂，其浓度为水性分散体重量的约0.0001％至约0.1wt％、0.001％至约0.01重量％、或0.0005％至0.004％。除了上面列出的添加剂以外，液体孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)制剂还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。在一些实施例中，本文描述的药物孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)制剂可以是自乳化的药物递送系统(sedds)。乳液是一种不混溶相在另一种相中的分散体，通常为液滴形式。通常，乳液是通过剧烈的机械分散而产生的。与乳液或微乳液相反，sedds在添加到过量水中时会自发形成乳液，而没有任何外部机械分散或搅动。sedds的优点是仅需轻轻混合即可将液滴分布在整个溶液中。另外，可以在给药前立即加入水或水相，这确保了不稳定或疏水活性成分的稳定性。因此，sedds为疏水活性的口服和肠胃外递送提供了有效的递送系统。sedds可以改善疏水活性成分的生物利用度。产生自乳化剂型的方法是本领域已知的，包括但不限于例如美国专利no.5,858,401、6,667,048和6,960,563，其各自通过引用特别地结合。乳化剂的例子是乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，月桂基硫酸钠，多库酯钠，胆固醇，胆固醇酯，牛磺胆酸，磷脂酰胆碱，油，如棉籽油，花生油，玉米胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇，脱水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。在某些优选的实施例中，液体药物制剂包含ph3.8-4.2的加奈索酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、西甲硅油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、柠檬酸和柠檬酸钠。混悬剂可以包含浓度为50mg/ml的加奈索酮。制剂可进一步包含药学上可接受的甜味剂(例如三氯蔗糖)和/或药学上可接受的调味剂(例如樱桃)。可以将制剂封闭在例如120ml、180ml、240ml或480ml的瓶中。在某些优选的实施例中，本发明的口服固体制剂可以是如申请人在先美国专利no.7,858,609(其名称为“solidganaxoloneformulationsandmethodsforthemakingandusethereof”，在此通过引用整体并入本文)中描述和制备的制剂。然而，孕烯醇酮神经甾体的口服固体剂型(例如口服胶囊或片剂)可以根据本领域技术人员已知的其他方法来制备。例如，如美国专利号7,858,609中所述，口服固体制剂可以包含稳定颗粒，该颗粒包含孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)、亲水性聚合物、润湿剂和有效量的在初始颗粒生长并达到终点后稳定颗粒生长的络合剂，该络合剂是分子量小于550的有机小分子，该有机小分子包含选自由酚部分、芳族酯部分和芳族酸的部分组成的组的部分，其中，稳定颗粒具有约50nm至约500nm的体积加权中值直径(d50)，络合剂的存在量为约0.05％至约5％(w/w，基于固体颗粒重量)。基于固体颗粒的重量，亲水性聚合物的量可以为约3％至约50％w/w。基于固体颗粒的重量，润湿剂的量可以为约0.01％至约10％w/w。基于稳定颗粒的重量，孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)的量可以为约10％至约80％(并且在某些实施例中为约50％至约80％)。当将颗粒分散在浓度为0.5至1mg加奈索酮的模拟胃液(sgf)或模拟肠液(sif)中并放置在36°至38℃的加热浴中1小时，与在相同条件下将颗粒分散于蒸馏水中时的稳定颗粒的d50相比，稳定颗粒可能会显示体积加权中值直径(d50)的增加不超过约150％，其中分散在sgf或sif中的稳定颗粒的体积加权中值直径(d50)小于约750nm。当将制剂分散在浓度为0.5至1mg加奈索酮的15mlsgf或sif中，与在相同条件下将颗粒分散于蒸馏水中时的稳定颗粒的d50相比，稳定颗粒可能会显示体积加权中值直径(d50)的增加不超过约150％，其中分散在sgf或sif中的稳定颗粒的体积加权中值直径(d50)小于约750nm。固体稳定颗粒可以与任选的赋形剂混合并以粉末形式制备用于给药，或者可以将它们掺入选自由片剂或胶囊组成的组的剂型中。络合剂可以是对羟基苯甲酸酯、苯甲酸、苯酚、苯甲酸钠、邻氨基苯甲酸甲酯等。亲水聚合物可以是纤维素聚合物、乙烯基聚合物及其混合物。纤维素聚合物可以是纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素。乙烯基聚合物可以是聚乙烯醇，例如乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)。润湿剂可以是十二烷基硫酸钠、多库酯的药学上可接受的盐及其混合物。当将颗粒掺入固体剂型中时，固体剂型可进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂，例如离子分散调节剂、水溶性间隔剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、增塑剂、润滑剂，稀释剂及其任何组合或混合物。水溶性间隔剂可以是糖或铵盐，例如果糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇。表面活性剂可以是例如聚山梨酯。增塑剂可以是例如聚乙二醇。崩解剂可以是交联的羧甲基纤维素钠、交聚维酮、其混合物等。胶囊可以例如通过将上述的掺混孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)制剂置于胶囊内来制备。在一些实施例中，将加奈索酮制剂(非水性混悬剂和溶液)置于软明胶胶囊中。在其他实施例中，将加奈索酮制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊中，例如包含hpmc的胶囊。在其他实施例中，将加奈索酮制剂放置在sprinkle胶囊(sprinklecapsule)中，其中可以将胶囊整个吞咽，或者可以将胶囊打开并将内容物撒在食物上，然后再食用。在本发明的一些实施例中，将治疗剂量分成多个(例如，两个、三个或四个)胶囊。在一些实施例中，加奈索酮制剂的全部剂量以胶囊形式递送。在某些实施例中，每个胶囊包含200mg或225mg的加奈索酮和羟丙基甲基纤维素、蔗糖、聚乙二醇3350、聚乙二醇400、十二烷基硫酸钠、苯甲酸钠、无水柠檬酸、对羟基苯甲酸甲酯钠、微晶纤维素、30％的西甲硅油乳液、明胶胶囊、聚山梨酯80和氯化钠。在一些实施例中，胶囊的尺寸为00。另外，本发明的口服剂型可以是控释剂型，如美国专利号7,858,609中所述。适用于本发明的孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)制剂也可以肠胃外给药。在这样的实施例中，适合于肌内、皮下或静脉内注射的制剂可以包含生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬剂或乳剂，以及用于重建为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或载剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等)，其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。另外，可以使用水溶性β-环糊精(例如β-磺丁基-环糊精和2-羟丙基β环糊精)以大于1mg/ml的浓度溶解加奈索酮。特别合适的环糊精是取代的β-环糊精，是可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣，在分散体的情况下通过维持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。适用于皮下注射的加奈索酮制剂也可以包含添加剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲醇、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的生长。还可能希望包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，来延长可注射药物形式的药物吸收。旨在通过皮下或肌内注射延长释放的加奈索酮混悬剂制剂可避免首过代谢，且维持约50ng/ml的血浆浓度将需要更低剂量的加奈索酮。在这样的制剂中，通过控制在脂肪或肌肉中的溶解速率，可以将加奈索酮颗粒的粒径和加奈索酮颗粒的粒径范围用于控制药物的释放。在申请人的美国专利公开号2017/0258812(2016年10月14日提交的美国序列号15/294,135)中公开了特别有用的可注射制剂，该文献通过引用整体并入本文。也可以使用本领域技术人员已知的孕烯醇酮神经甾体的其他有用的可注射制剂。联合治疗本公开包括其中神经甾体是唯一活性剂的实施例以及其中神经甾体与一种或多种其他活性剂组合给药的实施例。当与其他活性剂组合使用时，神经甾体和其他活性剂可以以相同的制剂组合或可以分开给药。可以在给予其他活性剂的同时给予神经甾体(同时给予)，或者可以在给予其他活性剂之前或之后给予(相继给予)神经甾体。本公开包括其中其他活性剂是抗惊厥药的实施例。抗惊厥药包括gabaa受体调节剂、钠通道阻滞剂、gat-1gaba转运蛋白调节剂、gaba转氨酶调节剂、电压门控钙通道阻滞剂和过氧化物酶体增殖物激活的α调节剂。本公开包括其中给患者与神经甾体组合的麻醉剂或镇静剂的实施例。麻醉剂或镇静剂可以足以引起患者失去知觉的浓度(例如足以在医学上引起昏迷的浓度或有效地引起全身麻醉的浓度)来给药。或者可以以较低的有效镇静剂量服用麻醉剂或镇静剂，但不足以引起意识丧失。苯二氮卓类同时用作抗惊厥药和麻醉药。可用作麻醉剂的苯二氮卓类药物包括安定、氟硝安定、氯羟去甲安定和咪达唑仑。在某些实施例中，神经甾体与以下并用：苯二氮卓类(例如，氧异安定、安定、氯硝安定、咪达唑仑、氯氮卓酸)、左乙拉西坦、非氨酯、拉莫三嗪、脂肪酸衍生物(例如，丙戊酸)、羧酰胺衍生物(卢非酰胺、卡马西平、奥卡西平等)、氨基酸衍生物(例如左卡尼汀)、巴比妥酸盐(例如苯巴比妥)或两种或多种前述药物的组合。本公开的神经甾体纳米颗粒可注射制剂可以与另一种抗惊厥剂一起给药。抗惊厥药包括多类药物，并且在一定程度上与可与神经甾体组合使用的昏迷诱导、麻醉和镇静药物重叠。可以与本公开的神经甾体纳米颗粒可注射制剂组合使用的抗惊厥药包括醛，例如三聚乙醛；芳香烯丙醇，如司替戊醇；巴比妥类，包括上面列出的那些，以及甲基苯巴比妥和巴比沙隆；苯二氮卓类，包括阿普唑仑、溴他西尼、溴西泮、溴替唑仑、利眠宁、西诺西泮、氯硝西泮、chorazepate、clopazam、氯噻西泮、氯噁唑仑、地洛西泮、安定、艾司唑仑、依替唑仑、氯氟卓乙酯、氟硝安定、氟胺安定、氟托西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、美达西泮、咪达唑仑、尼美西泮、硝基安定、去甲西泮、奥沙西泮、芬纳西泮(phenenazepam)、匹那西泮、普拉西泮、普瑞西泮、普拉唑仑(pyrazolam)、夸西泮、替马西泮、四氢西泮(tatrazepam)和三唑仑；溴化物类，例如溴化钾；甲酰胺类，例如卡马西平、奥卡西平和醋酸艾司利卡西平；脂肪酸类，例如丙戊酸、丙戊酸钠和双丙戊酸钠；果糖衍生物，例如托吡酯；gaba类似物，例如加巴喷丁和普瑞巴林；乙内酰脲类，例如乙妥英、苯妥英、美芬妥因和磷苯妥因；其他神经甾体，例如别孕烷醇酮；恶唑烷二酮类，例如甲乙双酮、三甲双酮和依沙双酮；丙酸酯类，例如贝克拉胺；嘧啶二酮类，例如扑米酮；吡咯烷类，例如布瓦西坦、左乙拉西坦和赛曲西坦(seletracetam)；琥珀酰亚胺类，例如乙琥胺、苯琥胺和甲琥胺；磺酰胺类，例如乙酰唑胺、舒噻嗪、醋甲唑胺和唑尼沙胺；三嗪类，例如拉莫三嗪；脲类，例如苯丁酰脲和苯乙酰脲；nmda拮抗剂，例如非氨酯；和戊酰胺类(valproylamide)，例如丙戊酰胺和戊诺酰胺；以及吡仑帕奈。生物标志物预测性生物标志物用于鉴定更均一且对治疗有更高倾向的患者人群。别孕烷醇酮是孕酮的代谢产物，是gabaa受体的正变构调节剂(pam)，具有已知的抗惊厥作用。这种内源性gabaa调节剂的缺乏会导致大脑中过度兴奋的神经元网络，导致癫痫发作的风险增加。相信大多数/所有具有pcdh19突变的人都将表现出这种别孕烷醇酮缺乏症，支持以下假设：用加奈索酮治疗可以减少癫痫发作频率，并可能改善pcdh19的其他症状。与年龄匹配的对照相比，发现受pcdh19相关性癫痫影响的个体表现出内源性别孕烷醇酮缺乏症(tancetal.2015)。这种观察的机制归因于akr1c2和akr1c3基因的下调，这些基因编码负责甾体代谢而导致别孕烷醇酮的关键酶。现已出乎意料地发现，鉴定对神经甾体治疗的高应答者的方法是通过测量患者中的内源性神经甾体(例如，别孕烷醇酮硫酸盐；allo-s)水平。据推测，allo-s与别孕烷醇酮相互关联，并且可能是两者之间血浆中的主要分析物。可以使用低水平的内源性神经甾体来识别比具有高水平的内源性神经甾体的人群对加奈索酮治疗的应答率高得多的患者人群。对实例11中描述的11名pcdh19受试者的基线内源性神经甾体水平进行了事后回顾，得出了其他重要的观察结果。在这些受试者中，评估了别孕烷醇酮硫酸盐(allo-s)的水平和28天癫痫发作率。根据事后定义，指定了加奈索酮应答者的28天癫痫发作率至少降低了25％。在这11名pcdh19受试者中，有应答者(n＝6)和无应答者(n＝5)的血浆allo-s浓度分别为501±430pgml-1和9,829±6,638pgml-1(平均值±sd)。似乎allo-s血浆水平呈双峰分布，受试者的一个子集与其他相比具有显著的升高水平(图10)。当比较癫痫发作频率时，在6个月时与基线相比，生物标志物阳性组明显改善(p＝0.02，wilcoxon)，而生物标志物阴性(高allo-s)组没有改善，但也没有明显恶化(p＝0.25，wilcoxon)。进一步发现，当根据他们的allo-s水平对pcdh19人群进行回顾性分离时，allo-s水平低于2,500pgml-1(g.pinnalab方法)的7名受试者的癫痫发作率降低了53.9％，而allo-s水平高于2,500pgml-1的4名受试者增加了247％。因此，在本发明的某些实施例中，将别孕烷醇酮硫酸盐(allo-s)用作对加奈索酮(别孕烷醇酮的类似物)的应答的预测生物标志物。在这些实施例中，allo-s血浆水平为2,500pgml-1或更低表明受试者可能对加奈索酮治疗有应答并从中受益，且allo-s血浆水平高于2,500pgml-1的血浆水平表明受试者不太可能对加奈索酮治疗有应答并应使用其他治疗药物。对具有2,500pgml-1或更低的allo-s血浆水平的受试者服用给予加奈索酮可以恢复这些受试者的正常神经元网络并降低癫痫发作频率。具体实施方式以下根据本发明的制剂的实施例不应以任何方式解释为对本发明的限制，而仅仅是本文所述的各种制剂的样本。在加奈索酮制剂的开发过程中，已对多种制剂进行了评估，以建立具有合适的药代动力学(“pk”)参数并适合开发和商业化的制剂。所使用的加奈索酮的其他制剂包括与以下混合的加奈索酮：十二烷基硫酸钠、溶液中的羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)、和以各种混悬剂给药的β-环糊精(β-cd)，以及混悬剂和片剂中、控释胶囊剂制剂中的加奈索酮0.5微米颗粒、和使用磺基丁基醚环糊精溶解加奈索酮的iv溶液。研发工作导致实例1中所述的包含0.3微米加奈索酮速释颗粒的口服混悬剂和实例2中所述的包含0.3微米加奈索酮速释颗粒的口服胶囊制剂。在许多成人的单剂量和多剂量研究中，已经研究了这些加奈索酮制剂在人体中的药代动力学。这些研究的结果总结在实例6和7中。实例1制备具有下表1所列成分的50mg/ml加奈索酮混悬剂：表1:50mg/ml加奈索酮混悬剂的组成表2显示了50mg/ml加奈索酮混悬剂中使用的赋形剂的功能。表2:50mg/ml加奈索酮混悬剂的成分功能总结50mg/ml加奈索酮混悬剂的口服生物利用度取决于相关生理环境中纳米颗粒药物溶解的速率和程度。颗粒定型的方法和规格旨在确保在模拟胃肠液中分散后，加奈索酮药品不出现聚集现象。图3b提供了适用于50mg/ml加奈索酮混悬剂的混悬剂制造过程中关键步骤的总结。分散体纳米研磨工艺用于减小加奈索酮的粒径并获得稳定的加奈索酮纳米粒子。纳米研磨工艺包括在纳米研磨机内的高能搅拌下使用氧化钇稳定的氧化锆(ytz)研磨介质。为了在分散体纳米研磨之前确保一致的浆液粒度，marinus已开发出使用vakumixdho-1的高能转子/定子预研磨工艺。纳米研磨后，将分散体从25％w/w加奈索酮稀释至20％w/w加奈索酮，并通过20微米过滤器过滤，并添加稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸钠和无水柠檬酸)以促进在室温下固化5-10天期间受控生长到约300nm。图9示出了典型的粒度增长曲线。稳定的300nm纳米颗粒在儿科混悬剂药品和胶囊化药品中表现出良好的抗颗粒生长稳定性。稳定过程通过对羟基苯甲酸酯的准确添加和溶解来控制，这是水溶性稳定剂。通过调节混悬剂稀释(对于50mg/ml的加奈索酮混悬剂)或流化床珠粒包衣(对于实例2中描述的225mg的加奈索酮胶囊)之前的稳定分散体的保持时间和温度来控制固化过程。将分散体纳米研磨放大研究中制备的三批分散体稀释并加入对羟基苯甲酸甲酯钠、苯甲酸钠和无水柠檬酸稳定，并固化7天。固化后，测量粒度并显示在表3中。表3:固化7天后稳定的分散体粒径批次d(10)(nm)d(50)(nm)d(90)(nm)分散体批次1212298689分散体批次2208289539分散体批次3209291498d＝直径如所示，d(50)粒度稳定在250-450nm的规格范围内。实例2制备具有下表4和5所列成分的加奈索酮胶囊(225mg)：表4：225mg加奈索酮胶囊ir珠粒的组成表4：225mg加奈索酮胶囊ir珠粒的组成成分等级％w/w加奈索酮gmp45.06羟丙基甲基纤维素(pharmacoat603)usp/ep10.28十二烷基硫酸钠usp/ep/nf0.70对羟基苯甲酸甲酯钠usp0.26苯甲酸钠usp/ep0.20柠檬酸，无水usp/ep0.39氯化钠usp/ep1.0330％西甲硅油乳液，(dowcorningq7-2587)usp0.11蔗糖-超细颗粒ep/nf23.04聚乙二醇3350nf/ep1.08聚乙二醇400nf/ep0.54聚山梨醇酯80nf/ep,jp0.65微晶纤维素球，等级：cp-305nf/ep16.65合计100.0表5总结了225mg加奈索酮胶囊制剂中使用的成分的功能。表5：225mg加奈索酮胶囊的成分功能总结成分功能加奈索酮活性药学成分羟丙基甲基纤维素(pharmacoat603)usp/ep聚合纳米颗粒空间稳定剂十二烷基硫酸钠usp,ep,nf阴离子纳米粒子静电稳定剂30％西甲硅油乳液usp(dowcorningq7-2587)消泡剂羟苯甲酸钠甲酯(nipaginmsodium)纳米粒子稳定剂和抗菌防腐剂表5：225mg加奈索酮胶囊的成分功能总结成分功能苯甲酸钠usp/ep纳米粒子稳定剂和抗菌防腐剂无水柠檬酸usp/epph调节蔗糖粘合剂/填充剂氯化钠离子强度调节剂聚乙二醇3350增塑剂聚乙二醇400增塑剂聚山梨醇酯80非离子表面活性剂，稳定剂微晶纤维素球(celpherecp305)ir珠芯硬明胶胶囊，大小00剂型胶囊ir＝速释图3c提供了适用于225mg加奈索酮胶囊的制造过程中关键步骤的总结。用于制备这些胶囊的制造工艺利用相同的药品规格和相同的定量组成，以及相同的纳米研磨分散体稀释和分散体稳定化工艺。因此，实例2的产物利用了与实例1的产物相同的稳定分散中间体。对羟基苯甲酸甲酯钠可以被对羟基苯甲酸甲酯取代。表5a汇总了225mg加奈索酮速释(ir)胶囊的36个月正式稳定性数据结果：表5a225mg加奈索酮速释(ir)胶囊的36个月正式稳定性数据(25℃/60％rh)表5a225mg加奈索酮速释(ir)胶囊的36个月正式稳定性数据(25℃/60％rh)实例3实例3涉及在患有遗传性癫痫(pcdh19、cdkl5lgs和csws)的儿童中进行的加奈索酮(gnx)的2期多中心、开放标签概念验证试验(clinicaltrials.govidentifier:nct02358538)。有11名在5-16岁之间患有pcdh19癫痫病的女童，证实有基因突变。在cdkl5队列中，有6名女童和1名男童证实有基因突变。有10名儿童在lennoxgastaut综合征队列中。两名患有csws的儿童被纳入研究。该研究以12周基线进行，长达接受26周的治疗，然后接受52周的开放标签治疗。主要药效是相对于使用每日癫痫发作日记计算出的基线，每28天发作频率的百分比变化。[时间帧：26周]。次要结果指标为：通过问卷调查评估的临床医生总体印象变化得分。[时间帧：26周]；通过问卷调查评估的患者总体印象变化得分。[时间帧：26周]；基于不良事件记录和其他临床安全性评估，开放标签的加奈索酮作为辅助治疗罕见遗传性癫痫儿童的控制性癫痫发作的安全性和耐受性的评估。[时间帧：26周]；应答率[时间帧：26周]；和无癫痫发作日[时间帧：26周]。如表6所示，在加奈索酮跨多种适应症(包括癫痫症)的跨多种安慰剂对照研究中，很少有副作用发生率高于接受安慰剂治疗的受试者。这些副作用通常是轻微的，并且一直是可逆的。与其他可用的疗法相比，对于那些癫痫发作控制良好的儿童，加奈索酮已被证明通常是安全且耐受性良好的长期安全选择。参加这项研究的7个儿童中有4个仍在使用加奈索酮。该研究中的不良事件与迄今完成的所有安慰剂对照研究报告的不良事件相似，如以下表6所总结。表6：加奈索酮的安慰剂对照研究的不良事件综合表(对于加奈索酮≥5％)ae加奈索酮(n＝750)安慰剂(n＝540)嗜睡134(18％)31(6％)头晕95(13％)24(4％)疲劳51(7％)21(4％)头疼37(5％)28(5％)经过筛查和基线评估后，同意的患者参加了为期26周的研究，在此期间，研究人员允许对体重＞30kg的患者给予高达1800mg/天、或对体重＜30kg的患者给予63mg/kg/天的可变剂量的加奈索酮。主要药效指标是28天癫痫发作频率数相对于基线的变化百分比。安全性和耐受性在研究的次要目标之内。在这项研究中，口服加奈索酮混悬剂或胶囊在2-4周内的给药总计63mg/kg/天(最大1800mg/天)。取决于患者的体型，使用大约六-八个滴定步骤。体重大于30kg的儿童可以服用加奈索酮胶囊。加奈索酮口服混悬剂通过口服给药注射器来给予，每天三次。每天两次给予加奈索酮胶囊。患者在进餐(牛奶)时会更好地吸收加奈索酮。表7提供了加奈索酮口服混悬剂的建议滴定时间表(按重量计)。表7加奈索酮口服混悬剂的建议滴定时间表(按重量计)15kg(33ibs)20kg(44ibs)25kg(55ibs)30kg(66ibs)表8提供了加奈索酮口服胶囊的建议滴定时间表(按重量计)。表8对于≥30kg的受试者的加奈索酮胶囊与cdkl5缺乏症患者一样，在这项加奈索酮的2期开放标签研究中，尽管有多次既往和并发的aed方案，但癫痫发作不受控制的儿童中，加奈索酮的抗癫痫治疗作用信号已经出现在pcdh19队列中。来自11例pcdh19患者的初步数据显示，在11例患者中有9例具有一定程度的癫痫发作减轻，其中4例患者的癫痫发作减轻程度超过50％，并持续了6个月以上。两名患者在加奈索酮上完成了78周，现在在研究人员赞助的ind下接受加奈索酮。尽管未列出，但临床医生和父母/护理人员对cgi-i的评定显示出与癫痫发作控制相一致的改善。初步数据示于表9。表9叙述者描述了来自研究者的患者临床状况，表明一些用加奈索酮治疗的儿童似乎在非癫痫发作相关问题上有有意义的改善。根据一位治疗了5个cdkl5缺乏症患者的医生的说法，他的所有受试者都以某种方式从治疗中受益，例如癫痫发作频率降低、癫痫发作严重程度降低和/或与镇静举止有关的注意力增加。根据已知的作用机理，临床前和临床数据以及研究者的叙述性报告，加奈索酮有可能解决癫痫发作和与非癫痫发作相关的问题，包括焦虑症、社交互动不良、运动障碍和睡眠不足，这些都是常见的并严重使cdkl5缺乏症患儿失去能力。下表10提供了可能与加奈索酮治疗有关的不良事件：表10在完成的4名cdkl5患者中，四分之三的癫痫发作数降低了50％以上：分别为52％、59％和88％，四分之二的无癫痫发作天数明显增加(78％，368％)。研究者(cgi-i)和父母(cgi-p)的connor总体指数显示出与癫痫发作控制相一致的改善。1例患者由于缺乏癫痫发作控制而中断治疗；然而，研究者质疑看护者的可靠性。这些患者的安全性和耐受性与早期研究一致。前6名cdkl5患者的初步数据显示癫痫控制得到改善，其中6名患者中有3名持续了6个月。在治疗的前28天后，最近被纳入研究的第七名患者的癫痫发作明显减少。7名患者中有4名的无癫痫发作天数也有所增加。尽管未列出，但临床医生和父母/护理人员对临床总体印象改善量(cgi-i)的评定显示出与癫痫发作控制相一致的改善。所有受试者都以某种方式从治疗中受益，例如癫痫发作频率降低、癫痫发作严重程度降低和/或与镇静行为举止相关的注意力增加。已报道pcdh19和lennoxgastaut综合征患儿的社会交往增加、癫痫发作严重程度和持续时间降低以及注意力增加的类似报道，进一步肯定了加奈索酮在cdkl5缺乏症的下一个临床研究中需要捕捉这些重要终点的必要性。一位pcdh19突变的儿童在接受加奈索酮治疗之前有严重的自闭症且非言语行为。开始加奈索酮治疗后，她的社交互动和口头语言得到了显著改善(视频记录为参考。此类视频可能是记录这些儿童在加奈索酮治疗期间功能能力变化的重要方面)。表11提供了前3位高应答者与3位最差无应答者的甾体和神经甾体水平。高应答者癫痫发作减少>70％；无应答者的癫痫发作增加>100％。一名高应答者和一名无反应者仅具有基线值，因此基线值用于基线和26周时间点。表11这些结果表明，那些持续极高的应答率(将癫痫发作降低高达100％)的患者具有显著较低的背景血浆神经甾体，除了孕烷醇酮和硫酸孕烷醇酮，它们实际上可能与别孕烷醇酮竞争gabaa结合位点，而与其他不同。高水平的血浆神经甾体的这种特定模式一直持续到用加奈索酮治疗26周。这意味着可以预测具有高背景水平的神经甾体(特别是别孕烷醇酮，尤其是别孕烷醇酮硫酸盐)的患者，对别孕烷醇酮、加奈索酮或其他基于孕烷醇酮的疗法的应答较差。这一发现使基于孕烷醇酮(如加奈索酮)的疗法可以优先用于低背景神经甾体水平的患者，尤其是别孕烷醇酮和别孕烷醇酮硫酸盐患者，因为它们最有可能对癫痫发作减少和癫痫的整体控制作出应答并在很大程度上应答。在患有局灶性癫痫发作病的受试者中，事后分析显示，与接受安慰剂的受试者相比，服用3种或更多种伴随的抗癫痫药(aed)的加奈索酮受试者的癫痫发作频率有统计学显著的降低(clinicaltrials.govidentifier:nct02358538)。与安慰剂相比，加奈索酮使中值癫痫发作频率降低20％，p＝0.02(lappalainenj,tsaij,amerinew,patroneva.amulticenter,double-blind,randomized,placebo-controlledphase3trialtodeterminetheefficacyandsafetyofganaxoloneasadjunctivetherapyforadultswithdrug-resistantfocal-onsetseizuresneurology2017:88,16supplementp5.237)。尽管在数值上优越，但对于服用少于3种aed的受试者，与安慰剂相比，加奈索酮没有统计学上显著的效果。这些数据表明加奈索酮治疗需要最强的药物治疗方案的最难治的癫痫患者的药效。尽管使用了多种伴随药物治疗，但cdkl5缺乏症患者对所有可用的aed几乎都难以治疗。根据迄今获得的结果，对于患有这种严重且目前无法医治的疾病的儿童，加奈索酮已显示出良好的长期安全性和耐受性。如表12所示，cdkl5和pcdh19疾病患儿的癫痫发作的中值百分比减少分别为43％和34％，表明对于重症、难治性、小儿遗传性癫痫脑病的患儿，特别是cdkl5缺乏症，加奈索酮可能比现有疗法有实质性改善。表12这些初步数据与mülleraetal(müllera,helbigi,jansenc,bastt,guerrinir,j,muhleh,auvins,korenkegc,philips,keimerr,strianop,wolfni,püstb,thielsch,fogarasia,waltzs,kurlemanng,kovacevic-preradovict,ceulemansb,schmittb,philippih,tarquiniod,buerkis,vonstülpnagelc,klugerg.retrospectiveevaluationoflowlong-termefficacyofantiepilepticdrugsandketogenicdietin39patientswithcdkl5-relatedepilepsy.eurjpaediatrneurol.2016；jan；20(1):147-51.l)引用的结果相比非常有利，在3个月时总应答率为43％(3/7受试者)，另外1名受试者几乎达到了应答状态，在6个月时达到了33％(2/6受试者)。相比之下，大多数aed和甾体在6个月时的总应答率不到10％。7名受试者中有5名的无癫痫发作天数有所改善，在某些情况下，无癫痫发作天数明显改善。总结根据已知的作用机理，临床前和临床数据以及研究者的叙述性报告，加奈索酮有可能解决癫痫发作和与非癫痫发作相关的问题，包括焦虑症、社交互动不良、运动障碍和睡眠不足，这些都是常见的并严重使cdkl5缺乏症、pdch19相关性癫痫和其他遗传性癫痫患儿失去能力。迄今为止对pcdh19患者的研究表明：(i)与基线相比，在itt(意向性治疗)人群中28天癫痫发作频率的中值变化(主要终点)降低了26％(n＝11，4名患者有locf)；(ii)与基线相比，在itt人群中无癫痫发作日的中值变化(关键次要终点)增加了14％(n＝11)；(iii)研究者(cgi-i)和看护者(cgi-p)评定的临床总体印象等级与癫痫发作控制相符；(iv)两名受试者完成了52次延伸，并继续通过研究者发起的ind接受加奈索酮。该研究的另一队列的受试者患有pcdh19癫痫；该队列已完成研究。pcdh19小儿癫痫是主要影响女性的严重和罕见的癫痫综合症。该病是由位于x染色体上的原钙粘蛋白19(pcdh19)基因的遗传突变引起的，其特征是早发和高度可变的丛集性癫痫发作、认知和感觉障碍以及行为障碍。pcdh19基因编码一种蛋白质，原钙粘蛋白19，它是支持cns细胞之间通讯的分子家族的一部分。作为突变的结果，原钙粘蛋白19可能畸形、功能降低或根本不产生。原钙粘蛋白19的异常表达与具有自闭性特征的高度可变和难治性癫痫发作、认知障碍以及行为或社会障碍有关。目前，尚无批准用于pcdh19小儿癫痫的疗法。总共招募了11名4至15岁之间的女性受试者，这些受试者具证实有pcdh19基因突变，尽管进行了抗癫痫药物治疗，但仍未控制癫痫发作。在确定最高达12周的基线发作频率后，根据表7和8中的滴定时间表，将加奈索酮作为辅助治疗剂，以po液体混悬剂或胶囊的形式给药26周。主要终点和次要终点与cdkl5缺乏症队列相同。实例4实例3的研究计划在一项开放标签概念验证研究(open-label,proof-of-conceptstudy)中调查加奈索酮是否可为患有pcdh19癫痫、cdd、lgs和csws癫痫发作中不受控制的癫痫发作的儿童提供抗惊厥药效(由于竞争性试验，没有招募患有dravet综合征的受试者)。本实施例提供了有关实例3研究的更多详细信息、结果和结论。确定基线癫痫发作频率后，符合条件的受试者进入研究，并接受开放标签的加奈索酮口服混悬剂或加奈索酮胶囊的治疗，剂量高达最大值为1800mg/天，长达6个月。最大研究参与期为94周：筛查期长达12周以确定基线癫痫发作频率，治疗长达26周，受益于加奈索酮治疗的受试者延长了52周，向下滴定期(downtitrationperiod)长达4周。纳入标准包括pcdh19基因突变或cdd基因突变，其已在经认证的遗传实验室中通过基因测试确认，并被认为是致病性的或可能与癫痫综合征有关(患有dravet综合征的受试者必须具有scn1a突变，其已在经认证的遗传实验室中通过基因测试确认，并被认为是致病性的或可能与癫痫综合征有关)。参加csws队列的受试者必须有儿童神经科医生确定的csws临床诊断，睡眠期间的当前或历史脑电图与此诊断相符(例如，在非快速眼动睡眠中出现连续[85％至100％]主要是双同步的1.5至2hz[和3至4hz]棘慢波)。先前对甾体或acth有应答的lgs或csws的非应答病例也可以纳入研究。此外，受试者的癫痫发作标准是受试者a)在基线期间每6周或更短时间发生不受控制的丛集性癫痫发作(在12小时内发生3次或更多次癫痫发作)，或间歇性癫痫持续发作，或b)基线期间每28天周期癫痫发作频率≥4次的不受控制的非丛集性癫痫发作(局灶性认知障碍、局灶性抽搐、非典型失神发作、半身不遂的癫痫发作、痉挛或强直性痉挛发作)，或c)在基线期间每28天基线周期有≥4次全身性惊厥(强直性阵挛性、强直性、阵挛性、失张力癫痫发作)，或d)有亚临床csws综合征伴或不伴有eeg的临床事件。加奈索酮以口服混悬剂或胶囊的形式提供，并与食物一起服用。研究期间禁止葡萄柚和葡萄柚汁。父母或法定监护人每天3次(tid)跟随早餐、中餐和晚餐或点心通过口服给药注射器给予加奈索酮口服混悬剂。每个剂量间隔最少4小时，最多8小时。在下一次预定剂量之前长达4小时可以服用漏服的加奈索酮；否则，将不给予错过的剂量。每天2次(bid)跟随早餐和晚餐或点心与一杯水或其他液体一起服用加奈索酮胶囊。根据进入研究的受试者的体重，以口服混悬剂或胶囊剂的形式提供了加奈索酮。父母或法定监护人tid跟随早餐、正餐和晚餐或点心通过口服给药注射器给予加奈索酮口服混悬剂。每个剂量间隔最少4小时，最多8小时。跟随早餐和晚餐或点心bid给予加奈索酮胶囊。每个剂量间隔最少8小时，最多12小时。在下一次预定剂量之前长达8小时可以服用漏服的药物；否则，将不再给予。胶囊应完全吞服，不得打开、压碎或咀嚼。加奈索酮混悬剂含有50mg加奈索酮/ml、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、西甲硅油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、柠檬酸和柠檬酸钠，ph值为3.8–4.2，并用三氯蔗糖增甜和用人造樱桃调味。该混悬剂具有乳白色外观，并包装在带有儿童安全盖的高密度聚乙烯(hdpe)瓶中。在120ml装有110ml加奈索酮的瓶子中，以50mg/ml(加奈索酮当量)的浓度提供加奈索酮。加奈索酮胶囊以00号白色/不透明明胶胶囊的形式提供，包装在hdpe瓶中，并带有箔感应封口和儿童安全盖。每个胶囊包含200mg或225mg的加奈索酮，和羟丙基甲基纤维素、蔗糖、聚乙二醇3350、聚乙二醇400、十二烷基硫酸钠、苯甲酸钠、无水柠檬酸、对羟基苯甲酸甲酯钠、微晶纤维素、30％的西甲硅油乳液、明胶胶囊、聚山梨酯80和氯化钠。对于>30kg的受试者以两或三剂的900mg/天的剂量开始加奈索酮治疗。以不小于3天且不超过2周的间隔，将剂量增加大约20％至50％，只要当前剂量是合理耐受的，直至达到所需疗效或达到最大耐受剂量(mtd)水平高达最大值1800mg/天。除非出于安全考虑，否则随后的剂量调整以大约20％至50％的增量进行，并且剂量更改之间至少间隔3天。任何每个剂量增加到1500mg/天以上时，需要在剂量增加后4至6天安排一次临床访视，以评估安全性和耐受性。最大允许剂量为1800mg/天。对于≤30kg的受试者对于体重不超过30kg(66lbs)的受试者，剂量为18mg/kg/天，分两次或三次服用。然后，以不小于3天且不超过2周的间隔，以大约20％至50％的增量增加剂量，只要当前剂量是合理耐受的，直至达到所需疗效或达到mtd水平。除非出于安全考虑，否则随后的剂量调整以大约20％至50％的增量进行，并且剂量更改之间至少间隔3天。任何每个剂量增加到54mg/kg/天以上时，需要在剂量增加后4至6天安排一次临床访视，以评估安全性和耐受性。最大允许剂量为63mg/kg/天(最大1800mg/天)。药效评价主要结果指标是相对于基线，每28天癫痫发作频率(个别癫痫发作和丛集性发作)的变化百分比。次要药效结果指标包括评估相对于基线每28天周期癫痫发作频率(仅个别发作)变化百分比；相对于基线每28天周期丛集频率变化百分比；每个丛集的癫痫发作次数变化百分比；每个癫痫发作亚型相对于基线每28天周期癫痫发作频率(个别和丛集性发作)变化百分比；无癫痫发作或丛集的最长时间周期(％)；相对于基线每28天周期无个别癫痫发作和丛集天数的数量变化；相对于基线每28天周期无丛集天数的数量变化；相对于基线每28天周期无个别癫痫发作天数的数量变化；与基线相比28天癫痫发作频率(个别癫痫发作和丛集性发作)降低≥25％、50％或75％的受试者比例；以及临床总体印象改善：临床医生(cgii-c)和临床总体印象改善：患者/护理人员(cgii-p)。基线后28天总癫痫发作频率的计算方法是：在26周开放标签治疗期间的个别癫痫发作和丛集总数除以该期间可获得的癫痫发作/丛集天数的数据，乘以28。基线28天总癫痫发作频率的计算方法是：基线期间的个别癫痫发作和丛集总数除以该期间可获得的癫痫发作/丛集数量数据的天数，乘以28。对于每个受试者，在28天总癫痫发作频率中相对于基线的变化百分比的计算如下：分队列使用mitt人群和pp人群(如果他们存在差异)的描述性统计数据分别总结了基线值和基线后值以及28天总癫痫发作频率中与基线相比的算术和百分比变化。次要药效分析如下：相对于基线每28天周期个别癫痫发作频率变化百分比；相对于基线每28天周期丛集频率变化百分比；相对于基线每个丛集的癫痫发作平均数变化百分比；每个癫痫发作亚型相对于基线每28天周期的总癫痫发作频率(个别和丛集性发作)变化的百分比；相对于基线无个别癫痫发作和丛集天数的百分比变化；相对于基线无个别癫痫发作天数的百分比变化；相对于基线无丛集天数的百分比变化；相对于基线无个别癫痫发作或丛集(％)的最长时间周期变化；与基线相比28天总癫痫发作频率(个别癫痫发作和丛集之和)降低25％、50％或75％的受试者比例；以及对cgii-c(临床总体印象改善：临床医生)和cgii-p(临床总体印象改善：患者/护理人员)的应答的频率和百分比。使用描述性统计数据汇总所有次要药效变量。共有30名受试者参加了研究：一半(15名受试者)完成了为期26周的开放标签治疗期，一半(15名受试者)终止了研究。总的来说，在安全人群中终止研究的主要原因是缺乏药效(8名受试者[26.7％])和ae或sae(4名受试者[13.3％)])。所有30名(100.0％)受试者都属于安全和mitt人群。表13提供了在26周开放标签期内受试者的情况。表13：受试者的情况(26周开放标签期；所有登记的受试者)ae＝不良事件；cdkl5＝细胞周期蛋白依赖性激酶样5缺乏症(cdd)；csws＝睡眠中持续性棘慢波；lgs＝lennox-gastaut综合征；mitt＝修改后的意图治疗；pcdh19＝原钙粘蛋白19；pp＝每方案；sae＝严重不良事件。1百分比基于所有已登记的受试者。2安全人群包括所有参加研究且接受至少1剂研究药物的受试者。3mitt人群包括所有进入研究、接受了至少1剂研究药物并提供了至少1天的基线后日历数据的受试者。4pp人群包括接受研究药物至少6周、剂量在900mg/天至1800mg/天之间且没有严重违反实验方案的受试者。5百分比基于安全人群。mitt和pp人群的人口统计学和其他基线特征与安全人群的相似。表14：人口统计学和其他基线特征(安全人群)aed＝抗癫痫药；cdkl5＝细胞周期蛋白依赖性激酶样5缺乏症(cdd)；csws＝睡眠中持续性棘慢波；lgs＝lennox-gastaut综合征；pcdh19＝原钙粘蛋白19。主要药效分析表13列出了mitt人群在26周开放标签治疗期内相对于基线的个别癫痫发作和丛集总数的28天总癫痫发作频率百分比变化。在前三个月(第91天)中，cdd、lgs和pcdh19队列相对于基线的平均变化百分比为31.23％(sd＝41.44％)、122.10％(sd＝321.12％)和52.83％(sd＝234.08％)。cdd、lgs和pcdh19队列在第91天的中值变化百分比分别为47.34％、10.22％和25.98％。在第26周，cdd、lgs和pcdh19队列相对于基线的平均变化百分比为20.55％(sd＝60.59％)、125.38％(sd＝319.05％)和46.36％(sd＝235.66％)。cdd、lgs和pcdh19队列从基线到第26周的中值百分比变化分别为37.70％、9.19％和24.59％。在pp人群中，cdd、lgs和pcdh19组从基线到第26周的28天总癫痫发作频率平均百分比变化分别为20.55％、18.43％和60.99％。cdd、lgs和pcdh19组从基线到第26周的中值百分比变化分别为37.70％、11.15％和22.11％。表15：个别癫痫发作和丛集(mitt人群)的28天癫痫发作频率汇总cdkl5＝细胞周期蛋白依赖性激酶样5缺乏症(cdd)；lgs＝lennox-gastaut综合征；mitt＝修改后的意图治疗；pcdh19＝原钙粘蛋白19。注意：癫痫发作频率包括所有以个别或丛集性癫痫发作形式呈现的癫痫发作亚型。在每个区间内，28天癫痫发作频率的计算方法是：区间中的癫痫发作总数除以该区间中可获得癫痫发作数据的天数，乘以28。基线区间由第一次给药前的12周组成。仅针对基线值非零的受试者计算变化百分比。图4显示了个体癫痫发作和丛集的总和的28天发作频率的累积应答者曲线。表16总结了mitt人群28天个别癫痫发作频率相对于基线的变化百分比。cdd和pcdh19队列与基线相比，在第91天的个别癫痫发作较少(相对于基线的平均百分比变化分别为-30.33％[sd＝39.83％]和-16.92％[sd＝89.11％])，而lgs队列与基线相比，在第91天的个别癫痫发作频率增加(相对于基线的平均变化百分比为226.72％[sd＝496.75％])。在第26周时，趋势保持不变，cdd队列相对于基线的平均百分比变化为-21.06(sd＝59.25％)，lgs队列为229.90％(sd＝494.16％)，而pcdh19队列为-23.95％(sd＝88.22％)。表16：28天个别癫痫发作频率(mitt人群)汇总cdkl5＝细胞周期蛋白依赖性激酶样5缺乏症(cdd)；lgs＝lennox-gastaut综合征；mitt＝修改后的意图治疗；pcdh19＝原钙粘蛋白19。注意：癫痫发作频率包括所有以个别癫痫发作形式呈现的癫痫发作亚型。基线28天癫痫发作频率的计算方法是：基线周期(4周至12周的回顾性基线)中的癫痫发作总数除以该周期中可获得的癫痫发作数据的天数，乘以28。基线后28天癫痫发作频率的计算方法是：在26周开放标签期间的癫痫发作总数除以该期间可获得的癫痫发作天数的数据，乘以28。关于临床总体印象改善，在cdd队列的第26周结束时，有3名受试者(42.9％)得到了很大改善，0名受试者得到了很大改善；在lgs队列中，有1名受试者(14.3％)有很大改善，1名受试者(14.3％)有极大改善；在pcdh19队列中，有2名受试者(22.2％)有很大改善，2名受试者(22.2％)有极大改善。对于患有癫痫病的受试者，一般而言，加奈索酮安全且耐受性良好。总体而言，基于对安全人群中治疗中出现的不良事件(“teae”)的评估，各队列对加奈索酮的治疗耐受性良好。在cdd队列中，有6名受试者(85.7％)经历了45个teae；在csws队列中，有1名受试者(50.0％)有7个teae；在lgs队列中，有7名受试者(占70.0％)有24个teae；且在pcdh19队列中，有11名受试者(100.0％)有95个teae。共有83.3％的受试者总体经历了tear：轻度23.3％，中度46.7％，重度13.3％。6名受试者(20.0％)经历了sae，16名受试者(53.3％)经历了与治疗相关的teae，4名受试者(13.3％)经历了导致研究药物停药的teae。这项研究没有死亡报告。在图10中给出了关于基线内源性别孕烷醇酮水平与癫痫发作频率变化(药效)的相关性的初步发现，其为每个受试者中血浆别孕烷醇酮与根据本实例的加奈索酮给药时癫痫发作频率变化百分比的曲线图。在图10中，每个闭合圆圈代表试验中的唯一受试者。在图10中，癫痫发作频率的百分比变化为-100％表示完全没有癫痫发作活动，即受试者在研究的26周期间未经历任何癫痫发作。那将代表最好的可能结果。在0至-100％之间的任何地方显示出对本实例的加奈索酮给药方案的药效。从图10所示结果可以看出，血浆别孕烷醇酮水平低于200pg/ml(且低于100pg/ml，且低于约75pg/ml，且在某些患者中低于约50pg/ml)的受试者对本实例的加奈索酮给药方案应答最佳。实例5单/剂量禁食进食研究在禁食和高脂状态研究中，当空腹200mg和400mg的健康志愿者服用实例1的0.3微米加奈索酮混悬剂时。分别在auc(0-∞)和cmax上观察到2或3倍的进食/禁食效果。禁食状态下的200和400mg的剂量与剂量成比例。表17提供了在进食和禁食状态下健康志愿者中给予单剂量0.3微米的加奈索酮混悬剂后的加奈索酮药代动力学参数汇总：表17auc＝浓度时间曲线下面积；cmax＝最大浓度；t1/2＝半衰期；tmax＝最大浓度时间an＝3在健康的志愿者中，以200、400和600mg的单进食/禁食剂量以及200、400和600mgbid(400mg/天、800mg/天和1200mg/天)的多剂量对实例2的0.3微米加奈索酮胶囊进行了测试。在高脂餐后健康志愿者中单次口服实例2的加奈索酮0.3微米胶囊后的平均加奈索酮血浆浓度曲线示于图5。在健康志愿者中，与标准餐食或点心一起单次和多次bid给予口服剂量的实例2的0.3微米加奈索酮胶囊后的平均加奈索酮血浆浓度-时间曲线示于图6。po给药后，0.3微米的加奈索酮胶囊表现出快速分布阶段，随后是更长的消除阶段(图5)。在禁食和高脂进食状态下的单剂量显示200、400和600mg剂量的cmax的进食/禁食几何平均比(gmr)分别为2.2、3.2和4.9，auc(0-∞)为1.8、2.4和3.8。在进食状态下，auc(0-∞)和cmax值接近与剂量成比例。在禁食状态下，在200mg、400mg和600mg剂量范围内，cmax和auc(0-∞)值更少与剂量成比例，而cmax比auc(0-∞)更少成比例。在进食状态下，在200、400和600mg剂量的0.3微米加奈索酮胶囊的auc(0-t)值接近与剂量成比例(gmr分别为108％和130％)，如同cmax值(gmr分别为91％和106％)。在禁食状态下，观察到高cl加奈索酮。在0.3微米胶囊研究中，口服清除率cl/f值与200至600mg剂量无统计学差异，范围为586至433l/h。该研究的禁食和高脂喂养pk参数分别显示在图5和图6中。表18提供了在禁食状态下健康志愿者中单次口服给予加奈索酮0.3微米胶囊后的加奈索酮药代动力学参数汇总：表18auc＝浓度时间曲线下面积；cl/f＝口服清除；cmax＝最大浓度；cv％＝变异系数百分比；n＝受试者数；sd＝标准偏差；t1/2＝半衰期；tmax＝最大浓度时间a表示为中值和范围。b表示为调和平均值和基于刀切法方差(jackknifevariance)的伪标准偏差。表19提供了在高脂餐后健康志愿者中单口服给予加奈索酮0.3微米胶囊后的加奈索酮药代动力学参数汇总：表19auc＝浓度时间曲线下面积；cl/f＝口服清除；cmax＝最大浓度；cv％＝变异系数百分比；n＝受试者数；sd＝标准偏差；t1/2＝半衰期；tmax＝最大浓度时间a表示为中值和范围。b表示为调和平均值和基于刀切法方差的伪标准偏差。设计了0.3微米加奈索酮胶囊制剂，以使在胃和小肠中的接触时间最大化，从而在给予重复剂量条件bid时提供增加的有效的t1/2。在急性剂量下，与0.3微米混悬剂相比，胶囊的pk变化更大，大概是由于颗粒保留在胃和小肠中，导致给药后24小时的数据变化更大。给药后24至72小时的受试者体内血浆浓度变异性导致消除具有最高变异性的t1/2值。从200mg到600mg剂量的加奈索酮胶囊的t1/2的增加似乎不是饱和作用，因为从200mg到600mg的auc值接近与剂量成比例，而t1/2值分别是3.46小时和18.7小时。t1/2随剂量的增加可能归因于以下事实：在较高剂量下，该制剂的消除阶段由于在亲脂性组织中的较高药物负载而在受试者中更明显。尚未对加奈索酮进行gi部位特异性吸收分析；但是，几乎没有最大浓度(tmax)值的时间在预期的向结肠递送(7至10小时)的范围内，这表明大多数加奈索酮吸收可能发生在小肠中。表20提供了在高脂餐后健康志愿者中给予单剂量加奈索酮0.3微米制剂后的加奈索酮药代动力学参数(平均[sd])汇总：表20auc＝浓度时间曲线下面积；cmax＝最大浓度；n＝受试者数；sd＝标准偏差；t1/2＝半衰期；tmax＝最大浓度时间a括号中的给药溶液浓度。b中值(范围)实例6多剂量pk研究在健康志愿者中进行了口服加奈索酮制剂的多剂量研究。将0.3微米加奈索酮胶囊与标准餐或点心一起bid服用7天，并增加剂量。表21列出了这些研究的pk数据。在以200、400和600mgbid剂量使用0.3微米加奈索酮胶囊进行的7天研究中，当与标准餐食或点心一起服用时，在48小时内达到稳态。在稳态下，平均cmax和auc(0-12)接近与剂量成比例。与高脂或标准餐/点心一起服用相比，各剂量的cmax和auc(0-12)相似，其中与标准餐/点心一起服用的600mg平均auc(0-12)比与高脂餐一起服用降低约25％。以200、400和600mgbid给药7天后的谷水平为14.3ng/ml、39.4和56.4ng/ml。auc(0-12)的累积量约为43％至81％，bid剂量为7至10小时产生有效的t1/2。时间依赖性血浆浓度曲线如图7所示。0.3微米加奈索酮胶囊的稳态pk并未显示出明显的昼夜作用(diurnaleffect)。健康受试者服用600、800和1000mgbid加奈索酮的3天内达到稳态。3天后分别在低剂量和中剂量方案上开始中剂量和高剂量方案。一般而言，po给药后，加奈索酮迅速吸收，多次给药后2小时内获得平均cmax；中值tmax与剂量水平无关。3种剂量水平的平均cmax为224、263和262ng/ml；从统计学上讲它与剂量不成比例，不成比例主要是由于缺乏从800毫克增加到1000毫克的暴露。cmin、cavg和aucτ的次比例趋势相似。比例保持在600mg至800mg之间。时间相关的血浆曲线如图8所示，日谷水平如图9所示。在600至1000mg加奈索酮bid剂量范围内，稳态下的平均表观全身cl和平均波动范围分别为609至770l/hr和172％至191％。这些数据表明，在进食条件下，在600至1000mgbid的剂量范围内，对加奈索酮的暴露增加，但更少成比例地随剂量增加，但这种比例失调在剂量范围的高终点更为明显。表21健康志愿者多次服用0.3微米加奈索酮胶囊后平均(sd)加奈索酮药代动力学参数汇总auc＝浓缩时间曲线下面积；bid＝每天2次；cmax＝最大浓度；cminss＝稳态下最低浓度；na＝不适用；sd＝标准差。tmax＝最大浓度的时间。a中值(范围)第6.5、9.5和12.5天的值来自在pk采样日最后一次给药后12小时采集的夜间样品。在第4-6天，受试者接受600mg加奈索酮bid；在第7-9天，以800mg加奈索酮bid；在第10-12天，1000mg加奈索酮bid。实例7物料平衡在对健康男性志愿者单次口服300mg14c-gnx(和hp-β-cd)剂量后评估了物料平衡。在未标记gnx的临床研究中，所达到的总血浆放射性浓度远高于gnx血浆水平。这些结果表明血浆中存在代谢产物。此外，总放射性似乎比完整gnx的消除半衰期更长(230小时vs～25小时)。在30天内，超过94％的总放射性被消除并收集在尿液和粪便中，这表明所有14c-gnx剂量都几乎完全回收。到第14天时，大约80％的总放射性从粪便和尿液中排出。回收的放射性大部分在粪便中(68.95％)，其余的在尿液中(25.34％)。表22总结了健康男性志愿者(研究编号ca0429402.01[n＝5])中14c-gnx驱动的总放射性的pk参数(平均值±sd)。表22auc＝浓度时间曲线下面积；cmax＝最大浓度；pk＝药代动力学；tmax＝最大浓度时间；t1/2＝半衰期a中值(范围)实例8食物影响目前和历史加奈索酮制剂在进食和禁食状态下均显示出较高的水平和暴露。与历史加奈索酮βcd复合混悬剂相比，当前制剂的进食/禁食影响的幅度对于cmax降低了约3倍，对于auc(0-∞)降低了7到8倍。一项在健康志愿者中以200、400和600mg的剂量使用0.3微米的加奈索酮胶囊进行的进食/禁食研究表明，随着剂量的增加，食物的影响也会增强(表31)。表23列出了健康志愿者服用0.3微米加奈索酮胶囊后的加奈索酮药代动力学参数的几何平均比(进食/禁食)。表23auc＝浓缩时间曲线下面积；cmax＝最大浓度；gmr＝几何平均比。高脂或标准餐后cmax和auc(0-∞)之比相似，已间接测量了不同类型食物对0.3加奈索酮胶囊的影响，如表所示。另一项研究是在稳态下与标准餐相比于液态餐(8oz.)一起使用的400mgbid给药方案，证明cmax和auc(0-12)的比分别为1.2倍和1.3倍。表24总结了健康志愿者服用0.3微米加奈索酮胶囊后的加奈索酮药代动力学参数的平均比(高脂/标准餐)。表24auc＝浓缩时间曲线下面积；cmax＝最大浓度这些结果表明，在食物与0.3微米制剂存在时，加奈索酮的吸收增强，与以前的制剂相比，表明高脂与标准餐或空腹比降低。进食/禁食的比例也随着剂量的增加而增加。实例9性别影响使用健康志愿者进行的反复研究并未显示性别对加奈索酮给药的pk参数有影响。表25显示了用加奈索酮β-cd混悬剂给药后的代表性实例。表25健康志愿者与高脂餐一起单次口服给药后性别对加奈索酮平均(sd)药代动力学参数的影响auc＝浓度时间曲线下面积；cmax＝最大浓度；n＝受试者数；sd＝标准偏差；t1/2＝半衰期；tmax＝最大浓度时间a中值(范围)实例10生物标志物另外，在实例3和4中描述的研究中对基线内源性神经甾体水平的重要回顾性研究揭示了强有力的预测性生物标志物(别孕烷醇酮硫酸盐；allo-s)和别孕烷醇酮(allo)的初步证据，这些生物标志物可以用来识别这样的患者群体，他们对加奈索酮治疗的应答率可能比对生物标志物阴性的患者高。据推测，这种硫酸化的别孕烷醇酮在循环中更容易发现，并且可以定性地代表大脑中别孕烷醇酮的水平。方法：在2015年5月至2015年11月之间，在美国和意大利的六个中心招募了已确认有pcdh19突变且癫痫发作负担最小的个体(n＝11)。癫痫发作频率变化(％)被评估为主要终点，而应答者被定义为癫痫发作率降低25％或更大。使用先前发表的gc/ms方法定量血浆神经甾体水平(doi:10.1016/s0028-3908(99)00149-5)。在两种情况下，未测量基线神经甾体水平。在这些情况下，使用6个月的值，因为观察到神经甾体水平不会随时间显著变化。结果：所有参与者(n＝11)的28天癫痫发作频率(所有癫痫发作类型)与基线相比的中值变化为减少了26％。在该组中，平均血浆别孕烷醇酮硫酸盐(allo-s)浓度为4,741pgml-1(中值＝433pgml-1)。应答者分析以及与allo-s的相关性表明存在两个离散的群体。应答者(n＝6)(癫痫发作率降低≥25％)和无应答者(n＝5)的血浆allo-s浓度分别为501±430pgml-1和9,829±6,638pgml-1(平均值±sd，p＝0.05，mann-whitney)(图10)。当在6个月与基线比较癫痫发作频率时，生物标志物阳性组明显改善(p＝0.02，wilcoxon)，而当生物标志物阴性(高allo-s)组没有改善，但也没有明显恶化(p＝0.25，wilcoxon)。对生物标志物阳性(n＝7，allo-s<2,500pgml-1)与生物标志物阴性(n＝4，allo-s>2,500pgml-1)受试者的回顾性分析得出癫痫发作率中值变化百分比分别为-53.9％和247％(p＝0.006，mann-whitney)。(图11)。此外，当在6个月与基线比较癫痫发作频率时，生物标志物阳性组显著改善(p＝0.02，wilcoxonsignedrank)，而生物标志物阴性组没有显著恶化(p＝0.25，wilcoxonsignedrank)。图11％显示了按生物标志物+和生物标志物-受试者分层的癫痫发作频率(主要药效终点)变化百分比。别孕烷醇酮可用作cdkl5患者的生物标志物。图12显示了cdkl5队列中应答者的癫痫发作频率变化百分比。每个闭合圆圈代表试验中的唯一受试者。“-100变化”表示完全无癫痫发作，患者在该26周期间内未发生任何癫痫发作。在“0”和“-100％”之间的任何位置都显示出药效。-增加的患者在研究期间癫痫发作恶化。该患者具有比其他具有阳性(癫痫发作减少)作用的患者约10x水平的别孕烷醇酮。这些结果表明，例如，血浆神经甾体(别孕烷醇酮硫酸盐(allo-s)和/或别孕烷醇酮(allo))生物标志物可用于预测用加奈索酮治疗(例如pcdh19、cdd和其他癫痫性脑病)时的癫痫发作应答。当前第1页12