选择性雌激素受体降解剂的新型盐的制作方法

在各种实施方式中，本发明总体上涉及选择性雌激素受体降解剂(serd)的新型盐，包含其的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
：乳腺癌是全世界女性最普遍的死亡原因。乳腺癌的大多数(约80％)取决于雌激素受体(er)介导的信号通路而生长。因此，靶向er或其信号通路仍然是开发用于治疗乳腺癌的药物的关键。雌激素受体(包括erα和erβ)是一组由激素雌激素(17β-雌二醇)激活的受体。er阳性(er+)乳腺癌的当前疗法包括的药物有：通过直接结合至受体的配体结合结构域来抑制er活性(例如他莫昔芬)；阻断雌激素的合成(例如芳香酶抑制剂，如阿那曲唑和来曲唑)；或诱导er降解(例如氟维司群)。抑制雌激素受体或阻断雌激素产生的药物通常用于er+乳腺癌和其他激素依赖性癌症的治疗和管理。然而，耐药性仍然是乳腺癌治疗中的挑战，特别是晚期癌症治疗的挑战。技术实现要素：选择性雌激素受体降解剂(serd)是一类与雌激素受体结合，导致雌激素受体降解的小分子。研究表明，serd在治疗对其他药物(如他莫昔芬和/或芳香酶抑制剂)具有耐药性的癌症中特别有用(mcdonnell等人，j.med.chem.2015，58，4883-4887)。氟维司群是一种已被批准用于治疗er+乳腺癌的serd。然而，氟维司群代谢很快，并且每月通过肌肉注射给药，与体外研究中观察到的完全er降解相比，其限制了er的有效降解(在临床样品中约50％er降解)。最近，在对芳香化酶抑制剂治疗产生耐药性的乳腺癌患者的活检样本中检测到er突变。这些突变最常发生在er的配体结合域内的第537位和538位氨基酸。有趣的是，这些突变的er在一定程度上仍与他莫昔芬和氟维司群结合并受其抑制(li等人，2013cellreports4,1116-1130；toy等人，2013，45，1439-1445；robinson等人，naturegenetics2013，45，1446-1451)。还显示出氟维司群仍然可以有效降解突变的try537serer蛋白。与氟维司群类似的靶向er降解的化合物也可以有效降解突变的er蛋白，可用于治疗对芳香酶抑制剂产生耐药性的乳腺癌患者。wo2017/136688中描述了各种serd可用于治疗各种疾病或病症，例如乳腺癌，特别是er+乳腺癌和/或其他er相关疾病。在各种实施方式中，本发明涉及serd的某些盐，例如以晶型和/或作为基本上纯的分离的盐，包含其的药物组合物，其制备方法及其使用方法。本发明的某些具体实施方式涉及(e)-3-(3,5-二氯-4-((1r,3r)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酸(“化合物fa”)的胺盐。在一些实施方式中，胺盐是葡甲胺盐、三烷基胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、氨基丁三醇盐(tromethaminesalt)、胆碱盐或铵盐。在一些实施方式中，本公开提供了化合物fa的葡甲胺盐。在一些实施方式中，化合物fa的葡甲胺盐可以是如本文所定义的晶型i、ii或iii。在一些实施方式中，本公开提供了化合物fa的赖氨酸盐。在一些实施方式中，化合物fa的赖氨酸盐是l-赖氨酸盐(1:1摩尔比)。在一些实施方式中，l-赖氨酸盐可以是如本文所定义的晶型a的形式。在一些实施方式中，本公开提供了化合物fa的三烷基胺盐，例如二异丙基乙基胺盐。在一些实施方式中，三烷基胺盐为结晶形式。在一些实施方式中，本公开提供了化合物fa的氨基丁三醇盐。在一些实施方式中，所述氨基丁三醇盐可以是结晶形式。在一些实施方式中，本公开提供了化合物fa的胆碱盐。在一些实施方式中，所述胆碱盐可以是结晶形式。在一些实施方式中，本发明还提供了制备化合物fa的胺盐的方法。通常，所述方法包括将化合物fa溶解在合适的溶剂中以形成化合物fa溶液，然后将合适的胺添加到所述溶液中。本公开的一些实施方式还涉及制备化合物fa或其盐的合成方法。在一些实施方式中，所述方法包括在合适的条件下(例如，在甲苯中加热)，使色胺化合物(本文所述)或其盐与一种醛化合物(本文所述)或其盐反应，以形成化合物fa或其盐。在一些实施方式中，所述方法进一步包括将化合物fa或其盐转化为化合物fa的胺盐(例如，如本文所述)。本公开的盐，例如本文的胺盐(例如，本文所述的任何晶型)可以包含在药物组合物中，例如，用于治疗增殖疾病或病症，例如乳腺癌，特别是er+乳腺癌，和/或与er相关的疾病或病症的药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物可以包含治疗有效量的本公开的盐中的任何一种或多种。例如，在一些特定的实施方式中，药物组合物中的活性成分可以包含晶型i的化合物fa的葡甲胺盐，或基本上由晶型i的化合物fa的葡甲胺盐组成，或由晶型i的化合物fa的葡甲胺盐组成。在一些具体的实施方式中，药物组合物中的活性成分可包含晶型ii的化合物fa的葡甲胺盐，或基本上由晶型ii的化合物fa的葡甲胺盐组成，或由晶型ii的化合物fa的葡甲胺盐组成。在一些具体的实施方式中，药物组合物中的活性成分可包含晶型iii的化合物fa的葡甲胺盐，或基本上由晶型iii的化合物fa的葡甲胺盐组成，或由晶型iii的化合物fa的葡甲胺盐组成。在一些具体实施方式中，药物组合物中的活性成分可以包含晶型i、无定形形式的化合物fa的葡甲胺盐，或其混合物，或基本上由它们组成，或由它们组成。本文的盐，例如本文的胺盐(例如，本文所述的任何晶型)可以单独使用，彼此组合或与另外的药剂(例如本文所述)一起使用。本文所述的药物组合物可被配制为任何合适的给药途径。在一些实施方式中，可以将药物组合物配制成用于口服给药。例如，在一些实施方式中，药物组合物可以是片剂或胶囊剂。本发明的某些实施方式涉及使用本发明的盐，例如本文的胺盐(例如本文所述的任何晶型)和/或本文的药物组合物来治疗与er相关的疾病或病症，例如er阳性乳腺癌或与er相关的妇科疾病的方法。本文所述的方法不限于任何特定的给药途径。例如，在一些实施方式中，给药可以是口服给药。在一些实施方式中，本文的方法可以进一步包括向有需要的受试者施用另外的药剂(例如，本文所述)。在一些实施方式中，可以同时或以任何顺序依次施用另外的药剂。附图说明图1a示出化合物fa的葡甲胺盐的晶型i的代表性x射线粉末衍射(xrpd)图谱。图1b示出化合物fa的葡甲胺盐的晶型i的代表性热重分析(tga)和差示扫描量热法(dsc)分析。图1c示出xrpd图谱，其表明在25℃/92.5％rh的条件下储存10天后，晶型i保持不变。图2a示出化合物fa的葡甲胺盐的晶型ii的代表性xrpd图谱。图2b示出化合物fa的葡甲胺盐的晶型ii的代表性tga和dsc分析。图3a示出化合物fa的葡甲胺盐的晶型iii(二水合物)的代表性xrpd图谱。图3b示出化合物fa的葡甲胺盐的晶型iii的代表性tga和dsc分析。图4a示出化合物fa的l-赖氨酸盐(1:1摩尔比)的晶型a的代表性xrpd图谱。图4b示出了晶型a的代表性dsc分析。图5a示出化合物fa的氨基丁三醇盐的晶型(1:1摩尔比)的代表性xrpd图谱。由实施例8中的第一条件(甲醇作为溶剂)获得的氨基丁三醇盐的代表性xrpd谱示于底部。由实施例8中的第二条件(乙腈/水作为溶剂)获得的氨基丁三醇盐的代表性xrpd图谱示于顶部。图5b示出了由第一条件获得的晶型的代表性tga和dsc分析。图5c示出由第二条件获得的晶型的代表性tga和dsc分析。图6a示出化合物fa的胆碱盐的固体形式(1:1摩尔比)的代表性xrpd图谱。由实施例9中的mtbe(甲基叔丁基醚)方法获得的胆碱盐(无定形)的代表性xrpd图谱示于顶部。由实施例9中的乙腈方法获得的胆碱盐(结晶)的代表性xrpd图谱示于底部。图6b示出由乙腈方法获得的晶型的代表性tga和dsc分析。图7a示出在动态水分吸附分析(dvs)研究之前(下部痕迹线)和之后(上部痕迹线)的游离酸化合物fa的固体形式的代表性xrpd图谱。图7a示出在dvs研究之前和之后，游离酸的固体形式没有改变，正如它们的xrpd图谱所证明的那样。图7b示出游离酸化合物fa的固体形式的代表性dsc图。图8a示出在实施例2中制备的化合物fa的二异丙基乙基胺盐的晶型(1:1摩尔比)的代表性xrpd图谱。图8b示出该晶型的代表性dsc分析。具体实施方式在各种实施方式中，本发明涉及serd的新型盐。如本文中详细讨论的，本发明人发现化合物fa，(e)-3-(3,5-二氯-4-((1r,3r)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酸，可以与某些碱(例如碱/碱性碱和胺碱)形成盐，但不包含多种经过测试的酸，例如hcl。例如胺盐的一些盐也可以以固体形式存在，其可以是结晶、溶剂化物、水合物或无定形形式。这些盐提供了制备、配制和使用化合物fa的替代方法。如在实施例部分中举例说明的，化合物fa的l-赖氨酸和葡甲胺的一些代表性盐形式可以以各种晶型存在，与化合物fa(即游离酸形式)本身相比，它们在ph1.2和6.8下在水中的溶解度和稳定性均得到提高。因此，在一些实施方式中，与游离酸形式相比，本文的盐形式可以更适合于各种药物用途。胺盐在各种实施方式中，本发明涉及(e)-3-(3,5-二氯-4-((1r,3r)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酸(“化合物fa”)的胺盐(例如，药学上可接受的胺盐)：化合物fa在本文中称为其游离酸的形式，以区别于与外部酸或碱形成的盐，即使化合物fa中的羧酸官能团的内部电离理论上是可能的。各种胺盐可用于本公开。在一些实施方式中，胺盐可以是葡甲胺盐、三烷基胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、氨基丁三醇盐、胆碱盐或铵盐。通常，本文的胺盐可以以固体形式存在，例如以晶型或无定形形式或其混合物存在。在一些实施方式中，胺盐可以是基本上纯的。例如，在一些实施方式中，化合物fa的胺盐(例如，l-赖氨酸盐或葡甲胺盐)的特征在于，按重量计和/或按hplc面积计的纯度为至少70％(例如，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少97％或至少99％)。在一些实施方式中，化合物fa的胺盐(例如，l-赖氨酸盐或葡甲胺盐)的特征在于，按重量计和/或按hplc面积计的纯度为约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％，约97％，约99％，或指定值之间的任何范围。除非从上下文中可以明显看出，否则出于计算基本纯净盐中盐的重量百分比的目的，除盐或其溶剂化物或水合物形式以外的任何物质均被视为杂质，例如包括残留溶剂、水分物质等。为了避免产生疑问，包含本文中的基本上纯的盐和一种或多种其他成分的组合物应理解为本文中的基本上纯的盐和一种或多种其他成分的混合物，例如，这种组合物可以通过将本文中的基本纯的盐与一种或多种其他成分(例如水，药学上可接受的赋形剂等)混合而直接或间接获得。在一些实施方式中，本发明提供了化合物fa的葡甲胺盐。除非另有相反说明，否则本文中的葡甲胺盐是指化合物fa与葡甲胺以1:1摩尔比的盐。在本文的任何实施方式中，化合物fa的葡甲胺盐可以由下式表示：化合物fa的葡甲胺盐可以以各种晶型存在。在一些实施方式中，葡甲胺盐可以以晶型i存在。在一些实施方式中，葡甲胺盐可以以晶型ii存在。在一些实施方式中，葡甲胺盐可以以晶型iii存在，其被确定为二水合物形式。如本文所用，当盐被描述为存在或以一种特定的晶型存在时，应理解，在某些实施方式中，盐可以基本上以该特定形式存在。然而，在一些实施方式中，盐也可以以特定形式存在，以与一种或多种其他固体形式(包括无定形形式)的混合物存在。例如，在一些实施方式中，葡甲胺盐可以基本上(例如大于80重量％，大于90重量％或大于95重量％)以晶型i存在，并且在一些实施方式中，没有可被检测的(例如，通过xrpd)其他固体形式。在一些实施方式中，葡甲胺盐可以以下形式存在：晶型i，与一种或多种选自晶型ii、iii和无定形形式的固体形式的混合物。本公开的一些实施方式涉及化合物fa的葡甲胺盐晶型i。如在实施例部分中详述的，尽管化合物fa可以以固体形式存在，但是该固体形式的特征在于具有低结晶度。与化合物fa本身相比，葡甲胺盐的晶型i显示出更理想的稳定性、溶解性和其他理化特性，其中一些在实施例部分中进行了举例说明。例如，与化合物fa相比，葡甲胺盐的晶型i在ph1.2和6.8下均具有更高的水溶性。此外，发现晶型i具有良好的储存稳定性。例如，在25℃/92.5％rh的条件下储存10天后，晶型i保持不变。而且，如在实施例部分中详细示出的，晶型i成功地被放大，因此可以大规模制造。例如参见实施例2。因此，葡甲胺盐的晶型i更适合于各种药物应用。如本文所用，晶型i是指化合物fa的葡甲胺盐的一种晶型，其可以通过以下表征：(1)与图1a基本相同的xrpd图谱；(2)具有图1a的主峰(例如，相对强度为20％以上，30％以上，40％以上，50％以上，60％以上，70％以上，80％以上，90％以上的峰)的xrpd图谱，角度2θ，±0.2°；(3)具有一个或多个(例如1，2，3，4，5，6，7个，或全部)以下峰的xrpd图谱：4.7，9.1，10.0，17.6，18.2，19.0，21.5和23.7度2θ，±0.2°；(4)具有一个或多个(例如8个以上，12个以上，16个以上，或20个以上)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：4.7，9.1，10.0，11.3，13.0，13.3，13.5，15.1，16.4，17.6，18.2，18.8，19.0，20.0，20.4，21.5，22.4，23.7，23.9，24.9和25.3度2θ，±0.2°；(5)具有以下吸热峰的dsc图，该吸热峰的起始温度为约224.8℃，和/或峰值温度为约226.5℃；(6)与图1b所示基本相同的dsc图；或其任意组合(例如，(1)和(5)，(1)和(6)，(2)和(5)，(2)和(6)，(3)和(5)，(3)和(6)，(4)和(5)，或(4)和(6))。本文使用的xrpd图谱的主峰是指具有在4-30度(2θ)之间的衍射角和10％以上的相对强度的峰。在一些实施方式中，xrpd图谱的主峰可以指具有20％以上，30％以上，40％以上，50％以上，60％以上，70％以上，80％以上，或90％以上的相对强度的峰。在一些实施方式中，晶型i可以由具有四个以上(例如4、5、6、7个或全部)以下峰的xrpd图谱来表征：4.7，9.1，10.0，17.6，18.2，19.0，21.5和23.7度2θ，±0.2°。在一些实施方式中，晶型i可以由具有所有以下峰的xrpd图谱来表征：4.7，9.1，10.0，17.6，18.2，19.0，21.5和23.7度2θ，±0.2°。本文描述了制备晶型i的葡甲胺盐的示例性方法。通常，所述方法可以包括将化合物fa溶解在溶剂(例如，甲醇或异丙醇)中以形成溶液；向溶液中加入约1当量的葡甲胺盐(例如在甲醇溶液中)以形成葡甲胺盐，该葡甲胺盐可以沉淀出来。在一些实施方式中，可将化合物fa悬浮或部分溶解在溶剂(例如，甲醇或异丙醇)中以形成悬浮液或部分溶液，并且所述方法可以包括向所述悬浮液或部分溶液中加入约1当量的葡甲胺盐(例如在甲醇溶液中)以形成葡甲胺盐，该葡甲胺盐可以沉淀出来。本文提供了晶型i的制备实例。在一些实施方式中，晶型i也可以由葡甲胺盐的其他晶型制备。如实施例6d所示，当在室温下在异丙醇中搅拌时，晶型i、ii和二水合物(晶型iii)的固体的混合物可以转化成晶型i，作为最终的主要固体形式。类似地，当在水中于60℃加热时，晶型i和二水合物晶型iii的混合物也可以转化为晶型i，作为最终的主要固体形式。在一些实施方式中，晶型i可以在合适的条件下用各种溶剂或组合进行重结晶。用于重结晶的合适溶剂包括但不限于四氢呋喃(thf)、甲苯、甲醇(meoh)、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、甲基叔丁基醚、醚、异戊醇、乙酸丁酯、甲酸乙酯、1,4-二噁烷、正丁醇、叔丁醇、正庚烷、环己烷、甲基异丁酮、二甲苯、乙酸异丁酯、2-丁酮、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和水。溶剂可以单独使用或以多种组合使用。重结晶技术是本领域公知的。例如，可以在室温或加热条件下在一种或多种溶剂中将化合物fa的葡甲胺盐制成浆液；可以在一种或多种溶剂中加热化合物fa的葡甲胺盐，然后冷却；可以将化合物fa的葡甲胺盐溶解在溶剂中，然后加入抗溶剂；还可以使用其他技术，例如固/液扩散或液/液扩散。本公开的一些实施方式涉及化合物fa的葡甲胺盐的晶型ii。晶型ii可以例如通过干燥化合物fa的葡甲胺盐的二水合物形式(晶型iii)来制备。如本文所用，晶型ii是指化合物fa的葡甲胺盐的一种晶型，其可以通过以下表征：(1)与图2a基本相同的xrpd图谱；(2)具有图2a的主峰(例如，相对强度为20％以上，30％以上，40％以上，50％以上，60％以上，70％以上，80％以上，或90％以上的峰)的xrpd图谱，角度2θ，±0.2°；(3)具有一个或多个(例如1，2，3，4，5，6，7，8或9个)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：8.0，12.0，12.4，16.1，17.2，19.7，22.1，22.5和23.9度2θ，±0.2°；(4)具有一个或多个(例如，8个以上，12个以上或16个以上)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：4.0，8.0，10.3，12.0，12.4，14.7，14.9，15.5，16.1，17.2，19.7，20.8，22.1，22.5，23.9，24.5，24.8和26.3度2θ，±0.2°；(5)具有以下吸热峰的dsc图，该吸热峰的起始温度为约174.1℃和/或峰值温度为约178.0℃；(6)与图2b所示基本相同的dsc图；或其组合(例如，(1)和(5)，(1)和(6)，(2)和(5)，(2)和(6)，(3)和(5)，(3)和(6)，(4)和(5)或(4)和(6))。例如，在一些实施方式中，晶型ii由具有四个或更多个以下峰的xrpd图谱表征：8.0，12.0，12.4，16.1，17.2，19.7，22.1，22.5和23.9度2θ，±0.2°。在一些实施方式中，晶型ii由具有所有以下峰的xrpd图谱表征：8.0，12.0，12.4，16.1，17.2，19.7，22.1，22.5和23.9度2θ，±0.2°。确定葡甲胺盐的晶型iii是水合物形式，更具体地是二水合物形式。二水合物晶型iii可以是稳定的固体形式。例如，如相互转化实验中所示，在室温下水中搅拌晶型i、ii和iii的混合物可产生二水合物晶型iii作为最终的主要固体形式。实施例部分中描述了制备二水合物形式的示例性方法。如本文所用，晶型iii是指化合物fa的葡甲胺盐的一种晶型，其可以通过以下表征：(1)与图3a基本相同的xrpd图谱；(2)具有图3a的主峰(例如，相对强度为20％以上，30％以上，40％以上，50％以上，60％以上，70％以上，80％以上，或90％以上的峰)的xrpd图谱，角度2θ，±0.2°；(3)具有一个或多个(例如1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16或17个)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：7.5，10.2，12.0，14.5，15.6，17.0，17.4，19.2，19.7，20.6，21.5，22.0，22.5，23.8，24.6，24.9和28.1度2θ，±0.2°；(4)具有一个或多个(例如8个以上，12个以上，16个以上，20个以上或24个以上)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：3.7，6.4，7.5，10.2，11.2，12.0，14.5，15.6，17.0，17.4，17.8，20.3，19.2，19.7，20.6，21.5，22.0，22.5，22.8，23.8，24.6，24.9，25.5，25.9，26.5，28.1，30.9和31.4度2θ，±0.2°；(5)具有两个吸热峰的dsc图，其起始温度分别为约63.4℃和176.4℃和/或峰值温度分别为约92.5℃和178.7℃；(6)与图3b所示基本相同的dsc图；或其组合(例如，(1)和(5)，(1)和(6)，(2)和(5)，(2)和(6)，(3)和(5)，(3)和(6)，(4)和(5)或(4)和(6))。例如，在一些实施方式中，晶型iii由具有四个以上的以下峰的xrpd图谱表征：7.5，10.2，12.0，14.5，15.6，17.0，17.4，19.2，19.7，20.6，21.5，22.0，22.5，23.8，24.6，24.9和28.1度2θ，±0.2°。在一些实施方式中，晶型iii由具有八个以上的以下峰的xrpd图谱表征：7.5，10.2，12.0，15.6，17.0，17.4，19.2，19.7，20.6，21.5，22.0，22.5，23.8，24.9，和28.1度2θ，±0.2°。在一些实施方式中，晶型iii由具有十二个以上的以下峰的xrpd图谱表征：7.5，10.2，12.0，14.5，15.6，17.0，17.4，19.2，19.7，20.6，21.5，22.0，22.5，23.8，24.6，24.9和28.1度2θ，±0.2°。在一些实施方式中，晶型iii有具有所有以下峰的xrpd图谱表征：7.5，10.2，12.0，14.5，15.6，17.0，17.4，19.2，19.7，20.6，21.5，22.0，22.5，23.8，24.6，24.9和28.1度2θ，±0.2°。在一些实施方式中，本公开还提供可由以下工艺1-4中的任一种产生的葡甲胺盐。工艺1：将23.45mg的化合物fa溶于500μl的0.1m葡甲胺/(甲醇-水)溶液中。将澄清溶液搅拌1小时。浓缩并出现沉淀。加入200μl乙酸异丙酯，溶液变澄清。搅拌约10分钟，出现固体。再加入600μl乙酸异丙酯，并保持搅拌20分钟。通过过滤收集固体样品。样品在真空下于40℃干燥过夜。工艺2：将24.02mg的化合物fa溶于1ml的0.05m葡甲胺/水溶液中。将澄清溶液在室温下搅拌1小时。浓缩至约50μl，加入400μl乙酸异丙酯。搅拌约10分钟，出现固体。再加入200μl乙酸异丙酯，并保持搅拌1小时。通过过滤收集固体样品。工艺3：将24.01mg的化合物fa溶于500μl的0.1m葡甲胺/(甲醇-水)溶液中。将澄清溶液在室温下搅拌1小时。浓缩至出现固体样品，并加入400μl水。搅拌30分钟，通过过滤获得产物。在40℃下真空干燥过夜，对样品进行表征。工艺4：在室温搅拌下，将23.13mg的化合物fa溶于500μlipa中。加入1ml0.05m葡甲胺/甲醇溶液。将澄清溶液在室温下搅拌1小时。浓缩至出现固体样品，并加入200μlipa。在室温下搅拌30分钟，通过过滤获得产物。在一些实施方式中，本公开还提供了化合物fa的赖氨酸盐。在一些实施方式中，赖氨酸盐是赖氨酸与化合物fa的摩尔比为约1:1的l-赖氨酸盐。在一些实施方式中，化合物fa的l-赖氨酸盐为晶型或无定形形式，或它们的混合物。在一些实施方式中，l-赖氨酸盐为晶型a。本文所用的晶型a是指化合物fa的l-赖氨酸盐的一种晶型(1:1摩尔比)，其可通过以下表征：(1)与图4a基本相同的xrpd图谱：(2)具有图4a的主峰(例如，相对强度为20％以上，30％以上，40％以上，50％以上，60％以上，70％以上，80％以上，或90％以上的峰)的xrpd图谱，2θ角度，±0.2°；(3)具有一个或多个(例如1，2，3，4，5，6或7个)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：10.2，13.0，19.4，20.9，22.2，22.4和22.9度2θ，±0.2°；(4)具有一个或多个(例如，4个以上，8个以上，10个以上，或全部)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：4.2、10.2、11.1、13.0、13.3，19.4、20.9、22.2、22.4、22.9、24.6和31.7度2θ，±0.2°；(5)具有以下吸热峰的dsc图，该吸热峰的起始温度为约244.1℃和/或峰值温度为约249.1℃；(6)与图4b所示基本相同的dsc图；或其组合(例如，(1)和(5)，(1)和(6)，(2)和(5)，(2)和(6)，(3)和(5)，(3)和(6)，(4)和(5)，或(4)和(6))。在一些实施方式中，晶型a由具有四个以上的以下峰的xrpd图谱表征：10.2，13.0，19.4，20.9，22.2，22.4和22.9度2θ，±0.2°。在一些实施方式中，晶型a由具有所有以下峰的xrpd图谱表征：10.2，13.0，19.4，20.9，22.2，22.4和22.9度2θ，±0.2°。在一些实施方式中，本公开还提供了可由以下工艺a-c中的任一种产生的赖氨酸盐。工艺a：在50℃搅拌下，将23.93mg的化合物fa溶于400μl异丁醇中。加入25μl1ml-赖氨酸/水溶液(0.5当量)，并在50℃下反应。大约5分钟出现沉淀。再反应20分钟，将反应溶液缓慢冷却至室温。过滤收集样品。工艺b：在50℃搅拌下，将24.00mg化合物fa溶于400μl异丁醇中。加入50μl1ml-赖氨酸/水溶液(1当量)，并在50℃下反应。大约13分钟后出现沉淀。再反应15分钟，将反应溶液缓慢冷却至室温。过滤收集样品。工艺c：在478μl甲醇中添加14.82mg赖氨酸。在室温下搅拌30分钟后，固体样品无法溶解。加入43.88mg的化合物fa，溶液仍然浑浊。在室温下搅拌过夜，过滤获得固体样品。本公开的一些实施方式还涉及其他胺盐。例如，在一些实施方式中，提供了化合物fa的三烷基胺盐。这样的三烷基胺盐可以直接用于药物组合物中，或者可以用于促进化合物fa或其盐的制备。例如参见实施例2。在一些实施方式中，三烷基胺盐是二异丙基乙基胺盐。在一些实施方式中，三烷基胺盐是由以下结构表示的化合物fa的二异丙基乙基胺盐：在一些实施方式中，二异丙基乙基胺盐为结晶形式。在一些实施方式中，所述二异丙基乙基胺盐可以是由以下表征的固体形式：(1)与图8a所示基本相同的xrpd图谱；(2)具有图8a的主峰(例如，相对强度为20％以上，30％以上，40％以上，50％以上，60％以上，70％以上，80％以上，或90％以上的峰)的xrpd图谱，角度2θ，±0.2°；(3)与图8b所示基本相同的dsc图；或其组合。在一些实施方式中，本发明还提供了化合物fa的氨基丁三醇盐。在一些实施方式中，氨基丁三醇盐可以是晶型或无定形形式。在一些实施方式中，氨基丁三醇盐可以是由以下表征的固体形式：(1)与图5a中的两个图案中的任一个基本相同的xrpd图谱；(2)具有图5a中的两个图案中的任一个的主峰(例如，相对强度为20％以上，30％以上，40％以上，50％以上，60％以上，70％以上，80％以上，90％以上的峰)的xrpd图谱，角度2θ，±0.2°；(3)分别与图5b或5c所示基本相同的dsc图；或其组合。在一些实施方式中，本发明还提供了化合物fa的胆碱盐。在一些实施方式中，所述胆碱盐为晶型或无定形形式。在一些实施方式中，所述胆碱盐是由以下表征的晶型：(1)与图6a中的下部痕迹线基本相同的xrpd图谱；(2)具有图6a的下部痕迹线的主峰(例如，相对强度为20％以上，30％以上，40％以上，50％以上，60％以上，70％以上，80％以上，或90％以上的峰)的xrpd图谱，角度2θ，±0.2°；(3)分别与图6b所示基本相同的dsc图；或其组合。应当注意的是，图6a中的顶部xrpd痕迹线示出胆碱盐的无定形形式。在一些实施方式中，本公开还提供了各种其他有用的胺盐，例如精氨酸盐和铵盐。合成方法本公开的一些实施方式还涉及制备化合物fa或其盐(例如胺盐)的方法。本文的方法在各个方面是有利的。例如，本文的方法允许由色胺化合物和醛形成化合物fa，而无需保护醛化合物中的羧酸官能团。在一些实施方式中，所述方法包括在合适的条件下使色胺化合物或其盐与醛或其盐反应，以形成化合物fa或其盐。各种条件适合于实现转化，例如已知适合于pictet-spengler反应的那些条件。一些合适的条件也在本文中举例说明。在一些实施方式中，反应可以在溶剂中加热下进行，例如在甲苯中加热下(例如在回流温度下)进行，以获得化合物fa。在一些实施方式中，需要化合物fa的胺盐。在这样的实施方式中，所述方法进一步包括将化合物fa或其盐转化为化合物fa的胺盐。通常，这种转化包括将化合物fa溶于合适的溶剂中以形成化合物fa溶液，并且向溶液中添加适量的胺(通常为约1:1的摩尔比)。之后，例如可以通过重结晶获得胺盐。在一些实施方式中，可将化合物fa悬浮或部分溶解在合适的溶剂(例如，甲醇或异丙醇)中以形成悬浮液或部分溶液；以及所述方法可以包括向所述悬浮液或部分溶液中添加适量的胺(通常为约1:1的摩尔比)以形成胺盐。例如，在一些实施方式中，需要化合物fa的二异丙基乙基胺盐。在一些实施方式中，所述方法可以包括使化合物fa或其盐与二异丙基乙基胺反应以提供化合物fa的二异丙基乙基胺盐：所述二异丙基乙基胺盐可以是结晶形式(例如，本文所述)。在一些实施方式中，所述二异丙基乙胺盐可用于促进化合物fa或化合物fa的葡甲胺盐的制造和/或纯化。实施例2中示出了这种用法的示例。在一些实施方式中，需要化合物fa的葡甲胺盐。在一些实施方式中，所述方法可以包括使化合物fa或其盐与葡甲胺反应以提供化合物fa的葡甲胺盐：在一些实施方式中，所述方法可以包括使化合物fa的二异丙基乙基胺盐与葡甲胺反应以提供化合物fa的葡甲胺盐。在一些实施方式中，首先，可以中和二异丙基乙基胺盐以形成化合物fa，然后使其与葡甲胺反应以形成葡甲胺盐。在一些实施方式中，可进一步使葡甲胺盐重结晶以形成化合物fa的葡甲胺盐的晶型i、ii或iii。在一些实施方式中，葡甲胺盐也可以被制成无定形形式，或在与晶型i、ii和/或iii的任一者的混合物中的无定形形式。可以通过多种方法获得色胺化合物，所述方法不限于任何特定的合成途径。在一些实施方式中，可以通过以下方法来制备该色胺化合物，所述方法包括：在碱(例如三烷基胺，例如二异丙基乙胺)存在下使氟代三氟甲磺酸酯化合物与反应。氟代三氟甲磺酸酯化合物也可以通过各种方法获得，所述方法不限于任何特定的合成途径。在一些实施方式中，可以通过以下方法制备所述方法包括：用还原剂(例如硼试剂，例如nabh4)还原以形成醇然后使该醇与三氟甲磺酸酯供体试剂(例如三氟甲磺酸酐)反应以形成该反应通常在碱(例如吡啶)的存在下进行。用于还原并转化为三氟甲磺酸酯的其他条件包括本领域已知的用于此类转化的条件。或者，在一些实施方式中，可以通过用氟化物(例如hf/吡啶)的环氧化物开环来制备醇此替代方法的一个示例示于本文的实施例3中。类似地，可以通过各种方法制备醛化合物例如，在一些实施方式中，可以通过以下方法制备所述醛化合物，所述方法包括用碱将二氯化合物，转化成阴离子中间体，该中间体随后与醛供体试剂反应以形成或其盐。通常，所用的碱是强碱，例如二异丙基氨基锂。醛供体试剂在本领域中是已知的，其包括可与阴离子中间体反应形成苯甲醛的任何化合物，例如，二甲基甲酰胺可用作本文中的醛供体试剂。在一些实施例中，所述方法与实施例2中所述的方法基本相同。在一些实施方式中，本公开还涉及通过本文的任何方法生产的任何产品，以及使用此类产品的方法。药物组合物在各种实施方式中，本发明还提供了药物组合物，其包含本发明的盐，例如本文所述的胺盐，以及任选地药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，本文所述的药物组合物包含本发明的盐，例如本文所述的胺盐，以及药学上可接受的赋形剂。本文所述的药物组合物可用于治疗和/或预防增生性疾病(例如，er+乳腺癌)或与er相关的疾病。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包含一种或多种本发明的盐(例如，化合物fa的胺盐，例如晶型i、ii或iii的化合物fa的葡甲胺盐或晶型a的化合物fa的赖氨酸盐)。通常，药物组合物包含治疗有效量的一种或多种本发明的盐(例如，晶型i、ii或iii的化合物fa的葡甲胺盐或晶型a的化合物fa的赖氨酸盐)和任选地药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方式中，药物组合物包含一种或多种本文所述的基本上纯的胺盐。在一些实施方式中，药物组合物包含一种或多种晶型，其选自晶型i、ii或iii的化合物fa的葡甲胺盐或晶型a的化合物fa赖氨酸盐。在一些具体的实施方式中，药物组合物包含晶型i的化合物fa的葡甲胺盐。在一些具体的实施方式中，药物组合物中的活性成分可以包含晶型i的化合物fa的葡甲胺盐，基本上由晶型i的化合物fa的葡甲胺盐组成，或由晶型i的化合物fa的葡甲胺盐组成。在一些实施方式中，化合物fa基本上以晶型i存在于药物组合物中，例如按全部化合物fa的重量计，至少80％(例如，至少85％，至少90％，至少95％)的化合物fa以晶型i存在于药物组合物中。在一些实施方式中，药物组合物为基本上不含任何其他固体形式的化合物fa，例如其他盐或其他晶型。例如，在一些实施方式中，药物组合物不含或基本上不含游离酸形式的化合物fa，例如，在一些实施方式中，药物组合物可以包含按全部化合物fa的重量计小于10％，小于5％，小于2％，小于1％，或不可检测量的游离酸形式的化合物fa。在一些实施方式中，药物组合物不含或基本上不含除了化合物fa的葡甲胺盐(1:1摩尔比)以外的盐形式的化合物fa，例如，在一些实施方式中，药物组合物可以包含按全部化合物fa的重量计小于10％，小于5％，小于2％，小于1％或不可检测量的除了化合物fa的葡甲胺盐(1:1摩尔比)以外的盐形式的化合物fa。在一些实施方式中，药物组合物不含或基本上不含除了晶型i的化合物fa的葡甲胺盐(1:1摩尔比)以外的晶型的化合物fa，例如，在一些实施方式中，药物组合物可以包含按全部化合物fa的重量计小于10％，小于5％，小于2％，小于1％或不可检测量的除了晶型i以外的晶型的化合物fa。如本文所用，药物组合物中全部化合物fa的重量是指综合了所有形式的化合物fa的重量，例如包括游离酸形式、盐、晶型、无定形形式、水合物、溶剂化物等，以作为游离酸的化合物fa的当量重量表示。为了计算给定药物组合物中各种不同形式的重量百分比，本领域技术人员应清楚的是，每种不同形式的重量将首先转化为其各自的游离酸化合物fa的当量重量，然后以其除以本文定义的全部化合物fa的重量。在一些具体的实施方式中，药物组合物中的活性成分可以包含晶型i、无定形形式的化合物fa的葡甲胺盐或其混合物，基本上由晶型i、无定形形式的化合物fa的葡甲胺盐或其混合物组成，或由晶型i、无定形形式的化合物fa的葡甲胺盐或其混合物组成。在一些实施方式中，化合物fa可以以晶型i和无定形形式的化合物fa的葡甲胺盐的混合物存在于药物组合物中，例如，按全部化合物fa的重量计至少80％(例如，至少85％，至少90％，至少95％)的化合物fa可以以晶型i或无定形形式存在于药物组合物中。在一些具体的实施方式中，药物组合物包含晶型ii的化合物fa的葡甲胺盐。在一些具体的实施方式中，药物组合物中的活性成分可以包含晶型ii的化合物fa的葡甲胺盐，基本上由晶型ii的化合物fa的葡甲胺盐组成，或由晶型ii的化合物fa的葡甲胺盐组成。在一些实施方式中，化合物fa基本上以晶型ii存在于药物组合物中，例如，按全部化合物fa的重量计，至少80％(例如，至少85％，至少90％，至少95％)的化合物fa以晶型ii存在于药物组合物中。在一些实施方式中，药物组合物基本上不含任何其他固体形式的化合物fa，例如其他盐或其他晶型。例如，在一些实施方式中，药物组合物不含或基本上不含其游离酸形式的化合物fa，例如，在一些实施方式中，药物组合物可以包含按全部化合物fa的重量计小于10％，小于5％，小于2％，小于1％，或不可检测量的游离酸形式的化合物fa。在一些实施方式中，药物组合物不含或基本上不含除了化合物fa的葡甲胺盐(1:1摩尔比)以外的盐形式的化合物fa，例如，在一些实施方式中，药物组合物可以包含按全部化合物fa的重量计小于10％，小于5％，小于2％，小于1％或不可检测的量的除了化合物fa的葡甲胺盐(1:1摩尔比)以外的盐形式的化合物fa。在一些实施方式中，药物组合物不含或基本上不含除了晶型ii的化合物fa的葡甲胺盐(1:1摩尔比)以外的晶型的化合物fa，例如，在一些实施方式中，药物组合物可以包含按全部化合物fa的重量计小于10％，小于5％，小于2％，小于1％或不可检测的量的除了晶型ii以外的晶型的化合物fa。在一些具体的实施方式中，药物组合物中的活性成分可包含晶型ii、无定形形式的化合物fa的葡甲胺盐或其混合物，基本上由晶型ii、无定形形式的化合物fa的葡甲胺盐或其混合物组成，或由晶型ii、无定形形式的化合物fa的葡甲胺盐或其混合物组成。在一些实施方式中，化合物fa可以以晶型ii和无定形形式的化合物fa的葡甲胺盐的混合物存在于药物组合物中，例如，按全部化合物fa的重量计至少80％(例如，至少85％，至少90％，至少95％)的化合物fa可以以晶型ii或无定形形式存在于药物组合物中。在一些具体的实施方式中，药物组合物包含晶型iii的化合物fa的葡甲胺盐。在一些具体的实施方式中，药物组合物中的活性成分可包含晶型iii的化合物fa的葡甲胺盐，基本上由晶型iii的化合物fa的葡甲胺盐组成，或由晶型iii的化合物fa的葡甲胺盐组成。在一些实施方式中，化合物fa基本上以晶型iii存在于药物组合物中，例如，按全部化合物fa的重量计至少80％(例如，至少85％，至少90％，至少95％)的化合物fa以晶型iii存在于药物组合物中。在一些实施方式中，药物组合物基本上不含任何其他固体形式(例如其他盐或其他晶型)的化合物fa。例如，在一些实施方式中，药物组合物不含或基本上不含游离酸形式的化合物fa，例如，在一些实施方式中，药物组合物可以包含按全部化合物fa的重量计小于10％，小于5％，小于2％，小于1％，或不可检测量的游离酸形式的化合物fa。在一些实施方式中，药物组合物不含或基本上不含除了化合物fa的葡甲胺盐(1:1摩尔比)以外的盐形式的化合物fa，例如，在一些实施方式中，药物组合物可以包含按全部化合物fa的重量计小于10％，小于5％，小于2％，小于1％或不可检测的量的除了化合物fa的葡甲胺盐(1:1摩尔比)以外的盐形式的化合物fa。在一些实施方式中，药物组合物不含或基本上不含除了晶型iii的化合物fa的葡甲胺盐(1:1摩尔比)以外的晶型的化合物fa，例如，在一些实施方式中，药物组合物可以包含按全部化合物fa的重量计小于10％，小于5％，小于2％，小于1％或不可检测量的除了晶型iii以外的晶型的化合物fa。在一些具体的实施方式中，药物组合物中的活性成分可包含晶型iii、无定形形式的化合物fa的葡甲胺盐或其混合物，基本上由晶型iii、无定形形式的化合物fa的葡甲胺盐或其混合物组成，或由晶型iii、无定形形式的化合物fa的葡甲胺盐或其混合物组成。在一些实施方式中，化合物fa可以以晶型iii和无定形形式的化合物fa的葡甲胺盐的混合物存在于药物组合物中，例如，按全部化合物fa的重量计至少80％(例如，至少85％，至少90％，至少95％)的化合物fa可以以晶型iii或无定形形式存在于药物组合物中。通常，包含化合物fa的葡甲胺盐(例如，晶型i、ii、iii和/或无定形形式)的药物组合物不包含大量的游离酸化合物fa。在一些实施方式中，本文上面描述的药物组合物还可包含葡甲胺盐和游离酸形式的混合物(除了通过平衡可能存在的任何量之外)。其他盐，例如本文所述化合物fa的任何一种或多种其他胺盐，例如化合物fa的l-赖氨酸盐(1:1摩尔比)，可以与本文所述的化合物fa的葡甲胺盐(例如晶型i)类似地配制。例如，在一些实施方式中，药物组合物可以包含晶型a的化合物fa的l-赖氨酸盐。在一些具体的实施方式中，药物组合物中的活性成分可以包含晶型a的化合物fa的l-赖氨酸盐，基本上由晶型a的化合物fa的l-赖氨酸盐组成，或由晶型a的化合物fa的l-赖氨酸盐组成。在一些实施方式中，化合物fa基本上以晶型a存在于药物组合物中，例如，按全部化合物fa的重量计至少80％(例如，至少85％，至少90％，至少95％)的化合物fa以晶型a存在于药物组合物中。在一些实施方式中，药物组合物基本上不含任何其他固体形式(例如其他盐或其他晶型)的化合物fa。例如，在一些实施方式中，药物组合物不含或基本上不含游离酸形式的化合物fa，例如，在一些实施方式中，药物组合物可包含按全部化合物fa的重量计小于10％，小于5％，小于2％，小于1％，或不可检测量的游离酸形式的化合物fa。在一些实施方式中，药物组合物不含或基本上不含除了化合物fa的l-赖氨酸盐(1:1摩尔比)以外的盐形式的化合物fa，例如，在一些实施方式中，药物组合物可以包含按全部化合物fa的重量计小于10％，小于5％，小于2％，小于1％，或不可检测量的除了化合物fa的l-赖氨酸盐(1:1摩尔比)以外的盐形式的化合物fa。在一些实施方式中，药物组合物不含或基本上不含除了晶型a的化合物fa的l-赖氨酸盐(1:1摩尔比)以外的晶型的化合物fa，例如，在一些实施方式中，药物组合物可包含按全部化合物fa的重量计小于10％，小于5％，小于2％，小于1％或不可检测量的除了晶型a以外的晶型的化合物fa。然而，在一些实施方式中，药物组合物还可包含无定形形式的化合物fa的l-赖氨酸盐(1:1摩尔比)。可以类似地配制其他盐，例如氨基丁三醇盐、胆碱盐等。通常，在药物组合物中含有有效量的本发明的盐(例如化合物fa的胺盐，例如晶型i、ii或iii的化合物fa的葡甲胺盐或晶型a的化合物fa的赖氨酸盐)。在某些实施方式中，有效量是治疗有效量(例如，治疗有此需要的受试者的增生性疾病的有效量)。在某些实施方式中，增生性疾病是癌症，例如er+乳腺癌。在某些实施方式中，所述有效量是预防有效量(例如，在有此需要的受试者中预防增生性疾病和/或在有此需要的受试者中缓解增生性疾病的有效量)。可以通过药理学领域已知的任何方法制备本文所述的药物组合物。通常，这样的制备方法包括使活性成分，例如本发明的盐，与载体或赋形剂和/或一种或多种其他辅助成分组合，然后，如果必要和/或期望的话，将产品成形，和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位。可将药物组合物以单个单位剂量和/或以多个单个单位剂量散装制备、包装和/或成批出售。“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将被施用于受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的方便分数，例如该剂量的一半或三分之一。本文描述的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何其他成分的相对量将取决于所治疗对象的身份、大小和/或状况，并进一步取决于组合物的给药途径而变化。所述组合物可以包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。可用于制造本文的药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂、分散剂和/或粒化剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。诸如可可脂和栓剂蜡的赋形剂、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香剂也可以存在于组合物中。可以将药物组合物配制成任何给药途径，例如口服给药。通常，药物组合物是固体剂型。但是，在一些实施方式中，也可以使用其他剂型，例如液体、悬浮液或半固体剂型。用于口服的固体剂型包括例如胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性成分与下述成分混合：至少一种惰性的，药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，(e)缓凝剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。对于胶囊剂、片剂和丸剂，剂型可包含缓冲剂。使用诸如乳糖(lactose)或牛乳糖(milksugar)的赋形剂和高分子量聚乙二醇等可将类似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。可以用诸如肠溶衣的包衣和外壳以及药理学领域众所周知的其他包衣制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可以任选地包括遮光剂，并且可以具有仅在或优选在肠道的某些部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可以使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。可以使用诸如乳糖(lactose)或牛乳糖(milksugar)的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等将相似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。活性成分(例如，本发明的盐)可以是用一种或多种如上所述的赋形剂微囊化的形式。可以用包衣和壳(如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域众所周知的其他包衣)制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在这种固体剂型中，可以将活性成分与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。此类剂型按照常规惯例可包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。对于胶囊剂、片剂和丸剂，剂型可包含缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以具有仅在或优选在肠道的某些部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可以使用的包封剂的实例包括聚合物质和蜡。尽管本文提供的药物组合物的描述主要针对适合于对人给药的药物组合物，但是这种组合物通常适合于对各种动物给药。为了使组合物适合于向各种动物给药，对于适合于人给药的药物组合物的改造是众所周知的，并且普通技术的兽医药理学家可以通过普通实验来设计和/或进行这种改造。本公开的盐通常以剂量单位形式配制，以易于施用和使剂量均匀。然而，应理解，本文所述的组合物的每日总用量将由医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定的受试者或生物体，特定的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所使用的特定活性成分的活性；使用的具体组成；受试者的年龄，体重，总体健康状况，性别和饮食；所用特定活性成分的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的特定活性成分联合使用或与之同时使用的药物；以及医学领域众所周知的因素。本公开还包括试剂盒(例如药物包装)。提供的试剂盒可包含本文所述的药物组合物或盐和容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装，或其他合适的容器)。在一些实施方式中，提供的试剂盒可任选地进一步包括第二容器，该第二容器包含用于稀释或悬浮本文中的药物组合物或本公开的盐的药物赋形剂。在一些实施方式中，在第一容器和第二容器中提供的本发明的药物组合物或盐组合以形成一个单位剂型。在某些实施方式中，本文所述的试剂盒包括第一容器，该第一容器包含本发明的盐或本文所述的药物组合物。在某些实施方式中，本文所述的试剂盒可用于在有需要的受试者中治疗增生性疾病(例如，er+乳腺癌)，和/或在有需要的受试者中预防增生性疾病。在一些实施方式中，本文所述的serd可用于治疗与类固醇激素(如雌激素)有关的疾病和/或病症。在某些实施方式中，本文描述的试剂盒进一步包括使用试剂盒中包含的化合物或药物组合物的说明书。本文所述的试剂盒还可包括监管机构如美国食品和药物管理局(fda)所要求的信息。在某些实施方式中，试剂盒中包括的信息为处方信息。在某些实施方式中，试剂盒和说明书提供了用于在有需要的受试者中治疗增生性疾病和/或在有需要的受试者中预防增生性疾病的方法。本文所述的试剂盒可包括一种或多种本文所述的另外的药剂作为单独的组合物。在一些实施方式中，一种或多种另外的药剂可以是一种或多种另外的抗增殖剂，其可以与本文的盐包含在相同或另外的组合物中。在一些实施方式中，抗增殖剂可以是cdk4/cdk6抑制剂，例如帕博西尼。治疗方法本发明的盐和本文所述的药物组合物可用于治疗和/或预防增生性疾病和/或与类固醇激素(例如雌激素)相关的疾病。如wo2017/136688中所讨论的，其内容通过引用整体并入本文，与相同类别的药物(如氟维司群)以及临床试验中的药物，如gdc-0810和azd9496相比，serd例如化合物fa诱导er的降解并抑制er+乳腺癌细胞的生长并且表现出更好的人肝细胞清除率。因此，在一些实施方式中，本公开还提供了在有此需要的受试者中治疗增生性疾病和/或与类固醇激素(例如雌激素)有关的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量(例如，治疗有效量)的本公开的盐(例如化合物fa的胺盐，例如晶型i、ii或iii的化合物fa的葡甲胺盐或晶型a的化合物fa的赖氨酸盐)，或本文所述的药物组合物。在一些实施方式中，本公开还提供了在有此需要的受试者中预防增生性疾病和/或与类固醇激素(例如雌激素)有关的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量(例如，预防有效量)的本公开的盐(例如化合物fa的胺盐，例如晶型i、ii或iii的化合物fa的葡甲胺盐或晶型a的化合物fa的赖氨酸盐)，或本文所述的药物组合物。在某些实施方式中，所述方法用于治疗和/或预防癌症。在某些实施方式中，所述癌症是乳腺癌。在某些实施方式中，所述方法用于治疗和/或预防妇科疾病或与er相关的癌症，例如卵巢癌、子宫颈癌或子宫内膜癌以及乳腺癌，特别是er+乳腺癌。在一些实施方式中，癌症(例如，乳腺癌，如er+乳腺癌)对雌激素调节剂(例如他莫昔芬和/或芳香酶抑制剂)具有耐药性。在某些实施方式中，本文所述的方法进一步包括向受试者施用另外的药剂，例如另外的抗增殖剂。在一些实施方式中，所述抗增殖剂可以是cdk4/cdk6抑制剂，例如帕博西尼。在某些实施方式中，本文所述的方法进一步包括使生物样品与另外的药剂接触。在某些实施方式中，本文所述的方法进一步包括使组织与另外的药剂接触。在某些实施方式中，本文所述的方法进一步包括使细胞与另外的药剂接触。在某些实施方式中，本文所述的方法进一步包括放射疗法、免疫疗法和/或移植(例如，骨髓移植)。本公开的盐和/或组合物可以通过任何途径施用，包括肠内(例如口服)、肠胃外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、皮内、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如散剂、软膏剂、乳膏剂和/或滴剂)。具体考虑的途径是口服给药，静脉内给药(例如全身静脉内注射)，经由血液和/或淋巴液供应的局部给药，和/或直接给药至患处。通常，最合适的给药途径将取决于多种因素，包括药剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的状况(例如，受试者是否能够耐受口服)。本公开的盐和/或组合物可以与一种或多种用于治疗和/或预防增生性疾病的另外的药剂(例如，治疗和/或预防活性剂)组合施用。所述盐或组合物可以与另外的药剂组合施用，所述另外的药剂在有此需要的受试者中治疗增生性疾病和/或在有此需要的受试者中预防增生性疾病时改善本公开的盐和/或组合物的活性(例如，活性(例如，效力和/或功效))，改善生物利用度，提高安全性，降低耐药性，减少和/或改变新陈代谢，抑制排泄和/或改变在受试者、生物样品、组织或细胞中的分布。还应当理解，所采用的疗法对于相同的病症可以达到期望的效果，和/或可以达到不同的效果。在某些实施方式中，本文描述的包含本公开的盐和另外的药剂的药物组合物显示出协同作用，该协同作用在包括化合物和另外的药剂之一而不是两者的药物组合物中不存在。本公开的盐或组合物可以与一种或多种另外的药剂同时、在其之前或之后施用，这可以用作例如治疗和/或预防增生性疾病的联合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。药剂包括有机小分子，例如药物化合物(例如，由联邦法规(cfr)规定美国食品和药物管理局批准的人类或兽医用途的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、低聚糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、抗体、与蛋白质(例如抗体)相连的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、dna、rna、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在某些实施方式中，另外的药剂是可用于治疗增生性疾病的药剂。在某些实施方式中，另外的药剂是可用于预防增生性疾病的药剂。在某些实施方式中，另外的药剂是由监管机构(例如，美国fda)批准的用于治疗和/或预防增生性疾病的药剂。可以以针对所述药剂确定的剂量和/或时间表来施用每种另外的药剂。另外的药剂也可以彼此一起和/或与本公开的盐或组合物一起以单剂量施用或以不同剂量分开施用。在方案中采用的特定组合需考虑本公开的盐与另外的药剂的相容性和/或要实现的期望的治疗和/或预防效果。通常，期望以不超过单独使用另外药剂的水平的组合使用另外的药剂。在一些实施例中，组合使用的水平将低于它们单独使用的水平。在某些实施方式中，另外的药剂是抗增殖剂(例如，抗癌剂，例如，免疫肿瘤剂(例如，抗pd-1抗体)或细胞(例如，car-t细胞))。在某些实施方式中，另外的药剂是抗血管生成剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗细菌剂、抗病毒剂、心血管剂、降胆固醇剂、抗糖尿病剂、抗过敏剂、止痛剂，或其组合。在某些实施方式中，本公开的盐或药物组合物可以与抗癌疗法组合施用，所述抗癌疗法包括但不限于靶向疗法(例如，mtor信号传导途径抑制剂)、细胞疗法、手术、放射疗法、免疫疗法和化学疗法(例如多西他赛、阿霉素)。可选的实施方式实施方式1.(e)-3-(3,5-二氯-4-((1r,3r)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酸(“化合物fa”)的胺盐(例如药学上可接受的胺盐)：实施方式2.实施方式1所述的胺盐，其是例如以固体形式，如晶型或无定形形式，或它们的混合物的葡甲胺盐、三烷基胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、氨基丁三醇盐、胆碱盐或铵盐。实施方式3.实施方式2所述的胺盐，其为由以下结构表示的化合物fa的葡甲胺盐：实施方式4.实施方式3所述的胺盐，其为晶型i的葡甲胺盐，其特征在于(1)具有一个或多个(例如1、2，3，4，5，6，7或8个)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：4.7，9.1，10.0，17.6，18.2，19.0，21.5和23.7度2θ，±0.2°；(2)具有一个或多个(例如8个以上，12个以上，16个以上或20个以上)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：4.7，9.1，10.0，11.3，13.0，13.3，13.5，15.1，16.4，17.6，18.2，18.8，19.0，20.0，20.4，21.5，22.4，23.7，23.9，24.9和25.3度2θ，±0.2°；(3)与图1a所示基本相同的xrpd图谱；(4)与图1b所示基本相同的差示扫描量热(dsc)图；或其任意组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)或(3)和(4))。实施方式5.实施方式3所述的胺盐，其为晶型ii的葡甲胺盐，其特征在于(1)具有一个或多个(例如1，2，3，4，5，6，7，8或9个)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：8.0，12.0，12.4，16.1，17.2，19.7，22.1，22.5和23.9度2θ，±0.2°；(2)具有一个或多个(例如，8个以上，12个以上或16个以上)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：4.0，8.0，10.3，12.0，12.4，14.7，14.9，15.5，16.1，17.2，19.7，20.8，22.1，22.5，23.9，24.5，24.8和26.3度2θ，±0.2°；(3)与图2a所示基本相同的xrpd图谱；(4)与图2b所示基本相同的差示扫描量热(dsc)图；或其任意组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)或(3)和(4))。实施方式6.实施方式3所述的胺盐，其为晶型iii的葡甲胺盐，其特征在于(1)具有一个或多个(例如1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16或17个)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：7.5，10.2，12.0，14.5，15.6，17.0，17.4，19.2，19.7，20.6，21.5，22.0，22.5，23.8，24.6，24.9和28.1度2θ，±0.2°；(2)具有一个或多个(例如8个以上，12个以上，16个以上，20个以上或24个以上)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：3.7，6.4，7.5，10.2，11.2，12.0，14.5，15.6，17.0，17.4，17.8，20.3，19.2，19.7，20.6，21.5，22.0，22.5，22.8，23.8，24.6，24.9，25.5，25.9，26.5，28.1，30.9和31.4度2θ，±0.2°；(3)与图3a所示基本相同的xrpd图谱；(4)与图3b所示基本相同的差示扫描量热(dsc)图；或其任意组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)或(3)和(4))。实施方式7.实施方式2所述的胺盐，其为化合物fa的l-赖氨酸盐。实施方式8.实施方式7所述的胺盐，其为晶型a的l-赖氨酸盐，其特征在于(1)具有一个或多个(例如1，2，3，4，5，6或7个)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：10.2，13.0，19.4，20.9，22.2，22.4和22.9度2θ，±0.2°；(2)具有一个或多个(例如4个以上，8个以上，10个以上，或全部)以下峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱：4.2，10.2，11.1，13.0，13.3，19.4，20.9，22.2，22.4，22.9，24.6和31.7度2θ，±0.2°；(3)与图4a所示基本相同的xrpd图谱；(4)与图4b所示基本相同的差示扫描量热(dsc)图；或其任意组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)或(3)和(4))。实施方式9.实施方式2所述的胺盐，其为由以下结构表示的化合物fa的二异丙基乙基胺盐：实施方式10.实施方式9所述的胺盐，其为结晶形式。实施方式11.实施方式2所述的胺盐，其为化合物fa的氨基丁三醇盐。实施方式12.实施方式11所述的胺盐，其为结晶形式。实施方式13.实施方式2所述的胺盐，其为化合物fa的胆碱盐。实施方式14.实施方式13所述的胺盐，其为结晶形式。实施方式15.实施方式2所述的胺盐，其为化合物fa的铵盐或精氨酸盐。实施方式16.一种药物组合物，其包含实施方式1-15中任一项的胺盐，和任选地药学上可接受的赋形剂。实施方式17.一种治疗增生性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的实施方式1-15中任一项所述的胺盐或实施方式16所述的药物组合物。实施方式18.实施方式17所述的方法，其中所述增生性疾病是癌症。实施方式19.实施方式18所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌或妇科疾病或癌症。实施方式20.实施方式18或19所述的方法，其中所述癌症是er+乳腺癌或与er相关的妇科疾病或癌症。实施方式21.实施方式17-20中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的另外的抗增殖剂。实施方式22.实施方式21所述的方法，其中所述另外的抗增殖剂是cdk4/cdk6抑制剂，例如帕博西尼。实施方式23.一种制备化合物fa或其胺盐的方法，所述方法包括：a)在合适的条件下，使色胺化合物或其盐与醛或其盐反应，以形成化合物fa或其盐；b)任选地将化合物fa或其盐转化为化合物fa的胺盐。实施方式24.实施方式23所述的方法，其中所述胺盐是二异丙基乙基胺盐，并且所述方法包括使化合物fa或其盐与二异丙基乙基胺反应以提供化合物fa的二异丙基乙基胺盐：实施方式25.实施方式23所述的方法，其中所述胺盐是葡甲胺胺盐，并且所述方法包括使化合物fa或其盐与葡甲胺反应以提供化合物fa的葡甲胺盐：实施方式26.实施方式25所述的方法，其包括使化合物fa的二异丙基乙基胺盐与葡甲胺反应以提供化合物fa的葡甲胺盐。实施方式27.实施方式23-26中任一项所述的方法，其中所述色胺化合物通过以下方法制备：所述方法包括在碱的存在下使与反应。实施方式28.实施方式27所述的方法，其中通过以下方法制备：所述方法包括用还原剂还原以形成醇然后使所述醇与三氟甲磺酸酯供体试剂反应以形成实施方式29.实施方式27所述的方法，其中通过以下方法制备：所述方法包括使与氟化物(例如，hf/吡啶)反应形成醇然后使所述醇与三氟甲磺酸盐供体试剂反应形成实施方式30.实施方式23-29中任一项所述的方法，其中所述醛通过以下方法制备：所述方法包括用碱将二氯化合物转化为阴离子中间体，其随后与醛供体试剂反应以形成或其盐。定义除非从上下文中可以明显看出，否则在本文所述的任何实施方式中，本文的化合物/盐可以主要(例如，至少85％，至少90％，至少95％，至少99％等)以绘制的立体异构体(如适用)存在。例如，在一些实施方式中，本文的化合物fa可具有大于85％对映体过量(例如，大于90％ee，大于95％ee，或大于99％ee)的对映体纯度。在一些实施方式中，本文的化合物fa还可以具有大于85％的非对映体过量(例如，大于90％de，大于95％de，或大于99％de)的非对映体纯度；以及在一些实施方式中，本文的化合物fa对于丙烯酸双键也可基本上具有e构型，例如具有小于1％或不可检测的z构型。本文所用的“本公开的盐”是指本文所述的化合物fa的任何盐，优选地，本文所述的化合物fa的胺盐，其可以是固体形式，例如一种或多种本文所述的晶型(例如，晶型i、ii或iii的化合物fa的葡甲胺盐或晶型a的化合物fa的赖氨酸盐)，无定形形式或其任何混合物，其可以是无水物、水合物或溶剂化物。如本文所用，修饰与本发明有关的量的术语“大约”是指通过如下情形可能发生的数值变化：例如，通过常规测试和处理；通过此类测试和处理中的无意错误；通过本发明所用成分的制造、来源或纯度上的差异等等。如本文所使用的，“大约”特定值还包括该特定值，例如，约10％包括10％。不论是否被术语“大约”修饰，权利要求均包括所列举数量的等同形式。在一个实施方式中，术语“大约”是指在所报告的数值的20％以内。如本文所用，术语“治疗”是指消除、减少或改善疾病或病症和/或与其相关的症状。尽管没有排除，但是治疗疾病或病症并不需要完全消除所述疾病或病症和/或与其相关的症状。如本文所用，术语“治疗”等可以包括“预防性治疗”，其是指在没有疾病或病症的再发展或疾病或病症复发，但有此风险，或有此倾向的受试者中，降低疾病或病症的再发展或先前控制的疾病或病症复发的可能性。术语“治疗”和同义词包括向有此治疗需要的受试者施用治疗有效量的本公开的盐。如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以改善疾病或病症(例如乳腺癌，例如er+乳腺癌)的一种或多种症状的治疗剂(例如，本发明的盐中的任何一种或多种盐)的量，或足以防止疾病或病症的出现或发展，或导致疾病或病症的消退或治愈的量。如本文所用，术语“受试者”(在本文中可替代地称为“患者”)是指已经成为治疗，观察或实验对象的动物，优选为哺乳动物，最优选为人。在本文描述的任何实施方式中，受试者可以是人。实施例实施例1.通用方法材料：起始材料、试剂、溶剂等通常可以通过商业渠道获得。1hnmr使用配备有automatedsample(b-acs120)的brukeradvance300进行。粉末x射线衍射(xrpd)：使用x射线衍射仪(brukerd8advance)检查固体样品。系统配备了lynxeye检测器。x射线波长为从3到40度2θ扫描样品，步长为0.02°2θ。管电压和电流分别为40kv和40ma。偏光显微镜分析(plm)：plm分析是在nikoninstrumentseclipse80i上进行的。该图像由ds相机捕获并传输到计算机。照片使用nis-elementsd3.0软件处理。tga分析：tga分析是在tainstrumentstgaq500上进行的。将样品放置在敞开的焦油铝盘中，自动称重，然后插入tga炉中。将样品以10℃/min的速率加热至最终温度。dsc分析：dsc分析是在tainstrumentsq200上进行的。校准标准品是铟。将重量样品放入tadsc盘中，并准确记录重量。在氮气(50ml/min)下将样品以10℃/min的速率加热到最终温度。动态水分吸收分析(dvs)：dvs是使用igasorp(英国hidenisochema)确定的。在步进模式下，以10至90％的目标rh全周期测试样品。以10％rh的增量进行分析。hplc分析：下面显示了一种代表性的hplc方法，该方法可用于例如分析本文盐的纯度、溶解度和稳定性。实施例2.(e)-3-(3,5-二氯-4-((1r,3r)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酸葡甲胺的制备将在dmf(500ml)中3,5-二氯苯甲醛(250.0g，1.43mol)、丙二酸(223.0g，2.14mol)和吡啶(250ml)的混合物在30℃至75℃的温度下加热直到反应完成。然后将混合物冷却至10至20℃，并加入盐酸溶液(0.6n，5l)。将混合物在10至20℃下搅拌6小时并过滤。用水洗涤滤饼，并在40至60℃下在真空下干燥以产生1(281g，90％收率)。在n2下，于-80至-60℃下，向1(50.0g，0.23mol)的thf(1l)溶液中滴加lda(2.0m的thf溶液，290ml)。将混合物在该温度范围搅拌0.5小时，然后缓慢加入dmf(42.0g，0.58mol)。将所得混合物在-70至-50℃下搅拌直至反应完成。依次加入水(10ml)和盐酸(2.0m，900ml)。分离有机层，用nacl水溶液(5％，250ml)洗涤，并浓缩至200ml。向残余物中加入dcm(50ml)，并将得到的浆液在20至30℃下搅拌6小时并过滤。真空下，将滤饼在30至40℃下干燥以产生2(36.1g，64％收率)。向nabh4(16.5g，0.44mol)在thf(120ml)中的悬浮液中分几部分添加3(40.0g，0.33mol)，在n2下保持反应温度在35至45℃。将混合物在35至45℃下搅拌直至反应完成。加入khco3水溶液(20％，80l)和dcm(400ml)，并过滤得到的混合物。分离有机层，用nacl水溶液(20％，200ml)洗涤，在分子筛(24g)上干燥并过滤以产生粗品4的dcm溶液。向4的dcm溶液中加入吡啶(52.7g，0.67mol)，然后缓慢加入tf2o(98.7g，0.35mol)，将反应温度维持在-10至0℃。将混合物在0至10℃下搅拌直至反应完成。添加水(400ml)，并分离有机层，依次用nahco3水溶液(6.5％，400ml)和nacl水溶液(20％，200ml)洗涤，并浓缩以产生5(57.7g，78％收率)。向6(20.0g，0.115mol)和dipea(19.3g，0.149mol)的mecn(200ml)溶液中添加5(40.0g，0.178mol)，在n2下，将混合物在65至75℃下加热直至反应完成。在真空下将反应混合物于20至30℃浓缩，然后添加etoac(300ml)。用nahco3水溶液(6.5％，200l)，水(2×100l)洗涤所得混合物，并浓缩。在-5至5℃下，向粗残余物中加入mecn(40ml)和etoac(20ml)，然后加入氯化氢溶液(4.0m的etoac溶液，40ml)。将混合物在-5至5℃下搅拌8小时并过滤。用etoac(65l)洗涤滤饼，并在真空下于50至65℃下干燥以产生7(23.9g，73％收率)。向7(12.8g，0.045mol)在甲苯(250ml)中的悬浮液中加入na2co3水溶液(13％，208g)，并将混合物搅拌0.5小时。分离有机层。向有机层中添加dipea(3.64g)和2(10g，0.041mol)，并在n2下将混合物在100至120℃下加热直至反应完成。将混合物冷却至45-55℃，然后加入8的晶种和etoac(200ml)。通过将额外量的etoac(2×250ml)蒸馏至淤浆将溶剂从甲苯转换为etoac，然后添加dipea(5.2g)。将浆液在15至25℃下搅拌12小时并过滤。用etoac(28ml)和甲苯(12ml)的混合溶剂洗涤滤饼，并在真空下于35至45℃下干燥以产生8(18.0g，73％收率)。向8(17.5g，0.029mol)在etoac(315ml)中的悬浮液中加入柠檬酸水溶液(1.5％，226ml)。将混合物搅拌1小时，并分离各层。将有机层用柠檬酸水溶液(0.1％，262ml)，水(2×175ml)洗涤，并浓缩至35ml的低体积。向浓缩液中加入甲醇(210ml)，然后加入葡甲胺水溶液(20％，26.2g)和9的晶种。将混合物在15至25℃下搅拌2小时，然后再加入额外量的葡甲胺水溶液(20％，8.8g)。然后将混合物在15至25℃下搅拌16小时并过滤。用meoh和水的混合溶液(6:1，70ml)洗涤滤饼，并在真空下于46至65℃干燥，得到9(15.2g，78％收率)，其为晶型i。hrms系统显示出[m+h]+的离子峰：m/z475.1348。下表显示了9的质子nmr及其分配：*参比dmso-d6，δ＝2.50ppm单峰；d：双峰；t：三峰；m：多重峰；dd：两个双峰；td：三个双峰；brs：宽单峰；brd：宽双峰制备8的晶种的步骤：向7(128g，0.45mol)在甲苯(2.5l)中的悬浮液中加入na2co3水溶液(13％，2080g)，并将混合物搅拌0.5小时。分离有机层。向有机层中加入dipea(36.4g)和2(100g，0.41mol)，并在n2下将混合物在100至120℃下加热直至反应完成。将该混合物冷却至45-55℃。将额外量的etoac(2×2.5l)引入淤浆中进行甲苯蒸馏，然后添加dipea(52g)。将浆液在15至25℃下搅拌不少于12小时并过滤。用etoac(280ml)和甲苯(120ml)的混合物洗涤滤饼，并在真空下于35至45℃下干燥以产生8(180.5g，73％收率)，其用作晶种。8的晶型的代表性xrpd和dsc图示于图8a和8b中。制备9的晶种的步骤：向8(8.7g，0.014mol)在etoac(157ml)中的悬浮液中加入柠檬酸水溶液(1.5％，112ml)。将混合物搅拌1小时，并分离各层。用柠檬酸水溶液(0.1％，130ml)、水(2×87ml)洗涤有机层，并浓缩至约17ml的低体积。向浓缩物中加入甲醇(104ml)，然后加入葡甲胺水溶液(20％，13.0g)。将该混合物在15至25℃下搅拌2小时，然后加入额外量的葡甲胺水溶液(20％，4.4g)。然后将混合物在15至25℃下搅拌不少于16小时并过滤。用meoh和水(6:1，35ml)的混合物洗涤滤饼，并在46至65℃下真空干燥，产生9(7.6g，收率78％)，其用作晶种(晶型i)。实施例3.制备2-氟-2-甲基丙-1-醇的替代方法在n2下将10(1.0当量)的mtbe(10v)溶液冷却至-20℃±5℃。将olah试剂(2.0当量)滴加到系统中，混合物的温度保持在-10℃以下。添加后，将反应温热至25℃±5℃，并在相同温度下搅拌直至反应完成。然后缓慢加入h2o(10v)以淬灭反应。分离有机层，用饱和nahco3(3v)和盐水(3v)洗涤，然后经mgso4干燥。过滤后，小心浓缩滤液，得到所需的醇4，其为浅黄色液体，其无需进一步纯化即可用于下一步。实施例4.化合物fa，(e)-3-(3,5-二氯-4-((1r,3r)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酸的固体状态表征制备化合物fa的步骤：向7(33.4g，0.12mol)(参见实施例2)在甲苯(575ml)中的悬浮液中加入na2co3水溶液(13％，540g)，将该混合物搅拌0.5小时。分离各层。向有机层中加入2(25g，0.10mol)(参见实施例2)，在n2下将混合物在100至120℃下加热直至反应完成。将混合物浓缩至约25ml，然后添加mtbe(250ml)和庚烷(250ml)，并过滤。将滤饼在真空下于35至45℃干燥，产生化合物fa(30.6g，64％的收率)。该实施例通过1hnmr、lcms、xrpd、plm、tga、dsc和dvs分析了以上获得的固态的化合物fa。1hnmr和tga图表明存在残留溶剂。xrpd图谱和plm照片表明样品是具有低结晶度的晶体。通过lcms分析，纯度为97.11％(254nm，面积百分比)。在tga图中，分解前重量损失约1.58％和2.39％。在dsc图中观察到吸热峰，其起始温度为142.17℃。基于此，样品应为溶剂化物。代表性的xrpd和dsc图分别显示在图7a和7b中。dvs结果表明，它在80％rh下吸收了约1.7％的水分。经过dvs测试后，样本的xrpd图谱没有变化。参见图7a。实施例5.盐筛选使用12种溶剂在96孔板上用15种酸和10种碱对化合物fa进行盐筛选。与15种酸不能形成盐，但可以与几种碱形成盐，包括naoh、koh、l-精氨酸、l-赖氨酸、氨水、葡甲胺和胆碱氢氧化物。测试的15种酸为盐酸、磷酸、硫酸、l-酒石酸、氢溴酸、富马酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、琥珀酸、马来酸、l-乳酸和丙二酸。测试的碱为naoh、koh、l-精氨酸、l-赖氨酸、氨水、烟酰胺、葡甲胺、氨丁三醇、胆碱氢氧化物和谷氨酰胺。筛选实验中测试的溶剂为甲醇、乙腈、乙醇、mtbe、ipa、丙酮、2-丁酮、水、异丁醇、etoac、thf和乙酸异丙酯。简而言之，对于酸，将适量的15种酸用甲醇溶解，制成浓度为0.1m的溶液。将约420mg的化合物fa溶解在甲醇中，制成浓度为30mg/ml的溶液。然后将化合物fa溶液分配到96孔板的15*8孔中。每个孔中含有100μl的化合物fa溶液。每行添加65μl每种酸溶液，除了h2so4酸为32.5μl。干燥后，将200μl的8种测试溶剂添加到a-o行的第1-8列。孔上覆盖有带针孔的薄膜，并在操作实验室的通风橱中于环境条件下蒸发。通过xrpd、1hnmr等对获得的一些固体样品进行了分析。对于碱，将适量的10种碱用甲醇或甲醇和水的混合物溶解，制成浓度为0.1m的溶液。将适量的化合物fa用丙酮溶解，制成浓度为30mg/ml的溶液。然后将化合物fa溶液分配到96孔板的10*12孔中。每个孔包含100μl的化合物fa溶液。将65μl每种碱溶液添加到每行中。干燥后，将200μl的12种溶剂添加到10行的1-12列中。孔上覆盖有带针孔的薄膜，避光，并在氮气条件下蒸发。通过xrpd和1hnmr测定获得的一些固体样品。使用酸进行盐筛选的结果干燥后，96孔板中的大多数样品是粘性的或玻璃状的。f、g、i和l行中没有固体。通过xrpd和1hnmr分析固体样品。还通过1hnmr分析了f1、g1、i8和l5。与化合物fa相比，所有1hnmr图谱都没有化学位移变化。因此得出结论，在测试条件下，化合物fa不能与所有15种酸形成盐。使用碱进行盐筛选的结果10种碱被用于在96孔板中筛选化合物fa的盐。干燥后，在c、d、f、h和k行出现固体样品。a和b行的样品为玻璃状。在e行和g行中，所有孔均为玻璃状，除了e10和g10为半固态。在l行中，所有孔均为玻璃状或油状，但l10是黄色和白色粉末的混合物。通过xrpd分析固体样品，并通过nmr分析每行中的一个样品。结果表明，化合物fa与naoh、koh、l-精氨酸、l-赖氨酸、氨水、葡甲胺、氨丁三醇和胆碱氢氧化物形成盐。根据实施例5中96孔板筛选的初步结果，测试了具有9种碱与化合物fa的小规模放大实验。获得l-赖氨酸盐和葡甲胺盐，随后将其放大以用于溶解度和稳定性研究(参见实施例7)。在多晶型物筛选中进一步研究了获得的葡甲胺盐的固体形式，请参见实施例6。在小规模放大条件下，使用l-精氨酸、氨水、mgcl2和cacl2无法获得结晶固体。化合物fa与氨丁三醇、胆碱氢氧化物形成盐，两者应该均是溶剂化物(参见实施例8和9)。在测试的条件下，化合物fa未与谷氨酰胺形成盐。实施例6.化合物fa葡甲胺盐的多晶型物和相互转化制备化合物fa的葡甲胺盐，并将其用作多晶型物筛选的起始原料(晶型i)。通过各种结晶方法，例如溶剂结晶、沉淀、淤浆、蒸发和扩散方法，使用单一和二元溶剂混合物进行筛选。还进行了热处理和机械处理以探索其他晶型。采用x射线粉末衍射仪(xrpd)、差示扫描量热仪(dsc)、热重分析仪(tga)和偏振显微镜(plm)对获得的固体样品进行表征。在筛选中鉴定并制备了两种晶型(晶型i、ii)和二水合物。在室温和60℃下于水和ipa中进行了不同形式和二水合物的相互转化研究。结果表明，在室温下，二水合物在水中最稳定；在ipa(室温和60℃)下以及在60℃的水中，晶型i是最稳定的晶型。另外，晶型i的晶型在92.5％rh下保存10天后仍保持不变。实施例6a.葡甲胺盐的晶型i晶型i的制备：在室温下搅拌下，将1.08536g葡甲胺添加到50ml甲醇中。在添加另外的30ml甲醇并搅拌20分钟后，固体样品几乎溶解。加入2.6g化合物fa，然后溶液变得澄清。25分钟后出现沉淀。1小时后将悬浮液浓缩至干。加入20mlipa，并在室温下搅拌过夜。然后加入30mlipa并搅拌2小时。通过过滤收集样品。表征后，将样品用作多晶型物筛选的起始材料。晶型i的物理处理：将晶型i的葡甲胺盐研磨2分钟和5分钟。研磨后，结晶度下降，但晶型仍为晶型i。晶型i的表征：样品为棒状晶体。tga和dsc图表明，分解前重量损失约为0.2％，并且吸热峰的起始温度为224.83℃。该样品被命名为晶型i。代表性的xrpd和dsc图显示在图1a-1b中。xrpd峰的表格如下表1所示。表1.晶型i的xrpd峰表。实施例6b.葡甲胺盐型的晶型iii二水合物的制备：在60℃搅拌下，将约60mg葡甲胺盐(晶型ⅰ)溶于3ml甲醇中。加入6ml水，并在60℃下搅拌30分钟。将澄清溶液缓慢冷却至室温，并在室温下搅拌过夜。没有发生沉淀。加入1ml水并再次搅拌过夜，出现固体样品并通过过滤收集。在40℃下干燥4h后，xrpd表明大部分样品变为无水(晶型ii)。在水中搅拌30分钟，并在室温下干燥，制备了二水合物。可替代地，可以通过使用溶剂/反溶剂沉淀法来制备二水合物形式。例如，在60℃搅拌下，将约20mg葡甲胺盐溶解在1ml甲醇中。加入2ml水，并在60℃下搅拌20分钟。缓慢冷却至室温。首先溶液澄清。在室温下搅拌过夜后发生沉淀。从该沉淀获得的晶型是二水合物。通过xrpd、tga和dsc测试样品。分解前重量损失约6.824％。在dsc图中，有两个吸热峰，起始温度为63.4℃和176.4℃。二水合物的表征：代表性的xrpd和dsc图显示在图3a-3b中。xrpd峰的表格如下表2所示。表2.二水合物葡甲胺盐的xrpd峰的表实施例6c.葡甲胺盐的晶型ii晶型ii的制备：将以上制备的二水合物在60℃下干燥5小时，然后在40℃下干燥过夜。立即通过xrpd、tga和dsc测试样品。干燥样品的xrpd图谱不同于晶型i和二水合物(图2a)。由tga和dsc确定，分解前没有重量损失，dsc图中有两个吸热峰(图2b)。样品的熔点为174.13℃。起始温度为43.41，焓为3.999j/g的小吸热峰应该是去溶剂化的峰。dsc测试期间应吸收很少的水。熔点为174.13℃的样品被称为晶型ii。该样品用于相互转化研究。晶型ii的表征：代表性的xrpd和dsc图显示在图2a-2b中。xrpd峰的表格如下表3所示。表3：晶型ii的xrpd峰实施例6d.葡甲胺盐晶型相互转化研究相互转化研究：分别通过在ipa或水中混合相同量的不同形式的固体来进行相互转化研究。将悬浮液在室温和60℃下搅拌几天，在此期间，过滤悬浮液并通过xrpd分析。使用不同物质、温度和溶剂的八个条件进行相互转化研究。结果表明，二水合物是室温下水中最稳定的晶型，而晶型i是60℃水中和ipa中最稳定的晶型。表4列出了所有条件和结果。表4.相互转换研究的结果。实施例6e.葡甲胺盐晶型稳定性研究晶型i在92.5％rh下10天的固体稳定性测试：将约20mg葡甲胺盐晶型i在25℃/92.5％rh的条件下放置10天。在第10天，通过xrpd分析样品。结果显示，葡甲胺盐的晶型i在10天后保持不变。代表性的xrpd图谱显示在图1c中。结论制备了化合物fa固态的葡甲胺盐，并将其用作多晶型物筛选的起始原料(晶型i)。在筛选中鉴定并制备了两种晶型(晶型i、ii)和二水合物。在室温或60℃下于水和ipa中进行了不同形式和二水合物的相互转化研究。结果表明，二水合物是在室温下水中最稳定的，晶型i是在ipa(室温和60℃)中以及在60℃的水中最稳定的。另外，葡甲胺盐的晶型i在92.5％rh下储存10天后保持不变。实施例7.制备l-赖氨酸盐和葡甲胺盐用于溶解度和稳定性测试赖氨酸盐：在搅拌下于50℃将239.8mg的化合物fa溶解于4.5ml的异丁醇中。加入0.52ml的1ml-赖氨酸/水溶液。大约15分钟后出现沉淀。在50℃下搅拌反应约1小时。冷却至室温，通过过滤收集固体样品，并在真空下于60℃干燥过夜。所得的赖氨酸盐是晶型a。代表性的xrpd和dsc图显示在图4a-4b中。xrpd峰的表格如下表5所示。表5.晶型a的l-赖氨酸盐的xrpd峰葡甲胺盐：在室温搅拌下将237.92mg的化合物fa溶解在5mlipa中。然后加入10ml的0.05m葡甲胺/甲醇溶液。约25分钟后发生沉淀。室温下搅拌反应3小时。通过过滤获得固体样品，并在60℃下真空干燥过夜。分析表明所获得的葡甲胺盐为晶型i。溶解度测试：将约20mg的化合物fa、l-赖氨酸盐和葡甲胺盐称入小瓶中，加入3mlph1.2或ph6.8缓冲液制成饱和溶液。将所有悬浮液在室温下以200rpm的速度摇动24小时。在30分钟和24小时，过滤样品溶液并通过hplc分析以确定溶解度。在24小时，收集剩余的固体并通过xrpd测定。稳定性测试：将约20mg的化合物fa、l-赖氨酸盐和葡甲胺盐称入小瓶中，并置于40℃/75％rh的条件下8天。在第0天和第8天，使用乙腈/水(1/1)溶解固体样品，制成浓度为0.2mg/ml的溶液。通过hplc分析样品溶液，并通过xrpd检查固体样品。溶解度测试结果在30分钟和24小时，在ph1.2和ph6.8缓冲溶液中测试了化合物fa、l-赖氨酸盐和葡甲胺盐的溶解度。通过xrpd分析在24小时剩余的固体样品。hplc结果表明，测试的三个样品在ph1.2缓冲溶液中不稳定。通过杂质和主峰面积的总和来计算溶解度。所有溶解度结果列于表6中。在30分钟和24小时，所测试的两种盐的溶解度均比化合物fa高得多。xrpd分析表明，l-赖氨酸盐变为无定形，而化合物fa和葡甲胺盐的结晶度降低。基于1hnmr分析，在ph1.2缓冲液中发生降解，在ph6.8缓冲液中发生离解。表6.赖氨酸盐、葡甲胺盐和化合物fa的溶解度用杂质和主峰面积之和计算ph1.2的溶解度。固体稳定性测试结果在40℃/75％rh下储存8天后，通过hplc和xrpd测定化合物fa、l-赖氨酸盐和葡甲胺盐的固体稳定性测试。hplc结果(表7)显示没有明显的降解发生，并且两种测试盐的纯度更高。在40℃/75％rh储存8天后，xrpd图谱没有改变。化合物fa、l-赖氨酸盐和葡甲胺盐在40℃/75％rh下在物理和化学上均稳定8天。表7.赖氨酸盐、葡甲胺盐和化合物fa的稳定性样品0天的纯度(面积％)8天的纯度(面积％)化合物fa98.0296.31葡甲胺盐99.6899.66l-赖氨酸盐99.7799.66结论成功制备了晶体l-赖氨酸盐和葡甲胺盐(二水合物和酸酐)，并通过1hnmr、xrpd、dsc、tga和dvs进行了表征。通过比较每种盐的固态特性，通过溶解度/固体稳定性测试，选择l-赖氨酸盐(晶型a)和无水葡甲胺盐(晶型i)与游离酸一起进行进一步评估。在溶解度测试中，在30分钟和24小时，两种盐显示出比化合物fa高得多的溶解度。化合物fa和盐在ph1.2缓冲液中全部降解。在固体稳定性评估中，l-赖氨酸盐和葡甲胺盐在40℃/75％rh的条件下在物理和化学上均稳定8天。它们的纯度高于化合物fa。实施例8.制备化合物fa，(e)-3-(3,5-二氯-4-((1r,3r)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酸的氨基丁三醇盐在两种条件下制备氨基丁三醇盐。在一种条件下，在室温搅拌下，将23.73mg的化合物fa溶解于500μl的0.1m氨丁三醇/甲醇溶液中。在室温下反应1小时。浓缩至干燥，得到粘稠的产物。加入200μl乙酸乙酯，使粘稠样品溶解。加入400μl正庚烷，并在室温下搅拌过夜。通过过滤收集样品。在另一条件下，在50℃搅拌下将23.99mg的化合物fa溶解在800μl的乙腈中。加入50μl1m氨丁三醇/水溶液，并在50℃下反应1小时。冷却至室温并浓缩至约300μl，出现固体样品。搅拌约1.75小时后，通过过滤获得样品。两种样品均通过1hnmr、xrpd、tga和dsc表征。xrpd和1hnmr表明形成了与残留溶剂的结晶盐。对于在乙酸乙酯/正庚烷中获得的样品，观察到约3.8％的重量损失和在117.4℃的吸热峰。对于在acn中产生的样品，检测到5.4％的重量损失和3个吸热峰。它们两个都是溶剂化物。代表性的xrpd和dsc图显示在图5a-5c中。实施例9.制备化合物fa，((e)-3-(3,5-二氯-4-((1r,3r)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酸的胆碱盐乙腈和mtbe用作溶剂以制备胆碱盐。acn步骤：在50℃搅拌下，将23.76mg的化合物fa溶解在400μl的乙腈中。加入13.6μl46％胆碱氢氧化物46％(w/w)水溶液，几分钟后发生沉淀。在50℃下反应30分钟，冷却至室温后收集固体样品。mtbe步骤：在室温搅拌下，将24.00mg的化合物fa溶于200μlmtbe中。加入13.6μl46％胆碱氢氧化物46％(w/w)水溶液，约3分钟后发生沉淀。反应1小时，通过过滤获得固体。两者的1hnmr结果均表明，以n(化合物fa)/n(氢氧化胆碱)之比＝1/1形成盐，并观察到残留溶剂的峰。通过xrpd证实在mtbe中制备的样品是无定形的(图6a)。通过tga和dsc测试来自乙腈的结晶样品(图6b)。分解前约有6.4％的重量损失和两个吸热峰。样品是溶剂化物。应当理解，“详细描述”部分而不是“
发明内容”和“摘要”部分，旨在用于解释权利要求。
发明内容部分和摘要部分可以阐述发明人所设想的本发明的一个或多个但不是全部示例性实施方式，因此，无意于以任何方式限制本发明和所附权利要求。上面已经借助示出特定功能及其关系的实现的功能构造块描述了本发明。为了方便描述，在这里已经任意定义了这些功能构件的边界。只要适当执行指定的功能及其关系，就可以定义其他边界。关于被描述为属的本发明的方面，所有单独的物种被单独地认为是本发明的单独的方面。如果本发明的各方面被描述为“包括”特征，则还可以想到“由该特征构成”或“基本上由该特征构成”的实施方案。对特定实施方式的前述描述将能够充分地揭示本发明的一般性质，使得其他人可以通过应用本领域技术范围内的知识，在不脱离本发明的一般概念的情况下，容易地修改和/或改编诸如特定实施方式的各种应用，而无需进行过度的实验。因此，基于本文提出的教导和指导，这样的改编和修改意图在所公开的实施方式的等同形式的含义和范围内。应当理解，本文的措词或术语是出于描述而非限制的目的，使得本说明书的术语或措辞将由技术人员根据教导和指导来解释。本发明的广度和范围不应受到任何上述示例性实施方式的限制。本文描述的所有各个方面、实施方式和选择可以以任何和所有变型进行组合。本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均以相同的程度通过引用并入本文，就如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入一样。如果在本文档中术语的任何含义或定义与通过引用并入的文档中相同术语的任何含义或定义在一定程度上冲突，则以在本文档中分配给该术语的含义或定义为准。当前第1页12