本发明涉及莫达非尼的组合物用于治疗抑郁症的应用，特别是莫达非尼与帕罗西汀的组合用于治疗伴有认知功能损伤的抑郁症。
背景技术：
抑郁症（majordepressivedisorder，mdd）是以显著而持久的情绪低落、思维迟缓和精神运动性抑制为特征的一种精神障碍。抑郁发作以与处境不相称的心境低落为主，可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至发生木僵，严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状，某些病例的焦虑与运动性激越很显著。抑郁症在全球范围内已成为严重影响生活质量的一大精神疾病。
目前治疗抑郁症的药物主要有：三环类抗抑郁药（tca），如阿米替林等；单胺氧化酶抑制剂（maoi），如苯乙肼，以及新型的选择性抑制剂吗氯贝胺等；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（ssri），如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、艾司西酞普兰等；选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（snri），如文拉法辛、度洛西汀等；5-羟色胺受体拮抗和5-羟色胺再摄取抑制剂（sari），如曲唑酮；选择性5-羟色胺再摄取激活剂（ssra），如噻奈普汀；去甲肾上腺素能及特异性5-羟色胺能抗抑郁药（nassa），如米氮平；去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（ndri），如安非他酮等；选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（nri），如瑞波西汀。这些药物在有效性和安全性方面各有特点，但是主要针对的还是抑郁症的情绪障碍。
人们已经发现部分抑郁症患者出现严重的认知损害，对于患者的社会交往、家庭生活和学习工作产生重大的影响。抑郁症患者认知功能损害的临床表现包括执行功能障碍、记忆障碍、注意力障碍、反应时间延迟等等。其发病机理尚不明确，存在多种假说，例如努力加工假设与认知速度假设（认为抑郁症认知功能障碍主要与自动加工任务中信息处理速度减慢有关）、海马功能不足假说、皮质醇浓度改变假说、额-顶叶神经回路和默认模式网络功能紊乱假说、以及额叶皮质下神经环路障碍假说等等。
然而，有报道一些抗抑郁药会加重认知功能损害。如三环类抗抑郁药由于h1受体的镇静作用阻碍感觉运动信息的产生，抗胆碱能作用限制记忆信息即时使用、限制信息转化成长期记忆、限制信息的检索、加重记忆损害。还有文献报道，与其他ssri相比帕罗西汀可导致更差的认知测试成绩，人体试验表明短期服用帕罗西汀可降低认知功能，这一负面影响可能是由帕罗西汀的抗胆碱能和镇静作用导致的。
莫达非尼是新一代精神兴奋药，在国内被准用于阻塞性睡眠呼吸暂停引起嗜睡的成年患者的促醒。研究发现莫达非尼可以刺激脑中的组胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺及食欲肽系统，但却未能发现其单独的作用位点及结合受体。已有研究报道莫达非尼能显著改善空间记忆、决策能力、计划能力、视觉模式的记忆等认知功能。莫达非尼还能改善其他精神疾病的认知功能障碍，包括注意力缺陷/多动障碍和精神分裂症。莫达非尼对工作记忆的认知作用与其对前额皮质中去甲肾上腺素和多巴胺的作用有关。还有人提出莫达非尼对谷氨酸能通路的作用可能与此有关。莫达非尼可诱导海马区谷氨酸释放，可增加健康志愿者的海马区域血流量，这可能是莫达非尼改善pal测试（配对联想学习）成绩的潜在机制。还有研究显示，经莫达非尼治疗的患者完成与工作记忆相关的任务时，其前额叶及前扣带回的血流信号减低，研究者认为这可能说明经莫达非尼治疗后患者前额叶认知信息处理效率增加。近年来国外也有人进行ⅲ期临床试验研究莫达非尼单用对缓解期抑郁症的认知改善作用。但是，莫达非尼单用对抑郁症的效果有限，并且许多相关研究结果互相矛盾。
临床上对于抑郁症，特别是伴有认知功能损伤的抑郁症的治疗，尚缺乏疗效明确的治疗手段，需要进一步的研究。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种治疗伴有认知功能损伤的抑郁症的新方法。本发明的技术方案是：
莫达非尼与帕罗西汀的的组合用于制备治疗伴有认知功能损伤的抑郁症的药物中的应用。
发明人发现，莫达非尼与帕罗西汀的组合可显著改善发作期抑郁症的症状，同时改善认知功能损伤，尤其是增强学习能力和记忆能力。在改善抑郁和/或改善认知方面二者具有协同增效作用，从而实现了本发明的目的。
优选地，本发明所述的抑郁症是处于发作期的抑郁症。
优选地，本发明所述的认知功能损伤是学习能力和记忆能力的下降。
发明人发现，莫达非尼的用量对于组合物抗抑郁和改善认知功能具有显著的影响，通常的剂量往往难以达到协同的效果。令人惊奇的是，低剂量的莫达非尼具有优异的效果。
优选地，所述的组合中莫达非尼与帕罗西汀的质量比为0.01:1至0.1:1。
更优选地，所述的组合中莫达非尼与帕罗西汀的质量比为0.01:1至0.05:1。
进一步优选地，所述的组合中莫达非尼与帕罗西汀的质量比为0.01:1。
本发明提供的莫达非尼与帕罗西汀的组合可显著改善发作期抑郁症的症状，并且同时改善认知功能损伤，特别是增强学习和记忆能力，具有协同增效作用。
具体实施方式
下面用实施例对本发明进行进一步说明，但不以任何方式来限制本发明。
说明：实施例中所用的莫达非尼按照专利us4177290的方法制备得到，帕罗西汀（盐酸盐）从sigma公司购得。
实施例莫达非尼与帕罗西汀联用对抑郁症模型动物的治疗作用
动物及分组处理：选用sd健康雄性大鼠，单笼正常喂养。随机分为空白对照组、安慰剂组、莫达非尼单用组、帕罗西汀单用组、联用a组（莫达非尼与帕罗西汀质量比为0.01:1）、联用b组（莫达非尼与帕罗西汀质量比为0.05:1）、联用c组（莫达非尼与帕罗西汀质量比为0.1:1）、联用d组（莫达非尼与帕罗西汀质量比为1:1），每组各15只动物。
造模：在试验的第1天至第21天内给予除空白对照组之外的其他各组大鼠每日1种刺激（第1至第7天分别给予昼夜颠倒24小时、2℃冷水游泳、停水24小时、停食24小时、夹尾5分钟、50v电压点击足底5秒以及160hz水平震荡5分钟的刺激，第8至第21天继续2次循环）。同种刺激不连续出现，使动物无法预料刺激的发生。空白对照组不予任何刺激。
药物配制和给药：莫达非尼和帕罗西汀分别用0.5％羧甲基纤维素钠溶液研磨，按比例分别配制成莫达非尼、帕罗西汀、莫达非尼帕罗西汀0.01:1、莫达非尼帕罗西汀0.05:1、莫达非尼帕罗西汀0.1:1以及莫达非尼帕罗西汀1:1的各药物溶液。在试验的第1天至第21天内每日对动物进行灌胃给药，给药量为2ml。给药剂量分别为：莫达非尼单用组20mg/kg莫达非尼，帕罗西汀单用组20mg/kg帕罗西汀，联用a组20mg/kg帕罗西汀和0.2mg/kg的莫达非尼，联用b组20mg/kg帕罗西汀和1mg/kg的莫达非尼，联用c组20mg/kg帕罗西汀和2mg/kg的莫达非尼，联用d组20mg/kg帕罗西汀和20mg/kg的莫达非尼。安慰剂组每日灌胃2ml的0.5％羧甲基纤维素钠溶液。
抑郁和认知功能测试：进行探洞实验和morris水迷宫试验以评价动物抑郁症状和认知功能情况，每组用该组动物的平均值来表示测试结果。
探洞实验：将大鼠依次放入旷场测试箱（50cm×50cm×40cm）中，测试箱底部有16个圆形小洞，放入大鼠后2min开始记录，测试时间20min，记录探洞次数、活动时间与总路程。以每组所有大鼠数据的平均值表示测试结果。在21天的试验期间，每7天进行一次。
morris水迷宫试验：水迷宫为直径180cm，高50cm的圆形水池，水迷宫试验的平台置于水面下1cm。在每周的第3至第6天进行定位航行的训练试验，每天训练4次，实验前动物自由游泳2min，然后将大鼠面向池壁分别从4个象限放入水中，训练时间为120s。若时间范围内找到平台，算作寻台成功并记录其寻台潜伏期；若动物没有发现平台，训练结束，其寻台潜伏期记录为120s。在21天的试验期间，每7天进行一次。
试验结果和评价：
探洞实验是目前经典的抑郁症状测试方法。与正常情形相比，大鼠的探洞次数减少、活动时间缩短和/或活动路程减少时，可判定为出现抑郁行为。探洞次数减少越少、活动时间越短、活动路程越短，说明抑郁症状越重。
morris水迷宫试验是常用的动物认知功能测试方法，动物的寻台潜伏期与其认知能力有关，特别是反映出大鼠的学习能力和记忆能力。寻台潜伏期越长说明学习能力和记忆能力越差。
表1-3列出了试验的结果。
表1：第1周各组动物探洞试验和morris水迷宫试验结果
表2：第2周各组动物探洞试验和morris水迷宫试验结果
表3：第3周各组动物探洞试验和morris水迷宫试验结果
本试验对孤养动物外加各种不可预见性刺激，造成动物获得性无助的抑郁状态，从结果可以看出，动物模型造模成功。安慰剂组探洞次数出现显著减少、活动时间以及活动路程均显著缩短，可类比人类抑郁症发作期行为表现；另外，水迷宫试验发现动物寻台潜伏期显著延长，表明伴随有学习和记忆能力的显著下降。
从试验结果可以得出以下结论：
与单独的莫达非尼或者帕罗西汀相比，含低剂量莫达非尼的莫达非尼帕罗西汀组合在用于发作期抑郁症大鼠时，在抗抑郁和改善认知，尤其是增强学习能力与记忆能力方面效果更好，该组合在抗抑郁和改善认知方面都存在协同增效作用，而含通常剂量莫达非尼的莫达非尼帕罗西汀组合则基本不存在协同作用。莫达非尼与帕罗西汀质量比为0.01:1至0.1:1时，有很明显的协同增效作用，尤其是在莫达非尼帕罗西汀质量比0.01:1至0.05:1时则更为明显。