本发明涉及一种治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变的中药组合。
背景技术：
慢性胃炎具有病程长，病症多样，易复发等特点，单独运用西医西药治疗慢性萎缩性胃炎、胃癌前病变目前尚无明确疗效，临床上常采用中西药联合使用治疗如胃富春片联合瑞巴派特、叶酸等治疗慢性萎缩性胃炎、胃癌前病变等，且癌前病变总有效率＜70％。抗菌、消炎、保护胃黏膜的治疗比较单一，长期效果观察疗效较差，现代医学认为，幽门胃酸分泌失衡、螺旋杆菌(hp)感染是本病的主要原因，因此治疗主要是制酸、抗hp、保护胃黏膜，改善胃动力、助消化，必要时行手术治疗，虽然具有一定的疗效，但因其不良反应大、复发率高、疗程长的问题，使临床应用受到一定局限。
文献：张也青,柯樱,叶冠.胃复春片治疗慢性萎缩性胃炎及胃癌前病变的临床应用和研究现状[j].上海医药,2018,39(07):43-46.也报道了使用胃富春片治疗慢性萎缩性胃炎及胃癌的情况；
现代医学研究表明，中药治疗慢性胃炎兼有提高机体核酸代谢免疫能力，增强胃肠粘膜屏障，改善粘膜下微循环，阻止胆汁反流；抗hp感染，促进炎症消退等综合作用，并能促使萎缩腺体及肠化、非典型增生的逆转。中医治疗胃病理论源于辨证论治，偏重长期调摄；同时中药具有多靶点、多效用的特点，作用温和而广泛，且副作用少。对减少疾病复发、控制其向萎缩性胃炎发展有重要意义，展现了中医药在该研究领域的较大优势和潜力。
因此，如何使用中药治疗慢性胃炎，以避免西药的副作用，是目前临床需要解决的迫切技术问题。
技术实现要素：
本发明的目的是公开一种中药组合物，制剂及在制药中的应用和制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
所述的中药组合物由包括如下质量份数的原料制备的：
柴胡3～9份，玄参3～9份，佛手1～6份，水线草3～45份，制大黄3～9份，半枝莲3～45份，知母3～9份，连翘3～9份，北沙参3～45份，蜀羊泉30～45份，黄芩3～9份；
优选的，所述的中药组合物由包括如下质量份数的原料制备的：
柴胡6～9份，玄参6～9份，佛手4.5～6份，水线草15～45份，制大黄6～9份，半枝莲15～45份，知母6～9份，连翘6～9份，北沙参15～45份，蜀羊泉15～45份，黄芩6～9份；
最优选的，所述的中药组合物由包括如下质量份数的原料制备的：
柴胡9份，玄参9份佛手4.5份，水线草15份，制大黄9份，半枝莲15份，知母9份，连翘9份，北沙参15份，蜀羊泉15份，黄芩9份；
本发明还涉及一种含有上述中药组合物药物制剂，所述的药物制剂包括治疗有效量的所述的中药组合物和医学上可接受的载体，所述的载体包括赋形剂，如淀粉，糊精等、甜味剂如甜菊素、着色剂如番茄红素。
所述的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：
将上述的各原料加8～10倍质量的水煎煮1～3小时，过滤，滤液浓缩至80-85℃下的相对密度为1.15-1.20，冷却，加入体积浓度为75～85％乙醇，溶液使之含醇量达55～65％(质量)，静置40-48小时，取上清液，减压回收乙醇，并浓缩至80-85℃下的相对密度为1.30-1.35，获得浸膏，即为所述的中药组合物；
所述的含有上述中药组合物的药物制剂的制备方法为常规的，将所述的浸膏与所述的载体混合，然后采用本领域公知的方法，制备成为颗粒剂或者粉剂。
或者，将上述的各原料加8～10质量的水煎煮1～3小时，收集水煎液，即为所述的中药组合物，直接服用；
动物试验和临床试验证明，本发明所述的中药组合物，对于慢性胃炎具有显著疗效，其治疗慢性胃炎、胃癌前病变等病，不需联用西药，总有效率达92.1％,病理有效率达79.4％，可以用于制备治疗慢性胃炎的药物。
所述的慢性胃炎包括慢性浅表性胃炎、慢性糜烂性胃炎和慢性萎缩性胃炎。胃癌前期病变指慢性胃炎伴有胃粘膜异型增生、萎缩性变或大肠型肠化生；
本发明可通过口服途径施加于需要治疗的患者，剂量一般为(100～130生药)/天，具体，可根据患者的年龄病情，由医师决定；
本发明由蜀羊泉、半枝莲、水线草、连翘、黄芩、知母、制军(熟大黄)、玄参、北沙参、佛手和柴胡十一味中药炮制而成，该方组方合理，君、臣、佐、使分明，且不含珍惜动物药材、有毒药材及标准外药材。本方清热解毒，养阴润燥，疏肝和胃，以蜀羊泉为君药；半枝莲、水线草、连翘、黄芩、知母、制军、玄参为臣药；北沙参、佛手和柴胡为佐药；柴胡引诸药入肝经，胃经，为使药。并且现代医学验证资料证实本方中药对慢性胃炎之炎症充血、糜烂、萎缩、异形增生等最为适用。
本发明的有益效果是：
清热解毒，养阴润燥，舒肝和胃。主治慢性胃炎、慢性萎缩性胃炎、胃黏膜糜烂、胃黏膜肠上皮化生及异形增生，尤具有对逆转胃癌前期病变的疗效，无毒副作用，长期服用，没有依赖性。
具体实施方式
实施例1
处方：
柴胡9份，玄参9份佛手4.5份，水线草15份，制大黄9份，半枝莲15份，知母9份，连翘9份，北沙参15份，蜀羊泉15份，黄芩9份；
将上述的各个原料，分别加8倍量的水煎煮2次，每次1.5小时，煎液滤过，合并，滤液浓缩至80℃下的相对密度为1.17，待冷却后加入80％乙醇溶液使之含醇量达60％，静置44小时，取上清液，回收乙醇并浓缩至80℃下的相对密度为1.30，获得浸膏。
然后加入浸膏质量2.3倍量的糊精，0.2倍量的甜菊素，混匀，制粒，干燥，即得颗粒剂或者粉剂，溶于水中服用。
实施例2
柴胡9份，玄参9份佛手4.5份，水线草15份，制大黄9份，半枝莲15份，知母9份，连翘9份，北沙参15份，蜀羊泉15份，黄芩9份；
制备方法：每日1剂，水煎两次后，药液混合共400ml，每日分2次服完。
实施例3
处方：
柴胡6份，玄参6份，佛手6份，水线草45份，制大黄6份，半枝莲45份，知母6份，连翘6份，北沙参45份，蜀羊泉45份，黄芩6份，制备方法：每日1剂，水煎两次后药液混合共400ml，每日分4次服完。
实施例4
处方1动物试验数据：
a建立用酒精和牛磺胆酸钠诱发大鼠慢性胃炎的模型，并观察实施例1的浸膏对诱发的大鼠慢性胃炎的预防性治疗作用(东方药品科技实业公司，陈钢，1994.12-1995.8)。
方法：
1、大鼠实验性慢性胃的模型制备
取体重180～200g的sd大鼠80只,雌雄兼有,随机分组,在第1个月,每隔5天,第2个月每隔7天,潭服600酒精2mlー次,其间以10mmol/l的牛磺胆酸钠溶液作饮料随意饮用,第3个月,第4个月则分别用40％酒精及10mmol/牛磯胆酸钠溶液,每隔3天,轮换作为料随意饮用,直至第4个月底。
2、预防性治疗实验步骤:
第5个月开始,每隔3天给所有大鼠轮换用40％酒精及10mol/l牛胆酸钠溶液作为饮料饮用。(给药组)同时开始给大鼠灌服下列各药物,每日一次,连续1个月。
3、组别与剂量:
(1)实施例1的药物高剂量组:每次剂量1ml/100g(6g/kg,相当于生药3.4g/kg,为临床一日剂量38倍)；
(2)实施例1的药物低剂量组:每次判量1ml/100g(3g/kg,相当于生药19.4g/kg,为临床一日剂量19倍)；
(3)三九胃泰对照组：(每次量1ml/100g(5.2g/kg，为临床一日剂量62.5倍)；
(4)慢性胃炎模型组：
(5)正常组:以蒸馏水作为饮料用,每组动物数均为20只左右，雌雄兼有。
4、观察指标及测试方法
实验结束(停止灌服药物后),各组动物均禁食24小时(仍自由饮水)后,用乙酰麻醉大鼠,剖腹结扎贲门,幽门,摘出全胃,洗去表面血污用滤纸吸干，沿胃大弯剪开,加10ml新鲜蒸馏水，洗新鲜馏水,洗净胃组织，将浸洗液离心，4000rpm10分钟，取上清液做胃液成分分析，并将沉淀物称重，同时再胃底、幽门等部位做取材做组织学检查。
5、结果
表1
表1的结果显示，各組对模型大的胃蛋白晦含量虽然统计上无差异(p>0.05)但从趁势上看,模型组含量低于其它,一般临床上慢性胃炎患者胃液中的胃蛋白酶含量较低；
表2
表2的结果显示，模型组大鼠的胃液ph比正常组显著高，而试验对照组(三九胃泰)和检品组科显著提高胃液的酸度，且检品组的这种提高呈一定量的量效关系。
表3
表3结果显示,模型组大鼠胃液中含乳酸的大鼠个数显著高于正常組,虽然三九胃泰组和检品组与模型组比较胃液中乳酸的大鼠个数在统计上无差异,但在数值上有降低的趁势,一般临床上慢性胃炎患者的胃液中含大量乳酸。
表4
表4显示模型组的大鼠胃中内容物重量显著高于正常组，说明模型组的大鼠胃排空受影响，但其余各组与模型组比较无差异。
病理结果显示模型组动物胃粘膜的组织形态与正常组动物相比较,粘膜上皮细胞缺损较严重,腺体底部见淋巴细胞漫润,粘膜肌层增生明显,在粘膜的间质中见肌纤维增生,给药组的高剂量组动物胃粘膜及粘膜肌层增生,较模型组轻,腺体排列较整齐紧密。但这些胞形态并未完全恢复到象正常组一样。
结论：1、从大鼠胃液成分分析可知,模型组大鼠在胃液ph(值)液中含乳酸的大鼠个数和胃排空上与正常组比较均有显著差异(p<0.05)；病理结果也显示两组有差别,因此可以说慢性胃模型是成立的。
2、实施例1的药物在预防性治疗大鼠慢性胃炎中,对胃液的ph值有显着改善(p＜0.05),且有量效关亲,虽然本品对慢性胃炎大鼠的胃蛋白酶含量升高及乳酸阳性率的降低无统计学意义，但有改善的趋势。
3、病理结果显示,复方蜀羊泉合剂对慢性胃炎的病量改变由一定预防保护作用。
b实施例1的药物对人体胃癌sfc-790实验抗肿瘤试验(第二军医大学新药评价中心袁伯俊，严惠芬1998.1-4)：
目的观察复方蜀羊泉合剂对人体胃癌sgc-790异种接种于裸鼠模型的抗肿瘤作用。
受试药物：实施例1的药物
溶剂：5％cmc-na溶液。配制方法：受试物按需要量稀释取出，以5％cmc-na溶液加至所需量。动物：裸鼠，由上海肿瘤所提供，鼠龄6周。动物数：试验组及阳性对照组每组6只，溶剂对照组为10只。瘤源：人体胃癌sgc-7901,由上海肿瘤所提供。剂量分组：实验分5，10g/kg二组，第一批实验于肿瘤接种后第二天开始给药，每天一次，连续30天，第二批实验于肿瘤接种后第二天开始给药，每天二次，连续30天，其总剂量比第一批多一倍。
给药方案：口服给药。对照组：给药使用环磷腺苷ctx,30mg/kg,ip×7天，空白对照组即溶液对照组，5％cmc-na溶液ig，每天一次，连续30天。试验方法：取生长旺盛的瘤源，无菌条件下匀浆法制备成约2×107ml细胞悬液，在妹纸裸鼠皮下接种0.2ml/只，次日按二批实验方案分别给药，末次给药后次日处死各组动物取肿瘤称重，于溶剂对照组的肿瘤比较按下式计算肿瘤抑制率。
肿瘤抑制率(％)＝(溶剂组平均瘤重-给药组平均瘤重)/溶剂组平均瘤重×100％。
表5
表5为实验结果，实验结果：每天一次给药5，10g/kg组的抑瘤率分别为6.4％和9.85％，基本无效。同样剂量每天二次给药，5，10g/kg给药组的抑瘤率分别为17.2％和30.5％，表明大剂量(10g/kg)给与裸鼠，一天二次，由一定的抑瘤作用。
实施例2的药物的临床试验数据：
慢性胃炎伴胃粘膜异形增生、萎缩性变或大肠化患者97例。其中男59例，女38例，年龄31-80.平均年龄53.3±12.7虽。胃粘膜异型增生、萎缩性变及重度大肠化者75例，占患者总数77.3％。97例患者分两组进行观察：
治疗组63例，男36例，女27例，年龄31-80岁，平均年龄53.7±13.0岁，胃粘膜异型增生、萎缩性变及重度大肠化者48例，占76.2％。
对照组34例，男23例，女11例，年龄33-69岁，平均年龄52.7加减12.0岁，胃粘膜异型增生、萎缩性及重度大肠化者27例，占79.4％。
治疗组以汤药每日一剂，每日两次空腹时口服，对照组以维酶素5片tid，灭滴灵0.2tid，得乐冲击1袋tid口服治疗，三个月为一个疗程。
观察方法：由同一医师观察记录，治疗前后均做胃镜检查，并取胃窦、胃角部位胃粘膜由两位病理医师共同分析确诊，一到两个疗程后由同意医师复查胃镜，并取同一部位胃粘膜作病理分析。
疗效标准：
显效：临床症状消失，镜下胃粘膜活检标本病理检查胃粘膜异型增生、萎缩性变消失，或大肠型肠化生消失。
有效：临床症状基本环节；镜下胃粘膜活检标本病理检查胃粘膜异型增生、萎缩性变或大肠型肠化生程度减轻(重、中度转为轻度)。
无效：临床症状无明显改善，镜下胃粘膜活检标本病理检查胃粘膜异型增生、萎缩性变或大肠型肠化生均无减轻，甚至加重。
结果：
临床症状：治疗组显效34例，有效24例，无效5例，有效率92.1％，对照组显效12例，有效13例，无效9例，有效率73.5％。两组比较有统计学差异(x2＝6.88，p＜0.05)
病理：治疗组63例，显效40例，有效10例，无效13例，有效率79.4％，对照组34例，显效9例，有效8例，无效17例，有效率50.0％，两组比较由统计学差异(x2＝12.85，p＜0.005)
病理之胃癌前兆性胃粘膜病变(异型增生、萎缩性变及重度大肠化)治疗组48例，显效30例，有效9例，无效9，有效率81.3％。对照组27例，显效9例，有效8例，无效10例，有效率63.0％，两组比较有统计学差异(x2＝7.35，p＜0.05)实施例3临床试验数据：
选择60例均有不同程度的中上腹饱闷感或疼痛、嗳气、食欲减退，少数患者有恶心、腹泻等症状。舌淡苔薄，脉弦居多。60例患者均经胃镜检查，确诊为慢性胃炎。治疗组中糜烂性胃炎6例，萎缩性胃炎15例，浅表性胃炎9例。对照组中糜烂性胃炎9例，萎缩性胃炎12例，浅表性胃炎9例。60例患者均做病理切片，治疗组中中度大肠型肠腺化生13例，重度大肠型肠腺化生14例，不典型增生3例。对照组中中度大肠型肠腺化生。试验组19例，重度大肠型肠腺化生5例，不典型增生6例。对照组单用西药治疗，胃酶素。每日3次，每次4片，卡那霉素0.5g，复合维生素b，加200ml冷开水口服，每日3次。分级标准：显效：诸症小时，胃镜自身对照检查，萎缩性胃炎转变为浅表性胃炎，病理切片自身对照，大肠型肠腺化生、不典型增生消失，或大肠型肠腺化生转为小肠型肠腺化生。有效：症状基本小时，胃镜自身对照检查，萎缩性胃炎转为浅表性胃炎，病理切片对照，重度大肠型肠腺化生转为中、轻度大肠型肠腺化生，或中度大肠型肠腺化生转为轻度大肠型肠腺化生。无效：治疗前后症状稍有改变或者无明显改变。胃镜、病理切片无变化或加重，或中途转为手术者。结果：治疗组胃镜治疗前后对照显效9例，有效17例，无效4例，有效率87％。治疗组病理切片前后对照，显效17例，有效9例，无效4例，有效率87％。对照组显效3例，有效8例，无效19例(其中1例中途转为手术治疗)，有效率37％。对照组病理切片显效5例，有效2例，无效23例，有效率23％。胃镜结果两组对照统计学有差异(x2＝13.819，p＜0.001)；病理切片两组对照有统计学差异(x2＝21.818，p＜0.001)
实施例5
实施例1处方毒副作用动物实验：
受试物：实施例1的药物，动物：昆明种小白鼠,由第二军医大学实验动物中心提供,动物合格证号02-25-6号。体重18-22g，雌雄各半，动物数20只，剂量50g/kg。方法：20只小鼠禁食12小时后,每只小鼠以最大可灌浓度(50％)和最大可灌容积(0.5m/10g)ig复方蜀羊泉混悬液,溶剂为生理盐水。一天给药两次,观察7天内动物的毒性反应及死亡情况。结果给药后小鼠伏卧少动,呼吸加快,精神食欲臧、大便为土黄色,成形,于24小时后基本恢复。毛紧贴身,眼睛有神。仅雌性8号小鼠给药后48小时死亡,尸检肉眼未见明显病变。7天后动物体重均有增加。
表6
结论小鼠ig(一日两次)的ld50＞50g/kg。相当于240倍acd以上。
big实施例1的药物对大鼠的最大耐受实验
本突验观察了实施例1的药物对大鼠的最大耐受试验,并得出了大鼠ig实施例1的药物的最大耐受剂量mtd为20.0/kg
受试物名称：实施例1的药物
配制方法：临用前加胜利盐水研磨，配制成适当浓度的混悬液。动物：sd大鼠，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，实验动物质量合格证号医动字第02-49-2号。体重120-150g。性别对半。动物数20只。剂量20/kg。方法禁食14小时(供水),早晚各ig1次。复方蜀羊泉冲剂最大可灌浓度为50％，每只大鼠最大可灌容量(2,0ml/100g)。观察给药后7天内动物的中毒及死亡情况。结果：给药后动物活动自如，毛紧贴身，且由光泽，食欲、粪便剂其他情况均良好，7天后每只动物体重均由增加。未见任何毒性反应及死亡。
表7
结论：
大鼠igmtd为20.0/kg，相当于推荐临床用量的60.6倍。