本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种多发性硬化的药物及其制备。
背景技术：
多发性硬化(multiplesclerosis，ms)是一种常见的以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为特征的自身免疫性疾病，多发性硬化可引起感觉改变、视觉障碍、肌肉无力、讲话困难、认知障碍和平衡障碍等症状，严重的可以导致活动性障碍和残疾。多发性硬化在欧洲白人中的发病率高达1/2000，大多数患者症状首次发作的年龄在20-30岁之间。在美国，多发性硬化是导致中青年致残的第二大原因，仅次于车祸。在80％的病例中，该疾病最初是通过发作而进展，数周或数月后完全康复(完全减退期)或伴有后遗症。然而，仍有高达40％-70％的病例，在经历最初减退期后进展为渐进形式，部分患者随时间推移，逐渐发生功能性后遗症，在多发性硬化发病后的平均20年，行走能力逐渐丧失。
醋酸格拉替雷(glatirameracetate，ga)，是一种人工合成的混合肽类制剂，由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和赖氨酸四种氨基酸组成，它是以色列梯瓦(teva)公司原研开发的产品，是目前世界上用于治疗多发性硬化最主要的药物之一，在欧美市场占有极高比例。醋酸格拉替雷的化合物专利早已于2014年到期，但因其技术门槛高，我国国内仍没有仿制药的制剂品种上市。醋酸格拉替雷中的四种氨基酸，在中枢神经系统的髓鞘碱性蛋白中常见，在体内可以作为免疫系统的诱饵，从而减缓自身免疫作用引起的病变退化。通常多发性硬化的临床诊断需要发现两个阶段的症状和征兆，但是fda批准在第一阶段症状出现后就可以使用醋酸格拉替雷了。醋酸格拉替雷是目前唯一一种可在疾病早期使用的药物。
生物素(或维生素h)，是一种普遍存在的维生素，微溶于水，其天然存在于多种食物中，例如内脏、蛋类、蔬菜等。现代医学研究建议人们每天摄入0.03毫克的生物素。在体内，生物素是能量代谢和脂肪酸产生过程中羧化酶的辅酶，是脂肪和蛋白质代谢不可或缺的物质，生理功能极为重要，但其在血液中的半衰期短，仅为2h左右。2015年，一项来自medday制药公司的ⅲ期临床试验结果显示，生物素在改善进行型多发性硬化症时涉及到两个过程：促进髓鞘形成以及增加能量的代谢。具体而言，口服大剂量生物素有助于减缓、阻止甚至于完全扭转与中枢神经系统脱髓鞘相关的进行型障碍，从而改善进行型多发性硬化症的病患症状。
醋酸格拉替雷和生物素的分子结构式如下：
如上所述，醋酸格拉替雷和生物素可以在不同的环节起效，醋酸格拉替雷能改善自身的免疫系统，生物素则能促进髓鞘、并增强病患的能量代谢。
由于醋酸格拉替雷是混合多肽制剂，稳定性差，而生物素仅微溶于水，因此目前临床上，醋酸格拉替雷是一种预充式的无菌注射针剂，生物素则是以口服的片剂为主。二者在给药方式和剂型上均不同。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种治疗多发性硬化的药物组合物及其制备。
本发明的目的，将通过以下技术方案得以实现：一种治疗多发性硬化的药物组合物，其特征在于：包括醋酸格拉替雷和生物素钠。
进一步地，前述的一种治疗多发性硬化的药物组合物，其中，该药物组合物为无菌注射液或冻干无菌粉末。
更进一步地，前述的一种治疗多发性硬化的药物组合物，其中，无菌注射液中，醋酸格拉替雷的浓度为10mg/ml，生物素钠的浓度为100mg/ml；冻干无菌粉末中，醋酸格拉替雷和生物素钠的质量比为1：10。
一种醋酸格拉替雷和生物素钠组合物的制备方法，包括如下步骤：一、生物素制备生物素钠：室温下将生物素搅拌悬浮于水中，缓慢加入氢氧化钠溶液，直至生物素全部溶解，氢氧化钠与生物素的摩尔量相等，干燥后得生物素钠；二、配制醋酸格拉替雷和生物素钠组合物：室温下将醋酸格拉替雷和生物素钠在医学上可接受的载体中溶解，溶液ph值调节在5.5～7.5，定容或定重，除菌过滤，制得醋酸格拉替雷和生物素钠组合物溶液。
进一步地，所述的一种醋酸格拉替雷和生物素钠组合物的制备方法，其中，第二步骤中，医学上可接受的载体为注射用水。
进一步地，所述的一种醋酸格拉替雷和生物素钠组合物的制备方法，其中，第二步骤中，除菌过滤采用的0.22μm的聚偏二氟乙烯(pvdf)过滤膜或聚醚砜(pes)过滤膜过滤。
进一步地，所述的一种醋酸格拉替雷和生物素钠组合物的制备方法，其中，制得的醋酸格拉替雷和生物素钠组合物溶液中，醋酸格拉替雷的浓度为10mg/ml，生物素钠的浓度为100mg/ml。本发明中提出的醋酸格拉替雷和生物素钠组合物的无菌注射液，申请人充分考虑了其中高浓度生物素钠带来的高渗透势问题，因为预期给药方式为皮下注射或静脉注射，日剂量为醋酸格拉替雷20-40mg与生物素钠200-400mg，这种小容量(<4ml)注射液可以允许有一定量的高渗透势，根据试验，所述浓度为100mg/ml生物素钠及组合物溶液的渗透势对血浆中血液细胞影响较小。
更进一步地，所述的一种醋酸格拉替雷和生物素钠组合物的制备方法，其中，将制得的醋酸格拉替雷和生物素钠组合物溶液灌装进入至无菌生物袋，制成醋酸格拉替雷和生物素钠组合物注射液母液。制得的醋酸格拉替雷和生物素钠组合物溶液可以按不同规格，优选0.5ml至5ml，无菌分装进西林瓶、注射针或安剖瓶，制成适合临床使用的小剂量无菌注射液。
更进一步地，所述的一种醋酸格拉替雷和生物素钠组合物的制备方法，其中，将制得的醋酸格拉替雷和生物素钠组合物溶液分装进西林瓶，然后将西林瓶装载进冻干机，冻干胶塞半加塞；冻干程序：-45℃4h，-25℃16h，-15℃12h，0℃2h，5℃2h，20℃>4h；冻干结束后，破真空，压塞，西林瓶出箱，轧铝盖，制得醋酸格拉替雷和生物素钠组合物注射用冻干无菌粉成品，冻干无菌粉成品中醋酸格拉替雷和生物素钠的质量比为1:10。
本发明突出效果为：多发性硬化症是一种自身免疫病，没有药物可以治愈，醋酸格拉替雷是现有的治疗多发性硬化症最安全的药，但药效不是很明显，生物素治疗多发性硬化症处于临床阶段，两种药物的作用机理不同。然而本发明申请创造性地先将生物素转变为生物素钠，使其水溶性大大提高，然后再将其与醋酸格拉替雷复配，制成便于皮下注射或静脉注射给药的注射液或冻干粉制剂，解决了制剂组合物制备难题，将醋酸格拉替雷与生物素钠联合用药协同作用，能更有效地治疗多发性硬化症。
具体实施方式：
下面通过具体实验对本发明申请进行详细说明。应当理解，此处所描述的具体实验仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实验一。
生物素钠的制备：
称取1.00kg的生物素，倒入20l玻璃反应釜中，加入10l的纯化水，开启搅拌。另称取160g的固体氢氧化钠，配制成质量分数为10％的氢氧化钠水溶液。向生物素悬液中缓慢加入上述氢氧化钠溶液，期间注意搅拌和混悬液ph，直至目视生物素全部溶解。继续搅拌，并调节溶液ph至6.5。将制成的溶液分盘载入冻干机，冷冻干燥，制得转盐后的生物素钠1.05kg。
实验二。
醋酸格拉替雷和生物素钠组合物注射液的制备：
取已清洁的3l玻璃三颈反应瓶，加入1.60l注射用水，加入实验一制备的生物素钠200g，磁力搅拌至全溶。另准确称取21.2g醋酸格拉替雷api(水分5.7％)，加入反应体系，慢速搅拌至全溶。调节溶液ph至6.5，补加252.3g注射用水，此时溶液的总体积为2.00l。将溶液用一个0.22μm的pvdf过滤器过滤进2l无菌生物袋，此即批量的醋酸格拉替雷和生物素钠组合物注射液母液。经含量检测，醋酸格拉替雷的浓度为10.0mg/ml，生物素钠的浓度为99.3mg/ml。
实验三。
醋酸格拉替雷和生物素钠组合物注射用冻干粉的制备：
取配实验二制好的醋酸格拉替雷和生物素钠组合物注射液，再次经一个0.22μm的pvdf过滤器过滤分装进5ml西林瓶，规格1ml/瓶。将西林瓶装载进冻干机，冻干胶塞半加塞。设置冻干程序：-45℃4h，-25℃16h，-15℃12h，0℃2h，5℃2h，20℃>4h。冻干结束后，破真空，压塞，西林瓶出箱，轧铝盖，制得醋酸格拉替雷和生物素钠组合物注射用冻干粉成品。经含量检测，醋酸格拉替雷的与生物素钠的质量比为1：10。
实验四。
醋酸格拉替雷和生物素钠组合物在治疗多发性硬化疾病中作用评价，采用eae模型试验。
eae模型，即实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis，eae)模型，是国际公认的多发性硬化动物模型，被广泛用于多发性硬化发病机制和评价免疫调节药物的实验研究。流程如下：选用c57bl/6雌性小鼠，使用经典的mog35-55/cfa免疫和ptx(百日咳毒素)接种诱导产生eae小鼠，在接种的同时给试验药物或对照一次，随后观察eae的发生和进展情况，过程及结果按照经典的临床指标5分法进行评分和统计。
具体地：取10-14周龄的c57bl/6雌性小鼠，体重18-20g。试验方法是使用经典的mog35-55/cfa免疫和ptx(百日咳毒素)接种诱导产生eae小鼠，具体是将mog35-55配制成1mg/ml的乳剂，皮下注射于小鼠背部两侧，随后2h和24h分别腹腔注射pbs稀释的ptx各一次，对照组不作处理。通常，eae小鼠将在5-18天内发病，且在随后有4周(28天)左右的进展期。
药物评价将小鼠分成三组，每组12只，体重相仿。给药仅是在接种mog35-55乳剂的同时给药一次，具体是一组给药醋酸格拉替雷和生物素钠组合物(10g/kg，以ga计)，一组给药teva的
上述实验数据揭示：醋酸格拉替雷和生物素钠组合物制剂易于制备，且在多发性硬化相关动物模型中有效，可应用于多发性硬化疾病的治疗。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。