一种软组织植入物及其用途的制作方法

本申请涉及一种软组织植入物及其用途，该软组织植入物由可降解医用聚氨酯和聚己内酯复合制成，可用于软组织填充或组织再生。
背景技术：
：近年来，用于微整形美容的可注射用填充材料发展十分迅速，其中透明质酸钠因为其良好的生物相容性和免疫原性被广泛运用，然而通过交联改善在体内被降解周期的透明质酸钠凝胶在人体内存在的时间在1年以内，需要重复注射保持微整形的效果，增加了安全风险和病人的痛苦，临床很需要刺激胶原纤维再生长久塑形的软组织植入物。市场上也有用胶原蛋白(也称胶原)制成的皮下填充物，同样也存在降解时间较短的问题，国外曾批过一种叫做童颜针的产品，其主要成分为plla，降解时间可以达到2年以上，但由于plla弹性较差，降解过程产生的局部酸性环境造成局部炎症反应明显，为此在国内一直没有得到cfda的批复，为此，我公司经过了多年研发，以壳聚糖为扩链剂，制备了降解产物为中性、生物相容性好的可降解聚氨酯，以该聚氨酯为基础材料，可以制成皮下填充、除皱、乳房假体填充以及药物载体等产品，疗效显著，市场前景广阔。本研究团队曾申请了国内专利(申请号：cn201811263478，发明名称：一种具有抗菌活性的医用聚氨酯及其用途)公开了以ldi、ltl做为硬段、壳聚糖做为扩链剂的可降解聚氨酯，实施例中例举了由该种类型的聚氨酯制备微球和载药微球的工艺，但本公司研究人员后续研究发现，单一使用该种聚氨酯材料，虽然在物理性能上可以实现临床的要求，但是其植入体内后的降解行为尚不很满意，为此对由该种聚氨酯为基础材料，研制了符合其它高分子材料的微球，经过体内植入实验获得了最佳比例的用于软组植入的复合材料。技术实现要素：本发明公开了一种软组织植入物及其用途，所述软组织植入物由可降解医用聚氨酯和聚已内酯复合制成，其中，所述可降解医用聚氨酯以赖氨酸多异氰酸酯为硬段、壳聚糖为扩链剂。其中，所述可降解医用聚氨酯的数均分子量范围为5万-30万，所述聚已内酯的数均分子量范围为1万-50万，所述可降解医用聚氨酯与聚已内酯的质量百分比为10-99：1-90，优选30-99～1-70，根据不同部位的组织细胞形态和生长的速度来调整两种成分的比例。其中，所述赖氨酸多异氰酸酯选自赖氨酸二异氰酸脂肪酸酯或赖氨酸三异氰酸酯脂肪酸酯，其中，所述赖氨酸二异氰酸脂肪酸酯或赖氨酸三异氰酸酯脂肪酸酯的碳原子数为1、2、3、4、5、6、7、8，优选碳原子数为1或2，具体为赖氨酸二异氰酸乙酯、赖氨酸二异氰酸甲酯、赖氨酸三异氰酸酯乙酯、赖氨酸三异氰酸甲酯；所述壳聚糖或其衍生物的粘均分子量范围为：1000-20万，所述壳聚糖优选脱乙酰壳聚糖，更优选脱乙酰度大于70％的壳聚糖，其中壳聚糖或其衍生物链片段在聚氨酯分子中的含量为0.1％-10％；所述可降解医用聚氨酯软段由ga、la、pdo、cl、1、3丙二醇、1、4丁二醇、1、5戊二醇以及peg(200、400、600)中的一种或两种以上聚合而成的聚合物组成。其中，所述的软组织植入物可以添加具有活性功能的药物，比如抗增殖、抗迁移、抗血管生成、抗发炎、消炎、细胞生长抑制、细胞毒性及、或抗血栓形成活性剂是选自包括以下物质的群组：西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、生长抑素、他克莫司、罗红霉素、道诺霉素、子囊霉素、巴佛洛霉素、乙琥红霉素、麦迪霉素、角沙霉素、刀豆素、克拉仙霉素、醋竹桃霉素、多叶霉素、西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、阿伐他汀、帕伐他汀、匹伐他汀、长春质碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷、尼莫司汀、卡莫司汀、罗莫司汀、环磷酰胺、雌莫司汀、美法兰、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、达卡巴嗪、白消安、丙卡巴肼、曲奥舒凡、替莫唑胺、塞替派、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素c、更生霉素、甲氨喋呤、氟达拉滨、氟达拉滨-5′-二氢磷酸盐、克拉屈滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、多烯紫衫醇、卡铂、顺铂、奥沙利铂中的一种或组合物。本发明所述的软组织植入物，还可以添加其他天然或聚合物材料，比如胶原(可溶性胶原)，pvp、透明质酸钠、透明质酸锌、peg系列、甘油、丙二醇、丁二醇、戊二醇、各种可用于体内植入的乳化剂(如：磷脂和改性磷脂(比如各种pc含量的大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂)、吐温系列(20、40、80)、泊洛沙姆系列)聚丙交酯、聚乙交酯、聚交酯和聚乙交酯的共聚物(plga(la:ga比例为1-3：1)，比如：la:ga的比例为75：25；65：35以及50：50)、聚乙二醇系列、聚对二氧杂环已酮及其共聚物(ppdo、pla-pdo)聚对二氧杂环已酮(ppdo)、聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚己内酯-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚醚醚酮、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙二醇、聚戊内酯、聚-ε-癸内酯、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯-共聚-戊酸酯、聚(1，4-二氧杂环己烷-2，3-二酮)、聚(1，3-二氧杂环己烷-2-酮)、聚对二氧杂环己酮、聚酐(诸如聚顺丁烯二酸酐)、聚羟基甲基丙烯酸酯、纤维蛋白、聚氰基丙烯酸酯、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-β-顺丁烯二酸、聚己内酯丁基丙烯酸酯、来自寡聚己内酯二醇和寡聚二氧杂环己酮二醇的多嵌段聚合物、聚乙二醇和聚对苯二甲酸丁二酯))、聚新戊内酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚己内酯-乙交酯、聚(γ-乙基谷氨酸酯)、聚(dth-亚氨基碳酸酯)、聚(dte-共聚-dt-碳酸酯)、聚(双酚a-亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚碳酸三甲酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(n-乙烯基)-吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酯酰胺、乙醇化聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[对羧基苯氧基)丙烷]、聚羟基戊酸、聚酐、聚氧化乙烯-氧化丙烯、软质聚氨酯、主链中具有氨基酸残基的聚氨酯、聚醚酯(诸如聚氧化乙烯)、聚烯烃草酸酯、聚原酸酯以及其共聚物中的一种，也可以加入无毒增塑剂，柠檬酸三丁酯(tbc)、乙酰柠檬酸三丁酯(atbc)、偏苯三酸三辛酯、偏苯三酸三(810)酯、偏苯三酸三甘油酯、均苯四酸四辛酯、二甘醇二苯甲酸酯、二甘醇二苯甲酸酯、二丙二醇二苯甲酸酯、对苯二甲酸二辛酯、对苯二甲酸二辛酯、癸二酸二正己酯、环氧大豆油中的一种或两种以上。本发明还提供一种软组织植入物的用途，用于制备植入物微球，制备方法为：称取一定比例的可降解医用聚氨酯和聚已内酯溶解在有机溶剂(比如乙酸乙酯、dmf、dmso、二氯或三氯甲烷溶液)中，配成5％-20％溶液，加入到含有乳化剂或其盐(比如羧甲基壳聚糖溶液(0.1％-5％)、pva(0.1％-5％溶液)的水溶液中，乳化分散成1um-500um的微粒，搅拌挥发有机溶剂形成微球，分筛过滤后得到粒径均一的微球。微球反复用注射用水清洗，加入适量赋形剂既得可注射的填充微球。本发明还提供一种软组织植入物的用途，用于制备植入物载药微球，制备方法为：称取一定比例的药物、可降解医用聚氨酯和聚已内酯溶解在有机溶剂(比如乙酸乙酯、dmf、dmso、二氯或三氯甲烷溶液)中，配成5％-20％溶液，加入到含有乳化剂或其盐(比如羧甲基壳聚糖溶液(0.1％-5％)、pva(0.1％-5％溶液)的水溶液中，乳化分散成1um-500um的微粒，搅拌挥发有机溶剂形成微球，分筛过滤后得到粒径均一的微球，微球反复用注射用水清洗，加入适量赋形剂既得可注射的用于皮下填充的微球。本发明还提供一种软组织植入物的用途，用于制备植入物线材，制备方法为：将可降解医用聚氨酯和聚己内酯混合均匀，通过拉丝机熔融挤出，拉伸或加工成各种形状，如韧带、缝合线、面部提升带。本发明还提供一种软组织植入物的用途，作为支架附载药物、干细胞以及各种活性分子，其制备方法如下：设定3d打印组织的结构，将可降解医用聚氨酯和聚已内酯按照设定的结构，通过常规的3d打印工艺制备各种支架结构，如心脏瓣膜、胰脏、肾脏、肝脏、肺、气管、肌肉、血管、软骨和腔道。本发明还提供一种软组织植入物的用途，可以用来制备人工皮肤、补片和防黏连膜，其制备方法如下：称取一定比例的可降解医用聚氨酯和聚已内酯溶解在有机溶剂(比如乙酸乙酯、dmf、dmso、二氯或三氯甲烷溶液)中，配成5％-20％溶液，用静电纺丝法制成人工皮肤、补片、防黏连膜。本发明提供的制备方法中使用的分散剂包括聚合物材料、乳化剂、多糖或者蛋白质，具体选自聚乙烯醇、聚乙烯比咯烷酮、pvp、角叉菜胶、纤维蛋白原、淀粉、聚氨基酸、聚羟基烷酸酯、果胶酸、actinicacid、经修饰和未修饰纤维蛋白和酪蛋白、羧甲基硫酸酯、白蛋白、透明质酸钠、硫酸乙酰肝素、肝素钠、硫酸软骨素、葡聚糖、β-环糊精和由聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、胶原质、玉米蛋白胶原质-n-羟基琥珀酰亚胺、天然表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、吐温系列、司盘系列、卵磷脂、丙二醇、甘油、丁二醇以及上述物质的修饰形式以及共聚物及或上述物质的混合物中的一种或两种以上。本发明提供的制备方法中使用的有机溶剂，选自甲苯、对二甲苯、癸烷、乙酸异戊酯、己烷、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、甲酮、二甲基甲酰胺、庚烷、二甲氨基甲酰胺、四氢呋喃、石油醚、二甲亚砜、对苯二甲酸乙二醇酯中的一种或两种，优选四氢呋喃、癸烷、乙酸异戊酯、己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、二甲基甲酰胺以及庚烷中的一种或两种，优选二氯甲烷、三氯甲烷、dmf、dmso四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或两种。附图说明：图1为本发明中各编号实验中植入部位病理切片的结果对比图。具体实施方式：实施例1：制备可填充的软组织植入物微球按下列比例将可降解聚氨酯和不同分子量的聚己内酯进行配比后通过巴马猪皮下胶原层植入，观察胶原增生及炎症反应的状况。编号可降解聚氨酯聚己内酯010g013g7g25g5g37g3g49g1g51006010将以上重量的复合材料(可降解聚氨酯的分子量8万、聚己内酯的分子量8万)，用三氯甲烷溶解，配成15％溶液，滴加到含有1％pvp的分散液中，25度水浴锅中搅拌形成乳液，缓慢挥发三氯甲烷，分筛后得到大小40-60um的微球，用注射用水洗涤后真空干燥备用。将干燥的微球加入到5％透明质酸溶液中，分散均匀，形成可注射凝胶，取1只巴马猪，剃干净背部毛发，左右各植入编号1-6制备的微球，植入过程观察有无炎症反应，1个月后处死观察微球表面胶原纤维的增生情况，结果如下：植入部位病理切片结果显示如图1所示，其中图1(0)-图1(6)分别代表编号0-6的实验。由图可知：可降解医用聚氨酯材料较聚己内酯有更好的生物相容性，复合材料中可降解医用聚氨酯含量越高，生物相容性越好，炎症反应约轻，聚己内酯含量越高炎症反应越重，综合评估植入后的填充效果，优选编号2和3比例的两种材料制成的微球做为皮下填充物。将制备的微球加入胶原、透明质酸或乳化剂，制成可注射的皮下填充物。比如：a、将10g分子量为20000的胶原蛋白用600ml的质量浓度为2％的醋酸溶液溶解成糊状，将胶原糊状液中投入上述微球，乳化分散成均匀的乳液，既得；b、将15g透明质酸钠粉末(平均分子量为1800000)溶解在7.5ml的注射水中制成透明质酸钠溶液中，将所述微球加入到透明质酸溶液中搅拌分散，加入乳化剂，调ph值为中性，分装既得，也可以冻干后制成冻干粉。实施例二：制备含有紫杉醇药物的缓释性植入物载药微球称取1g紫杉醇、可降解医用聚氨酯(5万分子量)7g和聚已内酯(1万分子量)3g溶解在三氯甲烷溶液中，配成10％溶液，加入到含有1％羧甲基壳聚糖溶液的水溶液中，25度搅拌乳化分散，挥发有机溶剂制成100um-200um的微粒，分筛过滤后得到粒径均一的微球，微球反复用注射用水清洗，加入适量润湿剂既得可注射的用于肿瘤局部治疗的植入物载药微球。实施例三：制备缝合线将实施例1中编号1-5比例的可降解医用聚氨酯(分子量20万)和聚己内酯(分子量30万)混合均匀，通过拉丝机熔融挤出，拉丝制成缝合线，选择规格6.0的测试缝合线的物理性能，选新西兰兔3只，分别植入编号1、2、3的材料，3个月后处死，组织病理学观察，结果如下：编号平均抗张强度n≥埋植皮下的消失时间13.3尚余微量残留材料22.7缝合线已完全消失32.5缝合线已完全消失42.2--52.0--实验结果显示：编号2和3的复合材料比例能够满足内脏组织缝合线的质量要求。实施例四、制备聚乳酸缝合线选用韧性较好的pdla(分子量20万)的材料和可降解医用聚氨酯(分子量20万)按1:2的重量比混合均匀，通过拉丝机熔融(120-160度)挤出，拉丝制成缝合线，得到的缝合线平均抗张强度n≥1.5，无法满足缝合线的物理性能要求。实施例五：制备人工皮肤通过常规静电纺丝工艺，将聚氨酯(分子量5-7万)、pvp和聚己内酯(分子量3-5万)、配成15％氯仿溶液，调整合适的工艺参数纺成厚度为0.02-1mm的医用聚氨酯膜片，放入注射用水中浸泡除掉pvp，得到疏松多孔的聚氨酯膜片，该膜片可以用于制备人工皮肤。实施例六：制备含有干细胞或活性因子的人工皮肤通过常规静电纺丝工艺，将聚氨酯(分子量3-5万)、pvp和聚己内酯(分子量5-7万)、配成20％氯仿和dmf混合溶液，调整合适的工艺参数纺成厚度为0.02-1mm的膜片，放入注射用水中浸泡除掉pvp，得到疏松多孔的聚氨酯膜片，在需要修复的皮肤上涂抹干细胞或活性因子，将该膜片覆盖既得人工皮肤。以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的类似结构或工艺，或直接或间接运用在其他相关的
技术领域：
，均同理包括在本发明的专利保护范围内。当前第1页12