一种青少年脑结构网络和脑功能网络关系模型的分析方法与流程

本发明涉及大脑网络构建领域，具体来讲是一种青少年脑结构网络和脑功能网络关系模型的分析方法。
背景技术：
：孤独症是在儿童群体中常见的广泛发育障碍的代表性疾病之一。从目前的统计数据来看，孤独症的患病率大约为万分之三左右，其中男孩发明率远高于女孩，约为3.5倍。孤独症严重干扰患儿的大脑智力发育和心理正常发育，如不及时加以治疗，患儿将会出现社会交往障碍、与人交流障碍、兴趣狭窄等症状，对患儿的家庭也是一种煎熬。另外，患儿还有并发其他精神类疾病的风险，如约3/4的患儿会存在精神发育迟滞的症状，甚至有1/4-1/3的患儿会同时患有癫痫。甚至部分患儿一方面智力低下，另一方面却在音乐、机械记忆等方面有超常表现。因此，有理由怀疑孤独症患儿的大脑网络相较于正常人出现了异常发展。近半个世纪以来，伴随着核磁共振等大脑成像技术的发展，人类从未如此直观地观察活体大脑——这个已知生命体中最复杂的系统。若能借助这些成像技术，更精确地对孤独症患儿进行早期诊断，将非常有意义，是一件造福全人类的大事。技术实现要素：因此，为了解决上述不足，本发明在此提供一种青少年脑结构网络和脑功能网络关系模型的分析方法。本专利将基于孤独症患儿和正常对照组的磁共振图像数据，试图分析患儿和正常儿童在大脑结构网络和功能网络中的网络差异，为探究孤独症病理学检查方案提供线索。首先将构建起结构网络和功能网络，并引入复杂网络、图论中的理论研究两组之间的差异。之后，对静息态下大脑中的信号活动以及功能对称性进行了分析。之后，根据格兰杰因果检验构建了每个被试的因效网络，并分析了其聚类系数在组间的差异。之后，分析了两组被试对应的结构网络和功能网络中边存在的一致性，以此来分析病人网络出现的异常。最后，通过对三组不同年龄段的正常人被试的结构网络和功能网络中边存在的一致性、聚类系数、局部效率等性质的分析来挖掘结构网络和功能网络之间的关系。本发明是这样实现的，构造一种青少年脑结构网络和脑功能网络关系模型的分析方法，其特征在于：包括如下步骤；步骤一，建立被试数据信息；步骤二，孤独症大脑结构网络分析；步骤三，孤独症大脑功能网络分析；步骤四，大脑因效性网络分析；步骤五，建立结构网络和功能网络的关系。根据本发明所述一种青少年脑结构网络和脑功能网络关系模型的分析方法，其特征在于：步骤二孤独症大脑结构网络分析包括如下内容；(2.1)大脑结构网络构建：使用dparsf软件进行预处理之后得到大脑灰质部分的图像；然后使用aal90模板将大脑图像按脑区分割成了90个部分；模板中的每个脑区即被定义为结构网络的节点，而任意两个脑区之间的边则被定义为组(asd/hc)内所有被试的这两个脑区上灰质体积序列的相关系数；其中，某个脑区上的灰质体积是指该脑区上所有体素(voxel)中的灰质体积的均值；在得到带权值的结构网络之后，按照使网络中没有孤立点且使图密度最小的原则选定阈值得到0-1二值网络；(2.2)置换检验处理；使用随机排列进行计算，具体步骤为：1)，提出h0假设：即孤独症患者组(30例)和正常对照组(79例)来自同一总体，各自的结构网络的聚类系数无显著差异(显著性水平取0.05)；2)，计算初始两组被试结构网络的聚类系数的差值dc0；3)，将两组数据混合，生成n(本专利取200)个随机排列，对于第i个排列，将前30例和后79例分为两组，分别构建结构网络，并计算这两个结构网络的聚类系数的差值dci；4)，统计这200个差值dc1，dc2，...，dc200中大于dc0的个数m，计算p值为：p＝m/200；5)，作出推断：如果p<0.05，则说明在两组被试样本来自同一总体的假设下，当前样本的出现是不正常的，要拒绝h0假设，即两组被试的聚类系数的差异有统计学意义；否则认为两组被试的聚类系数的差异无统计学意义；(2.3)大脑结构网络分析；在分析复杂网络的全局性质时选取了一系列网络密度(一共18个，从0.10至0.44，步长0.02)，并分析在每个密度阈值下两组结构网络之间的复杂网络属性差异。根据本发明所述一种青少年脑结构网络和脑功能网络关系模型的分析方法，其特征在于：在(2.3)大脑结构网络分析中，为了分析大脑网络对急性和局灶性损伤的恢复能力，通过删除节点或边的方法来模拟网络遭到破坏时的情形，并通过计算被破坏后网络的性能指标来衡量网络的恢复能力；在删除节点的规则上，使用了三种规则：1)初始状态下，计算各个节点(脑区)在两组被试结构网络中度的均值，并对其进行降序排序，然后按照此顺序依次删除节点，直到删完为止；2)同1)，对各个节点的介数进行降序排列，然后按照此顺序依次删除节点；3)随机删除节点，直到删完为止，进行2000次实验，取均值；在删除边的规则上，首先计算了初始状态下每条边在两组被试结构网络中的边介数的均值，并对其进行降序排序，然后按照此顺序依次删除边；关于遭破坏后的网络的性能度量，本专利尝试了两种指标：1)遭破坏后的网络的全局效率；2)遭破坏后网络中的最大团块的效率；但对于指标2)，实际上，在删除节点的后期，网络中会存在若干由一条边和两个节点组成的团块，根据网络效率的计算公式可知其效率为1；若此时继续删除节点或边，那么在全部删除完之前，剩余网络中总存在一个这样的子网络，于是遭破坏后的网络效率甚至比初始状态的网络效率还要高；在结构网络的局部性质的分析中，使用了保证网络连通的最小密度作为阈值进行分析；结果显示，节点度在某些脑区异常降低，主要有左侧嗅皮质(olfactory_l)、右侧回直肌(rectus_r)、右侧舌回(lingual_r)；人脑的嗅皮质和记忆力密切相关，该区域节点度出现异常降低说明本实验中的孤独症患者组的平均记忆力会低于正常人组；大脑的舌回主要参与视觉记忆的加工和逻辑分析等，该部分出现异常降低说明孤独症患者逻辑分析能力出现退化。根据本发明所述一种青少年脑结构网络和脑功能网络关系模型的分析方法，其特征在于：步骤三孤独症大脑功能网络分析按照如下方式实施；(3.1)大脑功能网络构建；静息态大脑功能图像原始数据是一组4d图像，使用dparsf软件进行预处理之后得到拥有146个时间点的4d图像；不同于大脑结构网络，这里每个被试均可以构建起自己的大脑功能网络；首先提取了每个脑区(使用aal90模板，一共90个)的信号序列，之后计算信号序列之间的皮尔逊相关系数的绝对值表示脑区之间的连接强度，这就完成了权值网络的构建；(3.2)大脑功能网络分析；在此选取了0.04～0.42，步长为0.02的密度阈值区间，一共20个密度阈值，考察在不同密度阈值下0-1功能网络的网络属性差异；(3.3)静息态大脑信号分析；将通过计算两组被试静息态下大脑低频振幅比率和体素的局部一致性来挖掘组间差异，寻找信号异常的脑区；首先使用dparsf软件提取了每个被试在每个脑区(aal90模板)上的falff值，并做了fisher-z变换和平滑(smooth)操作；fisher-z变换是为了使falff值服从正态分布便于分析，具体公式见式(3-1)；其中，μ、σ分别为所有体素falff值的均值和标准差；然后对两组被试的falff值做双样本t检验，显著性水平设置为0.05，团块中体素个数不少于40个，并使用置换检验法；依然使用随机排列进行置换，次数为1000次；同时，将预处理中得到的平均头动(meanfd_jenkinson)作为协变量回归掉(nuisancecovariatesregression)；得到双样本t检验的结果，并使用brainnet软件进行三维可视化；对于reho的处理步骤基本同上；(3.4)静息态大脑功能对称性分析；关于对称性的度量，本专利使用vmhc来计算；具体计算方法仍然是计算空间对称的体素的信号序列之间的皮尔逊相关系数；在此使用dparsf软件对原始图像数据进行预处理，在完成falff值提取之后，通过滤波只保留了0.01～0.1hz频段上的数据，之后将静息态图像配到一个左右空间对称的模板上，以减少被试大脑左右半球几何差异带来的影响，并做了平滑，之后便可以提取vmhc值，在得到vmhc值之后并做了fisher-z变换和平滑操作，然后做双样本t检验，步骤和参数设置同上述falff的处理过程，此处也加入了被试头动参数作为协变量回归掉，最后得到双样本t检验的结果，并使用brainnet软件进行三维可视化。根据本发明所述一种青少年脑结构网络和脑功能网络关系模型的分析方法，其特征在于：步骤四大脑因效性网络分析按照如下方式实施；(4.1)格兰杰因果关系；进行格兰杰因果检验的具体步骤如下：1)，检验时间序列x，y的平稳性，一般使用增广的迪基-富勒检验(adf检验)来分别对x、y时间序列的平稳性进行单位根检验；2)，检验原假设“h0：x不是引起y变化的格兰杰原因”，首先估计下列两个回归模型：2.1)，无约束回归模型，见式(3-2)；2.2)，有约束回归模型，见式(3-3)；其中α0表示常数项，p和q分别为变量y和x的最大滞后期数，εt为白噪声；2.3)，计算上述两个回归模型的残差平方和rssu和rssr构造f统计量，见式(3-4)；其中n为样本容量，rssu和rssr的计算公式见式(3-5)；2.4)，选定一个显著性水平如果则β1、β2、...、βq显著不为0，应拒绝第一个原假设“h0：x不是引起y变化的格兰杰原因”，即x是引起y变化的格兰杰原因，继续步骤2.5)；否则不能拒绝原假设，结束；2.5)，将x与y对调，使用同样方法检查第二个原假设“h0：y不是引起x变化的格兰杰原因”，当检验结果为接受该原假设时，结合步骤2.3)中拒绝第一个原假设，才能得出最终的结论，即“x是y的格兰杰原因”；(4.2)静息态大脑因效网络构建；对静息态下大脑任意两个脑区信号序列之间的因果关系进行分析，并据此构建了大脑因效网络；其具体步骤是：(4.2.1)提取静息态功能像中各个脑区的时间序列；(4.2.2)使用rest软件计算任意两个脑区的时间序列x和y之间的causality值；(4.2.3)设定阈值threshold，若causality>threshold，则认为存在x到y的有向连接，并置邻接矩阵中对应位置为1，否则认为不存在该方向的有向连接；(4.3)有向网络的聚类系数；是有向网络的聚类系数，计算方法为；记有向网络的邻接矩阵为a＝(aij)n×n,1≤i,j≤n，其中aij＝1表示存在节点i到j的边否则aij＝0，另外规定aii＝0,1≤i≤n，即网络中不存在自环；则网络中节点i的出度、入度和总度可以由公式(3-6)、(3-7)、(3-8)计算；其中，in为全1的列向量；另外，节点i存在的双向边总数由公式(3-9)计算；有向网络某个节点i的聚类系数即以i为顶点的有向三角形的实际个数与以i为顶点的有向三角形的最大可能数之比由公式(3-10)计算；根据本发明所述一种青少年脑结构网络和脑功能网络关系模型的分析方法，其特征在于：步骤五结构网络和功能网络的关系包括如下内容；其中网络一致性的定义为对于网络中的任意两个脑区i和j，它们之间的连接在结构网络和功能网络中或同时存在或同时不存在，具体的计算公式见式(3-11)；其中n为脑区数，as为结构网络邻接矩阵，af为功能网络邻接矩阵。本发明具有如下优点：本发明在此提供一种青少年脑结构网络和脑功能网络关系模型的分析方法；本专利将基于孤独症患儿和正常对照组的磁共振图像数据，试图分析患儿和正常儿童在大脑结构网络和功能网络中的网络差异，为探究孤独症病理学检查方案提供线索。首先将构建起结构网络和功能网络，并引入复杂网络、图论中的理论研究两组之间的差异。之后，对静息态下大脑中的信号活动以及功能对称性进行了分析。之后，根据格兰杰因果检验构建了每个被试的因效网络，并分析了其聚类系数在组间的差异。之后，分析了两组被试对应的结构网络和功能网络中边存在的一致性，以此来分析病人网络出现的异常。最后，通过对三组不同年龄段的正常人被试的结构网络和功能网络中边存在的一致性、聚类系数、局部效率等性质的分析来挖掘结构网络和功能网络之间的关系。本专利使用公开的孤独症磁共振数据，首先利用各个脑区的结构像灰质体积和功能像时间序列分别构建了结构网络和功能网络，然后依次分析了两种网络的复杂网络属性差异，之后分析了静息态下大脑中的几种信号以及功能对称性，之后使用格兰杰因果效应构建了因效网络并分析了因效网络聚类系数在组间的差异，最后通过分析结构网络和功能网络中边存在的一致性、聚类系数、局部效率等性质来分析两种网络之间的关系。本专利对结构网络的分析研究可以给医学上挖掘孤独症治疗靶点提供线索，而对功能网络、静息态大脑局部活动和因效网络的分析研究可以给医生诊断提供可靠的依据，对结构网络和功能网络的关系的研究也有重要的科学理论意义。将这些成果更好地应用到实践中，有利于做好孤独症的早诊断早治疗，具有很重要的社会意义。附图说明图1是两组被试的结构网络示意图((a)asd组带权值的结构网络；(b)hc组带权值的结构网络；(c)asd组二值化后的结构网络；(d)hc组二值化后的结构网络)；图2两组被试的0-1结构网络三维图((a)asd组；(b)hc组)；图3两组被试的结构网络聚类系数对比((a)原始对比；(b)置换检验结果)；图4两组被试的结构网络特征路径长度对比示意图((a)原始对比；(b)置换检验结果)；图5两组被试的结构网络小世界属性对比示意图((a)原始对比；(b)置换检验结果)；图6两组被试的结构网络全局效率对比示意图((a)原始对比；(b)置换检验结果)；图7两组被试的结构网络局部效率对比示意图((a)原始对比；(b)置换检验结果)；图8两组被试的结构网络平均节点介数对比示意图((a)原始对比；(b)置换检验结果)；图9两组被试的结构网络平均边介数对比示意图((a)原始对比；(b)置换检验结果)；图10两组被试的结构网络模块化对比示意图((a)原始对比；(b)置换检验结果)；图11两组被试的结构网络在受到攻击时的全局效率降低程度对比示意图((a)按网络中初始节点度降序依次删除节点；(b)按网络中初始节点介数降序依次删除节点；(c)随机删除节点，取2000次的均值；(d)按网络中初始边介数降序删除边)；图12结构网络标准化节点度对比示意图；图13结构网络标准化节点介数对比示意图；图14结构网络标准化局部聚类系数对比示意图；图15功能网络聚类系数对比示意图；图16功能网络特征路径长度对比示意图；图17功能网络小世界属性对比示意图；图18功能网络全局效率对比示意图；图19功能网络局部效率对比示意图；图20功能网络同步性对比示意图；图21功能网络层次化对比示意图；图22两组被试的大脑局部活动信号对比示意图((a)falff值；(b)reho值)；图23两组被试vmhc值差异示意图；图24三组正常人被试vmhc值对比示意图；图25因效网络与功能网络聚类系数对比示意图；图26结构网络和功能网络一致性对比示意图((a)asdvshc0；(b)hc0vshc1vshc2)；图27三组被试的结构网络和功能网络属性对比示意图((a)聚类系数；(b)局部效率)。具体实施方式下面将结合附图1-图27对本发明进行详细说明，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明通过改进在此提供一种青少年脑结构网络和脑功能网络关系模型的分析方法，包括如下步骤；(一)被试数据信息：本专利实验使用的数据集由美国约翰霍普金斯大学肯尼迪·克里格研究所神经发育和成像研究中心主持采集，扫描仪为飞利浦3t扫描仪，每位被试都只采集了一个session的数据，包括结构图像和静息态功能像。在211例被试中，孤独症患者56例，正常对照组155例。参与该项目的儿童均满足如下条件：1)年龄在8岁0个月至12岁11个月30天区间内；2)父母或监护人提供知情同意，并由儿童提供同意；3)wechsler儿童智力量表wisc-iv或wisc-v满量智商超过80。若有12点或更高的指数差异，则言语理解指数(wisc-iv或wisc-v)，感知推理指数(wisc-iv)或视觉空间指数或流体推理指数(wisc-v)必须超过80且指数中的较低者必须大于65。此外，该数据集中的所有asd患者都符合基于ados-g或adi-r的asd标准以及具有孤独症诊断(shm)丰富经验的儿童神经病学家的临床确诊；该数据集中的所有hc组儿童均无asd一级亲属，也无精神疾病病史。该数据集并未提供被试的其他个人信息，本专利默认这些信息在统计学上无显著差异。另外该数据有多个不同的时间点参数，按时间点统计的被试数如表3-1所示，核磁共振主要参数如表3-2所示。表3-1按不同扫描时间点的被试统计数据timepointsasdhc1241012812341564312016201合计56155表3-2核磁共振扫描参数参数smrirest-fmriact.tr/te(ms)8.0/3.72500/30acqvoxelmps(mm)1.00/1.00/1.003.05/3.15/3.00soundpressurelevel(db)12.2511318.33103referencetissuegreymatter--slices20047slicethickness(mm)13sliceorientationcoronaltransversefold-overdirectionrlapslicescanorder--ascendfastimagingmodetfeepitimepoints--124/128/156/162(二)孤独症大脑结构网络分析：本专利内容的分析工作主要借助gat软件来实现。(2.1)大脑结构网络构建：大脑结构图像原始数据是一组3d数据，本专利使用dparsf软件进行预处理之后得到大脑灰质部分的图像。然后使用目前很常用的aal90模板将大脑图像按脑区分割成了90个部分。模板中的每个脑区即被定义为结构网络的节点，而任意两个脑区之间的边则被定义为组(asd/hc)内所有被试的这两个脑区上灰质体积序列的相关系数，本专利中使用皮尔逊相关系数。其中，某个脑区上的灰质体积是指该脑区上所有体素(voxel)中的灰质体积的均值。在得到带权值的结构网络(如图1(a)、1(b)所示)之后，按照使网络中没有孤立点且使图密度最小的原则选定阈值得到0-1二值网络(如图1(c)、1(d)所示)，本专利中满足此条件的阈值为0.37428。两组被试的结构网络使用brainnet软件展示的三维图如图2(a)、2(b)所示。(2.2)permutationtest：permutationtest，即置换检验，由fisher在上世纪30年代提出。它的优缺点都十分明显。一方面，置换检验对数据的总体分布要求不高，且特别适合总体分布未知的小样本数据的研究，而大脑网络研究恰好符合这点，因此应用较多。另一方面，由于需要利用样本数据的全排列或大量的随机排列参与计算，计算量特别大。若使用数据的全排列进行置换，那么数据规模从5到10，计算量却增加了约3万倍。这也是其早期应用较少的一个原因。研究表明，当样本含量较大时，置换检验得到的结果与经典的参数检验(t检验、f检验等)近似。当样本含量较小时，自助采样要优于参数检验，并且其检验效能也高于秩和检验。其基本思想是：在h0假设成立的前提下，根据研究目的构造一个检验统计量，并利用样本数据，通过对样本进行顺序上的置换，重新计算统计检验量，构造经验分布，然后在此基础上求出p-value进行推断。在实际中往往因为排列组合数太多，而采用随机排列模拟其近似分布，然后求出在该分布中出现观察样本及更极端样本的概率p，通过与显著性水平(一般取0.05)比较，做出统计推断。当p>0.05，表明h0假设成立时，观察样本的出现是很平常的，即不拒绝h0假设；否则表明h0假设成立时，观察样本的出现是小概率事件，即可以认为h0假设不成立。结合本专利研究内容，由于全排列计算量太大，本次实验使用随机排列进行计算，下面以检验聚类系数为例说明具体步骤：(1)提出h0假设：即孤独症患者组(30例)和正常对照组(79例)来自同一总体，各自的结构网络的聚类系数无显著差异(显著性水平取0.05)；(2)计算初始两组被试结构网络的聚类系数的差值dc0；(3)将两组数据混合，生成n(本专利取200)个随机排列。对于第i个排列，将前30例和后79例分为两组，分别构建结构网络，并计算这两个结构网络的聚类系数的差值dci；(4)统计这200个差值dc1，dc2，...，dc200中大于dc0的个数m，计算p值为：p＝m/200；(5)作出推断：如果p<0.05，则说明在两组被试样本来自同一总体的假设下，当前样本的出现是不正常的，要拒绝h0假设，即两组被试的聚类系数的差异有统计学意义；否则认为两组被试的聚类系数的差异无统计学意义。(2.3)大脑结构网络分析；为了减少主观的阈值选定方法对实验结果的影响，本专利中在分析复杂网络的全局性质时选取了一系列网络密度(一共18个，从0.10至0.44，步长0.02)，并分析在每个密度阈值下两组结构网络之间的复杂网络属性差异。经过计算，我们发现asd组和hc组在聚类系数上无显著差异(如图3所示)，但总体上来说正常人结构网络的聚类系数更高，说明正常人结构网络中的边相对集中地分布在某些脑区周围。asd组和hc组在特征路径长度上有显著差异(如图4所示)，尤其是在密度区间0.28～0.38上，正常人网络的特征路径长度显著小于病人(p<0.05，已校正)，也就是说病人脑网络的信息传输速度出现显著下降。由第二章小世界属性的定义可知，病人结构网络的小世界属性出现了退化，这在图5中也可以看出。其中在密度区间0.16～0.44上，正常人结构网络的小世界属性均高于病人组，而在密度区间0.28～0.34上，正常人的小世界属性在统计学上显著高于病人(p<0.05，已校正)。结合病人组聚类系数减小、特征路径长度增大的变化，可以看出孤独症患者的大脑结构网络既没有向随机网络(相对于小世界网络，其特征路径长度和聚类系数均减小)演化，也没有向规则网络(相对于小世界网络，其特征路径长度和聚类系数均增大)演化。由图6可以看出，在所有网络密度下，正常人组网络的全局效率均高于病人组。考虑到全局效率和特征路径长度之间的关系，这种现象和在特征路径长度上的差异相符合。而在局部效率上(如图7所示)，两组的差异相对更小(p<0.05，已校正)。结合这两种现象，说明孤独症患者大脑网络中少部分中枢节点或团块出现了退化或连接异常，但总体上网络还能正常工作，且效率接近于正常人。这和现实生活中孤独症患者依然可以维持正常生活的情形相一致。在平均节点介数(如图8所示)和平均边介数(如图9所示)上，两组数据表现出的差异相似。差异表现在两方面，一方面，在密度区间0.28～0.38上，正常人网络的平均节点介数和平均边介数显著小于病人；另一方面，在网络密度较低时(density<0.2)，正常人网络的平均节点介数和平均边介数高于病人，而在密度较高(density>＝0.2)时，情况恰好相反。关于结构网络的模块化属性的分析结果(如图10所示)显示，在所有图密度下，两组被试的差异不明显(p<0.05，已校正)，正常对照组的结构网络模块化性能略优于孤独症患者组。另外，本专利分析了结构网络受到攻击时的表现。为了分析大脑网络对急性和局灶性损伤的恢复能力，本专利通过删除节点或边的方法来模拟网络遭到破坏时的情形，并通过计算被破坏后网络的性能指标来衡量网络的恢复能力。在删除节点的规则上，本专利使用了三种规则：1)初始状态下，计算各个节点(脑区)在两组被试结构网络中度的均值，并对其进行降序排序，然后按照此顺序依次删除节点，直到删完为止(如图11(a)所示)；2)同1)，对各个节点的介数进行降序排列，然后按照此顺序依次删除节点(如图11(b)所示)；3)随机删除节点，直到删完为止(如图11(c)所示)，本实验进行2000次实验，取均值。在删除边的规则上，本专利首先计算了初始状态下每条边在两组被试结构网络中的边介数的均值，并对其进行降序排序，然后按照此顺序依次删除边(如图11(d)所示)。关于遭破坏后的网络的性能度量，本专利尝试了两种指标：1)遭破坏后的网络的全局效率；2)遭破坏后网络中的最大团块的效率。但对于指标2)，实际上，在删除节点的后期，网络中会存在若干由一条边和两个节点组成的团块，根据网络效率的计算公式可知其效率为1。若此时继续删除节点或边，那么在全部删除完之前，剩余网络中总存在一个这样的子网络，于是遭破坏后的网络效率甚至比初始状态的网络效率还要高，这显然是不合理的。因此，本专利仅讨论了遭破坏后的网络的全局效率，图11中所有分图的纵轴均为遭破坏后网络的全局效率与初始全局效率之比。由图11可以看出：在按照节点度排序删除节点时(如图11(a)所示)，正常对照组的恢复能力略好，但差异不大；在按照节点介数排序删除节点时(如图11(b)所示)，两组恢复能力好坏有交替，但总体差异很小；在随机删除节点时(如图11(c)所示)，两组被试几乎无差异；在按照边介数排序删除边时(如图11(d)所示)，当网络中的边被删去65％之前，正常人网络的恢复能力均好于孤独症患者组。而在删除边介数排序为27th的边时，孤独症患者组的网络性能出现大幅下降，而这条边对应aal90模板中右侧顶下缘角回和右侧缘上回之间的连接，两组被试的这两个脑区之间的连接强度分别为0.7823(asd)和0.8535(hc)，因此孤独症患者这两个脑区之间的连接更容易被破坏，而当角回等受到损伤时，容易出现听觉性失语症。在结构网络的局部性质的分析中，本专利使用了保证网络连通的最小密度作为阈值进行分析。结果显示，节点度在某些脑区异常降低(如图3-12所示)，主要有左侧嗅皮质(olfactory_l)、右侧回直肌(rectus_r)、右侧舌回(lingual_r)。人脑的嗅皮质和记忆力密切相关，该区域节点度出现异常降低说明本实验中的孤独症患者组的平均记忆力会低于正常人组。大脑的舌回主要参与视觉记忆的加工和逻辑分析等，该部分出现异常降低说明孤独症患者逻辑分析能力出现退化。介数在某些脑区异常增高或降低(如图13所示)，异常增高的脑区主要有左侧眶内额上回(frontal_mid_orb_l)、右侧内侧和旁扣带脑回(cingulum_mid_r)、左丘脑(thalamus_l)，异常降低的脑区主要有右侧内侧额上回(frontal_sup_medial_r)、右侧距状裂周围皮层(calcarine_r)。而右侧缘上回(supramarginal_r)的聚类系数出现异常降低(如图14所示)。其中，眶额皮层是人类情绪产生的主要神经机制，是人类产生后悔、愉快、尴尬、愤怒、悲伤等情绪的主要神经区域。正常情况下，它能在不同的社会情境中控制情绪的发生，并根据我们的情绪反应修正我们的行为。而内侧和旁扣带脑回是情绪回路的重要组成部分，并参与自我评价等过程。它的介数出现异常，说明孤独症患者情绪控制能力出现异常。丘脑是人类各种感觉传递的中转站，它的介数出现异常增高说明患者部分感觉器官变得异常灵敏或迟钝。另外，右侧距状裂周围皮层主要和视觉紧密相关，该区域出现异常说明孤独症患者视觉能力出现异常。以上这些关于异常脑区和病人实际表现关联的推断仅限于本次实验使用的数据集，其一般性还需要进一步考证。本专利也对结构网络的网络中心(networkhub)进行了研究，若某个节点的度/中心性满足degi/betwi＞μ+2σ，则被定义为网络中心，其中μ、σ分别为所有节点的度/中心性的均值和标准差。结果发现孤独症组与正常对照组的有一个共同的网络中心，即右侧额中回。另外孤独症组还有右侧三角部额下回、右侧背外侧额上回、左侧中央前回、左侧缘上回等网络中心，正常组有左侧三角部额下回、楔前叶等网络中心。(三)孤独症大脑功能网络分析：本专利内容的分析工作主要借助gretna软件实现。(3.1)大脑功能网络构建：静息态大脑功能图像原始数据是一组4d图像，本专利使用dparsf软件进行预处理之后得到拥有146个时间点的4d图像。不同于大脑结构网络，这里每个被试均可以构建起自己的大脑功能网络。首先我们提取了每个脑区(使用aal90模板，一共90个)的信号序列，之后如第二章所述，我们计算信号序列之间的皮尔逊相关系数的绝对值表示脑区之间的连接强度，这就完成了权值网络的构建。(3.2)大脑功能网络分析：本专利选取了0.04～0.42，步长为0.02的密度阈值区间，一共20个密度阈值，考察在不同密度阈值下0-1功能网络的网络属性差异。经过计算，我们发现孤独症组功能网络聚类系数在所有密度下均小于正常对照组(如图15所示)，不过随着图密度的增加，两组之间的差异越来越小。而在特征路径长度上(如图16所示)，两组之间几乎没有差异。根据小世界属性的定义可知，病人功能网络的小世界属性也会弱于正常组，这在图17中也可以看出。说明，孤独症患者大脑功能网络的小世界属性出现了小幅的退化，而根据聚类系数变小，特征路径长度几乎不变，可以看出其有向随机网络发展的趋势。在全局效率上(如图18所示)，孤独症组功能网络的效率在密度较大时(0.16～0.42)优于正常人，而在局部效率上(如图19所示)，存在同样的情况，说明孤独症患者功能网络虽有异常，但仍然能维持正常工作，甚至有更高的效率。由复杂网络相关理论我们知道，规则网络同步性较差，而规则网络在向随机网络演化的过程中，随着重连概率(rewiringprobabilityp)的增大，网络的同步能力也在增强。在小世界网络中，节点间的平均距离(即特征路径长度)越小，网络的同步能力就越好。另外，对于同一个p来说，规模越大的小世界网络同步能力越强。通过对比两组被试大脑功能网络的同步性(如图20所示)，可以看出正常人组网络同步性略优于孤独症患者组。而本专利之前的分析已提到两组被试的特征路径长度并无显著差异，且两组被试在同一网络密度下，规模是一致的(节点数、边数均相同)，因此可以得出本专利中孤独症患者组的功能网络相较于正常人其更接近规则网络，患者脑部存在发育迟缓问题。在各种网络设计中常使用层次结构模型，一方面，可以将需要处理的复杂问题分解为若干个比较简单的、耦合小的部分交给下一层分别进行处理，提高处理效率；另一方面，层与层之间的独立性强，结构清晰，易于管理和维护。在复杂网络中，层次化也是非常重要的性质，对于层次清晰的网络，其网络效率和稳定性都很好。通过对比两组被试大脑功能网络的层次化程度上(如图21所示)，可以看出正常人组略优于孤独症患者组。另外层次化和模块化也是紧密联系的，由之前分析，正常人结构网络的模块化程度也略高于孤独症患者，这是很合理的。(3.3)静息态大脑信号分析：研究表明，人类大脑在处于静息态时所消耗的能量占据了大脑总能耗的绝大部分，而且相比静息态，任务态增加的能量消耗通常不超过5％。另外，大脑内部自发的神经活动所消耗的能量占大脑总能耗60％以上。由此可见，静息态在人脑功能研究中占据着重要地位。本部分将通过计算两组被试静息态下大脑低频振幅比率(fractionalamplitudeoflow-frequencyfluctuation,falff)和体素的局部一致性(regionalhomogeneity,reho)来挖掘组间差异，寻找信号异常的脑区。下面对这两种信号作简要介绍。falff在2008年由邹等基于alff(低频振幅)的缺陷进行改进而提出的。我们知道alff表征了静息态大脑所有低频信号的活动总强度，但是这当中包含了包括脑室位置在内的许多不具备生理意义的噪声，而falff则只考虑某个频段内振幅总值所占整个频段总振幅的比率。例如，在全频段上振幅总和为sa1，而0.01～0.08hz频段内振幅总和为sa2，则sa2与sa1之比即为falff。falff去除了其他频段噪声的干扰，大大提高了信号检测的特异性和灵敏度。reho在2004年由zang等提出，主要用来分析大脑处于静息态下，每个体素和周围体素自发活动的一致性。具体到本专利的实验中，对于每个被试的大脑功能图像，我们在预处理之后可以得到一个含有146个时间点的4d数据。之后我们可以提取到每个体素的活动序列，长度为146，然后我们就可以计算某个体素和周围体素的一致性。关于周围体素的定义，一般有3种选择：6，18，26。以27个边长为1的正方体堆成边长为3的大正方体为例：设待研究的体素在正中心，则周围6个体素即正方体6个面中心的小正方体，周围18个体素即正方体6个面中心和12个棱中心上的小正方体，周围26个体素即除它之外的所有小正方体。本专利实验中使用26个周围体素。关于一致性的度量，reho使用的是信号序列之间的肯德尔相关系数来计算，其值越大表示该体素与周围体素的信号活动相似度越高。关于肯德尔相关系数，这里不做赘述。本专利首先使用dparsf软件提取了每个被试在每个脑区(aal90模板)上的falff值，并做了fisher-z变换和平滑(smooth)操作。fisher-z变换是为了使falff值服从正态分布便于分析，具体公式见式(3-1)。其中，μ、σ分别为所有体素falff值的均值和标准差。然后对两组被试的falff值做双样本t检验，显著性水平设置为0.05，团块中体素个数不少于40个，并使用置换检验法。由于全排列计算量巨大，本部分依然使用随机排列进行置换，次数为1000次。同时，将预处理中得到的平均头动(meanfd_jenkinson)作为协变量回归掉(nuisancecovariatesregression)。得到双样本t检验的结果，并使用brainnet软件进行三维可视化，其结果如图22(a)所示，具体的t值、p值(未校正)见表3-3。由表可知，falff值异常增高的脑区有中央后回、补充运动区、中央旁小叶、顶下缘角回等脑区；异常降低的脑区有额中回、三角部额下回、内侧和旁扣带脑回等脑区。对于reho的处理步骤基本同上，其三维可视化结果如图22(b)所示，具体的t值、p值(未校正)见表3-4。由表可知，reho值异常增高的脑区有中央后回、顶上回、中央前回、海马旁回等脑区；异常降低的脑区有额中回、脑岛等脑区。表3-3两组被试falff值双样本t检验结果(p值未校正)脑区(asd>hc)t值p值脑区(asd<hc)t值p值左侧中央后回3.25840.00150左侧额中回-2.12970.03549左侧顶上回3.41220.00091左侧三角部额下回-2.09660.03839左侧顶下缘角回2.81620.00579左侧颞中回-2.78020.00642左侧中央前回2.22480.02819右侧缘上回-3.10610.00243右侧中央后回3.09330.00253右侧三角部额下回-3.05360.00285右侧颞中回2.25930.02589右侧额中回-2.97970.00357左侧楔前叶2.00890.04707左侧内侧和旁扣带脑回-3.31750.00124左侧补充运动区2.31630.02245右侧内侧和旁扣带脑回-2.26320.02564左侧中央旁小叶2.12680.03574右侧补充运动区4.04410.00010右侧中央旁小叶3.27360.00143右侧楔前叶2.30190.02328表3-4两组被试reho值双样本t检验结果(p值未校正)顶下缘角回是视觉性语言中枢，其falff信号增强说明孤独症患者视觉性语言能力强于常人。额下回的falff信号减弱暗示患者短期记忆能力和做出决定的能力出现退化。海马旁回是海马区发挥功能的重要结构，它的reho信号增强说明孤独症患者的记忆力较常人更突出。中央旁小叶和补充运动区与人类身体运动机能密切相关，此处的falff信号和reho信号均出现增强说明孤独症患者在运动机能方面有异常增强或退化。中央后回和顶上回的falff信号和reho信号均增强说明孤独症患者感觉器官更灵敏。额中回的falff信号和reho信号均出现减弱暗示患者短期记忆能力和做出决定的能力出现退化。(3.4)静息态大脑功能对称性分析人类大脑从空间上被分为左右半球，在几何上基本是对称的，但是在实际功能上却不是对称的，即处理信息方面存在明显的分工。研究显示，大脑左半球会主要负责处理和语言方面相关的信息，擅长分析特定事物，而右半球则主要处理视觉信号和听觉信号等，负责各种信号的整合。若患者大脑某些脑区的功能对称性出现提高，则可认为该区域出现了异常。关于对称性的度量，本专利使用vmhc(voxel-mirroredhomotopicconnectivity)[50]来计算。具体计算方法仍然是计算空间对称的体素的信号序列之间的皮尔逊相关系数。本专利同样使用dparsf软件对原始图像数据进行预处理。在完成falff值提取之后，通过滤波只保留了0.01～0.1hz频段上的数据。之后将静息态图像配到一个左右空间对称的模板上，以减少被试大脑左右半球几何差异带来的影响，并做了平滑。之后便可以提取vmhc值。在得到vmhc值之后并做了fisher-z变换和平滑操作。然后做双样本t检验，步骤和参数设置同上述falff的处理过程。此处也加入了被试头动参数作为协变量回归掉。最后得到双样本t检验的结果，并使用brainnet软件进行三维可视化，如图23所示，具体的t值、p值(未校正)见表3-5。由表可知，vmhc值异常增高的脑区有中央旁小叶、补充运动区等脑区；异常降低的脑区有额中回、颞中回、距状裂周围皮层等脑区。其中中央旁小叶和补充运动区和人类身体运动机能密切相关，vmhc值出现异常增高说明相关功能出现异常。距状裂周围皮层的vmhc值出现异常说明病人组视觉信息加工能力异常(突出或退化)。本专利还对比了几组不同年龄段的正常人的大脑功能的对称性，如图24所示。其中hc0即本专利中的正常对照组，年龄为8～13岁；hc1为fcon_1000项目中的beijing_zang数据集中的部分数据，均为正常人，本专利筛选了其中一共20个被试，年龄为18～23岁；hc2为fcon_1000项目中的baltimore数据集，均为正常人，本专利筛选了其中一共16个被试，年龄为27～40岁。hc1、hc2均使用和hc0相同的处理步骤。由图可以知道，大部分脑区的功能对称性在27岁之后均出现下降，这说明大脑左右半球的分工更明确，整体的信息处理能力更强大。表3-5两组被试vmhc值双样本t检验结果(p值未校正)(四)大脑因效性网络分析(4.1)格兰杰因果关系：格兰杰因果关系检验(grangercausalitytest)在1969年由格兰杰(granger)提出，它是用来分析变量之间是否存在因果关系的一种统计方法，例如检验时间序列x是否与时间序列y之间有因果关系。一方面，如果变量x对预测变量y无帮助，则说明x不是y的原因；另一方面，如果x是y的原因，那么应当满足这些条件：(1)x对预测y有帮助，即相对于使用y的过去值来回归求解y来说，将x的过去值加进去作为独立变量进行回归能够显著增加回归解释能力；(2)y不应当对预测x有帮助。因此做因果关系检验需要提出两个原假设“h0：x不是引起y变化的格兰杰原因”和“h0：y不是引起x变化的格兰杰原因”。进行格兰杰因果检验的具体步骤如下：(1)检验时间序列x，y的平稳性，一般使用增广的迪基-富勒检验(adf检验)来分别对x、y时间序列的平稳性进行单位根检验。(2)检验原假设“h0：x不是引起y变化的格兰杰原因”。首先估计下列两个回归模型：(2.1)无约束回归模型，见式(3-2)。(2.2)有约束回归模型，见式(3-3)。其中α0表示常数项，p和q分别为变量y和x的最大滞后期数，εt为白噪声。(2.3)计算上述两个回归模型的残差平方和rssu和rssr构造f统计量，见式(3-4)。其中n为样本容量，rssu和rssr的计算公式见式(3-5)。(2.4)选定一个显著性水平如果则β1、β2、...、βq显著不为0，应拒绝第一个原假设“h0：x不是引起y变化的格兰杰原因”，即x是引起y变化的格兰杰原因，继续步骤(2.5)；否则不能拒绝原假设，结束。(2.5)将x与y对调，使用同样方法检查第二个原假设“h0：y不是引起x变化的格兰杰原因”，当检验结果为接受该原假设时，结合(2.3)中拒绝第一个原假设，才能得出最终的结论，即“x是y的格兰杰原因”。(4.2)格兰杰因果检验的应用：格兰杰因果检验在经济、生态、工业、生物医学等领域有着很广泛的应用。其中最早应用于经济领域，2012年sarbapriyaray[51]探索了印度在1990—2010年之间，股票市场中众多宏观经济变量之间的关系，发现黄金和石油价格对股票市场有重要的负面影响，而国内生产总值、外汇储备、贸易平衡等对股票市场有正面影响。在生态领域，2012年antonellopasini应用格兰杰因果检验研究了全球变暖的原因，获得的更多证据表明最近一次太阳辐射和温度之间的因果解耦。在工业领域，2014年yemanewolderufael[52]运用格兰杰因果检验研究了1975以来的35年间，15个转型经济体的电力消费和经济增长之间是否存在因果关系。该研究为各个转型经济体制定电力供给政策提供了重要的依据。在生物医学领域，从格兰杰因果关系的概念诞生以来，其在计算神经科学、信号处理等领域，尤其是功能脑网络领域中的应用越来越多。2004年，brovelli等使用谱格兰杰因果关系法对清醒状态下按压杠杆的猴子进行研究，确定出β频率段为15～30hz时，从初级躯体感觉皮层到运动皮层的因果影响。(4.3)静息态大脑因效网络构建：本专利结合格兰杰因果效应的原理，对静息态下大脑任意两个脑区信号序列之间的因果关系进行分析，并据此构建了大脑因效网络。其具体步骤是：(1)提取静息态功能像中各个脑区的时间序列；(2)使用rest软件计算任意两个脑区的时间序列x和y之间的causality值；(3)设定阈值threshold，若causality>threshold，则认为存在x到y的有向连接，并置邻接矩阵中对应位置为1，否则认为不存在该方向的有向连接；(4.4)有向网络的聚类系数：聚类系数可以反映网络的集团化程度，不同于无向0-1网络中的计算方法，本专利使用的是有向网络的聚类系数。这里简要介绍计算方法。记有向网络的邻接矩阵为a＝(aij)n×n,1≤i,j≤n，其中aij＝1表示存在节点i到j的边否则aij＝0，另外规定aii＝0,1≤i≤n，即网络中不存在自环。则网络中节点i的出度、入度和总度可以由公式(3-6)、(3-7)、(3-8)计算。其中，in为全1的列向量。另外，节点i存在的双向边总数由公式(3-9)计算。有向网络某个节点i的聚类系数即以i为顶点的有向三角形的实际个数与以i为顶点的有向三角形的最大可能数之比由公式(3-10)计算。本专利主要分析对比了两组被试在一组不同阈值(0.04～0.46，步长为0.02)下构建的因效网络的聚类系数，如图25所示。可以看出，在几乎所有阈值下，两组被试的因效网络聚类系数均无明显差异。而因效网络更接近于人类实际的大脑连接，这也从一定程度上说明孤独症患者大脑网络的聚类系数没有出现明显异常。另外，图中还比较了因效网络和功能网络的聚类系数，在同一密度下，功能网络的聚类系数更高，但随着密度的增大，两者之间的差越来越小。(五)结构网络和功能网络的关系(5.1)连接的一致性；考察了孤独症患者组和正常对照组的平均功能网络与各自组的结构网络的一致性的差异。其中网络一致性的定义为对于网络中的任意两个脑区i和j，它们之间的连接在结构网络和功能网络中或同时存在或同时不存在，具体的计算公式见式(3-11)。其中n为脑区数，as为结构网络邻接矩阵，af为功能网络邻接矩阵。本小节选定了一组密度阈值(0.04～0.46，步长为0.02)，并比较了各个密度下病人组和正常人组对应的结构网络和平均功能网络之间边存在的一致性，如图3-26(a)所示。可以看出，正常人的结构网络和功能网络的一致性略好于病人，但差异很小，这也说明病人的大脑连接整体上并没有出现明显的异常。另外，本小节还比较了三组不同年龄段的正常人被试的结构网络和功能网络边存在的一致性，如图26(b)所示。结果发现，不同年龄段的正常人的两种网络的一致性并无明显差异，这说明在人类发育或衰老过程中大脑结构网络和功能网络的变化有一定的同步性。(5.2)网络属性之间的差异在此对比了三组不同年龄段的正常人被试的结构网络和功能网络的聚类系数和局部效率，如图27所示。结果发现，随着年龄的增长，结构网络的聚类系数(如图27(a)所示)和局部效率(如图27(b)所示)均逐渐下降，说明大脑内部脑区之间的生理连接有逐步退化的趋势。而功能网络的聚类系数和局部效率却出现了不一样的变化，由图可以看出，正常人从儿童期到青少年期再到中年期，聚类系数和局部效率均出现先增大后变小的趋势，且中年期均低于儿童期。一方面，这说明结构网络的拓扑变化并不会完全同步到功能网络的拓扑上，两者之间存在一定的独立性；另一方面，说明正常人大脑功能网络的性能在青少年期达到了一生中一个比较高的极值点。本专利使用公开的孤独症磁共振数据，首先利用各个脑区的结构像灰质体积和功能像时间序列分别构建了结构网络和功能网络，然后依次分析了两种网络的复杂网络属性差异，之后分析了静息态下大脑中的几种信号以及功能对称性，之后使用格兰杰因果效应构建了因效网络并分析了因效网络聚类系数在组间的差异，最后通过分析结构网络和功能网络中边存在的一致性、聚类系数、局部效率等性质来分析两种网络之间的关系。本专利对结构网络的分析研究可以给医学上挖掘孤独症治疗靶点提供线索，而对功能网络、静息态大脑局部活动和因效网络的分析研究可以给医生诊断提供可靠的依据，对结构网络和功能网络的关系的研究也有重要的科学理论意义。将这些成果更好地应用到实践中，有利于做好孤独症的早诊断早治疗，具有很重要的社会意义。本发明的应用领域可体现于；(1)疾病的诊断和治疗，(2)吸烟成瘾、网络成瘾、网络游戏成瘾，(3)认知等健康领域等。对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本专利中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本专利所示的这些实施例，而是要符合与本专利所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。当前第1页12