本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有西罗莫司的药物组合物及其制备方法。
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：西罗莫司，又称雷帕霉素，是1975年加拿大ayerst等从太平洋easler岛土壤样品中分离的吸水链霉菌(streptomyceshygroscopicus)所产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯类免疫抑制药，可溶于甲醇、乙醇、丙醇和氯仿等有机溶剂，极微溶于水，几乎不溶于乙醚。西罗莫司是一种免疫抑制剂，并具有抗淋巴细胞增殖、抗肿瘤和抗真菌的作用。该药物可抑制因t淋巴细胞抗原和细胞因子(il-2，il-4)刺激反应引起的活化和增生作用。其作用机制与他克莫司、环孢素等其他免疫抑制剂完全不同，本品阻滞g1期细胞周期进程中的中后时段，抑制il-2依赖和非il-2依赖性b淋巴细胞增殖，抑制免疫球蛋白a、m和g的产生，从而防止导致免疫系统的活化和器官排斥反应信号的传导。在细胞中本品可与fk结合蛋白-12(fkbp-12)结合，该复合物对钙调神经磷酸酶(calcineurin)活性物影响。体内外研究证明，西罗莫司与环孢素合用有免疫协调作用，通过西罗莫司的这种增效作用可减少环孢素和皮质激素类药物用量，从而大大降低了毒性。西罗莫司(sirolimus)作为第三代免疫抑制剂，是迄今为止发现的毒性较小的新型强效免疫抑制剂，其免疫作用比环孢素强100倍，比他克莫司强30倍，但由于其属于典型的难溶性药物，口服生物利用度低，同时治疗窗窄，高甘油三酯血症、高胆固醇血症等不良反应发生率高，限制了其在临床上的广泛应用。业内经过多年技术改进，西罗莫司片剂及处方的已经克服了溶出慢的技术缺陷。目前大多采用湿法制粒制备西罗莫司片剂，制备得到片剂却普遍存在溶出过快，溶出曲线不一致的技术缺陷。比如：专利cn200510105774.1采用固体分散技术制备西罗莫司制剂，但是仅解决了西罗莫司的体外溶出度低的问题，存在溶出度较进口样品偏快，无法达到平稳释放的效果。因西罗莫司的治疗窗窄，因此也有将其研制成缓控释制剂的，比如专利cn200810071842.0(发明名称：西罗莫司缓控释制剂及其制备方法)采用固体分散技术制备含有西罗莫司与中间体，再加入骨架材料制备缓释制剂。但是其制备西罗莫司中间体时需碾磨，所加骨架材料均为缓释材料，工艺比较复杂。专利200710026136.x(发明名称：西罗莫司分散片及其制备方法)采用固体分散技术制备西罗莫司分散片。此发明的处方含有西罗莫司、泊洛沙姆f68、微晶纤维素、羟丙基倍他环糊精、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁；将西罗莫司、泊洛沙姆f68、羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后常温减压干燥成粉末；再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶混合均匀干燥成粉末；然后在上述步骤1、2粉末中加入硬脂酸镁混合后压片制得。虽然其制备工艺较为简单，但其制备得到的分散片，因释放太快，且西罗莫司的药物治疗窗窄，体内的药物浓度易造成毒性效果。目前上市的西罗莫司片采用的us5989591的技术。此专利公开的西罗莫司片制备方法为：采用平均粒径在400nm粒径以下的西罗莫司，以2-6：1的质量比分散在pluronicf68(泊洛沙姆188)中，加入蔗糖，加入聚维酮并混合直至充分润湿。该将混合物剧烈混合以溶解。加入微晶纤维素并充分混合直至润湿。加入水，充分混合，将混合物分次喷涂在药学惰性核心上，并在各次之间风干，直至形成所需的片剂强度。此处方及制备方法中，需要将西罗莫司的粒径控制在400nm以下，在产业中，存在很大的困难。如要达到纳米颗粒则需通过非常规粉碎设备，且颗粒容易团聚，在粒径检测上存在困难。此外，需多次上药，各次风干，就产业而言，包糖衣工艺复杂，且耗时长，质量不可控。因此业内一直在寻找能够溶出平稳、平缓释放，且便于产业化的西罗莫司片剂处方。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种安全、稳定、可控性好的西罗莫司片剂处方，同时制备工艺简单高效，适合工业化大生产。本发明公开了一种西罗莫司片剂，包含药学上惰性/空白片芯和含有西罗莫司的包衣层，其中所述的惰性/空白片芯可以统称为惰性片芯，可以含有乳糖，微晶纤维素和其他粘合剂和填充剂。可以常规方法制备或购买得到，只需要符合在溶出过程中，2小时之内不崩解即可。或者可以采用本发明的方法进行制备得到。其中所述的包衣层，按质量份计，包括以下组分：西罗莫司1水溶性固体分散体载体30-50粘合剂1-3致孔剂5-15其中所述的水溶性固体分散体载体为聚乙烯吡咯烷酮；其中所述的粘合剂为羟丙甲纤维素；所述的致孔剂为聚乙二醇。按质量份计，其中所述的水溶性固体分散体载体优选为40。按质量份计，其中所述的粘合剂优选为1.3。按质量份计，其中所述的致孔剂优选为10。本发明制备如权利要求1所述的西罗莫司片剂的制备方法，其特征是将包衣液均匀包裹在惰性片芯上。本发明公开了西罗莫司片剂的制备方法，将含有包衣层所有组分的包衣液均匀包裹在惰性片芯上。其中所述的包衣液按以下步骤制备：将西罗莫司与水溶性固体分散体载体混合均匀后溶解于乙醇中，将粘合剂与致孔剂依次溶解于水中，将两种溶液混合均匀。其中所述的乙醇可以为各种浓度，比如制剂领域常见的浓度，比如50％、70％、95％、无水乙醇等，只要达到使西罗莫司与水溶性固体分散体载体完全溶解即可。出于后续的包衣效率考虑，优选95％浓度或无水乙醇。本发明公开的西罗莫司片剂可以采用以下步骤制备得到：将西罗莫司与水溶性固体分散体载体混合均匀后溶解于乙醇中，将粘合剂与致孔剂依次溶解于水中，将两种溶液混合均匀，制成包衣液，将制得的包衣液均匀包裹在惰性片芯上。本发明通过固体分散技术配制包衣液并包于惰性片芯外层，从而达到平缓释放的技术效果。同时稳定性要优于现有技术如原研进口制剂。且本发明所提供的西罗莫司片剂可以采用常规工艺制备，适用工业生产。具体实施方式以下结合实施例对本发明技术方案及其效果作进一步的说明。应当理解，本发明实施例仅用于说明本发明的内容，并不用于限制本发明的保护范围。实施例1：惰性片芯的制备10万片处方：内加：微晶纤维素10115.6kg淀粉5.2kghpmck100mcr5.2kg5％hpmce5水溶液10kg外加：硬脂酸镁0.14kg制备：内加辅料混匀后，向其加入配置好的hpmc水溶液，搅拌制粒，流化床干燥，整粒，外加硬脂酸镁，压片，制得10万片惰性片芯，其硬度不小于20kg。实施例210万片处方西罗莫司0.1kg聚乙烯吡咯烷酮4kghpmck100mcr0.13kgpeg40001.0kg无水乙醇13.3kg水6.67kg制备：西罗莫司与聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后溶解于无水乙醇中；将peg与hpmc依次溶解于水中；将两种溶液混合均匀；将上述包衣液均匀包在按实施例1制得的惰性片芯上。得样品1。实施例3-10实施例3-10的包衣处方(质量份)分别如下，其中95％浓度乙醇均为133份，水为66.7份。制备方法与实施例2相同。西罗莫司聚乙烯吡咯烷酮hpmck100mcr聚乙二醇实施例313015实施例4150315实施例51201.310实施例61601.310实施例71400.810实施例8140410实施例91401.33实施例101401.318实施例11-15实施例11-15的包衣处方分别如下，其中95％浓度乙醇均为133份，水为66.7份。制备方法与实施例2相同。实施例16参照专利cn200510105774.1的实施例2制备。处方：内加：微晶纤维素5g乳糖5g羧甲基淀粉钠0.3g粘合剂：聚维酮k-300.5g西罗莫司0.1g80％乙醇溶液10g外加：微分硅胶0.15g硬脂酸镁0.15g制得100片制法：微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠过80目筛，分别称取微晶纤维素5g、乳糖5g、羧甲基淀粉钠0.3g，混匀。将西罗莫司与聚维酮-k30溶于乙醇-水(8:2)制备的溶液作为粘合剂，加入上述的填充剂混合物，制备软材，过18目筛制湿颗粒。加入润滑剂、助流剂，压片，制得西罗莫司片剂。实施案例17参照专利200710026136.x的实施例1制备。制法：1、将西罗莫司、泊洛沙姆f68、羟丙基β环糊精及处方量一半的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后，摊放于盘中，常温减压，压力为：0.08mpa，干燥成粉末，干燥时间为：8小时，过80目筛备用；2、再将微晶纤维素、交联聚维酮及剩余处方量一半的微粉硅胶置于混合机中混合均匀，转速：10r/min，摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为：85℃，干燥时间为：5小时，备用；3、将上述步骤1、2粉末合并加入混合机中混合，再加入硬脂酸镁，充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片(常规方法)。实施例18溶出试验实验方法：溶出度避光操作。取样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅹc第一法)，以0.4％十二烷基硫酸钠溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟120转，依法操作，经60分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取西罗莫司对照品适量，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中含西罗莫司0.2mg的溶液，精密量取适量，置100ml量瓶中，用溶出介质定量稀释制成每1ml中含西罗莫司2μg溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录vd)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-水(60：20：20)为流动相，柱温45℃，检测波长为277nm。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以主峰与异构体峰面积之和计算每粒的溶出量。并得出溶出曲线及与进口片(美国惠氏生产，批号：s84786)的f2值如下表所示。实施例19有关物质试验有关物质采用避光操作。取西罗莫司细粉适量(约相当于西罗莫司5mg)，置10ml量瓶中，加乙腈-水-冰醋酸(80:20:0.5)使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用上述溶剂定量稀释制成每1ml中含25μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10～15％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，断-雷帕霉素(与西罗莫司主峰相对保留时间约为0.32)的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2/5(2.0％)；除异构体峰外的各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(5.0％)。将实施例2及实施例18开口置适宜的洁净容器中，40℃温度下放置10天，检测其有关物质，如下表所示。试验结果表明样品1的高温稳定性较进口片(美国惠氏生产，批号：s84786)有明显优势。对实施例2-17分别检测溶出曲线，如附表所示。通过数据表明，实施例5-17在标准介质0.4％sds水溶液中的溶出曲线与进口片相比均有不同程度的差异。实施例2-4的溶出曲线与进口片一致，其中实施例2的f2值最高(即为与进口片溶出曲线最为一致)，进而表明本专利样品与进口片一样平稳释放。且样品稳定性实施例2要优于进口片。故较好得解决了样品稳定性同时保证了溶出度与进口片一致，更加安全有效。当前第1页12