中药复方制剂在制备用于调节修复甲基苯丙胺引起的多巴胺转运体含量下降的药物中的应用的制作方法

本申请是申请日为2012年12月07日、申请号为201210525610.4、发明名称为“一种中药复方制剂在制备预防和/或治疗新型毒品成瘾导致的脑损伤的药物中的应用发”的发明专利申请的分案申请。

本发明属于医药技术领域，涉及一种中药复方制剂(上市中成药济泰片)的新用途，尤其涉及中药复方制剂在制备用于调节修复甲基苯丙胺引起的多巴胺转运体含量下降的药物中的应用。

背景技术：

所谓新型毒品是相对鸦片、海洛因等传统毒品而言，主要指人工化学合成的致幻剂、兴奋剂类毒品，是由国际禁毒公约和我国法律法规所规定管制的、直接作用于人的中枢神经系统，使人兴奋或抑制，连续使用能使人产生依赖性的精神药品(毒品)，并使人体慢慢出现不同程度的脑损伤等临床表现。新型毒品多是甲基苯丙胺的衍生物，更多的是甲基苯丙胺与稀释剂的混合物，新型毒品的代表就是甲基苯丙胺(meth，又称为冰毒)。

同等剂量的新型毒品比传统毒品毒性和成瘾性更强烈，服用这些毒品会使心跳加快、血压升高、体温急剧上升、心血管功能衰竭，甚至导致死亡。另外，如果连续使用这类兴奋剂，会导致人脑的神经细胞受到严重损伤，甚至退变，导致精神病发作，机体的其他系统功能也都会受到严重的损伤。

济泰片是申请人生产的纯中药戒毒药品，它是根据明清鄂东四大名医之一的杨际泰先生在清代道光、同治年间独创的戒断鸦片毒瘾的古代秘方，针对当代毒品特性，运用现代科学技术，采用先进工艺流程，经十余年临床验证，研制而成的不含任何麻醉剂、不会产生药物依赖的戒毒中成药。济泰片已获得国家知识产权局颁发的发明专利证书(专利号为：zl99116602.7)和国家食品药品监督管理局批准的药品生产批文号，同时也被公安部列入我国公安系统强制戒毒所用药目录。

济泰片主要由延胡索、丹参、当归、川芎、桃仁、红花、珍珠粉、附子、肉桂、人参、干姜、木香、豆蔻、沉香、洋金花十五味中药制成，不含依赖性物质和任何麻醉剂，也没有任何合成物质。具有活血行气、散寒止痛、温肾健脾、清心安神之功能。主要用于缓解阿片类药成瘾者的脱毒治疗，在其他方面的应用和治疗，未见报道。

技术实现要素：

本发明为解决现有技术中的上述问题，提出一种中药复方制剂在制备用于调节修复甲基苯丙胺引起的多巴胺转运体含量下降的药物中的应用。

本发明的目的在于开辟古方老药的新用途，济泰片重用延胡索、丹参为君，功擅活血行气；当归、川芎可增强活血行气，驱风止痉；附子(制)、肉桂、干姜、豆蔻与人参，大补元气元阳，可温通经脉、散寒解痉；木香、沉香行气解郁，调中止痛，共为臣；珍珠粉可助丹参清心安神，为佐；洋金花解痉止痛，可引领诸药直达病所，为使。诸药合用，可标本兼治，共同发挥温肾健脾、活血行气、驱风解痉功用。将其应用于新型毒品成瘾导致的脑损伤的预防和/或治疗，增加其适应症。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供中药复方制剂在制备用于调节修复甲基苯丙胺引起的多巴胺转运体含量下降的药物中的应用，所述中药复方制剂由以下重量份的原料药制成：延胡索65-85份、洋金花10-26份、丹参100-135份、肉桂10-26份、附片10-26份、沉香22-42份、木香32-52份、干姜10-26份、豆蔻10-26份、人参10-26份、珍珠粉70-110份、桃仁65-85份、红花65-85份、当归65-85份、川芎30-50份。

进一步地，所述中药复方制剂由以下重量份的原料药制成：延胡索68-82份、洋金花13-22份、丹参108-130份、肉桂13-22份、附片15-24份、沉香25-38份、木香35-48份、干姜12-22份、豆蔻15-23份、人参13-22份、珍珠粉78-102份、桃仁68-82份、红花70-82份、当归68-80份、川芎36-48份。

进一步优选地，所述中药复方制剂由以下重量份的原料药制成：延胡索72-78份、洋金花16-20份、丹参115-124份、肉桂16-20份、附片17-22份、沉香28-35份、木香38-45份、干姜16-20份、豆蔻16-21份、人参15-20份、珍珠粉85-92份、桃仁76-80份、红花75-80份、当归72-78份、川芎42-45份。

进一步较为优选地，所述中药复方制剂由以下重量份的原料药制成：延胡索74-76份、洋金花18-20份、丹参118-120份、肉桂17-18份、附片18-20份、沉香30-32份、木香40-43份、干姜16-17份、豆蔻16-18份、人参15-16份、珍珠粉88-90份、桃仁78-80份、红花76-78份、当归75-76份、川芎42-43份。

所述中药复方制剂在制备用于调节修复甲基苯丙胺引起的多巴胺系统中多巴胺转运体含量下降的药物，所述药物用于治疗多巴胺转运体受体含量下降导致的疾病。

用济泰片预防和/或治疗用于调节修复甲基苯丙胺引起的多巴胺系统中多巴胺转运体含量下降，具体服用方法和用量为：

本发明中济泰片用于调节修复甲基苯丙胺引起的多巴胺系统中多巴胺转运体含量下降的用量和疗程可根据患者的年龄、疾病的轻重程度作适当调整，但一般服用方法和用量为：口服，第1～4天，一次4～5片，一日3次；第5～10天以后，一次2～4片，一日3次。每日口服2～3次，每次1～2片，每片0.4克，可长期使用。

经过药效学研究发现，本发明的济泰片可以有效降低甲基苯丙胺(meth，又称为冰毒)引起的刻板行为，减弱meth的毒性作用，对meth导致的脑损伤具有调节修复作用。济泰片可以提高大鼠脑内纹状体区域的d2受体含量，可以用于调节修复甲基苯丙胺引起的多巴胺系统中d2受体含量下降，这提示济泰片对于某些d2受体下降导致的疾病可以具有一定的治疗作用；特别是从dat(dopaminetransporter，多巴胺转运体)自显影的数据中可以看出：济泰片可以提高大鼠脑内纹状体区域的dat含量，可以用于调节修复甲基苯丙胺引起的多巴胺系统中dat含量下降。

可见，济泰片可用于调节修复甲基苯丙胺引起的多巴胺系统中多巴胺转运体含量下降。具有疗效确切显著，作用独特，安全可靠，病情稳定，毒副作用小等优点。因此，研究与开发治疗新型毒品成瘾的药物，具有良好的社会效益和乐观的市场前景，对于满足医疗临床需求与市场需求，具有重要意义

附图说明

图1是本发明试验例中刻板行为评分结果示意图；

图2是本发明试验例中dat体内自显影结果示意图；

图3是本发明试验例中d2受体自显影结果示意图；

图4是本发明试验例中d2受体免疫组化结果示意图；

图5是本发明试验例中sert自显影结果示意图；

图1-图5中，显著性差异：与对照相比，#为p<0.05，##为p<0.01；与模型相比，*为p<0.05；**为p<0.01。组化和自显影的统计结果均是以对照组为100％取相对值进行统计分析。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。

实施例1

中药复方制剂在制备用于调节修复甲基苯丙胺引起的多巴胺转运体含量下降的药物中的应用，所述中药复方制剂由以下重量份的原料药制成：延胡索65份、洋金花15份、丹参115份、肉桂16份、附片20份、沉香22份、木香35份、干姜22份、豆蔻12份、人参2份、珍珠粉88份、桃仁70份、红花6份、当归80份、川芎35份。

实施例2

中药复方制剂在制备用于调节修复甲基苯丙胺引起的多巴胺转运体含量下降的药物中的应用，所述中药复方制剂由以下重量份的原料药制成：延胡索72份、洋金花22份、丹参130份、肉桂22份、附片24份、沉香25份、木香38份、干姜12份、豆蔻15份、人参22份、珍珠粉102份、桃仁82份、红花82份、当归80份、川芎36-48份。

实施例3

中药复方制剂在制备用于调节修复甲基苯丙胺引起的多巴胺转运体含量下降的药物中的应用，所述中药复方制剂由以下重量份的原料药制成：延胡索78份、洋金花16份、丹参115份、肉桂20份、附片17份、沉香35份、木香45份、干姜20份、豆蔻21份、人参20份、珍珠粉85份、桃仁80份、红花80份、当归72份、川芎45份。

实施例4

中药复方制剂在制备用于调节修复甲基苯丙胺引起的多巴胺转运体含量下降的药物中的应用，所述中药复方制剂由以下重量份的原料药制成：延胡索74份、洋金花20份、丹参120份、肉桂17份、附片20份、沉香30份、木香40份、干姜16份、豆蔻18份、人参16份、珍珠粉90份、桃仁78份、红花76份、当归75份、川芎42份。

验证实验：

以下通过试验例对本发明的有益效果作进一步的阐述：以实施例4制备的药济泰片为实验组对甲基苯丙胺(meth)大鼠脑损伤模型修复作用的评价研究

一、实验目的

建立甲基苯丙胺大鼠脑损伤模型，探究济泰片对这种脑损伤的修复作用。

二、实验设计

sd大鼠(200-300g)，分为对照组、预防组、自然戒断组、济泰片治疗组(高中低三个剂量)。模型组、预防组和三个治疗组每天两次腹腔注射，间隔6h，每次15mg/kg，给药浓度为1.5mg/ml，两天完成造模。预防组在造模前连续七天按照中剂量灌胃济泰片，对照组和模型组按照同样方式灌胃等量蒸馏水。三个治疗组在造模开始后灌胃济泰片进行治疗十天，预防组继续按照中剂量给药。济泰片给药量：高剂量组0.290g/kg(15片)，中剂量组0.3*0.290g/kg(5片)，低剂量组0.1*0.290g/kg(1.5片)

三、疗效评价

1.行为学评价

每次meth给药后，单笼观察，适应5min后开始评分，每5min评分一次，共评价一个小时，刻板行为评分标准参考sams-dodd刻板行为评分标准。刻板行为评分结果(见图1)为：模型组高于预防组，预防组高于对照组，说明济泰片的预处理可以有效降低meth引起的刻板行为。

译

2，多巴胺转运体(dat)体内放射性自显影

动物实验结束后，进行体内放射性自显影实验，使用99mtc-trodat-1作为显像剂检测各组大鼠脑内纹状体部位dat水平的变化。统计分析自显影结果(见图2)灰度值，可以看出模型组dat下降约20％，预防组和高剂量治疗组则没有出现这种下降，说明济泰片对dat的下调趋势有一定的调解作用。

3，多巴胺d2受体的放射性自显影和免疫组化

动物实验结束后，留取各组动物脑组织进行冰冻切片，使用冰冻切片开展针对d2受体的体外放射性自显影和免疫组化实验，探究较高剂量meth对大鼠脑内纹状体区域d2受体含量的改变，并评价济泰片对这种改变的调节作用。对免疫组化组织照片中iod值和放射性自显影结果中灰度值进行统计分析(见图3、图4)，结果显示模型组d2受体含量没有下降，但是济泰片预处理以及济泰片治疗组的d2受体都有一定的上调。即使高达60mg/kg的meth累积剂量也没有显著减少d2受体含量，而且济泰片能够增加大鼠体内d2受体的含量。

4，体外放射性自显影检测五羟色胺转运体(sert)变化

以[125i]-adam作为显像剂使用冰冻切片开展体外放射性自显影实验，检测各组大鼠脑内纹状体区域sert的变化，以此评价济泰片对meth大鼠模型五羟色胺(5-ht)系统损伤的修复作用。如图5所示的结果显示，模型组sert含量下降达40％，预防组没有明显下降，三个治疗组出现了量效关系的趋势，表明济泰片可以修复大鼠meth损伤模型中的sert的下降。

四、结论

从行为学评价结果可以看出济泰片预处理可以有效缓解meth引起的刻板行为，说明济泰片预处理可以减弱meth的毒性。从dat体内自显影的结果可以看出该模型中多巴胺系统出现了一定程度的损伤，dat下降了接近20％，而且济泰片对这一变化有着调节修复作用。但是模型组多巴胺系统中d2受体并没有明显下降，自显影和免疫组化的数据共同验证了这一结果，说明meth不会减少d2受体的含量。但是济泰片却可以提高大鼠脑内纹状体区域的d2受体含量，证明济泰片可以用于调节修复多巴胺系统中d2受体含量下降，这提示济泰片对于某些d2受体下降导致的疾病可以具有一定的治疗作用。从sert自显影的数据中可以看出与dat类似的损伤以及济泰片的修复治疗作用。可见，济泰片可用于预防和/或治疗新型毒品成瘾导致的脑损伤。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。