本发明涉及药物制剂技术领域，具体地说，是一种用于治疗过敏性鼻炎的组合物及制备方法和应用。
背景技术：
过敏性鼻炎即变应性鼻炎，是指特应性个体接触变应原后，主要由ige介导的介质(主要是组胺)释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病。其发生的必要条件有3个：特异性抗原即引起机体免疫反应的物质；特应性个体即所谓个体差异、过敏体质；特异性抗原与特应型个体二者相遇。变应性鼻炎是一个全球性健康问题，可导致许多疾病和劳动力丧失。
现有技术中已经证明hpmc具有增强鼻腔粘膜功效的作用，医学院校及相关机构研究表明，hpmc粉末在鼻腔形成的粘液凝胶能对过敏鼻腔炎症有很好的治疗效果；而薄荷醇在医药上用作刺激药作用于皮肤或粘膜，有清凉、止痒、止痛、防腐和抗炎作用，可用于治疗头痛、神经痛、呼吸道炎症、萎缩性鼻炎等，因此两者的组合物对于治疗过敏性鼻炎可能存在较好的疗效。但是发明人研究发现，薄荷醇的引入会影响hpmc水溶液的黏度和微孔阻隔特性，不同的薄荷醇引入方法和添加量对hpmc水溶液的黏度和微孔阻隔特性影响很大，同时不同的羟丙基甲基纤维素对微孔阻隔性的影响也很大。
已知经鼻给药用于向鼻炎患者递送药物是常见的治疗或缓解鼻炎的方法，治疗药物以液体或粉末形式通过合适的分配器喷雾来加入鼻腔中。
常见鼻炎药物经常使用会产生一定副作用，本发明使用配方仅用天然薄荷醇和利用天然纤维素改性的羟丙基甲基纤维素作为原料，能够达到治疗和预防过敏性鼻炎的作用。
过敏源的颗粒粒径主要在5纳米以上，研究证明合适的水凝胶，可以形成微交联网络，延缓或阻止过敏源扩散通过水凝胶层，从而阻隔过敏源与鼻腔皮层的接触(biophysicaljournal,77,1999,542-552；naturalscience,2,2010,79-84)，从而阻止新的过敏反应；而本来由于过敏反应引起的炎症现象并不会由于水凝胶的存在而没有得到治疗；薄荷醇有着很好的治疗炎症的作用，可以用于过敏性鼻炎的治疗；因此本发明的出发点是将薄荷醇的治疗与水凝胶的阻隔作用一起组合，起到治疗预防相结合的目的，从而在过敏鼻炎易发季节如春季花粉季节和秋冬雾霾时期进行过敏性鼻炎的预防和治疗。
在专利cn106794137a所述的hpmc中要求的hpmc的最优黏度为15pa.s，而发明人将薄荷醇与该粉末进行混合后溶解于水中，发现薄荷醇的溶解性很差，即使薄荷醇的量降低到非常低(如专利所述0.8％)，也会出现部分混浊现象，考虑到这种非均匀性可能对水凝胶的过敏源阻隔性产生影响，发明人就采取原位吸附负载的方法制备hpmc负载性水凝胶。当发明人利用黏度为15pa.s的hpmc原位负载薄荷醇时，在一定负载量下可以得到澄清的溶液，但是其2％浓度的溶液黏度则比纯hpmc提高很多，依不同薄荷醇负载比率，其粘度为15---50pa.s不等，而且其稳定吸潮浓度也变化很大。本发明的负载薄荷醇羟丙基甲基纤维素相对简单羟丙基甲基纤维素粉末与薄荷醇粉末直接混合的粉末具有更加稳定的产品质量和疗效。
因此申请人改用低粘度的hmpc作为载体负载薄荷醇，利用文献方法(naturalscience,2,2010,79-84)：50mghpmc粉末混合1ml生理盐水溶液(0.9％)形成5％的凝胶。凝胶充分混合后立即用1ml无菌注射器把0.2ml用到琼脂片的开放边缘，以derp1过敏原标准品作为模板分子进行扩散测试，测试6小时后derp1过敏原扩散通过凝胶膜的比率。研究发现在一定的条件下得到的负载薄荷醇hpmc粉末溶液对于过敏源的阻隔作用高于薄荷醇与hpmc的混合物溶液。
关于本发明一种用于治疗过敏性鼻炎的组合物及制备方法和应用目前还未见报道。因此本发明的目的是提供改进的过敏性鼻炎喷剂粉末，根据本发明的一方面给出了负载薄荷醇hpmc粉末中薄荷醇的负载量，另一方面给出负载薄荷醇的方法与工艺，同时给出了负载薄荷醇所用的hpmc粉末的要求，其特性与专利cn106794137a所述的hpmc有很大差异。
技术实现要素：
本发明的第一个目的是针对现有技术的不足，提供一种用于治疗过敏性鼻炎的组合物。
本发明的第二个目的是针对现有技术的不足，提供如上所述组合物的制备方法。
本发明的第三个目的是针对现有技术的不足，提供如上所述组合物的用途。
本发明的第四个目的是针对现有技术的不足，提供一种治疗过敏性鼻炎的药物。
本发明的第五个目的是针对现有技术的不足，提供如上所述药物的制备方法。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种用于治疗过敏性鼻炎的组合物，所述组合物由以下重量份数的原材料制成：薄荷醇0.05份～2份，羟丙基甲基纤维素98份-99.95份，
所述羟丙基甲基纤维素的羟丙基含量为7％～16％，目数为6～300目，在20℃下于2％水溶液中的黏度为4000～20000mpa.s；
所述组合物由以下制备方法制得：
取原材料：薄荷醇与羟丙基甲基纤维素，放置于带回流冷凝器的反应釜中，在氮气保护下加入饱和烃类，以30～100℃温度加热，搅拌0.5～10小时后，以3～60℃/h降温速度缓慢降温到室温，过滤抽除烃类，再真空干燥即可；
所述饱和烃类特指c6-c8的烷烃、环烷烃或其混合物，包括己烷、环己烷、庚烷、甲基环己烷、辛烷、乙基环己烷、二甲基环己烷及其混合物。
作为本发明的一个优选实施方案，所述组合物由以下重量份数的原材料制成：薄荷醇0.2份～1.2份，羟丙基甲基纤维素98.8份-99.8份；
所述羟丙基甲基纤维素的羟丙基含量为9％～15％，目数为80～180目，在20℃下于2％水溶液中的黏度为10000mpa.s；
所述组合物由以下制备方法制得：
取原材料：薄荷醇与羟丙基甲基纤维素，放置于带回流冷凝器的反应釜中，在氮气保护下加饱和烃类，以45～85℃温度加热，搅拌2～6小时后，以10～40℃/h降温速度缓慢降温到室温，过滤抽除烃类，再真空干燥即可；
所述饱和烃类特指c6-c8的烷烃、环烷烃或其混合物。
作为本发明的一个优选实施方案，所述组合物以下重量份数的原材料制成：薄荷醇0.8份，羟丙基甲基纤维素99.2份；
所述羟丙基甲基纤维素的羟丙基含量为12％，目数为100～120目，在20℃下于2％水溶液中的黏度为10000mpa.s；
所述组合物由以下制备方法制得：
取原材料：薄荷醇与羟丙基甲基纤维素，放置于带回流冷凝器的反应釜中，在氮气保护下加饱和烃类，以70℃温度加热，搅拌4小时后，以25℃/h降温速度缓慢降温到室温，过滤抽除烃类，再真空干燥即可；
所述饱和烃类特指c6-c8的烷烃、环烷烃或其混合物。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
如上任一所述的用于治疗过敏性鼻炎的组合物的制备方法，包括如下步骤：
取原材料：薄荷醇与羟丙基甲基纤维素，放置于带回流冷凝器的反应釜中，在氮气保护下加入饱和烷烃，以30～100℃温度加热，搅拌0.5～10小时后，以3～60℃/h降温速度缓慢降温到室温，过滤抽除烃类，再真空干燥即可；
所述饱和烃类特指c6-c8的烷烃、环烷烃或其混合物。
作为本发明的一个优选实施方案，包括如下步骤：
取原材料：薄荷醇与羟丙基甲基纤维素，放置于带回流冷凝器的反应釜中，在氮气保护下加入饱和烷烃，以45～85℃温度加热，搅拌2～6小时后，以10～40℃/h降温速度缓慢降温到室温，过滤抽除烃类，再真空干燥即可；
所述饱和烃类特指c6-c8的烷烃、环烷烃或其混合物，包括己烷、环己烷、庚烷、甲基环己烷。
作为本发明的一个优选实施方案，包括如下步骤：
取原材料：薄荷醇与羟丙基甲基纤维素，放置于带回流冷凝器的反应釜中，在氮气保护下加入90度石油醚，以70℃温度加热，搅拌4小时后，以25℃/h降温速度缓慢降温到室温，过滤抽除石油醚，再真空干燥即可。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
如上任一所述的用于治疗过敏性鼻炎的组合物在制备治疗过敏性鼻炎的药物中的应用。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
一种治疗过敏性鼻炎的药物，所述药物是用上任一所述的组合物和药物辅助器材制成，该辅助器材特指喷剂瓶。
为实现上述第五个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的药物的制备方法，包括如下步骤：
取原材料：薄荷醇与羟丙基甲基纤维素，放置于带回流冷凝器的反应釜中，在氮气保护下加入饱和烃类，以70℃温度加热，搅拌4小时后，以25℃/h降温速度缓慢降温到室温，过滤抽除烃类，真空干燥，然后按照药物的常规制剂方法加入相应药物辅剂制备即可。
本发明的出发点是采取原位吸附负载的方法制备hpmc负载性水凝胶，将薄荷醇的治疗与水凝胶的阻隔作用一起组合，起到治疗预防相结合的目的，从而在过敏鼻炎易发季节如春季花粉季节和秋冬雾霾时期进行过敏性鼻炎的预防和治疗。
本发明优点在于：
1、本发明的负载薄荷醇羟丙基甲基纤维素相对简单羟丙基甲基纤维素粉末与薄荷醇粉末直接混合的粉末具有更加稳定的产品质量和疗效。
2、常见鼻炎药物经常使用会产生一定副作用，本发明使用的配方仅用天然薄荷醇和利用天然纤维素改性的羟丙基甲基纤维素作为原料，能够达到治疗和预防过敏性鼻炎的作用，所用原材料数目少，且疗效佳，减轻了患者的经济负担。
3、本发明选取薄荷醇与羟丙基甲基纤维素的最佳重量份配比，并优化其制备方法与制备工艺，得到的产品质量更加稳定、疗效更佳。
4、本发明的组合物可用于制备多种制剂形式，可根据患者的使用习惯来调整剂型，提高了患者的接受度，质量好、疗效好，具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1组合物(一)
按照以下重量份配比称取原材料：
羟丙基含量为7％、目数为120目、在20℃下于2％水溶液中的黏度为4000mpa.s的羟丙基甲基纤维素99.2份(羟丙基含量为8％)、薄荷醇0.8份直接粉末混合。
实施例2组合物(二)
按照以下重量份配比称取原材料：
羟丙基含量为16％、目数为300目、在20℃下于2％水溶液中的黏度为20000mpa.s的羟丙基甲基纤维素98份、薄荷醇2份直接粉末混合。
实施例3组合物(三)
按照以下重量份配比称取原材料：
羟丙基含量为9％、目数为80目、在20℃下于2％水溶液中的黏度为6000mpa.s的羟丙基甲基纤维素98.8份、薄荷醇1.2份直接粉末混合。
实施例4组合物(四)
按照以下重量份配比称取原材料：
羟丙基含量为15％、目数为180目、在20℃下于2％水溶液中的黏度为10000mpa.s的羟丙基甲基纤维素99.8份、薄荷醇0.2份直接粉末混合。
实施例5组合物(五)
按照以下重量份配比称取原材料：
羟丙基含量为12％、目数为100目、在20℃下于2％水溶液中的黏度为12000mpa.s的羟丙基甲基纤维素99.2份、薄荷醇0.8份直接粉末混合。
实施例6组合物(六)
按照以下重量份配比称取原材料：
羟丙基含量为8％、目数为120目、在20℃下于2％水溶液中的黏度为20000mpa.s的羟丙基甲基纤维素99.4份、薄荷醇0.6份直接粉末混合。
实施例7组合物(七)
按照以下重量份配比称取原材料：
羟丙基含量为14％、目数为110目、在20℃下于2％水溶液中的黏度为15000mpa.s的羟丙基甲基纤维素99份、薄荷醇1份直接粉末混合。
实施例8喷雾剂(一)
制备方法如下：
取原材料：羟丙基含量为12％、目数为100目、在20℃下于2％水溶液中的黏度为12000mpa.s的羟丙基甲基纤维素99.2份、薄荷醇0.8份，放置于带回流冷凝器的反应釜中，在氮气保护下加入环己烷400份，以70℃温度加热，搅拌4小时后，以25℃/h降温速度缓慢降温到室温，过滤抽除环己烷，再真空干燥，然后按照喷雾剂的常规制剂方法制得。
实施例9喷雾剂(二)
制备方法如下：
取原材料：羟丙基含量为7％、目数为6目、在20℃下于2％水溶液中的黏度为4000mpa.s的羟丙基甲基纤维素99.5份、薄荷醇0.5份，放置于带回流冷凝器的反应釜中，在氮气保护下加入己烷500份，以30℃温度加热，搅拌0.5小时后，以3℃/h降温速度缓慢降温到室温，过滤抽除己烷，再真空干燥，然后按照喷雾剂的常规制剂方法制得。
实施例10喷雾剂(三)
制备方法如下：
取原材料：羟丙基含量为16％、目数为300目、在20℃下于2％水溶液中的黏度为20000mpa.s的羟丙基甲基纤维素98份、薄荷醇2份，放置于带回流冷凝器的反应釜中，在氮气保护下加入辛烷300份，以100℃温度加热，搅拌10小时后，以60℃/h降温速度缓慢降温到室温，过滤抽除辛烷，再真空干燥，然后按照喷雾剂的常规制剂方法制得。
实施例11喷雾剂(四)
制备方法如下：
取原材料：羟丙基含量为9％、目数为8目、在20℃下于2％水溶液中的黏度为6000mpa.s的羟丙基甲基纤维素98.8份、薄荷醇1.2份，放置于带回流冷凝器的反应釜中，在氮气保护下加入庚烷300份，以45℃温度加热，搅拌2小时后，以10℃/h降温速度缓慢降温到室温，过滤抽除庚烷，再真空干燥，然后按照喷雾剂的常规制剂方法制得。
实施例12喷雾剂(五)
制备方法如下：
取原材料：羟丙基含量为12％、目数为100目、在20℃下于2％水溶液中的黏度为12000mpa.s的羟丙基甲基纤维素99.8份，薄荷醇0.2份，放置于带回流冷凝器的反应釜中，在氮气保护下加入甲基环己烷400份，以85℃温度加热，搅拌6小时后，以40℃/h降温速度缓慢降温到室温，过滤抽除甲基环己烷，再真空干燥，然后按照喷雾剂的常规制剂方法制得。
实施例13实验
1实验材料
羟丙基甲基纤维素粉末、薄荷醇粉末、生理盐水(0.9％)、琼脂片、derp1过敏原标准品。
hpmc75hd10000(山东瑞泰化工(集团)有限公司)，薄荷醇粉末(黄山天目薄荷药业有限公司)，derp1过敏原标准品400-500ug；分子量为25kda；提取纯度≥98％；天然过敏原，(citeq)，derp1过敏原elisa试剂盒(深圳健竹生物科技有限公司)
2实验方法
2.1分组
将实验材料等重量均分成两组，分别为对照组和实验组。
2.2实验方法
对照组：取原材料：羟丙基含量为12％、目数为100目，在20℃下于2％水溶液中的黏度为10000mpa.s的羟丙基甲基纤维素99.2mg、薄荷醇8mg按照现有技术中的直接混合法，将薄荷醇与hpmc粉末混合，并加入生理盐水20ml即可(组合物5直接溶解)。最后用1ml无菌注射器把0.2ml制得产品用到琼脂片的开放边缘，以derp1过敏原标准品作为模板分子进行扩散测试，测试6小时后derp1过敏原扩散通过凝胶膜的比率。
实验组：取喷雾剂一1克，加入生理盐水20ml溶解。最后用1ml无菌注射器把0.2ml制得产品用到琼脂片的开放边缘，以derp1过敏原标准品作为模板分子进行扩散测试，测试6小时后derp1过敏原扩散通过凝胶膜的比率。
3实验结果
结果表明实验组得到的负载薄荷醇hpmc粉末溶液对于过敏源的阻隔作用高于对照组薄荷醇与hpmc的混合物溶液。
常见鼻炎药物经常使用会产生一定副作用，本发明使用配方仅用天然薄荷醇和利用天然纤维素改性的羟丙基甲基纤维素作为原料，采用原位负载薄荷醇的方法，选取薄荷醇与羟丙基甲基纤维素的最佳重量份配比，并优化其制备方法与制备工艺，能够达到治疗和预防过敏性鼻炎的作用，得到的产品质量更加稳定、疗效更佳，具有很好的应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。