一种超长氟代磷酸磷灰石晶须及消炎浆料的制备方法与流程

本发明涉及无机纳米材料制备技术领域，尤其涉及一种超长氟代磷酸磷灰石晶须及消炎浆料的制备方法。

背景技术：

生物磷灰石(biologicalapatite，bap)具有良好的生物相容性和骨传导性，被广泛认为是生物组织工程中一种良好的无机替代材料。羟基磷灰石(ca10(po4)6(oh)2，hap)因其与人骨的化学、晶体学和生物学相似性而被广泛研究。然而，作为一种骨替代材料，hap降解率与新骨形成率不匹配，此外，hap作为种植体涂层材料，其高溶解度降低了涂层的结合强度。

氟被认为是骨组织必需的微量元素，氟离子可与骨发生物理化学作用，促进成骨细胞的增殖和活性，促进新骨矿化。此外，氟离子不仅广泛应用于骨质疏松症的治疗，抑制细菌生长，保护牙齿不受龋齿的侵袭，还可增强bap的性能，如机械强度、化学和热稳定性、生物相容性和生物降解期。因此，氟代羟基磷灰石(ca10(po4)6(oh)2-xfx)或者氟磷灰石(ca5(po4)3f)的制备及性能研究一直是一个热点。羟基磷灰石的氢氧化物(oh-)可在较低的温度下通过氟离子的扩散来代替，甚至在室温下也能实现取代，如申请号为200910310970.0、201510956380.0、201710081501.0、201510605303.0等专利。但用该类氟代羟基磷灰石或者氟磷灰石制备的类生物材料，在生物机体中会发生较快和高浓度的氟释放，这不仅会造成生物体降低骨导率，并引起不良的骨质量效应，如氟骨症、伴随骨质疏松、骨软化、骨量减少，而且狭窄的治疗/毒性窗口极大地限制了氟化无机物的生物应用。

此外抗菌类消毒剂经常使用纳米羟基磷灰石来提升抗微生物能力，如申请号为200980163322.5、201710026418.3、201780043519.x等专利。李世普等撰写的纳米磷灰石的生物医学应用中研究表明，生物细胞会通过吞噬作用使纳米羟基磷灰石进入细胞内，随后，纳米粒子使吞噬泡膜和周围细胞质溶解，并逐渐向细胞核移动，甚至靠近细胞核，从而使得抑制细胞增殖和生长。同时，为实现消毒剂内消炎纳米功能材料的分散性，在消毒剂中普遍使用较多的添加剂，不利于生物适用风险及成本的有效控制。

技术实现要素：

本发明实施例所要解决的技术问题在于，针对氟代羟基磷灰石或者氟磷灰石制备的类生物材料，在生物机体中会发生较快和高浓度的氟释放，不仅会造成生物体降低骨导率，并引起不良的骨质量效应，而且狭窄的治疗/毒性窗口极大地限制了氟化无机物的生物应用，而抗菌消毒剂又经常使用纳米羟基磷灰石来提升抗微生物能力的问题，提出了一种超长氟代磷酸磷灰石晶须及消炎浆料的制备方法。

为了解决上述技术问题，一方面，本发明提供了一种超长氟代磷酸磷灰石晶须，该超长氟代磷酸磷灰石晶须组成成分包括：含铆钉基团的偶联剂、钙盐、膨胀性气体、磷酸盐和氟盐，所述超长氟代磷酸磷灰石晶须的结构为：ca10(po4)6-xf3x(oh)2。

其中，超长氟代磷酸磷灰石晶须的制备方法为：常温下在含有钙盐和含铆钉基团的偶联剂的水溶液中，鼓入膨胀性气体进行反应，直到用显微镜观察液滴分布不发生明显变化为止，再加入磷酸盐，搅拌至溶液ph值稳定，每分钟变化不大于0.3，再加入氟盐后，经热处理制备成超长氟代磷酸磷灰石晶须。

其中，含铆钉基团的偶联剂为乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三-(2-甲氧乙氧基)-硅烷、(十三氟-1,1,2,2-四氢辛基)-1-三氯硅烷、2-(3,4-环氧环己烷基)乙基三甲氧基硅烷、2-(3,4-环氧环己烷基)乙基三乙氧基硅烷、3-(2,3-环氧丙氧)丙基三乙氧基硅烷、3-氨丙基甲基二乙氧基硅烷、双-[3-(三甲氧基硅)-丙基]-胺、3-氨丙基三乙氧基硅烷中的至少一种；钙盐为硝酸钙、氯化钙、高氯酸钙、碳酸氢钙、磷酸二氢钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙和次磷酸钙盐中的至少一种；磷酸盐为磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸钾、聚偏磷酸钾、焦磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、酸式焦磷酸钠、磷酸钠、焦磷酸钠、磷酸铝钠、偏磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、聚磷酸钠、焦磷酸钠中的至少一种；氟盐可为氟化钠、氟化钾、氟化铵、氟化氢铵、四丁基氟化铵、氟化亚锡中的至少一种。

其中，钙盐的钙离子浓度为0.08～3.2mol/l，优选为0.1～1.5mol/l；磷酸盐的磷浓度为0.1～4mol/l，优选为0.2～2.0mol/l。

其中，含铆钉基团的偶联剂与钙离子的摩尔比为0.001～1.4:1，优选0.005～0.2:1；钙离子与磷酸盐中磷的摩尔比为0.5～3.2:1；氟盐与钙离子的摩尔比为0.005～1.6:1，优选0.01～0.6:1。

其中，膨胀性气体为以二氧化碳鼓泡方式夹带有机溶剂的蒸汽，膨胀性气体的鼓入流量为10～2500ml/min。

其中，膨胀性气体中的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯苯、四氯化碳、环己烷、环戊烷、二氯甲烷、正庚烷、异辛烷、正戊烷中的至少一种。

其中，热处理的处理方法为水浴均相沉淀法、水热法、超声波辅助法或热解法中的一种。

为了解决上述技术问题，另一方面，本发明还提供了一种消炎浆料，该消炎浆料以超长氟代磷酸磷灰石晶须为原料制备。

其中，消炎浆料的制备方法为：将制备得到的超长氟代磷酸磷灰石晶须与纳米银在乙醇溶液中经超声分散15min后得到消炎浆料，其中纳米银与晶须的质量比为0.0001～1.3：1，优选为0.005～0.3:1。

实施本发明实施例，具有如下有益效果：

本发明的超长氟代磷酸磷灰石晶须具有ca10(po4)6-xf3x(oh)2结构，结构中f-ca键的形成有效调控了氟离子的释放速度；表面的多羟基基团便于晶须在极性溶剂中快速分散；超长晶须结构有效降低了被细胞吞噬的风险。

本发明的超长氟代磷酸磷灰石晶须的制备方法中，铆钉基团的引入，提高了膨胀性气体鼓泡成胶束的效果与质量，同时也为胶束网络的形成提供可能，这是制备超长晶须的前提；此外铆钉基团能络合氟离子和磷酸根离子，并经前驱体热处理后生成f-ca键，从而避免了氟离子与羟基的原位替换，实现氟代磷酸磷灰石晶体的制备；膨胀性气体提供了胶束形成所需的混合体系，且以膨胀性气体鼓入的形式避免了超长晶须在制备过程中的团聚。

本发明的消炎浆料的制备方法，由于使用了根据本发明第一方面的超长氟代磷酸磷灰石晶须，具有尺寸一致性高、生物相容性好、氟离子释放可控、安全稳定性好，从而使消炎浆料的氟危害得到控制；超长的晶须结构为消炎纳米颗粒提供了空间位阻效应，在无分散剂添加的情况下实现了晶体分散；此外晶体上的铆钉基团将消炎纳米颗粒固定在晶须上，不仅避免了消炎纳米颗粒的二次团聚，也实现了协同消炎的作用。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例3制备的超长氟代磷酸磷灰石晶须的x射线衍射(x-raydiffraction，xrd)图；

图2为本发明实施例3制备的超长氟代磷酸磷灰石晶须的ca2p的x射线光电子能谱法(x-rayphotoelectronspectrum，xps)图；

图3为本发明实施例3制备的含超长氟代磷酸磷灰石晶须的消炎浆料扫描电子显微镜(scanningelectronmicroscope，sem)图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供了一种超长氟代磷酸磷灰石晶须，该超长氟代磷酸磷灰石晶须组成成分包括：含铆钉基团的偶联剂、钙盐、膨胀性气体、磷酸盐和氟盐，所述超长氟代磷酸磷灰石晶须的结构为：ca10(po4)6-xf3x(oh)2。

超长氟代磷酸磷灰石晶须的制备方法为：

常温下在含有钙盐和含铆钉基团的偶联剂的水溶液中，鼓入膨胀性气体进行反应，直到用显微镜观察液滴分布不发生明显变化为止。膨胀性气体为以二氧化碳鼓泡方式夹带有机溶剂的蒸汽，膨胀性气体的鼓入流量为10～2500ml/min。膨胀性气体中的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯苯、四氯化碳、环己烷、环戊烷、二氯甲烷、正庚烷、异辛烷、正戊烷中的至少一种。膨胀性气体的引入，形成含钙盐胶束结构，提供超长晶须制备的软模板；同时，二氧化碳气体的存在，微调了溶液中的弱酸性ph值，便于压缩并形成长胶束，同时调控晶体生长动力学，便于可控的成核、生长，更利于超长晶须的制备。

反应完成后，再加入磷酸盐，搅拌至溶液ph值稳定，每分钟变化不大于0.3，再加入氟盐后，得到氟代磷酸磷灰石晶须前驱体，氟代磷酸磷灰石晶须前驱体经热处理制备成超长氟代磷酸磷灰石晶须。

其中，含铆钉基团的偶联剂为乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三-(2-甲氧乙氧基)-硅烷、(十三氟-1,1,2,2-四氢辛基)-1-三氯硅烷、2-(3,4-环氧环己烷基)乙基三甲氧基硅烷、2-(3,4-环氧环己烷基)乙基三乙氧基硅烷、3-(2,3-环氧丙氧)丙基三乙氧基硅烷、3-氨丙基甲基二乙氧基硅烷、双-[3-(三甲氧基硅)-丙基]-胺、3-氨丙基三乙氧基硅烷中的至少一种；钙盐为硝酸钙、氯化钙、高氯酸钙、碳酸氢钙、磷酸二氢钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙和次磷酸钙盐中的至少一种；磷酸盐为磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸钾、聚偏磷酸钾、焦磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、酸式焦磷酸钠、磷酸钠、焦磷酸钠、磷酸铝钠、偏磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、聚磷酸钠、焦磷酸钠中的至少一种；氟盐可为氟化钠、氟化钾、氟化铵、氟化氢铵、四丁基氟化铵、氟化亚锡中的至少一种。

钙盐中的钙离子浓度为0.08～3.2mol/l，优选为0.1～1.5mol/l；磷酸盐的磷浓度为0.1～4mol/l，优选为0.2～2.0mol/l。含铆钉基团的偶联剂与钙离子的摩尔比为0.001～1.4:1，优选0.005～0.2:1。钙离子与磷酸盐中磷的摩尔比为0.5～3.2:1；氟盐与钙离子的摩尔比为0.005～1.6:1，优选0.01～0.6:1。

热处理的处理方法为水浴均相沉淀法、水热法、超声波辅助法或热解法中的一种。

水浴均相沉淀法：将获得的氟代磷酸磷灰石晶须前驱体转移到三颈烧瓶中，密封并放置于35-180℃温度水浴中，反应5～72小时，可制得超长氟代磷酸磷灰石晶须。

水热法：将获得的氟代磷酸磷灰石晶须前驱体转移到聚四氟乙烯反应釜内衬中，并密封于钢制高压釜中，将反应釜放置于120-280℃温度下，反应5～48小时，可制得超长氟代磷酸磷灰石晶须。

超声波辅助法：将获得的氟代磷酸磷灰石晶须前驱体转移到聚四氟乙烯高压釜中，密封并用微波加热至120-280℃下，反应0.1～36小时，可制得超长氟代磷酸磷灰石晶须。

热解法：将获得的氟代磷酸磷灰石晶须前驱体转移到热解炉中，经200-860℃反应0.3-5小时后制得超长氟代磷酸磷灰石晶须。

本发明还提供了一种消炎浆料，该消炎浆料以超长氟代磷酸磷灰石晶须为原料制备。消炎浆料的制备方法为：将制备得到的超长氟代磷酸磷灰石晶须与纳米银在乙醇溶液中经超声分散15min后得到消炎浆料，其中纳米银与晶须的质量比为0.0001～1.3：1，优选为0.005～0.3:1。

在其他实施例中，消炎浆料的制备方法包括所有的非强酸性消炎浆料体系及相应制备方法，只要以本申请制得的超长氟代磷酸磷灰石晶须为原料制备得到的消炎桨料，均在本发明所包含的保护范围内。

在本发明的制备过程中，优选地采用去离子水作为溶剂，以便反应过程环境良好，降低生产成本。

以下结合对比例和实施例来对本发明的超长氟代磷酸磷灰石晶须和消炎浆料的性能进行说明：

对比例

在0.2mol/l氯化钙水溶液中，室温下加入0.3mol/l的磷酸钠水溶液(按钙与磷摩尔比为0.8:1加入)和0.03mol/l的氟化钠水溶液(按氟与钙比为0.04:1加入)，搅拌30min后，加入反应釜中经180℃反应12小时后取出，然后经去离子水洗涤3遍后，60℃烘干，得到超长氟代磷酸磷灰石晶须对比例。

将超长氟代磷酸磷灰石晶须对比例与纳米银(纳米银与超长氟代磷酸磷灰石晶须对比例质量比0.1：1)在乙醇溶液中经超声分散15min后获得消炎浆料对比例。

实施例1

在0.2mol/l氯化钙水溶液中加入0.03mol/l乙烯基三乙氧基硅烷含铆钉基团的偶联剂(按偶联剂与钙的摩尔比为0.16:1加入)，搅拌均匀后以20ml/min的速度鼓入带有甲苯蒸汽的膨胀性气体，反应直到用显微镜观察甲苯液滴分布不发生明显变化为止，再加入0.3mol/l磷酸钠，按钙与磷摩尔比为0.8:1加入，搅拌至溶液ph值稳定，即每分钟变化不大于0.3，此时搅拌15min后加入0.03mol/l的氟化钠水溶液，按氟与钙摩尔比为0.04:1加入，搅拌30min后加入到反应釜中，经180℃反应12小时后取出，然后经去离子水洗涤3遍后，60℃烘干，得到超长氟代磷酸磷灰石晶须。

将制备得到的超长氟代磷酸磷灰石晶须与纳米银在乙醇溶液中经超声分散15min后获得消炎浆料，其中纳米银和超长氟代磷酸磷灰石晶须按质量比为0.1:1加入。

实施例2

在0.4mol/l磷酸二氢钙水溶液中加入0.08mol/l(十三氟-1,1,2,2-四氢辛基)-1-三氯硅烷含铆钉基团的偶联剂(按偶联剂与钙的摩尔比为0.09:1加入)，搅拌均匀后以100ml/min的速度鼓入带有环己烷蒸汽的膨胀性气体，反应直到用显微镜观察环己烷液滴分布不发生明显变化为止，再加入0.6mol/l磷酸二氢铵，按钙与磷摩尔比为1.1:1加入，搅拌至溶液ph值稳定，即每分钟变化不大于0.3，此时搅拌20min后加入0.12mol/l的氟化铵水溶液，按氟与钙摩尔比为0.05:1加入，搅拌40min后加入到反应釜中，经90℃三颈烧瓶中水浴反应24小时后取出，然后经去离子水洗涤3遍后，60℃烘干，得到超长氟代磷酸磷灰石晶须。

将制备得到的超长氟代磷酸磷灰石晶须与纳米银在乙醇溶液中经超声分散15min后获得消炎浆料，其中纳米银和超长氟代磷酸磷灰石晶须按质量比为0.17:1加入。

实施例3

在0.6mol/l碳酸氢钙水溶液中加入0.14mol/l2-(3,4-环氧环己烷基)乙基三乙氧基硅烷含铆钉基团的偶联剂(按偶联剂与钙的摩尔比为0.2:1加入)，搅拌均匀后以500ml/min的速度鼓入带有二氯甲烷蒸汽的膨胀性气体，反应直到用显微镜观察二氯甲烷液滴分布不发生明显变化为止，再加入0.9mol/l聚磷酸钠，按钙与磷摩尔比为1.6:1加入，搅拌至溶液ph值稳定，即每分钟变化不大于0.3，此时搅拌19min后加入0.19mol/l的氟化氢铵水溶液，按氟和钙摩尔比为0.07:1加入，搅拌40min后加入到反应釜中，经240℃反应18小时后取出，然后经去离子水洗涤3遍后，60℃烘干，得到超长氟代磷酸磷灰石晶须。

制备得到的超长氟代磷酸磷灰石晶须与纳米银在乙醇溶液中经超声分散15min后获得消炎浆料，其中纳米银和超长氟代磷酸磷灰石晶须按质量比为0.08:1加入。

实施例4

在0.8mol/l硝酸钙水溶液中加入0.16mol/l3-氨丙基三乙氧基硅烷含铆钉基团的偶联剂(按偶联剂与钙的摩尔比为0.06:1加入)，搅拌均匀后以800ml/min的速度鼓入带有四氯化碳蒸汽的膨胀性气体，反应直到用显微镜观察四氯化碳液滴分布不发生明显变化为止，再加入1.3mol/l聚偏磷酸钾按钙，按钙与磷摩尔比为2.4:1加入，搅拌至溶液ph值稳定，即每分钟变化不大于0.3，此时搅拌15min后加入0.24mol/l的氟化钾水溶液，按氟和钙摩尔比为0.08:1加入，搅拌40min后加入到热解炉中经810℃反应0.5小时后取出，然后经去离子水洗涤3遍后，60℃烘干，得到超长氟代磷酸磷灰石晶须。

制备得到的超长氟代磷酸磷灰石晶须与纳米银在乙醇溶液中经超声分散15min后获得消炎浆料，其中纳米银和超长氟代磷酸磷灰石晶须按质量比为0.21:1加入。

将实施例1-4中得到的超长氟代磷酸磷灰石晶须进行tem测试，测试结果见表1，

长径比按长径比＝长度/宽度公式计算；

氟离子浸泡释放：将制备得到的超长氟代磷酸磷灰石晶须2克，加入到100ml37℃的sbf模拟体液中，测定30天后利用离子计测定溶液中氟离子的浓度；

浸出银浓度：将制备得到的超长氟代磷酸磷灰石晶须2克，加入到100ml37℃的sbf模拟体液中30天后，滤出晶须，将溶液加入到聚四氟乙烯消解罐中，加入10ml硝酸，于石墨消解仪80℃预消解2h，再升温至140℃消解，若为棕色继续加酸消解，直至消化液呈无色，加少量超纯水于180℃加热赶酸至0.5ml～1.0ml，消解罐取出放冷，用少量超纯水洗涤消解罐2-3次，定容，用石墨炉原子吸收光谱法测定银含量。

表1实施例1-4超长氟代磷酸磷灰石晶须tem测试结果

从表1可以看出，实施例1-4的微米级超长hap晶须前驱体的引入极大的提高了微米级超长hap晶须的长径比。

请参见图1-3，图1为本发明实施例3制备的超长氟代磷酸磷灰石晶须的xrd图；图2为本发明实施例3制备的超长氟代磷酸磷灰石晶须的ca2p的xps图；图3为本发明实施例3制备的含超长氟代磷酸磷灰石晶须的消炎浆料sem图。从图1中可以看出，制备得到的超长氟代磷酸磷灰石晶须与hap相比没有任何杂相，物相纯净，适合于高端产品的设计开发；从图2中可以看出，制备得到的超长氟代磷酸磷灰石晶须中，因磷酸根的取代，形成了ca-f键，这将有利于f离子在体系中的稳定性，表现为氟离子浸泡释放量显著降低；从图3中可以看出，纳米银颗粒与超长氟代磷酸磷灰石晶须分散性良好，有效避免了银纳米颗粒的团聚，同时经超长氟代磷酸磷灰石晶须的表面束缚，使浸出银浓度显著降低，提升了消炎浆料的使用效果，降低了纳米游离对于生物基体的损害风险。

实施本发明实施例，具有如下有益效果：本发明提供的超长氟代磷酸磷灰石晶须中，具有ca10(po4)6-xf3x(oh)2结构，结构中f-ca键的形成有效调控了氟离子的释放速度；表面的多羟基基团便于晶须在极性溶剂中快速分散；超长晶须结构有效降低了被细胞吞噬的风险；铆钉基团的引入，提高了膨胀性气体鼓泡成胶束的效果与质量；同时也为胶束网络的形成提供可能；此外铆钉基团能络合氟离子和磷酸根离子，并经前驱体热处理后生成f-ca键，从而避免了氟离子与羟基的原位替换，实现了氟代磷酸磷灰石晶体的制备；膨胀性气体提供了胶束形成所需的混合体系，且以膨胀性气体鼓入的形式避免了超长晶须在制备过程中的团聚；同时，二氧化碳气体的存在，微调了溶液中的弱酸性ph值，便于压缩并形成长胶束，同时调控晶体生长动力学，便于可控的成核、生长，更利于超长晶须的制备。

在根据本发明提供的消炎浆料的制备方法中，由于以本发明制得的超长氟代磷酸磷灰石晶须为原料，具有尺寸一致性高、生物相容性好、氟离子释放可控、安全稳定性好的特性，从而使消炎浆料的氟危害得到控制；制备的超长氟代磷酸磷灰石晶须中ca10(po4)6-xf3x(oh)2结构，结构中f-ca键的形成有效调控了氟离子的释放速度；表面的多羟基基团便于晶须在极性溶剂中快速分散；超长晶须结构有效降低了被细胞吞噬的风险；超长的晶须结构为消炎纳米颗粒提供了空间位阻效应，在无分散剂添加的情况下实现了晶体分散；此外晶体上的铆钉基团将消炎纳米颗粒固定在晶须上，不仅避免了消炎纳米颗粒的二次团聚，也实现协同消炎的作用。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。