变体CD3-结合结构域及其在用于治疗疾病的组合疗法中的用途的制作方法

相关申请的交叉引用本申请要求美国专利申请序号62/631,043(在2018年2月15日提交；待决)和62/738,632(在2018年9月28日提交；待决)的优先权，每个申请均通过引用以其全部并入本文。序列表的引用本申请按照37c.f.r.1.821以及以下各条包括一个或多个序列表，其在计算机可读介质上公开(文件名：1301_0150pct_st25.txt，创建于2019年1月30日，具有295,037个字节的大小)，该文档以其全部并入本文。本发明涉及包括能够结合cd3的表位的cd3-结合结构域以及能够结合疾病抗原(“da”)的表位的疾病抗原-结合结构域的多特异性结合分子(例如，双特异性抗体、双抗体、双特异性scfv、三价分子、等)(例如，“daxcd3结合分子”)。本发明具体涉及这种包含变体cd3-结合结构域(“vcd3-结合结构域”)的daxcd3结合分子，所述变体cd3-结合结构域(“vcd3-结合结构域”)包括cdrh1结构域、cdrh2结构域、cdrh3结构域、cdrl1结构域、cdrl2结构域、和cdrl3结构域，其中至少一个在氨基酸序列上区别于参考cd3-结合结构域(“rcd3-结合结构域”)的对应cdr的氨基酸序列，并且其中所述包含这种vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子相对于包含这种rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子展示对cd3改变的亲和力。本发明具体涉及这种包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子，其相对于包含rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子展示对cd3降低的亲和力，并且能够介导表达da的靶细胞的重定向杀伤并且展示较低水平的细胞因子释放。本发明具体涉及包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子在治疗癌症和病原体相关疾病中的用途。本发明也涉及包含这种分子(一种或多种)的药物组合物。
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：：i.哺乳动物免疫系统哺乳动物免疫系统充当抵御各种病况包括例如，损伤、感染和瘤形成的防卫。人和其它哺乳动物形成对病原体、外来物质和癌抗原的免疫学应答的效率取决于两种特征：对抗原识别的免疫应答的高度特异性以及在用相同抗原重新激活后允许更快且更强的应答的免疫学记忆(portolés,p.等(2009)“thetcr/cd3complex:openingthegatetosuccessfulvaccination,”currentpharmaceuticaldesign15:3290-3300；guy,c.s.等(2009)“organizationofproximalsignalinitiationatthetcr:cd3complex,”immunolrev.232(1):7-21；topalian,s.l.等(2015)“immunecheckpointblockade:acommondenominatorapproachtocancertherapy,”cancercell27:450-461)。在健康个体中，免疫系统处于静息状态，受到一系列不同抑制性受体和受体配体抑制。一旦识别到癌抗原、微生物病原体或过敏原，一系列激活受体和受体配体被触发以诱导免疫系统的激活。这种激活导致巨噬细胞、天然杀伤(nk)细胞和抗原特异性的、细胞毒性的t-细胞的激活，并且促进各种细胞因子的释放，其全部具有对抗所察觉到的对受试者健康的威胁的作用(dong,c.等(2003)“immuneregulationbynovelcostimulatorymolecules,”immunolog.res.28(1):39-48；viglietta,v.等(2007)“modulatingco-stimulation,”neurotherapeutics4:666-675；korman,a.j.等(2007)“checkpointblockadeincancerimmunotherapy,”adv.immunol.90:297-339)。当抗衡抑制性免疫信号胜过激活免疫信号时，免疫系统能够返回到其正常静息状态。因此，癌症的疾病状态(以及实际上传染病的疾病状态)可被认为反映出未能充分激活受试者的免疫系统。这种故障可反映激活免疫信号的展示不足，或者它可反映减弱受试者中的抑制性免疫信号的能力不足。在一些情况下，研究者已经确定癌症细胞可以拉拢(co-opt)免疫系统以避免被免疫系统检测到(topalian,s.l.等(2015)“immunecheckpointblockade:acommondenominatorapproachtocancertherapy,”cancercell27:450-461)。哺乳动物免疫系统由两种独立但相互关联的系统：体液免疫系统和细胞免疫系统介导。一般而言，体液系统由b细胞产生的可溶性分子(抗体或免疫球蛋白)介导。这种分子具有与已经被识别为身体外来的抗原结合并中和已经被识别为身体外来的抗原的能力。细胞免疫系统涉及起多种治疗作用的被称为“t-细胞”的某些细胞的转移(mobilization)。t-细胞是在胸腺中成熟并在组织、淋巴系统和循环系统之间循环的淋巴细胞。响应于多种外来结构(抗原)的存在和识别，t-细胞被“激活”以启动免疫应答。在许多情况下，这些外来抗原由于瘤形成或感染而在宿主细胞上表达。尽管t细胞自身不分泌抗体，但它们通常是第二类淋巴细胞“b细胞”(其源自骨髓)分泌抗体所需的。关键地，t细胞展示非同寻常的免疫特异性以能够将一种抗原与另一种相区分。两种相互作用是t-细胞激活所需的(viglietta,v.等(2007)“modulatingco-stimulation,”neurotherapeutics4:666-675；korman,a.j.等(2007)“checkpointblockadeincancerimmunotherapy,”adv.immunol.90:297-339)。在第一相互作用中，细胞必须呈递(display)结合至细胞的i类或ii类主要组织兼容性复合物(“mhc”)的相关靶抗原，以便它能结合幼稚t淋巴细胞的t-细胞受体(“tcr”)。尽管几乎所有细胞类型可充当抗原呈递细胞，但是一些细胞诸如巨噬细胞、b细胞和树突状细胞专门呈递外来抗原并且是“专业的”“抗原呈递细胞”。结合至抗原呈递细胞的mhci分子的抗原的免疫学检测导致细胞毒性t-细胞的产生。结合至抗原呈递细胞的mhcii分子的抗原的免疫学检测导致细胞毒性t-细胞的产生。在第二相互作用中，抗原呈递细胞的配体必须结合t-细胞的共受体(dong,c.等(2003)“immuneregulationbynovelcostimulatorymolecules,”immunolog.res.28(1):39-48；lindley,p.s.等(2009)“theclinicalutilityofinhibitingcd28-mediatedcostimulation,”immunol.rev.229:307-321)。经受两种刺激信号的t-细胞然后就能对细胞因子(诸如白细胞介素-2和白细胞介素-12)作出应答。在tcr接合(tcrengagement)期间没有两种共刺激信号的情况下，t-细胞进入功能无应答状态，被称为克隆无能(khawli,l.a.等(2008)“cytokine,chemokine,andco-stimulatoryfusionproteinsfortheimmunotherapyofsolidtumors,”exp.pharmacol.181:291-328)。在病理状态下，t-细胞是各种器官特异定自身免疫疾病诸如i型糖尿病、类风湿性关节炎、和多发性硬化的关键参与者(dong,c.等(2003)“immuneregulationbynovelcostimulatorymolecules,”immunolog.res.28(1):39-48)。这种免疫“检查点”途径在保持自我耐受性(即，防止受试者对他的/她的自身细胞发起免疫系统攻击(一种“自身免疫”反应))以及在抗微生物或抗过敏免疫应答期间限制侧支组织损伤方面是重要的。当t细胞的接触导致产生两种必需信号中的仅仅一种时，t细胞不会被激活，也不会产生适应性免疫应答。因此，t细胞激活的“双信号”机制为免疫系统提供了一种避免不良应答的方法，所述不良应答例如对自身抗原的应答，其将以另外的方式导致对受试者的自身细胞的免疫系统攻击(一种“自身免疫”反应)。ii.细胞免疫系统的细胞表面分子a.cd3、cd4和cd8免疫系统的细胞特征在于它们的特种糖蛋白细胞表面分子的表达。这种分子和其它细胞分子之间的相互作用触发、维持或抑制免疫应答。具体地，所有t-细胞特征在于它们的cd3的表达。cd3是由四条不同的链构成的t-细胞共受体(wucherpfennig,k.w.等(2010)“structuralbiologyofthet-cellreceptor:insightsintoreceptorassembly,ligandrecognition,andinitiationofsignaling,”coldspringharb.perspect.biol.2(4):a005140；pages1-14；chetty,r.等(1994)“cd3:structure,function,androleofimmunostaininginclinicalpractice,”j.pathol.173(4):303-307；guy,c.s.等(2009)“organizationofproximalsignalinitiationatthetcr:cd3complex,”immunol.rev.232(1):7-21)。在哺乳动物中，复合物包含cd3γ链、cd3δ链和两条cd3ε链。这些链与tcr缔合以便在t淋巴细胞中产生激活信号(smith-garvin,j.e.等(2009)“tcellactivation,”annu.rev.immunol.27:591-619)。在cd3不存在的情况下，tcrs不能正确组装并且会退化(thomas,s.等(2010)“molecularimmunologylessonsfromtherapeutict-cellreceptorgenetransfer,”immunology129(2):170–177)。据发现cd3结合至所有成熟t-细胞的膜，并且几乎没有其它细胞类型(参见janeway,c.a.等(2005)in:immunobiology:theimmunesysteminhealthanddisease,”6thed.garlandsciencepublishing,ny,pp.214-216；sun,z.j.等(2001)“mechanismscontributingtotcellreceptorsignalingandassemblyrevealedbythesolutionstructureofanectodomainfragmentofthecd3ε:γheterodimer,”cell105(7):913-923；kuhns,m.s.等(2006)“deconstructingtheformandfunctionofthetcr/cd3complex,”immunity.2006feb；24(2):133-139)。t-细胞上tcr复合物的不变cd3ε信号传导组分(signalingcomponent)已经被用作迫使在t-细胞和癌症细胞之间形成免疫学突触的靶。cd3和肿瘤抗原的共同接合使t-细胞激活，这触发表达肿瘤抗原的癌症细胞的溶解(baeuerle等(2011)“bispecifict-cellengagerforcancertherapy,”in:bispecificantibodies,kontermann,r.e.(ed.)springer-verlag；2011:273-287)。该方法允许双特异性抗体以对癌症细胞的高度特异性与t-细胞室全面相互作用，可广泛应用于一系列的细胞表面肿瘤抗原并且已经被实施以靶向病原体感染的细胞(参见，例如，sloan等(2015)“targetinghivreservoirininfectedcd4tcellsbydual-affinityre-targetingmolecules(darts)thatbindhivenvelopeandrecruitcytotoxictcells,”plospathog11(11):e1005233.doi:10.1371/journal.ppat.1005233；wo2014/159940；andwo2016/054101)。被称为“辅助t-细胞”的t-细胞第一亚组特征在于cd4(即，它们是“cd4+”以及cd3+)的表达。cd4+t-细胞是大部分哺乳动物免疫和自身免疫应答的必要组织者(dong,c.等(2003)“immuneregulationbynovelcostimulatorymolecules,”immunolog.res.28(1):39-48)。已经发现cd4+t-细胞的激活通过在抗原呈递细胞(诸如，b-细胞、巨噬细胞或树突状细胞)表面上排列的抗原:主要组织兼容性ii类(mhcii)分子复合物与均在幼稚cd4+t-细胞的表面上排列的两种分子tcr和cd3细胞表面受体配体的复合物之间的共刺激相互作用介导。激活t辅助细胞能增殖到能够介导对靶细胞的炎症应答的th1细胞。被称为“细胞毒性t-细胞”的t-细胞第二亚组特征在于cd8(即，它们是“cd8+”以及cd3+)的表达。cd8是由两条不同的链构成的t-细胞共受体(leahy,d.j.(1995)“astructuralviewofcd4andcd8,”fasebj.9:17-25)，其在细胞毒性t-细胞上表达。已经发现cd8+t-细胞的激活通过在靶细胞表面上排列的表面上排列的抗原:主要组织兼容性i类(mhci)分子复合物与在cd8+t-细胞的表面上排列的cd8和t-细胞受体的复合物之间的共刺激相互作用介导((gao,g.等(2000)“molecularinteractionsofcoreceptorcd8andmhcclassi:themolecularbasisforfunctionalcoordinationwiththet-cellreceptor,”immunol.today21:630-636)。不像仅仅由某些免疫系统细胞表达的主要组织兼容性ii类(mhcii)分子，mhci分子被非常广泛地表达。因此，细胞毒性t-细胞能结合各种各样的细胞类型。激活的细胞毒性t-细胞通过它们释放细胞毒素穿孔素、颗粒酶和颗粒溶解素介导细胞杀伤。通过穿孔素的作用，颗粒酶进入靶细胞的细胞质并且它们的丝氨酸蛋白酶功能触发胱天蛋白酶级联，其是最终导致靶细胞凋亡(程序性细胞死亡)的一系列半胱氨酸蛋白酶。b.t-细胞受体(“tcr”)t-细胞受体(“tcr”)是由cd4+或cd8+t-细胞天然表达的，并且允许这样的细胞识别由抗原呈递细胞的i类或ii类mhc蛋白结合并呈递的抗原肽。tcr对pmhc(肽–mhc)复合物的识别启动细胞免疫应答的传播，其导致细胞因子的产生和抗原呈递细胞的溶解(参见，例如，armstrong,k.m.等(2008)“conformationalchangesandflexibilityint-cellreceptorrecognitionofpeptide–mhccomplexes,”biochem.j.415(pt2):183–196；willemsen,r.(2008)“selectionofhumanantibodyfragmentsdirectedagainsttumort-cellepitopesforadoptivet-celltherapy,”cytometrya.73(11):1093-1099；beier,k.c.等(2007)“masterswitchesoft-cellactivationanddifferentiation,”eur.respir.j.29:804-812；mallone,r.等(2005)“targetingtlymphocytesforimmunemonitoringandinterventioninautoimmunediabetes,”am.j.ther.12(6):534–550)。cd3是结合至tcr的受体(thomas,s.等(2010)“molecularimmunologylessonsfromtherapeutict-cellreceptorgenetransfer,”immunology129(2):170-177；guy,c.s.等(2009)“organizationofproximalsignalinitiationatthetcr:cd3complex,”immunol.rev.232(1):7-21；st.clair,e.w.(epub2009oct12)“noveltargetedtherapiesforautoimmunity,”curr.opin.immunol.21(6):648-657；baeuerle,p.a.等(epub2009jun9)“bispecifict-cellengagingantibodiesforcancertherapy,”cancerres.69(12):4941-4944；smith-garvin,j.e.等(2009)“tcellactivation,”annu.rev.immunol.27:591-619；renders,l.等(2003)“engineeredcd3antibodiesforimmunosuppression,”clin.exp.immunol.133(3):307-309)。tcr和cd3复合物连同cd3ζ链z链(也称为t-细胞受体t3z链或cd247)一起构成“tcr复合物”(vandermerwe,p.a.等(epubdec.3,2010)“mechanismsfortcellreceptortriggering,”nat.rev.immunol.11:47-55；wucherpfennig,k.w.等(2010)“structuralbiologyofthetcellreceptor:insightsintoreceptorassembly,ligandrecognition,andinitiationofsignaling,”coldspringharb.perspect.biol.2:a005140)。该复合物是特别重要的，因为它包含大量(10个)免疫受体酪氨酸基激活基序(itams)。包含cd3结合结构域和对在靶细胞上表达的疾病抗原(“da”)特异性的结合结构域的多特异性分子能介导这种靶细胞的重定向t-细胞杀伤。然而，由于这种分子对cd3的亲和力，这种分子可能太强有力，以致展示来自受激t-细胞的不期望的细胞因子释放。因此，尽管之前在识别涉及哺乳动物免疫应答的分子方面的进步，但是仍然需要用于治疗癌症和传染病的改进疗法。本发明提供一组具有一定范围结合动力学的变体cd3-结合结构域，其可用于调节这种多特异性分子的细胞杀伤和/或细胞因子释放活性以提高治疗窗口。本发明涉及这种和其它目标。技术实现要素：本发明涉及包含能结合cd3的表位的cd3-结合结构域以及能结合疾病抗原(“da”)的表位的疾病抗原-结合结构域的多特异性结合分子(例如，双特异性抗体、双抗体、双特异性scfv、三价分子、等)(例如，“daxcd3结合分子”)。本发明具体涉及这种包含变体cd3-结合结构域(“vcd3-结合结构域”)的daxcd3结合分子，所述变体cd3-结合结构域(“vcd3-结合结构域”)包括cdrh1结构域、cdrh2结构域、cdrh3结构域、cdrl1结构域、cdrl2结构域、和cdrl3结构域，其中至少一个在氨基酸序列上区别于参考cd3-结合结构域(“rcd3-结合结构域”)的对应cdr的氨基酸序列，并且其中所述包含这种vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子相对于包含这种rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子展示对cd3改变的亲和力。本发明具体涉及这种包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子，其相对于包含rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子展示对cd3降低的亲和力并且能够介导表达da的靶细胞的重定向杀伤并且展示较低水平的细胞因子释放。本发明具体涉及包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子在治疗癌症和病原体相关疾病中的用途。本发明也涉及包含这种分子(一种或多种)的药物组合物。详细地，本发明提供包含能够结合cd3的表位的cd3-结合结构域以及能够结合疾病抗原的表位的疾病抗原-结合结构域的daxcd3结合分子，其中所述cd3-结合结构域包括：(i)(a)包含选自由seqidno:99、seqidno:91、seqidno:93、seqidno:95和seqidno:97组成的组的氨基酸序列的cdrh1结构域；(b)包含seqidno:58的氨基酸序列的cdrh2结构域；(c)包含seqidno:59的氨基酸序列的cdrh3结构域；(d)包含seqidno:60的氨基酸序列的cdrl1结构域；(e)包含seqidno:61的氨基酸序列的cdrl2结构域；和(f)包含seqidno:62的氨基酸序列的cdrl3结构域；或(ii)(a)包含seqidno:57的氨基酸序列的cdrh1结构域；(b)包含seqidno:58的氨基酸序列的cdrh2结构域；(c)包含选自由seqidno:69、seqidno:71、seqidno:73、seqidno:75、seqidno:77、seqidno:79、seqidno:81、seqidno:83、seqidno:85、seqidno:87、seqidno:89、seqidno:101、seqidno:103、seqidno:105和seqidno:107组成的组的氨基酸序列的cdrh3结构域；(d)包含seqidno:60的氨基酸序列的cdrl1结构域；(e)包含seqidno:61的氨基酸序列的cdrl2结构域；和(f)包含seqidno:62的氨基酸序列的cdrl3结构域；或(iii)(a)包含seqidno:57的氨基酸序列的cdrh1结构域；(b)包含seqidno:58的氨基酸序列的cdrh2结构域；(c)包含seqidno:59的氨基酸序列的cdrh3结构域；(d)包含seqidno:60的氨基酸序列的cdrl1结构域；(e)包含seqidno:61的氨基酸序列的cdrl2结构域；和(f)包含选自由seqidno:109或seqidno:111组成的组的氨基酸序列的cdrl3结构域；或(iv)(a)包含seqidno:57的氨基酸序列的cdrh1结构域；(b)包含seqidno:58的氨基酸序列的cdrh2结构域；(c)包含seqidno:59的氨基酸序列的cdrh3结构域；(d)包含seqidno:60的氨基酸序列的cdrl1结构域；(e)包含选自由seqidno:113和seqidno:115组成的组的氨基酸序列的cdrl2结构域；和(f)包含seqidno:62的氨基酸序列的cdrl3结构域。本发明另外涉及这种daxcd3结合分子的实施方式，其中所述cd3-结合结构域包括：(i)(a)包含seqidno:56的氨基酸序列的vl结构域；(b)包含选自由seqidno:98、seqidno:68、seqidno:70、seqidno:72、seqidno:74、seqidno:76、seqidno:78、seqidno:80、seqidno:82、seqidno:84、seqidno:86、seqidno:88、seqidno:90、seqidno:92、seqidno:94、seqidno:96、seqidno:100、seqidno:102、seqidno:104和seqidno:106组成的组的氨基酸序列的vh结构域；或(ii)(a)包含选自由seqidno:108、seqidno:110、seqidno:112和seqidno:114组成的组的氨基酸序列的vl结构域；(b)包含seqidno:55的氨基酸序列的vh结构域。本发明另外涉及这种daxcd3结合分子的实施方式，其中所述daxcd3结合分子是双特异性抗体、双特异性双抗体、双特异性scfv、双特异性tandab或三价结合分子。本发明另外涉及这种daxcd3结合分子的实施方式，其中所述daxcd3结合分子能结合多于一个的疾病抗原和/或效应细胞的不同细胞表面分子。具体地，其中所述效应细胞的不同细胞表面分子是cd2、cd8、cd16、tcr、nkp46或nkg2d。本发明另外涉及这种daxcd3结合分子的实施方式，其中所述疾病抗原是癌抗原或病原体相关抗原。本发明另外涉及这种daxcd3结合分子的实施方式，其中所述癌抗原选自由下列癌抗原组成的组：19.9、4.2、adam-9、ah6、alcam、b1、b7-h3、bage、β-联蛋白、血型aleb/ley、伯基特淋巴瘤抗原-38.13、c14、ca125、羧肽酶m、cd5、cd19、cd20、cd22、cd23、cd25、cd27、cd28、cd33、cd36、cd40/cd154、cd45、cd56、cd46、cd52、cd56、cd79a/cd79b、cd103、cd123、cd317、cdk4、cea、ceacam5/ceacam6、co17-1a、co-43、co-514、cta-1、ctla-4、细胞角蛋白8、d1.1、d156-22、dr5、e1系列、egfr、肝配蛋白受体、epha2、erb、gage、gd2/gd3/gm2神经节苷脂、gica19-9、gp100、gp37、gp75、gpa33、her2/neu、hmfg、人乳头瘤病毒-e6/人乳头瘤病毒-e7、hmw-maa、i抗原、il13rα2、整联蛋白β6、jam-3、kid3、kid31、ks1/4泛癌抗原、l6、l20、lea、luca-2、m1:22:25:8、m18、m39、mage、mart、间皮素、muc-1、mum-1、myl、n-乙酰葡糖胺基转移酶、拟糖蛋白、ns-10、ofa-1、ofa-2、制瘤素m、p15、p97、pem、pema、pipa、psa、psma、前列腺酸磷酸盐、r24、ror1、鞘脂、ssea-1、ssea-3、ssea-4、stn、t细胞受体衍生肽、t5a7、tag-72、tl5、tnf-受体、tnf-γ受体、tra-1-85、转铁蛋白受体、5t4、tsta、vegf、vegf受体、vep8、vep9、vim-d5、和y半抗原ley。本发明具体涉及这种daxcd3结合分子的实施方式，其中所述癌抗原是b7-h3、ceacam5/ceacam6、egrf、epha2、gpa33、her2/neu、vegf、5t4、il13rα2、cd123、cd19或ror1。本发明另外涉及这种daxcd3结合分子的实施方式，其中所述病原体相关抗原选自由下列病原体相关抗原组成的组：单纯疱疹病毒感染的细胞蛋白(icp)47、单纯疱疹病毒gd、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-1、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-2a、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-2b、人类免疫缺陷病毒gp160、人类免疫缺陷病毒gp120、人类免疫缺陷病毒gp41、人乳头瘤病毒e6、人乳头瘤病毒e7、人t细胞白血病病毒gp64、人t细胞白血病病毒gp46和人t细胞白血病病毒gp21。本发明另外涉及这种daxcd3结合分子的实施方式，其中所述daxcd3结合分子包含：相互共价结合的第一多肽链和第二多肽链，其中：(a)所述第一多肽链在n-末端至c-末端方向上包含：(i)结构域1，其包含(1)亚结构域(1a)，其包含能结合至疾病抗原的表位的单克隆抗体的vl结构域(vlda)；和(2)亚结构域(1b)，其包含能结合至cd3的表位的单克隆抗体的vh结构域(vhcd3)；其中所述亚结构域1a和1b通过肽连接体彼此分开；和(ii)结构域2，其中所述结构域2是异源二聚体-促进结构域；(b)所述第二多肽链在n-末端至c-末端方向上包含：(i)结构域1，其包含(1)亚结构域(1a)，其包含能结合至cd3的表位的单克隆抗体的vl结构域(vlcd3)；和(2)亚结构域(1b)，其包含能结合至疾病抗原的表位的单克隆抗体的vh结构域(vhda)；其中所述亚结构域1a和1b通过肽连接体彼此分开；(ii)结构域2，其中所述结构域2是异源二聚体-促进结构域，其中所述第一多肽链和所述第二多肽链的所述异源二聚体-促进结构域不同；并且其中：(a)所述第一多肽链的vl结构域和所述第二多肽链的所述vh结构域缔合以形成所述疾病抗原-结合结构域，并且所述第一多肽链的vh结构域和所述第二多肽链的所述vl结构域缔合以形成所述cd3-结合结构域；或(b)所述第一多肽链的所述vl结构域和所述第二多肽链的所述vh结构域缔合以形成所述cd3-结合结构域，并且所述第一多肽链的所述vh结构域和所述第二多肽链的所述vl结构域缔合以形成所述疾病抗原-结合结构域。本发明另外涉及包含这种daxcd3结合分子的实施方式，其中：(a)所述第一多肽链的所述异源二聚体-促进结构域是e-螺旋结构域，并且所述第二多肽链的所述异源二聚体-促进结构域是k-螺旋结构域；或(b)所述第一多肽链的所述异源二聚体-促进结构域是k-螺旋结构域，并且所述第二多肽链的所述异源二聚体-促进结构域是e-螺旋结构域。本发明另外涉及这种daxcd3结合分子的实施方式，其中所述第一或第二多肽链另外包含结构域3，其包含免疫球蛋白fc结构域的ch2和ch3结构域。本发明另外涉及这种daxcd3结合分子的实施方式，其中所述daxcd3结合分子进一步包含第三多肽链，其包含免疫球蛋白fc结构域的ch2和ch3结构域。本发明另外涉及这种daxcd3结合分子的实施方式，其中所述daxcd3结合分子进一步包含cd8-结合结构域。本发明另外涉及这种daxcd3结合分子的实施方式，其中所述daxcd3结合分子包含(i)(a)包含seqidno:179的第一多肽；(b)包含seqidno:175的第二多肽；和(c)包含seqidno:176的第三多肽；或(ii)(a)包含seqidno:184的第一多肽；(b)包含seqidno:181的第二多肽；和(c)包含seqidno:176的第三多肽；或(iii)(a)包含seqidno:196的第一多肽；(b)包含seqidno:186的第二多肽；和(c)包含seqidno:176的第三多肽；或(iv)(a)包含seqidno:197的第一多肽；(b)包含seqidno:192的第二多肽；和(c)包含seqidno:176的第三多肽；或(v)(a)包含seqidno:193的第一多肽；(b)包含seqidno:194的第二多肽；和(c)包含seqidno:176的第三多肽；或(vi)(a)包含seqidno:179的第一多肽；(b)包含seqidno:175的第二多肽；(c)包含seqidno:187的第三多肽；和(d)包含seqidno:188的第四多肽；或(vii)(a)包含seqidno:184的第一多肽；(b)包含seqidno:181的第二多肽；(c)包含seqidno:187的第三多肽；和(d)包含seqidno:188的第四多肽；或(viii)(a)包含seqidno:196的第一多肽；(b)包含seqidno:186的第二多肽；(c)包含seqidno:187的第三多肽；和(d)包含seqidno:188的第四多肽；或(ix)(a)包含seqidno:193的第一多肽；(b)包含seqidno:194的第二多肽；(c)包含seqidno:187的第三多肽；和(d)包含seqidno:188的第四多肽。本发明另外涉及药物组合物，其包括上述daxcd3结合分子中的任一种和药学上可接受的载体。本发明另外涉及用于治疗疾病的方法，其包括给需要其的受试者施用治疗有效量的上述daxcd3结合分子中的任一种或上述药物组合物。本发明另外涉及这种方法的实施方式，其中所述疾病是癌症。包括这样的实施方式，其中所述癌症选自由下列组成的组：肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、成胶质细胞瘤、肾癌、非小细胞肺癌、血液癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、肾细胞癌、睾丸癌和子宫癌。本发明另外涉及这种方法的实施方式，其中所述疾病是病原体相关疾病；包括这样的实施方式，其中所述病原体相关抗原选自由下列病原体相关抗原组成的组：单纯疱疹病毒感染的细胞蛋白(icp)47、单纯疱疹病毒gd、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-1、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-2a、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-2b、人类免疫缺陷病毒gp160、人类免疫缺陷病毒gp120、人类免疫缺陷病毒gp41、人乳头瘤病毒e6、人乳头瘤病毒e7、人t细胞白血病病毒gp64、人t细胞白血病病毒gp46和人t细胞白血病病毒gp21。本发明另外涉及上述daxcd3结合分子或上述药物组合物在治疗疾病中的用途。本发明另外涉及这种用途的实施方式，其中所述疾病是癌症。包括这样的实施方式，其中所述癌症选自由下列组成的组：肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、成胶质细胞瘤、肾癌、非小细胞肺癌、血液癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、肾细胞癌、睾丸癌和子宫癌。本发明另外涉及这种用途的实施方式，其中所述疾病是病原体相关疾病。包括这样的实施方式，其中所述病原体相关抗原选自由下列病原体相关抗原组成的组：单纯疱疹病毒感染的细胞蛋白(icp)47、单纯疱疹病毒gd、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-1、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-2a、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-2b、人类免疫缺陷病毒gp160、人类免疫缺陷病毒gp120、人类免疫缺陷病毒gp41、人乳头瘤病毒e6、人乳头瘤病毒e7、人t细胞白血病病毒gp64、人t细胞白血病病毒gp46和人t细胞白血病病毒gp21。附图说明图1a-1b提供由两条多肽链构成的具有两个表位结合结构域的代表性共价结合的双抗体的示意图，每条多肽链具有e-螺旋(e-coil)或k-螺旋(k-coil)异源二聚体-促进结构域(下面提供可替选的异源二聚体-促进结构域)。半胱氨酸残基可存在于连接体中(图1a)和/或异源二聚体-促进结构域中(图1b)。识别相同表位的vl和vh结构域用相同的阴影或填充图案显示。图2提供由两条多肽链构成的具有两个表位结合结构域的代表性共价结合的双抗体分子的示意图，每条多肽链具有ch2和ch3结构域，使得缔合的链形成fc结构域的全部或部分。识别相同表位的vl和vh结构域用相同的阴影或填充图案显示。图3a-3c提供由两对多肽链(即总共四条多肽链)构成的具有四个表位结合结构域的代表性共价结合的四价双抗体的示意图。每一对的一条多肽具有ch2和ch3结构域，使得缔合的链形成fc结构域的全部或部分。识别相同表位的vl和vh结构域用相同的阴影或填充图案显示。两对多肽链可以相同。在其中所述两对多肽链相同并且vl和vh结构域识别不同表位的这种实施方式中(如图3a-3b所示)，所得分子具有四个表位结合结构域并且关于每个结合的表位是双特异性的和二价的。在其中所述vl和vh结构域识别相同表位(例如，相同vl结构域cdr和相同vh结构域cdr被用于两条链上)的这种实施方式中，所得分子具有四个表位结合结构域并且关于单个表位是单特异性的并且是四价的。可替选地，两对多肽可以是不同的。在所述两对多肽链不同并且每对多肽的vl和vh结构域识别不同表位的这种实施方式中(如图3c中通过不同阴影和图案所示)，所得分子具有四个表位结合结构域并且关于每个结合的表位是四特异性的并且是单价的。图3a显示含fc结构域的双抗体，其包含含有半胱氨酸残基的肽异源二聚体-促进结构域。图3b显示含fc结构域的双抗体，其包含含有半胱氨酸残基和连接体(具有任选的半胱氨酸残基)的e-螺旋和k-螺旋异源二聚体-促进结构域。图3c显示含fc结构域的双抗体，其包含的抗体ch1和cl结构域以促进异源二聚化。图4a-4b提供由三条多肽链构成的具有两个表位结合结构域的代表性共价结合的双抗体分子的示意图。多肽链中的两条具有ch2和ch3结构域，使得缔合的链形成fc结构域的全部或部分。包含vl和vh结构域的多肽链进一步包含异源二聚体-促进结构域。识别相同表位的vl和vh结构域用相同的阴影或填充图案显示。图5提供由五条多肽链构成的具有四个表位结合结构域的代表性共价结合的双抗体分子的示意图。多肽链中的两条具有ch2和ch3结构域，使得缔合的链形成包含fc结构域的全部或部分的fc结构域。包含连接的vl和vh结构域的多肽链进一步包含异源二聚体-促进结构域。识别相同表位的vl和vh结构域用相同的阴影或填充图案显示。图6a-6f提供代表性的具有三个表位结合结构域的含fc结构域的三价结合分子的示意图。图6a和6b分别示意性地示例包含具有不同结构域取向的两个双抗体型结合结构域和fab型结合结构域的三价结合分子的结构域，其中双抗体型结合结构域相对于fc结构域位于n-末端或c-末端。图6a和6b中的分子包含四条链。图6c和6d分别示意性地示例三价结合分子的结构域，其包含相对于fc结构域位于n-末端的两个双抗体型结合结构域、以及其中轻链和重链经由多肽间隔子连接的fab型结合结构域、或scfv型结合结构域。图6e和6f中的三价结合分子分别示意性地示例三价结合分子的结构域，其包含相对于fc结构域位于c-末端的两个双抗体型结合结构域、以及其中轻链和重链经由多肽间隔子连接的fab型结合结构域、或scfv型结合结构域。图6c-6f中的三价结合分子包含三条链。识别相同表位的vl和vh结构域用相同的阴影或填充图案显示。图7a-7d显示ctl和结合试验的结果。图7a显示由包含cd3mab1；cd3mab1m1；cd3mab1m2；cd3mab1m15；cd3mab1m17；cd3mab1m18；cd3mab1m19；和cd3mab1m20的vl和vh结构域的dart-a型双抗体构建物介导的代表性重定向细胞杀伤(ctl试验中的％细胞毒性)的结果。图7b-7c描绘了表11-12中报道的亲和力常数(图7b：kd；图7c：ka；和图7d：kd)和ctl活性(18小时下细胞溶解的ec50)之间的关系。图8a-8e显示利用泛-t效应细胞和mv-4-11白血病靶细胞由包含cd3mab1；cd3mab1m2；cd3mab1m7；cd3mab1m13；和cd3mab1m15的vl和vh结构域的darta-型双抗体构建物介导的重定向细胞杀伤(ctl试验)的代表性研究的结果。图8a中绘制了百分比细胞毒性。图8b-8e中绘制了细胞因子应答(图8b：ifn-γ；图8c：tnf-α；图8d：il-6；图8d：il-2)；negctrl：阴性对照。图9a-9b显示dart-b-型双抗体结合至疾病抗原的能力。图9a显示cd123-wt、cd123-m1、cd123-m2和cd123-m18dart-b-型双抗体结合至表达cd123的molm-13细胞的能力。图9b显示5t4-wt、5t4-m1、5t4-m2和5t4-m18dart-b-型双抗体结合至表达5t4的a498细胞的能力。结合利用对所述双抗体的e/k螺旋和链霉亲和素-藻红蛋白(pe)特异性的生物素化抗体检测。图10a-10b显示cd123-wt、cd123-m1、cd123-m2和cd123-m18dart-b-型双抗体结合至cd8+t-细胞(图10a)和cd4+t-细胞(图10b)的能力。图11a-11q显示利用泛-t效应细胞和molm-13急性单核细胞白血病(aml)靶细胞由cd123xcd3dartb-型双抗体构建物(具有fc结构域)：cd123-wt(图11b、11f、11j和11n)、cd123-m2(图11c、11g、11k和11o)、cd123-m18(图11d、11h、11l和11p)、hiv-wt(图11e、11i、11m和11q)介导的重定向细胞杀伤(ctl试验)的代表性研究的结果。图11a中绘制了百分比细胞毒性。图11b-11q中绘制了细胞因子应答和百分比细胞毒性(图11b-11e：ifn-γ；图11f-11i：tnf-α；图11j-11m：il-6；图11n-11q：il-2)。图12a-12e显示利用pbmc效应细胞和molm-13aml靶细胞由cd123xcd3dartb-型双抗体构建物(具有fc结构域)介导的重定向细胞杀伤(ctl试验)的代表性研究的结果。图12a中绘制了百分比细胞毒性(e:t＝15:1,24h)。图12b-12e中绘制了细胞因子应答(图12b：ifn-γ；图12c：tnf-α；图12d：il-6；图12e：il-2)。图13a-13q显示利用泛-t效应细胞和a498肾细胞癌靶细胞由5t4xcd3dartb-型双抗体构建物(具有fc结构域)5t4-wt(图13b、13f、13j和13n)、5t4-m2(图13c、13g、13k和13o)、5t4-m18(图13d、13h、13l和13p)、hiv-wt(图13e、13i、13m和13q)介导的重定向细胞杀伤(ctl试验)的代表性研究的结果(e:t＝5:1,24h)。图13a中绘制了细胞毒性。图13b-13q中绘制了细胞因子应答和百分比细胞毒性(图13b-13e：ifn-γ；图13f-13i：tnf-α；图13j-13m：il-6；图13n-13q：il-2)。图14a-14j显示利用pbmcs(图14a-14e)或泛-t效应细胞(图14f-14j)由cd19xcd3dartb-型双抗体构建物(具有fc结构域)介导的重定向细胞杀伤(ctl试验)的代表性研究的结果(对于pbmcs，e:t＝30:1以及对于泛-t-细胞，e:t10:1，24-48h)。图14a(pbmcs)和图14f(泛-t-细胞)中绘制了百分比细胞毒性(48hrs)。图14b-14e(pbmcs)和图14g-14j(pant-细胞)中绘制了利用pbmcs在48小时的细胞因子应答(图14b和14g：ifn-γ；图14c和14h：tnf-α；图14d和14i：il-6；图14eand14j：il-2)。图15a-15e显示代表性cd123xcd3dart-b-型双抗体介导t-细胞激活的能力。t-细胞激活通过评价所述双抗体影响cd25和cd69的表达的能力进行测量。图15a中绘制了百分比细胞毒性。图15b中绘制了如通过测量cd25所测定的cd4+t-细胞的激活。图15c中绘制了如通过测量cd69所测定的cd4+t-细胞的激活。图15d中绘制了如通过测量cd25所测定的cd8+t-细胞的激活。图15e中绘制了如通过测量cd69所测定的cd8+t-细胞的激活。图16a-16e显示代表性5t4xcd3dart-b-型双抗体介导t-细胞激活的能力。t-细胞激活通过评价所述双抗体影响cd25和cd69的表达的能力进行测量。图16a中绘制了百分比细胞毒性。图16b中绘制了如通过测量cd25所测定的cd4+t-细胞的激活。图16c中绘制了如通过测量cd69所测定的cd4+t-细胞的激活。图16d中绘制了如通过测量cd25所测定的cd8+t-细胞的激活。图16e中绘制了如通过测量cd69所测定的cd8+t-细胞的激活。图17a-17b显示对示例性cd123xcd3dartb-型双抗体构建物介导体内肿瘤减小的能力的体内研究结果。将cd123-wt(50μg/kg)或cd123-m18(以5μg/kg或50μg/kg)提供给已经接受kg1a细胞的小鼠，并且在35天期间评估肿瘤体积。图17a：cd4；图17b：cd8。图18a-18d显示对cd123xcd3dartb-型双抗体构建物介导体内肿瘤减小的能力的体内研究结果。将cd123-wt、cd123-m2或cd123-m18(以0.5、5、50、或500μg/kg)提供给已经接受kg1a细胞的小鼠，并且在35天期间评估肿瘤体积。图18a：cd123-wt；图18b：cd123-m2；图18c：cd123-m18；图18d：cd123-wt和cd123-m1850μg/kg和500μg/kg治疗组。图19a-19d显示对cd123xcd3dartb-型双抗体构建物介导体内肿瘤减小的能力的体内研究结果。将cd123-wt、cd123-m2或cd123-m18(以0.5、5、50、或500μg/kg)提供给已经接受mv4-11细胞的小鼠，并且在35天期间评估肿瘤体积。图19a：cd123-wt；图19b：cd123-m18；图19c：cd123-m2；图19d：cd123-wt、cd123-m2和cd123-m18500μg/kg治疗组。图20a-20b显示对5t4xcd3dartb-型双抗体构建物介导体内肿瘤减小的能力的体内研究结果。将5t4-wt(以10、50、100、或500μg/kg)、5t4-m18(以10、50、100、或500μg/kg)或5t4-m2(以500μg/kg)提供给已经接受skov3细胞的小鼠，并且在45天期间评估肿瘤体积。图20a：5t4-wt；图20b：5t4-m18和5t4-m2。图21a-21d显示对由cd123xcd3dart-b-型双抗体诱导的细胞因子释放分布(profile)的体内研究的结果。在将cd123-wt、cd123-m2或cd123-m18(以50、或500μg/kg)施用给已经接受kg1a细胞的小鼠后六小时评价血清细胞因子水平(pg/ml)。图21a：ifn-γ；图21b：tnf-α；图21c：il-6；和图21d：il-2。图22a-22c显示cd123xcd3xcd8三价-型分子、t-cd123-wt、t-cd123-m1、t-cd123-m2和t-cd123-m18结合至细胞表面抗原的能力。图22a：结合至表达cd123的molm-13细胞；图22b：结合至cd4+t-细胞；图22c：结合至cd8+t-细胞。图23a-23g显示利用不同t-细胞群由t-cd123-wt、t-cd123-m1、t-cd123-m2和t-cd123-m18cd123xcd3xcd8三价-型分子介导的重定向细胞杀伤(ctl试验)的代表性研究的结果。利用cd3+泛-t-细胞(图23a)；cd4+t-细胞(图23b)和cd8+t-细胞(图23c)的百分比细胞毒性。图23d-23g中绘制了利用cd3+泛-t-细胞的细胞因子应答。图23d：ifn-γ；图23e：tnf-α；图23f：il-6；和图23g：il-2。图24a-24j显示在用cd123-m18(10mg/kg和20mg/kg)或cd123-wt(0.003mg/kg)治疗的食蟹猴中观察到的血清细胞因子水平、ki67表达、和临床病理标志物水平。图24a：ifn-γ；图24b：tnf-α；图24c：il-6；图24d：il-2；图24e：il-15；图24f：ki67阳性cd4+t-细胞；图24g：ki67阳性cd8+t-细胞；图24h：血小板；图24i：c-反应蛋白；图24j：血尿素氮。图25a-25g显示在来自aml患者的外周血样品中由dart-a-wt、cd123-wt、cd123-m1和cd123-m18介导的aml胚细胞消耗的代表性研究结果。图25a：作为对照百分比的aml34+胚细胞计数；图25b：cd4+细胞扩增；图25c：cd8+细胞扩增；图25d-g：细胞因子释放(图25d：ifn-γ；图25e：tnf-α；图25f：il-6；和图25g：il-2)。图26a-26e显示利用泛-t效应细胞和molm-13aml靶细胞由cd123xcd3双抗体构建物cd123-wt、cd123-m1、cd123-m13、cd123-m17、cd123-m18和cd123-m19介导的重定向细胞杀伤(ctl试验)的代表性研究的结果(e:t＝15:1，48-96hr)。图26a中绘制了细胞毒性作为％所释放的ldh的函数。图26b-26e中绘制了细胞因子应答(图26b：ifn-γ；图26c：tnf-α；图26d：il-6；图26e：il-2)。图27a-27d展示利用泛-t效应细胞和molm-13aml靶细胞由cd123xcd3双抗体构建物cd123-wt、cd123-m1、cd123-m13、cd123-m17、cd123-m18、cd123-m19和dart-a-wt介导的4-7个重定向细胞杀伤试验(ctl试验)和细胞因子释放研究的累积结果(e:t＝15:1，48-96hr)。图27a中绘制了以pm表示的ctl活性ec50值。图27b中绘制了作为cd123-wt的ec50值的倍数的ctl活性。图27c中绘制了作为cd123-wt的百分比的ctl活性emax。图27d中绘制了标准化为cd123-wt的计算的治疗指数(ti＝emax(ctl)：emax(细胞因子))。图28a-28b显示对cd123xcd3双抗体构建物介导体内肿瘤减小的能力的体内研究结果。将cd123-wt(0.5mg/kg)、cd123-m18或cd123-m13(以0.005、0.05、0.5和1mg/kg)提供给已经接受kg1a细胞的小鼠，并且在42天期间评价肿瘤体积。图28a：cd123-wt和cd123-m18。图28b：cd123-wt和cd123-m13。图29a-29b显示对cd123xcd3双抗体构建物介导体内肿瘤减小的能力的体内研究结果。将cd123-wt(0.05mg/kg)、cd123-m18或cd123-m17(以0.005、0.05、0.5和1mg/kg)提供给已经接受kg1a细胞的小鼠，并且在42天期间评价肿瘤体积。图29a：cd123-wt和cd123-m18。图29b：cd123-wtand和cd123-m17。图30a-30b显示对由cd123xcd3dart-b-型双抗体诱导的白细胞介素-2细胞因子释放分布的体内研究结果。在将cd123-wt(0.5mg/kg)、cd123-m13、cd123-m17或cd123-m18(以0.05、0.5和1mg/kg)施用给已经接受kg1a细胞的小鼠后6小时评价血清细胞因子水平(pg/ml)。图30a：cd123-wt、cd123-m13和cd123-m18；和图30b：cd123-wt、cd123-m17和cd123-m18。图31a-31f显示通过来自人和食蟹猴pbmcs的cd19-wt、cd19.1-m18和hiv-m18的自体b-细胞消耗的代表性研究结果。图31a(人pbmcs)和图31b(食蟹猴pbmcs)中绘制了cd20+b-细胞的消耗。图31c-f中绘制了来自治疗的人pbmcs的细胞因子释放(图31c：ifn-γ；图31d：tnf-α；图31e：il-6；和图31f：il-2)。图32a-32d显示在用cd19.1-m18(1mg/kg和10mg/kg)或cd123-wt(0.1mg/kg)治疗的食蟹猴的外周血中观察到的b-细胞水平的降低。图32a中显示用药前b-细胞水平(b-细胞群用椭圆指示)。图32b-32c中分别显示在第1天、第8天和第15天的水平。图33a-33c显示来自食蟹猴治疗前和用阳性对照cd19-wt(图33a：0.1mg/kg)或cd3变体cd19.1-m18(图33b：10mg/kg；和图33c：30mg/kg)治疗后7天的淋巴结中的免疫组织化学染色。图34显示在用cd19.1-m13(1mg/kg)、cd19.1-m17(1mg/kg)或cd19-wt(0.1mg/kg)治疗的食蟹猴的外周血中观察到的b-细胞水平降低。图35a-35e显示用cd19.1-m13(1mg/kg)、cd19.1-m17(1mg/kg)、或cd19-wt(0.1mg/kg)治疗的食蟹猴中观察到的血清细胞因子水平。图35a：tnf-α；图35b：ifn-γ；图35c：il-2；图35d：il-6；和图35e：il-15。图36a-36b显示在用cd19.1-m13(1mg/kg)、cd19.1-m17(1mg/kg)或cd19-wt(0.1mg/kg)治疗的食蟹猴中观察到的t-细胞增殖。图36a：ki67阳性t-细胞cd4+t-细胞；图36b：ki67阳性cd8+t-细胞。具体实施方式本发明涉及包含能够结合cd3的表位的cd3-结合结构域以及能够结合疾病抗原(“da”)的表位的疾病抗原-结合结构域的多特异性结合分子(例如，双特异性抗体、双抗体、双特异性scfv、三价分子、等)(例如，“daxcd3结合分子”)。本发明具体涉及这种包含变体cd3-结合结构域(“vcd3-结合结构域”)的daxcd3结合分子，所述变体cd3-结合结构域(“vcd3-结合结构域”)包括cdrh1结构域、cdrh2结构域、cdrh3结构域、cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域，其中至少一个在氨基酸序列上区别于来自参考cd3-结合结构域(“rcd3-结合结构域”)的对应cdr的氨基酸序列，并且其中所述包含这种vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子相对于包含这种rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子展示对cd3改变的亲和力。本发明具体涉及这种包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子，其相对于包含rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子展示对cd3降低的亲和力，并且能够介导表达da的靶细胞的重定向杀伤并且展示较低水平的细胞因子释放。本发明具体涉及包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子在治疗癌症和病原体相关疾病中的用途。本发明也涉及包含这种分子(一种或多种)的药物组合物。如上所示，本发明的治疗分子特别地包括双特异性结合分子，其包含能够免疫特异性地结合效应细胞的细胞表面分子的表位的表位结合结构域以及能够免疫特异性地结合表达疾病抗原的靶细胞的表位的表位结合结构域。如本文所用，术语“疾病抗原”(缩写为“da”)表示这样的抗原，其在异常细胞或感染细胞的表面上表达并且特征在于这种感染的异常性，或者其在外来细胞的表面上表达并且特征在于这种外来来源。如本文所用，在其细胞表面上表达疾病抗原，并且因此被本发明的治疗分子结合并且因此通过这种治疗分子被靶向杀伤的细胞是“靶细胞”。与本发明特别相关的是为“癌抗原”或“病原体相关抗原”的疾病抗原。i.抗体和其结合结构域本发明的daxcd3结合分子可以是抗体，或可衍生自抗体(例如，通过抗体多肽的断裂、切割等，或者来自抗体分子的氨基酸序列或者编码这种多核苷酸的多核苷酸(或其序列)等的应用)。抗体是能够特异性结合分子，诸如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等的特定结构域或部分(moiety)或构造(“表位”)的免疫球蛋白分子。含表位的分子可具有免疫原性活性，使得其引起动物中的抗体产生应答；这样的分子被称为“抗原”。如本文所用，术语“抗体(antibody)”和“抗体(antibodies)”是指单克隆抗体、多特异性抗体、人抗体、人源化抗体、合成抗体、嵌合抗体、多克隆抗体、骆驼化抗体(camelizedantibody)、单链fvs(scfv)、单链抗体、fab片段、f(ab’)片段、二硫键连接的双特异性fvs(sdfv)、胞内抗体和任意上述的表位结合结构域。具体地，术语“抗体”包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性片段，即包含表位结合结构域的分子。免疫球蛋白分子可以具有任何类型(例如，igg、ige、igm、igd、iga和igy)、类别(例如，igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2)或亚类。抗体是由于在这样的分子上存在特定结构域或部分或构象(“表位”)而能够“免疫特异性地结合”至多肽、蛋白质或非蛋白质分子。术语“单克隆抗体”是指同源性抗体群，其中单克隆抗体包括涉及抗原的选择性结合的氨基酸(天然产生的或非天然产生的)。单克隆抗体是高度特异性的，针对单个表位(或抗原位点)。术语“单克隆抗体”不仅仅涵盖完整的单克隆抗体和全长单克隆抗体，而且也涵盖其片段(比如fab、fab'、f(ab')2、fv、单链(scfv)、其突变体)、包括抗体部分的融合蛋白、人源化的单克隆抗体、嵌合单克隆抗体和包括结合抗原所需特异性和能力的抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其它修饰构型。就抗体的来源或其制备的方式(例如，通过杂交瘤、噬菌体选择、重组表达、转基因动物等)而言，其不旨在是限制性的。术语包括完整的免疫球蛋白以及上面根据“抗体”的定义描述的片段等。制备单克隆抗体的方法是本领域已知的。可采用的一种方法是kohler,g.等(1975)“continuousculturesoffusedcellssecretingantibodyofpredefinedspecificity,”nature256:495-497的方法或其改良。典型地，单克隆抗体在小鼠、大鼠或兔子中开发。通过用免疫原性量的细胞、细胞提取物或包含期望表位的蛋白质制品免疫动物而产生抗体。免疫原可以是但不限于原代细胞、培养细胞系、癌细胞、蛋白质、肽、核酸或组织。在其用作免疫原之前，用于免疫的细胞可被培养一段时间(例如，至少24小时)。细胞可本身或联合非变性佐剂(比如ribi)用作免疫原(参见，例如，jennings,v.m.(1995)“reviewofselectedadjuvantsusedinantibodyproduction,”ilarj.37(3):119-125)。一般而言，在用作免疫原时，细胞应保持完整并且优选地是活的。相比于破裂的细胞，完整的细胞可允许抗原被免疫的动物更好地检测到。变性佐剂或烈性佐剂(harshadjuvants)，例如，弗氏佐剂的使用，可使细胞破裂并且因此受阻。免疫原可以周期性间隔被多次施用，诸如两周一次或一周一次，或者可以以维持在动物中(例如，在组织重组体中)的生存力这样的方式被施用。可替选地，对于期望的致病表位是免疫特异性的现有的单克隆抗体和任意其它等效抗体可被测序，并通过本领域中已知的任意手段重组产生。在一个实施方式中，对这样的抗体测序，然后将多核苷酸序列克隆到载体中用于表达或增殖。编码感兴趣的抗体的序列可在宿主细胞内保持在载体中，然后可扩增和冷冻宿主细胞，用于将来的使用。这样的抗体的多核苷酸序列可用于基因操作，以产生本发明的单特异性或多特异性(例如，双特异性、三特异性和四特异性)分子以及亲和力优化的嵌合抗体、人源化抗体和/或犬源化(caninized)抗体，以改善抗体的亲和力或其它特征，如下所详述。本发明的结合分子以“免疫特异性”方式经由它们的结合结构域结合表位。如本文所用，如果一个抗体、双抗体或其它表位结合分子相对于可替选的表位与另一分子的区域(即，表位)更频繁、更迅速、以更长的持续时间和/或以更大的亲和力反应或缔合，则认为该分子“免疫特异性地”结合所述另一分子的所述表位。例如，免疫特异性地结合一种病毒表位的抗体是相比于免疫特异性地结合其它病毒表位或非病毒表位以更大的亲和力、亲合力、更容易地和/或以更长的持续时间结合该病毒表位的抗体。通过阅读该定义同样理解，例如，免疫特异性地结合第一靶目标的抗体(或部分或表位)可以特异性地或优先地结合至第二靶标或者可以不特异性地或不优先地结合第二靶标。照此，“免疫特异性结合”并不一定要求(尽管其可包括)排他性结合。一般地，但不一定，本文提及“结合”意味着“免疫特异性”结合。过去几十年已经看出对抗体的治疗潜力的关注的复苏，并且抗体已经变成生物技术衍生的药物的主导类别之一(chan,c.e.等(2009)“theuseofantibodiesinthetreatmentofinfectiousdiseases,”singaporemed.j.50(7):663-666)。超过200种的基于抗体的药物已经批准使用或在开发中。天然抗体(诸如igg抗体)由与两条“重链”复合的两条“轻链”构成。各条轻链包含可变结构域(“vl”)和恒定结构域(“cl”)。各条重链包含可变结构域(“vh”)、三个恒定结构域(“ch1”、“ch2”和“ch3”)、以及位于ch1和ch2结构域之间的“铰链”区(“h”)。而scfvs是通过经由短连接肽将轻链可变结构域和重链可变结构域连接而制备的单链分子。天然产生的免疫球蛋白(例如，igg)的基本结构单元因此是具有两条轻链和两条重链的四聚体，其通常表达为大约150,000da的糖蛋白。各条链的氨基末端(“n-末端”)部分包括主要负责抗原识别的大约100至110个或更多个氨基酸的可变结构域。各条链的羧基-末端(“c-末端”)部分限定恒定区，其中具有单个恒定结构域的轻链和通常具有三个恒定结构域和铰链结构域的重链。因此，igg分子的轻链的结构是n-vl-cl-c，并且igg重链的结构是n-vh-ch1-h-ch2-ch3-c(其中n和c分别代表多肽的n-末端和c-末端)。完整的、未修饰的抗体(例如，igg抗体)结合抗原表位的能力取决于可变结构域的存在和序列。除非另外指出，否则本文描述的蛋白分子的结构域的顺序是以“n-末端至c-末端”方向。a.抗体可变结构域的特征igg分子的可变结构域由三个“互补决定区”(“cdr”)以及四个称为“框架区”(“fr”)的间插非-cdr区段组成，cdr包含抗体的将与表位接触的氨基酸残基，fr分开cdr区段并且大体上保持cdr残基的结构并且确定cdr残基的定位以允许它们接触所述表位(尽管某些框架残基也可在这种接触中起作用)。因此，vl和vh结构域具有结构n-fr1-cdr1-fr2-cdr2-fr3-cdr3-fr4-c，其中n和c分别表示所述结构域的n-末端和c-末端。cdr的氨基酸序列确定抗体是否将能够结合至特定的表位。来自免疫球蛋白的成熟重链和轻链的可变结构域的氨基酸通过所述链中氨基酸的位置命名。kabat等(sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,5thed.publichealthservice,nh1,md(1991)(“kabat”)，其通过引用明确并入本文)描述了抗体的许多氨基酸序列，鉴定了对于每个亚组的氨基酸共有序列，并且指定了对每个氨基酸的残基编号。如通过kabat定义的，鉴定cdr(应理解，如通过chothia,c.&lesk,a.m.所定义的cdrh1((1987)“canonicalstructuresforthehypervariableregionsofimmunoglobulins,”j.mol.biol.196:901-917)提前五个残基开始)。kabat的编号方案可通过参照保守氨基酸比对考虑中的抗体与kabat中的共有序列之一扩展至不包括在其手册中的抗体。用于指定残基编号的该方法在本领结构域中已经变成标准，并且易于鉴定在不同抗体(包括嵌合或人源化变体)中在等同位置处的氨基酸。例如，在人抗体轻链的位置50处的氨基酸占据与小鼠抗体轻链的位置50处的氨基酸等同的位置。作为(或可以用作)抗体轻链的第一、第二和第三cdr的多肽在本文中分别命名为：cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域。类似地，作为(或可以用作)抗体重链的第一、第二和第三cdr的多肽在本文中分别命名为：cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域。因此，术语cdrl1结构域、cdrl2结构域、cdrl3结构域、cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域涉及这样的多肽，当其并入蛋白质时引起蛋白质能够结合至特定表位，而无论这种蛋白质是具有轻链和重链的抗体还是双抗体或单链结合分子(例如，scfv、bite等)，或是另一类型蛋白质。因此，如本文所用，术语“表位结合结构域”意指有助于结合分子免疫特异性地结合表位的能力的包含结合分子的片段或部分(或者具有这种片段或部分的氨基酸序列的多肽)的结构域。表位结合结构域可包含抗体的任意1个、2个、3个、4个或5个cdr结构域，或者可包含抗体的全部6个cdr结构域，并且，尽管能够免疫特异性地结合这种表位，但对不同于这种抗体的表位的这种表位可展示免疫特异性、亲和力或选择性。表位结合结构域可仅仅包含cdr的部分，即结合所需的cdr残基(被称为“特异性决定残基”或“sdr”；kim,j.h.等(2012)“humanizationbycdrgraftingandspecificity-determiningresiduegrafting,”methodsmol.biol.907:237-245；kim,k.s.等(2010)“constructionofahumanizedantibodytohepatitisbsurfaceantigenbyspecificity-determiningresidues(sdr)-graftingandde-immunization,”biochem.biophys.res.commun.396(2):231-237；kashmiri,s.v.等(2005)“sdrgrafting–anewapproachtoantibodyhumanization,”methods36(1):25-34；gonzales,n.r.等(2004)“sdrgraftingofamurineantibodyusingmultiplehumangermlinetemplatestominimizeitsimmunogenicity,”mol.immunol.41:863-872)的子集。然而，优选地，表位结合结构域将包含这种抗体的cdr结构域中全部的6个。抗体的表位结合结构域可以是单条多肽链(例如，scfv)，或者可包含两条或更多条多肽链，其各自具有氨基端和羧基端(例如，双抗体、fab片段、fab2片段等)。本发明也特别地涵盖这样的结合分子，所述结合分子包含人源化抗体的vl和/或vh结构域。术语“人源化抗体”是指通常使用重组技术制备的嵌合分子，其具有来自非人物种的免疫球蛋白的表位结合结构域和该分子的基于人免疫球蛋白的结构和/或序列的剩余免疫球蛋白结构。这种抗体的可变结构域的多核苷酸序列可用于基因操纵以产生这种衍生物并且改善这种抗体的亲和力或其它特征。使抗体人源化的一般原则涉及保留抗体的表位结合结构域的基本序列，同时以人抗体序列交换非人剩余部分。存在使单克隆抗体人源化的四个常规步骤。这些步骤是：(1)确定起始抗体轻链和重链可变结构域的核苷酸和预测的氨基酸序列；(2)设计人源化抗体或犬源化抗体，即，决定在人源化或犬源化过程中使用哪个抗体框架区；(3)实际的人源化或犬源化方法/技术；和(4)人源化抗体的转染和表达。参见，例如，美国专利号4,816,567；5,807,715；5,866,692和6,331,415。表位结合结构域可包含融合到恒定结构域上的完整可变结构域或者包含嫁接到合适框架区的这种可变结构域的仅互补决定区(cdrs)。表位结合结构域可以是野生型的或者被一个或多个氨基酸置换所修饰。这消除了恒定区在人类个体中作为免疫原，但是保持了对外来的可变结构域的免疫应答的可能性(lobuglio,a.f.等(1989)“mouse/humanchimericmonoclonalantibodyinman:kineticsandimmuneresponse,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)86:4220-4224)。另一方法不仅集中于提供人源恒定区，而是也修饰可变结构域以使它们改造(reshape)得尽可能接近人类形式。已知的是重链和轻链两者的可变结构域都包含三个互补决定区(cdrs)，所述互补决定区(cdrs)响应于有问题的抗原而变化并且决定结合能力，四个框架区(frs)位于其两侧，所述框架区(frs)在给定物种中是相对保守的并且推定给cdrs提供支架。当非人抗体关于特定抗原制备时，可变结构域可以通过将源自非人抗体的cdrs嫁接在待被修饰的人抗体上存在的frs被“改造”或“人源化”。针对各种抗体的这种方法的应用由下列报导：lobuglio,a.f.等(1989)“mouse/humanchimericmonoclonalantibodyinman:kineticsandimmuneresponse,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)86:4220-4224；sato,k.等(1993)cancerres53:851-856.riechmann,l.等(1988)“reshapinghumanantibodiesfortherapy,”nature332:323-327；verhoeyen,m.等(1988)“reshapinghumanantibodies:graftinganantilysozymeactivity,”science239:1534-1536；kettleborough,c.a.等(1991)“humanizationofamousemonoclonalantibodybycdr-grafting:theimportanceofframeworkresiduesonloopconformation,”proteinengineering4:773-3783；maeda,h.等(1991)“constructionofreshapedhumanantibodieswithhiv-neutralizingactivity,”humanantibodyhybridoma2:124-134；gorman,s.d.等(1991)“reshapingatherapeuticcd4antibody,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)88:4181-4185；tempest,p.r.等(1991)“reshapingahumanmonoclonalantibodytoinhibithumanrespiratorysyncytialvirusinfectioninvivo,”bio/technology9:266-271；co,m.s.等(1991)“humanizedantibodiesforantiviraltherapy,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)88:2869-2873；carter,p.等(1992)“humanizationofananti-p185her2antibodyforhumancancertherapy,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)89:4285-4289；和co,m.s.等(1992)“chimericandhumanizedantibodieswithspecificityforthecd33antigen,”j.immunol.148:1149-1154。在一些实施方式中，人源化抗体保留所有cdr序列(例如，包含来自小鼠抗体的全部六个cdr的人源化小鼠抗体)。在其它实施方式中，人源化抗体具有相对于原抗体在序列上不同的一个或多个cdr(一个、两个、三个、四个、五个、或六个)。已经描述了包含源自非人免疫球蛋白的表位结合结构域的许多人源化抗体分子，包括具有啮齿动物可变结构域或修饰的啮齿动物可变结构域和与人恒定结构域融合的它们相关的互补决定区(cdr)的嵌合抗体(参见，例如，winter等(1991)“man-madeantibodies,”nature349:293-299；lobuglio等(1989)“mouse/humanchimericmonoclonalantibodyinman:kineticsandimmuneresponse,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)86:4220-4224(1989)；shaw等(1987)“characterizationofamouse/humanchimericmonoclonalantibody(17-1a)toacoloncancertumor-associatedantigen,”j.immunol.138:4534-4538；和brown等(1987)“tumor-specificgeneticallyengineeredmurine/humanchimericmonoclonalantibody,”cancerres.47:3577-3583)。其它参考文献描述了在与适当的人抗体恒定结构域融合之前嫁接至人支撑框架区(fr)的啮齿动物cdr(参见，例如，riechmann,l.等(1988)“reshapinghumanantibodiesfortherapy,”nature332:323-327；verhoeyen,m.等(1988)“reshapinghumanantibodies:graftinganantilysozymeactivity,”science239:1534-1536；和jones等(1986)“replacingthecomplementarity-determiningregionsinahumanantibodywiththosefromamouse,”nature321:522-525)。另一参考文献描述了通过重组修饰的啮齿动物框架区支撑的啮齿动物cdr。参见，例如，欧洲专利公开号519,596。这些“人源化的”分子被设计为使得对啮齿动物抗人抗体分子的不想要的免疫应答最小化，所述不想要的免疫应答限制了这些部分在人接受者中治疗应用的持续时间和效力。也可使用人源化抗体的其它方法，其公开在以下文献中：daugherty等(1991)“polymerasechainreactionfacilitatesthecloning,cdr-grafting,andrapidexpressionofamurinemonoclonalantibodydirectedagainstthecd18componentofleukocyteintegrins,”nucl.acidsres.19:2471-2476和美国专利号6,180,377；6,054,297；5,997,867；和5,866,692。b.抗体恒定区的特征贯穿本申请说明书，igg的恒定区中的残基的编号是按照kabat等的sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,第5版,publichealthservice,nh1,md(1991)(“kabat”)中eu索引的编号，其通过引用明确地并入本文。术语“如kabat中的eu索引”指人igg1eu抗体的恒定结构域的编号。在抗体恒定区内在许多不同位置(例如，fc位置，包括但不限于通过kabat中所示的eu索引所编号的位置270、272、312、315、356和358)已经观察到多态性，并且因此在所展示的序列和现有技术中的序列之间可存在轻微差异。已经很好地表征了人免疫球蛋白的多态形式。目前，18个重链异型(“gm异型”)是已知的：g1m(1、2、3、17)或g1m(a、x、f、z)、g2m(23)或g2m(n)、g3m(5、6、10、11、13、14、15、16、21、24、26、27、28)或g3m(b1、c3、b3、b0、b3、b4、s、t、g1、c5、u、v、g5)(lefranc等“thehumaniggsubclasses:molecularanalysisofstructure,functionandregulation.”pergamon,oxford,pp.43-78(1990)；lefranc,g.等1979,hum.genet.:50,199-211)。具体考虑本发明的抗体可并入任何免疫球蛋白基因的任何同种异型(allotype)、异种型(isoallotype)或单体型(haplotype)，并且不限于本文提供的序列的同种异型、同种型或单体型。而且，在一些表达系统中，ch3结构域的c-末端氨基酸残基(以上粗体的)可被翻译后去除。因此，在本发明的所述结合分子中，ch3结构域的c-末端残基是任选的氨基酸残基。具体地，通过本发明涵盖的是没有ch3结构域的c-末端残基的结合分子。同样具体地，本发明涵盖的是包括ch3结构域的c-末端赖氨酸残基的这种构建物。1.重链的恒定区抗体的两条重链的ch1结构域与抗体的轻链的“cl”恒定区复合，并且经由间插铰链结构域连接到重链ch2结构域。示例性ch1结构域是人igg1ch1结构域。示例性人igg1ch1结构域的氨基酸序列是(seqidno:1)：示例性ch1结构域是人igg2ch1结构域。示例性人igg2ch1结构域的氨基酸序列是(seqidno:2)：示例性ch1结构域是人igg3ch1结构域。示例性人igg3ch1结构域的氨基酸序列是(seqidno:3)：示例性ch1结构域是人igg4ch1结构域。示例性人igg4ch1结构域的氨基酸序列是(seqidno:4)：一个示例性铰链结构域是人igg1铰链结构域。示例性人igg1铰链结构域的氨基酸序列是(seqidno:5)：epkscdkthtcppcp。另一个示例性铰链结构域是人igg2铰链结构域。示例性人igg2铰链结构域的氨基酸序列是(seqidno:6)：erkccvecppcp。另一个示例性铰链结构域是人igg3铰链结构域。示例性人igg2铰链结构域的氨基酸序列是(seqidno:7)：另一个示例性铰链结构域是人igg4铰链结构域。示例性人igg4铰链结构域的氨基酸序列是(seqidno:8)：eskygppcpscp。如本文所述，igg4铰链结构域可包含稳定突变诸如s228p置换。示例性s228p-稳定的人igg4铰链结构域的氨基酸序列是1(seqidno:9)：eskygppcppcp。igg抗体的两条重链的ch2和ch3结构域相互作用以形成igg抗体的“fc结构域”，其被细胞fc受体(包括但不限于fcγ受体(fcγr))识别。如本文所用，术语“fc结构域”用来限定igg重链的c-末端区。如果fc结构域的氨基酸序列相对于其他igg同种型与该同种型最同源，那么认为fc结构域具有特定的igg同种型、类别或亚类。除了抗体已知的在诊断中的用途，已经显示抗体可用作治疗剂。示例性人igg1的ch2-ch3结构域的氨基酸序列是(seqidno:10)：如通过kabat中所示的eu索引所编号，其中是赖氨酸(k)或不存在。示例性人igg2的ch2-ch3结构域的氨基酸序列是(seqidno:11)：如通过kabat中所示的eu索引所编号，其中是赖氨酸(k)或不存在。示例性人igg3的ch2-ch3结构域的氨基酸序列是(seqidno:12)：如通过kabat中所示的eu索引所编号，其中是赖氨酸(k)或不存在。示例性人igg4的ch2-ch3结构域的氨基酸序列是(seqidno:13)：如通过kabat中所示的eu索引所编号，其中是赖氨酸(k)或不存在。2.轻链的恒定区如上所指出的，抗体的各条轻链包含可变结构域(“vl”)和恒定结构域(“cl”)。优选的cl结构域是人iggclκ结构域。示例性人clκ结构域的氨基酸序列是(seqidno:14)：可替选地，示例性cl结构域是人iggclλ结构域。示例性人clλ结构域的氨基酸序列是(seqidno:15)：ii.多特异性结合分子抗体结合抗原的表位的能力取决于抗体的vl和vh结构域的存在和氨基酸序列。抗体的轻链和重链的相互作用，以及特别地其vl和vh结构域的相互作用形成天然抗体诸如igg的两个表位结合结构域中的一个。天然抗体能够结合仅仅一个表位种类(即，它们是单特异性的)，尽管它们能够结合该种类的多个拷贝(即展示二价或多价)。抗体的功能可通过产生可同时结合两个独立且不同的抗原(或相同抗原的不同表位)的基于多特异性抗体的分子和/或通过产生对相同表位和/或抗原具有较高价态(即，多于两个表位结合结构域)的基于抗体的分子来增强。为了提供比天然抗体具有更大能力的分子，已经开发了广泛种类的重组双特异性抗体形式(参见，例如，pct公开号wo2008/003116、wo2009/132876、wo2008/003103、wo2007/146968、wo2009/018386、wo2012/009544、wo2013/070565)，其大多数使用连接肽以将另外的表位结合结构域(例如，scfv、vl、vh等)与抗体核心(iga、igd、ige、igg或igm)融合至抗体核心(iga、igd、ige、igg或igm)或融合在抗体核心(iga、igd、ige、igg或igm)内，或融合多个抗体表位结合结构域(例如，两个fab片段或scfvs)。可替选的形式使用连接肽以将表位结合结构域(例如，scfv、vl、vh等)与二聚结构域诸如ch2-ch3结构域或可替选的多肽融合(wo2005/070966、wo2006/107786、wo2006/107617、wo2007/046893)。pct公开号wo2013/174873、wo2011/133886和wo2010/136172公开了三特异性抗体，其中cl和ch1结构域从其各自的天然位置转换并且已经使得vl和vh结构域多样化(wo2008/027236；wo2010/108127)，以使得它们结合多于一个的抗原。pct公开号wo2013/163427和wo2013/119903公开了修饰ch2结构域以包含包括结合结构域的融合蛋白加合物(fusionproteinadduct)。pct公开号wo2010/028797、wo2010028796和wo2010/028795公开了重组抗体，其fc结构域已经以另外的vl和vh结构域替换，以形成三价结合分子。pct公开号wo2003/025018和wo2003012069公开了重组双抗体，其单个链包含scfv结构域。pct公开号wo2013/006544公开了多价fab分子，其被合成为单多肽链且然后经历蛋白水解以产生异源二聚体结构。pct公开号wo2014/022540、wo2013/003652、wo2012/162583、wo2012/156430、wo2011/086091、wo2008/024188、wo2007/024715、wo2007/075270、wo1998/002463、wo1992/022583和wo1991/003493公开了将另外的结合结构域或官能团添加至抗体或抗体部分(例如，将双抗体添加至抗体的轻链，或将另外的vl和vh结构域添加至抗体的轻链和重链，或添加异源融合蛋白或将多个fab结构域相互链接)。现有技术已经另外地指出在能够结合两个或更多个不同表位种类方面(即，除了二价或多价外或者作为二价或多价的交换，还展示出双特异性或多特异性)产生不同于这种天然抗体的双抗体的能力(参见，例如，holliger等(1993)“’diabodies’:smallbivalentandbispecificantibodyfragments,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)90:6444-6448；us2004/0058400(hollinger等)；us2004/0220388/wo02/02781(mertens等.)；alt等(1999)febslett.454(1-2):90-94；lu,d.等(2005)“afullyhumanrecombinantigg-likebispecificantibodytoboththeepidermalgrowthfactorreceptorandtheinsulin-likegrowthfactorreceptorforenhancedantitumoractivity,”j.biol.chem.280(20):19665-19672；wo02/02781(mertens等.)；olafsen,t.等(2004)“covalentdisulfide-linkedanti-ceadiabodyallowssite-specificconjugationandradiolabelingfortumortargetingapplications,”proteinengdessel.17(1):21-27；wu,a.等(2001)“multimerizationofachimericanti-cd20singlechainfv-fvfusionproteinismediatedthroughvariabledomainexchange,”proteinengineering14(2):1025-1033；asano等(2004)“adiabodyforcancerimmunotherapyanditsfunctionalenhancementbyfusionofhumanfcdomain,”abstract3p-683,j.biochem.76(8):992；takemura,s.等(2000)“constructionofadiabody(smallrecombinantbispecificantibody)usingarefoldingsystem,”proteineng.13(8):583-588；baeuerle,p.a.等(2009)“bispecifictcellengagingantibodiesforcancertherapy,”cancerres.69(12):4941-4944)。具体地，已经开发出稳定的、共价结合的异源二聚体非单特异性双抗体，命名为双抗体，参见例如，sloan,d.d.等(2015)“targetinghivreservoirininfectedcd4tcellsbydual-affinityre-targetingmolecules(darts)thatbindhivenvelopeandrecruitcytotoxictcells,”plospathog.11(11):e1005233.doi:10.1371/journal.ppat.1005233；alhussaini,m.等(2015)“targetingcd123inamlusingat-celldirecteddual-affinityre-targetingplatform,”bloodpii:blood-2014-05-575704；chichili,g.r.等(2015)“acd3xcd123bisspecificdartforredirectinghosttcellstomyelogenousleukemia:preclinicalactivityandsafetyinnonhumanprimates,”sci.transl.med.7(289):289ra82；moore,p.a.等(2011)“applicationofdualaffinityretargetingmoleculestoachieveoptimalredirectedt-cellkillingofb-celllymphoma,”blood117(17):4542-4551；veri,m.c.等(2010)“therapeuticcontrolofb-cellactivationviarecruitmentoffcgammareceptoriib(cd32b)inhibitoryfunctionwithanovelbispecificantibodyscaffold,”arthritisrheum.62(7):1933-1943；johnson,s.等(2010)“effectorcellrecruitmentwithnovelfv-baseddual-affinityre-targetingproteinleadstopotenttumorcytolysisandinvivob-celldepletion,”j.mol.biol.399(3):436-449)；美国专利号8,044,180、8,133,982、8,187,593、8,193,318、8,530,627、8,669,349、8,778,339、8,784,808、8,795,667、8,802,091、8,802,093、8,946,387、8,968,730、和8,993,730；美国专利公开号2009/0060910、2010/0174053、2011/0081347、2011/0097323、2011/0117089、2012/0009186、2012/0034221、2012/0141476、2012/0294796、2013/0149236、2013/0295121、2014/0017237、和2014/0099318；欧洲专利文献号ep1868650、ep2158221、ep2247304、ep2252631、ep2282770、ep2328934、ep2376109、ep2542256、ep2601216、ep2714079、ep2714733、ep2786762、ep2839842、ep2840091；和pct公开号wo2006/113665、wo2008/157379、wo2010/027797、wo2010/033279、wo2010/080538、wo2011/109400、wo2012/018687、wo2012/162067、wo2012/162068、wo2014/159940、wo2015/021089、wo2015/026892、和wo2015/026894)。这种双抗体包括两个或更多个共价复合的多肽，并且涉及将一个或多个半胱氨酸残基工程化进入每个采用的多肽种类，其允许二硫键形成并且因此将一对或多对这样的多肽链相互共价结合。例如，已经显示将半胱氨酸残基添加至这种构建物的c-末端以允许在所涉及的多肽链之间二硫键键合，从而稳定化所得的双抗体，而不干扰双抗体的结合特征。最简单的双抗体包括两条多肽链，每条多肽链包括三个结构域(图1a-1b)。第一多肽链包括：(i)包含第一免疫球蛋白的轻链可变结构域的表位结合结构域的结构域(vl1)，(ii)包含第二免疫球蛋白的重链可变结构域的表位结合结构域的第二结构域(vh2)，和(iii)用来促进与第二多肽链的异源二聚化并且将双抗体的第一多肽链共价结合至第二多肽链的第三结构域(“异源二聚体促进结构域”)。第二多肽链包含互补第一结构域(vl2结构域)、互补第二结构域(vh1结构域)和与第一多肽链的第三结构域复合以促进异源二聚化和与第一多肽链的共价键合的第三结构域(“异源二聚体促进结构域”)。这种分子是稳定的、有效的并且具有同时结合两个或更多个抗原的能力。在一个实施方式中，第一和第二多肽链的第三结构域各自包含半胱氨酸残基(在图中标示为)，其用来通过共价二硫键将多肽结合在一起。一条或两条多肽链的第三结构域可另外地具有ch2-ch3结构域的序列，以使一个双抗体多肽与另一双抗体多肽的复合形成fc结构域。这种fc结构域可用于改变双抗体的生物半衰期，降低其免疫原性，和/或能够结合至细胞(如b淋巴细胞、树突细胞、天然杀伤细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞)的fc受体以提高或抑制效应子功能。已经描述了这种分子的许多变型(参见，例如，美国专利公开号2015/0175697、2014/0255407、2014/0099318、2013/0295121、2010/0174053、2009/0060910、2007/0004909；欧洲专利公开号ep2714079、ep2601216、ep2376109、ep2158221、ep1868650；和pct公开号wo2012/162068、wo2012/018687、wo2010/080538、wo2006/113665)，并且在本文中提供。最近，已经描述了并入两个双抗体-型结合结构域和一个非双抗体-型结构域以及fc结构域的三价结构(参见例如，pct公开号wo2015/184207和wo2015/184203)。这种三价结合分子可用于产生如下面更详细提供的单特异性、双特异性或三特异性分子。结合三个不同表位的能力提供增强的能力。对于期望双特异性或三价分子但是不需要fc的应用来说，可替选构建物在本领域是已知的，包括但不限于双特异性t细胞接合分子，也被称为“bites”(参见，例如，pct公开号wo1993/11161；和wo2004/106381)，和四价串联抗体，也被称为“tandabs”(参见，例如，美国专利公开号2011-0206672；欧洲专利公开号ep2371866；和pct公开号wo1999/057150、wo2003/025018和wo2013/013700)。bites由包含串联连接的scfv的单条多肽链形成，而tandab通过两条相同多肽链的同源二聚化形成，该两条多肽链各自具有vh1、vl2、vh2和vl2结构域。产生多特异性结合分子(例如，双特异性抗体、双特异性双抗体、三价分子等)的能力已经使得它们用于(以“反式(trans)”)将两个细胞共同连接在一起，例如，通过共同连接不同细胞表面上存在的受体(例如，将细胞毒性t-细胞交联到靶细胞，诸如表达疾病抗原的癌症细胞或病原体感染细胞)(staerz等(1985)“hybridantibodiescantargetsitesforattackbytcells,”nature314:628-631,andholliger等(1996)“specifickillingoflymphomacellsbycytotoxict-cellsmediatedbyabispecificdiabody,”proteineng.9:299-305；marvin等(2005)“recombinantapproachestoigg-likebispecificantibodies,”actapharmacol.sin.26:649-658；sloan等(2015)“targetinghivreservoirininfectedcd4tcellsbydual-affinityre-targetingmolecules(darts)thatbindhivenvelopeandrecruitcytotoxictcells,”plospathog11(11):e1005233.doi:10.1371/journal.ppat.1005233))。可替选地(或另外地)，多特异性分子可用于(以“顺式(cis)”)共同连接存在于相同细胞表面上的分子诸如受体等。不同细胞和/或受体的共同连接可用于调节效应子功能和/或免疫细胞信号传导。包含表位结合结构域的多特异性分子(例如，双特异性双抗体)可针对t淋巴细胞、天然杀伤(nk)细胞、抗原呈递细胞或其它单核细胞上表达的任何免疫细胞的表面决定子，诸如cd2、cd3、cd8、cd16、tcr、天然杀伤群2、成员d受体(nkg2d)等。具体地，定向于免疫效应细胞上存在的细胞表面受体的表位结合结构域可用于能够介导重定向细胞杀伤的多特异性结合分子的产生。本发明提供能够介导靶细胞(例如，癌症细胞或病原体感染细胞等)的重定向杀伤的结合分子。这种结合分子能够结合“第一表位”和“第二表位”，其中这种表位之一是cd3的表位且这种表位中的另一个是疾病抗原的表位。特定表位被命名为第一表位还是第二表位是没有关系的；这种表示法仅仅与本发明结合分子的多肽链的结构域的存在和取向有关。因此，本发明的双特异性分子包括能够结合cd3的表位的“vlcd3”/“vhcd3”结构域和能够结合疾病抗原的表位的“vlda”/“vhda”结构域。本发明尤其涵盖利用本文提供的任意方法所产生的双特异性双抗体、双特异性scfvs、bites、抗体、tandabs和三价结合分子。a.缺少fc结构域的双特异性双抗体在一种实施方式中，本发明的daxcd3结合分子将是双特异性双抗体并且包括能够结合第一和第二表位两者的结构域，但将缺少fc结构域，并且因此不能经由fc-fcγr相互作用结合fcγr分子。双特异性双抗体的这种实施方式的第一多肽链在n-末端至c-末端方向包括：n-端、能够结合第一或第二表位的单克隆抗体的vl结构域(即，vlcd3或vlda)、第一间插间隔肽(连接体1)、能够结合疾病抗原的表位的单克隆抗体的vh结构域(如果这种第一多肽链包含vlcd3)或能够结合cd3的单克隆抗体的vh结构域(如果这种第一多肽链包含vlda)、任选包含半胱氨酸残基的第二间插间隔肽(连接体2)、异源二聚体-促进结构域和c-端(图1a-1b)。双特异性双抗体的这种实施方式的第二多肽链在n-末端至c-末端方向包括：n-末端、能够结合第一或第二表位的单克隆抗体的vl结构域(即，vlcd3或vlda，并且为不是选择用于包括在双抗体的第一多肽链中的vl结构域)、间插间隔肽(连接体1)、能够结合第一或第二表位的单克隆抗体的vh结构域(即，vhcd3或vhda，并且为不是选择用于包括在双抗体的第一多肽链中的vh结构域)、任选包含半胱氨酸残基的第二间插间隔肽(连接体2)、异源二聚体-促进结构域和c-末端(图1a-1b)。所采用的对于特定表位特异性的vl和vh结构域优选获自或衍生自相同单克隆抗体。然而，这种结构域可衍生自不同单克隆抗体，条件是它们缔合以形成能够免疫特异性地结合这种表位的功能结合位点。这种不同的抗体在本文中被称为“相应”抗体。第一多肽链的vl结构域与第二多肽链的vh结构域相互作用以形成对表位之一(例如，第一表位)特异性的第一功能表位结合结构域。同样，第二多肽链的vl结构域与第一多肽链的vh结构域相互作用以便形成对另一表位(即，第二表位)特异性的第二功能表位结合结构域。因此，对第一和第二多肽链的vl和vh结构域的选择进行“协调”，使得双抗体的两条多肽链共同地包括能够结合第一表位和第二表位两者的vl和vh结构域(即，它们共同地包括vlcd3/vhcd3和vlda/vhda)。最优选地，对间插间隔肽(即，“连接体1”，其分开这种vl和vh结构域)的长度进行选择以基本上或完全地防止多肽链的vl和vh结构域相互结合(例如，由0个、1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个或9个间插连接体氨基酸残基组成)。因此，第一多肽链的vl和vh结构域基本上或完全不能够相互结合。同样，第二多肽链的vl和vh结构域基本上或完全不能相互结合。优选的间插间隔肽(连接体1)具有序列(seqidno:16)：gggsgggg。第二间插间隔肽(“连接体2”)的长度和组成基于一个或多个促进这种二聚化的多肽结构域(即，“异源二聚体-促进结构域”)的选取而进行选择。典型地，第二间插间隔肽(连接体2)将包含3-20个氨基酸残基。具体地，在所采用的异源二聚体-促进结构域包含/不包含半胱氨酸残基的情况下，使用包含半胱氨酸的第二间插间隔肽(连接体2)。包含半胱氨酸的第二间插间隔肽(连接体2)将包含1个、2个、3个或更多个半胱氨酸。优选的含半胱氨酸的间隔肽(连接体2)具有序列ggcggg(seqidno:17)。可替选地，连接体2不包含半胱氨酸(例如，ggg、gggs(seqidno:18)、lgggsg(seqidno:19)、gggsgggsggg(seqidno:20)、astkg(seqidno:21)、lepkss(seqidno:22)、apsss(seqidno:23)等)并且如下所述使用含半胱氨酸的异源二聚体-促进结构域。任选地，使用含半胱氨酸的连接体2和含半胱氨酸的异源二聚体-促进结构域两者。异源二聚体-促进结构域可以包含一条链上的gvepksc(seqidno:24)或vepksc(seqidno:25)或aepksc(seqidno:26)以及另一条多肽链上的gfnrgec(seqidno:27)或fnrgec(seqidno:28)或由一条链上的gvepksc(seqidno:24)或vepksc(seqidno:25)或aepksc(seqidno:26)以及另一条多肽链上的gfnrgec(seqidno:27)或fnrgec(seqidno:28)组成(us2007/0004909)。在优选的实施方式中，异源二聚体-促进结构域将包括相反电荷的串联重复螺旋结构域，例如，“e-螺旋”异源二聚体-促进结构域(seqidno:29：)，其谷氨酸残基将在ph7时形成负电荷，或“k-螺旋”异源二聚体-促进结构域(seqidno:30：)，其赖氨酸残基将在ph7时形成正电荷。这种带电结构域的存在促进第一和第二多肽之间的缔合，并且因而促进异源二聚体形成。可以利用这样的异源二聚体-促进结构域，其包含上述e-螺旋和k-螺旋序列的修饰以便包括一个或多个半胱氨酸残基。这种半胱氨酸残基的存在允许一条多肽链上存在的螺旋与另一条多肽链上存在的互补螺旋共价键合，由此使多肽链相互共价键合并且增加双抗体的稳定性。这种特别优选的异源二聚体-促进结构域的实例包括具有氨基酸序列(seqidno:31)的修饰的e-螺旋，和具有氨基酸序列(seqidno:32)的修饰的k-螺旋。如在wo2012/018687中所公开的，为了提高双抗体的体内药物动力学特性，双抗体可以进行修饰以在双抗体的一个或个末端处包含血清结合蛋白的多肽部分。最优选地，血清结合蛋白的这种多肽部分将被安装在双抗体的多肽链的c-端。白蛋白是血浆中最丰富的蛋白并且在人中具有19天的半衰期。白蛋白具有几个小分子结合位点，这允许其非共价结合其它蛋白并且因此延长其血清半衰期。链球菌(streptococcus)菌株g148的蛋白g的白蛋白-结合结构域3(abd3)由形成稳定三螺旋束的46个氨基酸残基组成并且具有宽的白蛋白结合特异性(johansson,m.u.等(2002)“structure,specificity,andmodeofinteractionforbacterialalbumin-bindingmodules,”j.biol.chem.277(10):8114-8120)。因此，用于提高双抗体的体内药物动力学特性的血清结合蛋白的特别优选的多肽部分是来自链球菌蛋白g的白蛋白-结合结构域(abd)，并且更优选地链球菌菌株g148的蛋白g的白蛋白-结合结构域3(abd3)(seqidno:33):laeakvlanreldkygvsdyyknlinnaktvegvkalideilaalp。如在wo2012/162068(通过引用并入本文)中所公开，seqidno:33的“去免疫”变体具有减弱或消除mhcii类结合的能力。基于组合的突变结果，下述的置换组合被认为是用于形成这种去免疫abd的优选置换：66d/70s+71a；66s/70s+71a；66s/70s+79a；64a/65a/71a；64a/65a/71a+66s；64a/65a/71a+66d；64a/65a/71a+66e；64a/65a/79a+66s；64a/65a/79a+66d；64a/65a/79a+66e。变体abd具有修饰l64a、i65a和d79a或者修饰n66s、t70s和d79a。特别优选的是具有氨基酸序列：(seqidno:34)、或者氨基酸序列：(seqidno:35)、或者氨基酸序列：(seqidno:36)的变体去免疫的abd，因为这种去免疫的abd展示基本上野生型的结合，同时提供减弱的mhcii类结合。因此，这种具有abd的双抗体的第一多肽链包含第三连接体(连接体3)，其优选位于这种多肽链的e-螺旋(或k-螺旋)结构域的c-末端以便间插在e-螺旋(或k-螺旋)结构域和abd(其优选为去免疫的abd)之间。这种连接体3的优选序列是seqidno:18：gggs。b.包含fc结构域的双抗体本发明的一种实施方式涉及多特异性(例如，双特异性、三特异性、四特异性等)双抗体，其包含fc结构域并且能同时结合cd3的表位和疾病抗原的表位。这种分子的fc结构域可以是任何同种型(例如，igg1、igg2、igg3或igg4)。所述分子可进一步包含ch1结构域和/或铰链结构域。当存在时，ch1结构域和/或铰链结构域可具有任何同种型(例如，igg1、igg2、igg3或igg4)，并且优选具有与期望fc结构域相同的同种型。将iggch2-ch3结构域添加至双抗体多肽链中的一者或两者，使得双抗体链的复合导致fc结构域的形成、增加了双抗体的生物学半衰期和/或改变双抗体的价态。这种双抗体包含两条或更多条多肽链，其序列允许多肽链相互共价结合以形成能够同时结合第一表位和第二表位的共价缔合的双抗体。将iggch2-ch3结构域并入到双抗体多肽的两者上将允许形成两链双特异性含fc结构域的双抗体(图2)。可替选地，将iggch2-ch3结构域并入至双抗体多肽中的仅仅一个上将允许形成更复杂的四链双特异性含fc结构域的双抗体(图3a-3c)。图3c显示具有恒定轻(cl)结构域和恒定重ch1结构域的代表性四链双抗体，然而可以可替选地采用这种结构域以及其它多肽的片段(参见，例如，图3a和3b，美国专利公开号2013-0295121、2010-0174053和2009-0060910；欧洲专利公开号ep2714079、ep2601216、ep2376109、ep2158221以及pct公开号wo2012/162068、wo2012/018687、wo2010/080538)。因此，例如，代替ch1结构域，可以采用衍生自人igg的铰链结构域的具有氨基酸序列gvepksc(seqidno:24)、vepksc(seqidno:25)或aepksc(seqidno:26)的肽，并且代替cl结构域，可以采用人κ轻链的c-末端的6个氨基酸，gfnrgec(seqidno:27)或fnrgec(seqidno:28)。代表性的含肽四链双抗体显示在图3a中。可替选地或者另外地，可以采用这样的肽，其包含相反电荷的串联螺旋结构域，诸如“e-螺旋”螺旋结构域(seqidno:29：或seqidno:31：)；和“k-螺旋”结构域(seqidno:30：或seqidno:32：)。代表性的含螺旋结构域的四链双抗体显示在图3b中。本发明的含fc结构域的双抗体分子可包含另外的间插间隔肽(连接体)，一般这样的连接体将被并入在异源二聚体结构域(例如，e-螺旋或k-螺旋)和ch2-ch3结构域之间和/或并入在ch2-ch3结构域和可变结构域(即，vh或vl)之间。典型地，另外的连接体将包含3-20个氨基酸残基并且可任选地包含igg铰链结构域的全部或部分(优选地，igg铰链结构域的含半胱氨酸部分具有1个、2个、3个或更多个半胱氨酸残基)。可用在本发明的双特异性含fc结构域的双抗体分子中的连接体包括：gggs(seqidno:18)、lgggsg(seqidno:19)、gggsgggsggg(seqidno:20)、astkg(seqidno:21)、lepkss(seqidno:22)、apsss(seqidno:23)、apssspme(seqidno:37)、vepksadkthtcppcp(seqidno:38)、lepksadkthtcppcp(seqidno:39)、dkthtcppcp(seqidno:40)、scfv连接体：ggggsggggsggggs(seqidno:41)；“长”连接体：ggggsgggsggg(seqidno:42)、ggc和ggg。lepkss(seqidno:22)可以代替ggg或ggc使用以便于克隆。另外，氨基酸ggg或lepkss(seqidno:22)可紧接dkthtcppcp(seqidno:40)以形成可替选的连接体：gggdkthtcppcp(seqidno:43)和lepkssdkthtcppcp(seqidno:44)。除了连接体外或代替连接体，本发明的双特异性含fc结构域的分子可并入igg铰链结构域。示例性的铰链结构域包括：来自igg1的epkscdkthtcppcp(seqidno:5)、来自igg2的erkccvecppcp(seqidno:6)、来自igg3的elktplgdtthtcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcp(seqidno:7)、来自igg4的eskygppcpscp(seqidno:8)和来自igg4铰链变体的(seqidno:9)，所述igg4铰链变体包含稳定化s228p置换(如按照kabat中所示的eu索引所编号)以减少链交换。如图3a-3c所提供，本发明的含fc结构域的双抗体可包含四条链。这种双抗体的第一和第三多肽链包含三个结构域：(i)含vl1的结构域、(ii)含vh2的结构域、(iii)异源二聚体-促进结构域和(iv)含ch2-ch3序列的结构域。第二和第四多肽链包含：(i)含vl2的结构域、(ii)含vh1的结构域和(iii)异源二聚体-促进结构域，其中异源二聚体-促进结构域促进第一/第三多肽链与第二/第四多肽链的二聚化。第三和第四多肽链的vl和/或vh结构域以及第一和第二多肽链的vl和/或vh结构域可以相同或不同，以便允许单特异性的、双特异性的或四特异性的四价结合。符号“vl3”和“vh3”分别表示结合这种双抗体的“第三”表位的轻链可变结构域和重链可变结构域。类似地，符号“vl4”和“vh4”分别表示结合这种双抗体的“第四”表位的轻链可变结构域和重链可变结构域。本发明的代表性四链双特异性含fc结构域的双抗体的多肽链的一般结构提供在表1中：hpd＝异源二聚体-促进结构域在具体实施方式中，本发明的双抗体是由总计四条多肽链构成的双特异性的、三价的(即，具有四个表位结合结构域)含fc的双抗体(图3a-3c)。本发明的双特异性的、三价的含fc的双抗体包含两个第一表位结合结构域和两个第二表位结合结构域。在进一步的实施方式中，本发明的含fc结构域的双抗体可包含三条多肽链。这种双抗体的第一多肽包含三个结构域：(i)含vl1的结构域、(ii)含vh2的结构域和(iii)含ch2-ch3序列的结构域。这种双抗体的第二多肽包含：(i)含vl2的结构域、(ii)含vh1的结构域和(iii)促进与双抗体的第一多肽链异源二聚化和共价键合的结构域。这种双抗体的第三多肽包ch2-ch3序列。因此，这种双抗体的第一和第二多肽链一起缔合以形成能够结合第一或第二表位的vl1/vh1表位结合结构域、以及能够结合这种表位中的另一表位的vl2/vh2表位结合结构域。第一和第二多肽通过涉及它们各自的第三结构域中的半胱氨酸残基的二硫键相互键合。特别地，第一和第三多肽链相互复合以形成经由二硫键稳定化的fc结构域。这种双特异性双抗体具有增强的功效。图4a和4b示例这种双抗体的结构。这种含fc结构域的双抗体可具有两种取向的任一种(表2)：hpd＝异源二聚体-促进结构域在具体实施方式中，本发明的双抗体是由总计三条多肽链构成的双特异性的、二价的(即，具有两个表位结合结构域)含fc的双抗体(图4a-4b)。本发明的双特异性的、二价的含fc的双抗体包含一个对第一或第二表位免疫特异性的表位结合结构域以及能够结合这种表位中的另一表位的vl2/vh2表位结合结构域。在进一步的实施方式中，含fc结构域的双抗体可包含总计五条多肽链。在特定的实施方式中，五条多肽链中的两条具有相同的氨基酸序列。这种双抗体的第一多肽链包含：(i)含vh1的结构域、(ii)含ch1的结构域和(iii)包含ch2-ch3序列的结构域。第一多肽链可以是包含vh1和重链恒定区的抗体的重链。这种双抗体的第二和第五多肽链包含：(i)含vl1的结构域和(ii)含cl的结构域。这种双抗体的第二和/或第五多肽链可以是包含与第一/第三多肽链的vh1互补的vl1的抗体的轻链。第一、第二和/或第五多肽链可分离自天然存在的抗体。可替选地，它们可被重组构建。这种双抗体的第三多肽链包含：(i)含vh1的结构域、(ii)含ch1的结构域、(iii)含ch2-ch3序列的结构域、(iv)含vl2的结构域、(v)含vh3的结构域和(vi)异源二聚体-促进结构域，其中所述异源二聚体-促进结构域促进第三链与第四链的二聚化。这种双抗体的第四多肽包含：(i)含vl3的结构域、(ii)含vh2的结构域和(iii)促进与双抗体的第三多肽链的异源二聚化和共价键合的结构域。因此，这种双抗体的第一和第二多肽链、以及第三和第五多肽链一起缔合以形成能够结合第一表位的两个vl1/vh1表位结合结构域。这种双抗体的第三和第四多肽链一起缔合以形成能够结合第二表位的vl2/vh2表位结合结构域以及能够结合第三表位的vl3/vh3结合位点。第一和第三多肽通过涉及它们各自的恒定区中的半胱氨酸残基的二硫键相互键合。特别地，第一和第三多肽链相互复合以形成fc结构域。这种多特异性双抗体具有增强的功效。图5示出这种双抗体的结构。应理解，vl1/vh1、vl2/vh2和vl3/vh3结构域可以相同或不同，以便允许单特异性的、双特异性的或三特异性的结合。对多肽链的vl和vh结构域进行选择以便形成对期望表位特异性的vl/vh结合位点。通过多肽链的缔合形成的vl/vh结合位点可以相同或不同，以便允许单特异性的、双特异性的、三特异性的或四特异性的四价结合。具体地，vl和vh结构域可以进行选择，使得多价双抗体可包含针对第一表位的两个结合位点和针对第二表位的两个结合位点；或者针对第一表位的三个结合位点和针对第二表位的一个结合位点；或者针对第一表位的两个结合位点、针对第二表位的一个结合位点和针对第三表位的一个结合位点(如图5中所描绘)。本发明的代表性五链含fc结构域的双抗体的多肽链的一般结构被提供在表3中：hpd＝异源二聚体-促进结构域在具体实施方式中，本发明的双抗体是由总计五条多肽链构成的双特异性的、四价的(即，具有四个表位结合结构域)含fc的双抗体，其具有对第一表位免疫特异性的两个表位结合结构域和对第二表位特异性的两个表位结合结构域。在另一实施方式中，本发明的双特异性的、四价的、含fc的双抗体包含对第一表位免疫特异性的三个表位结合结构域和对第二表位特异性的一个表位结合结构域。如上所提供，vl和vh结构域可以进行选择以允许三特异性结合。因此，本发明也涵盖三特异性的、四价的、含fc的双抗体。本发明的三特异性的、四价的、含fc的双抗体包含对第一表位免疫特异性的两个表位结合结构域、对第二表位免疫特异性的一个表位结合结构域、和对第三表位免疫特异性的一个表位结合结构域。在传统的免疫功能中，抗体-抗原复合物与免疫系统的细胞的相互作用导致广泛系列的应答，其范围从效应子功能，诸如抗体依赖性细胞毒性、肥大细胞脱粒和吞噬作用到免疫调节信号，诸如调节淋巴细胞增殖和抗体分泌。所有这些相互作用通过抗体或免疫复合物的fc结构域与造血细胞上的专用细胞表面受体的结合而启动。由抗体和免疫复合物触发的细胞应答的多样性起因于三个fc受体：fcγri(cd64)、fcγrii(cd32)和fcγriii(cd16)的结构异质性。fcγri(cd64)、fcγriia(cd32a)和fcγriii(cd16)是激活型(即，免疫系统增强型)受体；fcγriib(cd32b)是抑制型(即，免疫系统减弱型)受体。此外，与新生fc受体(fcrn)的相互作用介导igg分子从内体到细胞表面并且释放到血液中的再循环。上面展示了示例性野生型igg1(seqidno:10)、igg2(seqidno:11)、igg3(seqidno:12)和igg4(seqidno:13)的氨基酸序列。fc结构域的修饰可导致表型改变，例如，血清半衰期改变、稳定性改变、细胞酶敏感性改变或效应子功能改变。因此可期望就效应子功能而言修饰本发明的含fc结构域的结合分子，例如，以便增强这种分子在治疗癌症方面的有效性。fc结构域介导的效应子功能的减少或消除在某些情况下是期望的，例如，在其作用机理涉及带有靶抗原的细胞的阻截或对抗而非杀伤的抗体的情况下。当针对不期望的细胞诸如肿瘤和外来细胞时，其中fcγr以低水平表达，例如，具有低水平fcγriib的肿瘤特异性b细胞(例如，非霍奇金淋巴瘤、cll和伯基特淋巴瘤)，增加的效应子功能一般是期望。本发明的具有这种赋予的或改变的效应子功能活性的分子可用于疾病、障碍或感染的治疗和/或预防，其中效应子功能活性的效应增加是期望的。因此，在某些实施方式中，本发明的含fc结构域的分子的fc结构域可以是工程化的变体fc结构域。尽管本发明的双特异性的含fc结构域的分子的fc结构域可具有结合一种或多种fc受体(例如，fcγr)的能力，更优选地这种变体fc结构域具有改变的结合fcγria(cd64)、fcγriia(cd32a)、fcγriib(cd32b)、fcγriiia(cd16a)或fcγriiib(cd16b)(相对于野生型fc结构域所展示的结合)，例如，将具有增强的结合激活型受体和/或将具有基本上减少的或没有结合一种或多种抑制性受体的能力。因此，本发明的含fc结构域的分子的fc结构域可以包括完整fc结构域的ch2结构域的一些或全部和/或ch3结构域的一些或全部，或者可包含变体ch2和/或变体ch3序列(其相对于完整fc结构域的ch2或ch3结构域可包括例如，一个或多个插入和/或一个或多个缺失)。这种fc结构域可包含非fc多肽部分，或者可包含非天然的完整fc结构域的部分，或者可包含ch2和/或ch3结构域的非天然存在的取向(诸如，例如，两个ch2结构域或两个ch3结构域、或者在n-末端至c-末端方向上，与ch2结构域连接的ch3结构域等)。鉴别为改变效应子功能的fc结构域修饰在本领域是已知的，包括增加结合激活型受体(例如，fcγriia(cd16a)和减少结合抑制性受体(例如，fcγriib(cd32b)的修饰(参见，例如，stavenhagen,j.b.等(2007)“fcoptimizationoftherapeuticantibodiesenhancestheirabilitytokilltumorcellsinvitroandcontrolstumorexpansioninvivovialow-affinityactivatingfcgammareceptors,”cancerres.57(18):8882-8890)。表4列出了增加结合激活型受体和/或减少结合抑制性受体的示例性修饰的示例性单重、两重、三重、四重或五重置换(编号(按照eu索引)和置换相对于上面所示的seqidno:10的氨基酸序列)。具有减少的结合cd32b和/或增加的结合cd16a的人igg1fc结构域的示例性变体包含f243l、r292p、y300l、v305i或p396l置换，其中所述编号是如kabat中的eu索引的编号。这些氨基酸置换可以以任意组合存在于人igg1fc结构域中。在一种实施方式中，人igg1fc结构域变体包含f243l、r292p和y300l置换。在另一实施方式中，人igg1fc结构域变体包含f243l、r292p、y300l、v305i和p396l置换。在某些实施方式中，对于本发明含fc结构域的结合分子的fc结构域来说，优选的是展示减少的(或基本上没有)结合fcγria(cd64)、fcγriia(cd32a)、fcγriib(cd32b)、fcγriiia(cd16a)或fcγriiib(cd16b)(相对于野生型igg1fc结构域(seqidno:10)所展示的结合)。在具体实施方式中，本发明的含fc结构域的结合分子包含展示减少的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)效应子功能的iggfc结构域。在优选的实施方式中，这种结合分子的ch2-ch3结构域包括下列置换中的任意1个、2个、3个或4个：l234a、l235a、d265a、n297q和n297g，其中所述编号是如kabat中的eu索引的编号。在另一实施方式中，ch2-ch3结构域包含n297q置换、n297g置换、l234a和l235a置换或d265a置换，因为这些突变消除fcr结合。可替选地，利用固有地展示减少的(基本上没有)结合fcγriiia(cd16a)和/或减少的效应子功能(相对于由野生型igg1fc结构域(seqidno:10)所展示的结合和效应子功能)的天然存在的fc结构域的ch2-ch3结构域。在具体实施方式中，本发明的含fc结构域的结合分子包含igg2fc结构域(seqidno:11)、igg3fc结构域(seqidno:12)或igg4fc结构域(seqidno:13)。当利用igg4fc结构域时，本发明也涵盖引入稳定化突变，诸如上述铰链区s228p置换(参见，例如，seqidno:9)。由于n297g、n297q、l234a、l235a和d265a置换消除了效应子功能，所以在期望效应子功能的环境下，将优选不利用这些置换。对于具有减少或消除的效应子功能的本发明的含fc结构域的分子的ch2和ch3结构域来说，优选的igg1序列将包括置换l234a/l235a(seqidno:45)：其中是赖氨酸(k)或不存在。包含fc结构域的蛋白质的血清半衰期可通过增加fc结构域对fcrn的结合亲和力而增加。如本文所用的术语“半衰期”意指分子的药物动力学特性，其是所述分子在其施用后平均生存时间的度量。半衰期可表示为从受试者(例如，人患者或其它哺乳动物)的身体或其特定区室消除已知量的百分之五十(50％)的分子需要的时间，例如，如在血清中测量的，即循环半衰期，或在其他组织中测量的。一般而言，半衰期的增加导致施用的分子在循环中的平均停留时间(mrt)的增加。在一些实施方式中，本发明的含fc结构域的结合分子包含变体fc结构域，所述变体fc结构域包含相对于野生型fc结构域的至少一个氨基酸修饰，使得所述分子具有增加的半衰期(相对于如果包含野生型fc结构域的这种分子)。在一些实施方式中，本发明的含fc结构域的结合分子包含变体iggfc结构域，所述变体iggfc结构域包含在选自由下列组成的组的一个或多个位置处的半衰期延长的氨基酸置换：238、250、252、254、256、257、256、265、272、286、288、303、305、307、308、309、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424、428、433、434、435和436，其中所述编号是如kabat中的eu索引的编号。能够增加含fc结构域的分子的半衰期的许多突变在本领域是已知的，并且包括例如，m252y、s254t、t256e和其组合。例如，参见下列中描述的突变：美国专利号6,277,375、7,083,784、7,217,797、8,088,376；美国公开号2002/0147311、2007/0148164；和pct公开号wo98/23289、wo2009/058492和wo2010/033279，其通过引用以其全部内容并入本文。在一些实施方式中，展示增加的半衰期的本发明的含fc结构域的结合分子具有这样的变体fc结构域，所述变体fc结构域包括在fc结构域残基250、252、254、256、257、288、307、308、309、311、378、428、433、434、435和436中的两个或更多个处的置换。具体地，选自下列的两个或更多个置换：t250q、m252y、s254t、t256e、k288d、t307q、v308p、a378v、m428l、n434a、h435k和y436i。在具体实施方式中，这种分子可具有变体iggfc结构域，所述变体iggfc结构域包括下列置换：(a)m252y、s254t和t256e；(b)m252y和s254t；(c)m252y和t256e；(d)t250q和m428l；(e)t307q和n434a；(f)a378v和n434a；(g)n434a和y436i；(h)v308p和n434a；或(i)k288d和h435k。在优选的实施方式中，本发明的含fc结构域的结合分子具有变体iggfc结构域，所述变体iggfc结构域包含下列置换中的1个、2个或3个：m252y、s254t和t256e。本发明进一步涵盖具有变体fc结构域的这种结合分子，所述变体fc结构域包含：(a)改变效应子功能和/或fcγr结合的一个或多个突变；和(b)延长血清半衰期的一个或多个突变。提供增加的半衰期(并且其在结合食蟹猴和人fcrn两者方面具有10倍的增加)(dall’acqua,w.f.等(2006)“propertiesofhumanigg1sengineeredforenhancedbindingtotheneonatalfcreceptor(fcrn),”j.biol.chem.281(33):23514-23524)的本发明的含fc结构域的分子的ch2和ch3结构域的igg1序列将包含置换m252y/s254t/t256e(seqidno:46)：其中是赖氨酸(k)或不存在。组合了由置换l234a/l235a所提供的减少或消除的效应子功能和由置换m252y/s254t/t256e所提供的增加的血清半衰期的本发明的含fc结构域的分子的ch2和ch3结构域的可替选igg1序列由seqidno:47提供：其中是赖氨酸(k)或不存在。对于期望具有不同氨基酸序列的含fc结构域的多肽链(例如，其含fc结构域的多肽链期望是不相同的)的某些抗体、双抗体和三价结合分子，期望减少或防止同源二聚化发生在相同链的ch2-ch3结构域之间(例如，两条第一多肽链，或者两条第三多肽链的ch2-ch3结构域之间)。这种多肽链的ch2和/或ch3结构域在序列上不需要相同，并且有利地被修饰以促进两条多肽链之间的复合。例如，氨基酸置换(优选地，用包含形成“杵(knob)”的庞大侧基的氨基酸例如色氨酸置换)可引入到ch2或ch3结构域，使得空间干扰将防止与类似突变的结构域的相互作用，并且将迫使突变的结构域与互补的或适应性的突变已经被工程化到其中的结构域即“臼(hole)”(例如，用甘氨酸置换)配对。这样的突变组可被工程化进入任意对的多肽，其包含形成fc结构域的ch2-ch3结构域，以促进异源二聚化。相对于同源二聚化，支持异源二聚化的蛋白质工程化方法是本领域众所周知的，特别是关于免疫球蛋白样的分子的工程化方面，并且该方法涵盖在本文中(参见，例如，ridgway等(1996)“‘knobs-into-holes’engineeringofantibodych3domainsforheavychainheterodimerization,”proteinengr.9:617-621；atwell等(1997)“stableheterodimersfromremodelingthedomaininterfaceofahomodimerusingaphagedisplaylibrary,”j.mol.biol.270:26-35；和xie等(2005)“anewformatofbispecificantibody:highlyefficientheterodimerization,expressionandtumorcelllysis,”j.immunol.methods296:95-101，其各自在此通过引用以其全部内容并入本文)。优选的杵通过修饰iggfc结构域以包含修饰t366w形成。优选的臼通过修饰iggfc结构域以包含修饰t366s、l368a和y407v形成。为了有助于从最终的双特异性异源二聚体的含fc结构域的分子中纯化带有臼的多肽链同源二聚体，多肽链的带有臼的ch2和ch3结构域的蛋白a结合位点优选地通过在位置435处的氨基酸置换(h435r)而突变。因此，带有臼的多肽链同源二聚体将不会结合蛋白a，而双特异性异源二聚体将保留其经由带有杵的多肽链上的蛋白a结合位点结合蛋白a的能力。在可替选的实施方式中，带有臼的多肽链可在位置434和435处并入氨基酸置换(n434a/n435k)。本发明的含fc结构域的分子的一条含fc结构域的多肽链的ch2和ch3结构域的优选igg1氨基酸序列将具有“带有杵”的序列(seqidno:48)：其中是赖氨酸(k)或不存在。本发明的具有m252y/s254t/t256e置换和“带有杵”的序列的含fc结构域的分子的一条含fc结构域的多肽链的ch2和ch3结构域的可替选igg1氨基酸序列是seqidno:49：其中是赖氨酸(k)或不存在。本发明的含fc结构域的分子的另一条含fc结构域的多肽链的ch2和ch3结构域的优选igg1氨基酸序列将具有“带有臼的”序列(seqidno:50)：其中是赖氨酸(k)或不存在。本发明的具有m252y/s254t/t256e置换和“带有臼的”序列的含fc结构域的分子的另一条含fc结构域的多肽链的ch2和ch3结构域的可替选igg1氨基酸序列是seqidno:51：其中是赖氨酸(k)或不存在。如将指出的，seqidno:48、seqidno:49、seqidno:50和seqidno:51的ch2-ch3结构域包括在位置234处用丙氨酸的置换和在位置235处用丙氨酸的置换，并且因此形成展示出减少(或基本上没有)的结合fcγria(cd64)、fcγriia(cd32a)、fcγriib(cd32b)、fcγriiia(cd16a)或fcγriiib(cd16b)(相对于由野生型fc结构域(seqidno:10)展示出的结合)的fc结构域。本发明也涵盖这种ch2-ch3结构域，其包括野生型丙氨酸残基，改变fc结构域的效应子功能和/或fγr结合活性的可替选的和/或另外的置换。本发明也涵盖这种ch2-ch3结构域，其进一步包括一个或多个半衰期延长的氨基酸置换。具体地，本发明涵盖进一步包含m252y/s254t/t256e的这种带有臼的和这种带有杵的ch2-ch3结构域。本发明的含fc结构域的分子的第一多肽链的ch2和ch3结构域的igg4氨基酸序列由于其具有y252/t254/e256而具有增加的血清半衰期(相对于igg1的ch2和ch3结构域)(seqidno:52)：其中是赖氨酸(k)或不存在。这种igg4ch2-ch3氨基酸序列的“带有杵”的变体具有seqidno:53的氨基酸序列：其中是赖氨酸(k)或不存在。这种igg4cg2-ch3氨基酸序列的“带有臼”的变体具有seqidno:54的氨基酸序列：其中是赖氨酸(k)或不存在。优选地，第一多肽链将具有“带有杵的”ch2-ch3序列，诸如seqidno:48或seqidno:49的序列。然而，如将所认识到的，“带有臼的”ch2-ch3结构域(例如，seqidno:50或seqidno:51)可以被应用在第一多肽链中，在这种情况下，“带有杵的”ch2-ch3结构域(例如，seqidno:48或seqidno:49)将被应用在本发明的具有两条多肽链的含fc结构域的分子的第二多肽链中(或者被应用在具有三条、四条、或五条多肽链的含fc结构域的分子的第三多肽链中)。在其它实施方式中，本发明涵盖含fc结构域的结合分子，其包含已经利用本领域已知的突变进行工程化以相比同源二聚化支持异源二聚化的ch2和/或ch3结构域，诸如在pct公开号wo2007/110205、wo2011/143545、wo2012/058768、wo2013/06867中所公开的那些，所有文献均以其全部内容通过引用并入本文。iii.包含fc结构域的三价结合分子本发明的进一步实施方式涉及三价结合分子，其包含能够同时结合第一表位、第二表位和第三表位的fc结构域，其中这种表位中的至少一个表位与另一个表位不相同。这种三价结合分子包含三个表位结合结构域，其中两个是双抗体型结合结构域，其提供结合位点a和结合位点b，且其中之一是fab型结合结构域或scfv型结合结构域，其提供结合位点c(参见，例如，图6a-6f，pct公开号wo2015/184207和wo2015/184203)。这种三价结合分子因此包含能够结合这种三价结合分子的第一表位的“vl1”/“vh1”结构域和能够结合第二表位的“vl2”/“vh2”结构域以及能够结合“第三”表位的“vl3”和“vh3”结构域。“双抗体型结合结构域”是存在于双抗体中的表位结合结构域类型，如上所述。“fab型结合结构域”和“scfv型结合结构域”中的每一种均是这样的表位结合结构域，其通过免疫球蛋白轻链的vl结构域和免疫球蛋白重链的互补vh结构域的相互作用形成。fab型结合结构域与双抗体型结合结构域的区别在于形成fab型结合结构域的两条多肽链仅包含单个表位结合结构域，而形成双抗体型结合结构域的两条多肽链包含至少两个表位结合结构域。类似地，scfv型结合结构域与双抗体型结合结构域的区别也在于它们仅包含单个表位结合结构域。因此，如本文所用，fab型和scfv型结合结构域与双抗体型结合结构域是截然不同的。典型地，本发明的三价结合分子将包含四条不同的多肽链(参见图6a-6b)，然而，所述分子可包含更少或更多数目的多肽链，例如，通过将这样的多肽链相互融合(例如，经由肽键)、或者通过将这样的多肽链分开以形成另外的多肽链、或者通过将更少或另外的多肽链经由二硫键缔合。图6c-6f通过示意性地描绘具有三条多肽链的这种分子说明本发明的这一方面。如图6a-6f中所提供的，本发明的三价结合分子可具有可替选的取向，其中双抗体型结合结构域是n-末端(图6a、6c和6d)或c-末端(图6b、6e和6f)至fc结构域。可用于产生三价结合分子的ch2和ch3结构域在上文提供并且包括带有杵的和带有臼的结构域。在某些实施方式中，本发明的这种三价结合分子的第一多肽链包含：(i)含vl1的结构域、(ii)含vh2的结构域、(iii)异源二聚体-促进结构域和(iv)含ch2-ch3序列的结构域。vl1和vl2结构域位于含ch2-ch3的结构域的n-末端或c-末端，如表4所示(也参见图6a和6b)。这种实施方式的第二多肽链包含：(i)含vl2的结构域、(ii)含vh1的结构域和(iii)异源二聚体-促进结构域。这种实施方式的第三多肽链包含：(i)含vh3的结构域、(ii)含ch1的结构域和(iii)含ch2-ch3序列的结构域。第三多肽链可以是抗体的包含vh3和重链恒定区的重链，或者包含这种结构域的多肽。这种实施方式的第四多肽包含：(i)含vl3的结构域和(ii)含cl的结构域。第四多肽链可以是抗体的包含与第三多肽链的vh3互补的vl3的轻链，或者包含这种结构域的多肽。第三或第四多肽链可以分离自天然存在的抗体。可替选地，它们可以重组地、合成地或者通过其它手段构建。第一和第二多肽链的轻链可变结构域通过间插间隔肽与这种多肽链的重链可变结构域分开，所述间插间隔肽的长度太短而不能允许它们的vl1/vh2(或它们的vl2/vh1)结构域一起缔合以形成能够结合第一或第二表位的表位结合结构域。用于此目的的优选间插间隔肽(连接体1)具有序列(seqidno:16)：gggsgggg。三价结合分子的其它结构域可以通过任选地包含半胱氨酸残基的间插间隔肽(连接体)分开。具体地，如上所提供，这种连接体将典型地被并入在可变结构域(即，vh或vl)和肽异源二聚体-促进结构域(例如，e-螺旋或k-螺旋)之间以及在这样的肽异源二聚体-促进结构域(例如，e-螺旋或k-螺旋)和ch2-ch3结构域之间。用于产生三价结合分子的示例性连接体在上文中提供并且也提供在pct公开号：pct/us15/33081和pct/us15/33076中。因此，这种三价结合分子的第一和第二多肽链缔合在一起以形成能够结合第一表位的vl1/vh1结合位点，以及能够结合第二表位的vl2/vh2结合位点。这种三价结合分子的第三和第四多肽链缔合在一起以形成能够结合第三表位的vl3/vh3结合位点。如上所述，本发明的三价结合分子可包含三个多肽。包含三条多肽链的三价结合分子可通过在n-末端将第四多肽的结构域连接至第三多肽的含vh3的结构域(例如，利用间插间隔肽(连接体4))获得。可替选地，使用本发明的三价结合分子的第三多肽链，其包含下列结构域：(i)含vl3的结构域、(ii)含vh3的结构域和(iii)包含ch2-ch3序列的结构域，其中所述vl3和vh3通过间插间隔肽彼此间隔开，所述间插间隔肽足够长(至少9个或更多个氨基酸残基)以便允许这些结构域的缔合以形成表位结合结构域。用于此目的的一个优选的间插间隔肽具有序列：ggggsggggsggggs(seqidno:41)。将会理解，这种三价结合分子的vl1/vh1、vl2/vh2和vl3/vh3结构域可以不同以便允许结合是单特异性的、双特异性的或三特异性的。具体地，vl和vh结构域可以进行选择以便三价结合分子包含用于第一表位的两个结合位点和用于第二表位的一个结合位点；或者用于第一表位的一个结合位点和用于第二表位的两个结合位点；或者用于第一表位的一个结合位点、用于第二表位的一个结合位点和用于第三表位的一个结合位点。本发明的代表性三价结合分子的多肽链的一般结构在图6a-6f和表5中提供：hpd＝异源二聚体-促进结构域如上所提供，这种三价结合分子可包含三条、四条、五条或更多条多肽链。iv.本发明的实施方式如上所述，本发明涉及包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子，所述vcd3-结合结构域包括cdrh1结构域、cdrh2结构域、cdrh3结构域、cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域，其至少一个在氨基酸序列上区别于rcd3-结合结构域的对应cdr的氨基酸序列。要用于这种与特定vcd3-结合结构域比较的rcd3-结合结构域是分离的cd3-结合抗体的cd3-结合结构域，其与这种特定的vcd3-结合结构域展示最大同一性的cdr序列。rcd3-结合结构域在框架区也优选展示至少95％至100％的同一性。优选的rcd3-结合结构域包括cd3mab-1的cdrh1结构域、cdrh2结构域、cdrh3结构域、cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域。本发明的包含这种vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子相对于包含这种rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子展示对cd3改变的亲和力。本发明具体涉及这种包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子，其相对于包含rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子展示对cd3降低的亲和力，并且能够介导表达疾病抗原的靶细胞的重定向杀伤并且展示降低水平的细胞因子释放。本发明具体涉及包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子在治疗癌症和病原体相关疾病中的用途。本发明也涉及包含这种分子(一种或多种)的药物组合物。本发明因此涵盖这种daxcd3结合分子，其包含vcd3-结合结构域的vh和/或vl结构域中的一个或多个，或者更优选地这种结构域的cdrh1、cdrh2、和cdrh3以及cdrl1、cdrl2和cdrl3部分。在本发明的优选实施方式中，这种daxcd3结合分子将另外包含足以允许这种分子结合至一个、两个、或更多个疾病抗原的表位(一个或多个)的结合结构域。在本发明的另一优选实施方式中，这种daxcd3结合分子将另外包含足以允许这种分子结合至在效应细胞的表面上表达的另一分子的表位(一个或多个)的结合结构域，所述效应细胞诸如cd2、cd8、cd16、t-细胞受体(tcr)、nkp46、nkg2d等，其被表达在t淋巴细胞、天然杀伤(nk)细胞、抗原呈递细胞或其它单核细胞上。本发明也涉及药物组合物，其包含这种daxcd3结合分子(一种或多种)。通过具有足以免疫特异性地结合cd3和疾病抗原的结合结构域，本发明的分子具有介导靶细胞(例如，癌症细胞或病原体感染细胞)的重定向杀伤的能力，所述靶细胞将疾病抗原排列在其表面上。两种这种结合亲和力的组合存在有助于将表达cd3的效应细胞定位到靶细胞的位点(即，“重定向”效应细胞)，使得它可介导靶细胞的杀伤。如上所讨论的，这种分子可以是双特异性的，或者可以能够结合多于两个的表位(例如，三特异性)。使用cd3结合分子的努力已经受到这种疗法所引起的高强度免疫激活以及一些患者中高水平细胞因子的伴随和不良产生的阻碍。因此，尽管抗cd3疗法已经在受体患者中导致显著程度的免疫激活，这与功效大增相关，但是这种分子的使用与显著的毒性相关(frey,n.v.等(2016)“cytokinereleasesyndromewithnoveltherapeuticsforacutelymphoblasticleukemia,”hematol.am.soc.hematol.educprogram.(1):567-572；teachey,d.t.等(2013)“cytokinereleasesyndromeafterblinatumomabtreatmentrelatedtoabnormalmacrophageactivationandamelioratedwithcytokine-directedtherapy,”blood121(26):5154-5157；lejeune,c.等(2016)“potentialforbispecifict-cellengagers:roleofblinatumomabinacutelymphoblasticleukemia,”drugdes.devel.ther.10:757-765；newman,m.j.等(2016)“areviewofblinatumomab,anovelimmunotherapy,”j.oncol.pharm.pract.22(4):639-645；fitzgerald,j.c.等(2017)“cytokinereleasesyndromeafterchimericantigenreceptort-celltherapyforacutelymphoblasticleukemia,”crit.caremed.45(2):e124-e131；teachey,d.t.等(2016)“identificationofpredictivebiomarkersforcytokinereleasesyndromeafterchimericantigenreceptort-celltherapyforacutelymphoblasticleukemia,”cancerdiscov.6(6):664-679；goebeler,m.e.等(2016)“blinatumomab:acd19/cd3bispecifictcellengager(bite)withuniqueanti-tumorefficacy,”leuk.lymphoma57(5):1021-1032；barrett,d.m.等(2014)“toxicitymanagementforpatientsreceivingnovelt-cellengagingtherapies,”curr.opin.pediatr.26(1):43-49)。本发明通过如下方式解决了这种障碍：通过证明展示高细胞毒性和高细胞因子释放的亲本cd3-结合结构域(即，rcd3-结合结构域)当并入到daxcd3结合分子中时可以被改造以产生对cd3具有改变的亲和力的变体(即，vcd3-结合结构域)，其能够介导重定向杀伤并且相对于包含rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子展示降低水平的细胞因子释放。具体地，本发明的包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子展示降低水平的下列任何一种或多种的释放：ifn-γ、tnf-α、il-2和/或il-6。本发明部分源于认识到细胞毒性和细胞因子释放是daxcd3结合分子可分离的特性。本发明涵盖保持高水平的细胞毒性同时展示降低水平的细胞因子释放的变体cd3-结合结构域(即，vcd3-结合结构域)，以及包含这种vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子在疾病治疗中的用途。如本文所用，关于这种cd3-结合结构域的术语“变体”意欲指具有至少一个cdrh和/或至少一个cdrl的cd3-结合结构域，所述至少一个cdrh和/或至少一个cdrl区别于“参考”cd3-结合结构域(即，rcd3-结合结构域)的“对应”cdrh和/或cdrl。如本文所用，术语“对应”cdrh和/或cdrl意指两个cdr序列之间的比较，其中两个这种cdrs均是cdh1结构域，两个这种cdrs均是cdh2结构域，两个这种cdrs均是cdh3结构域，两个这种cdrs均是cdl1结构域，两个这种cdrs均是cdl2结构域，或者两个这种cdrs均是cdl3结构域。对于本文所述的示例性vcd3-结合结构域来说优选的rcd3-结合结构域是具有下列cdr中至少5个、至少4个、至少3个、至少2个或至少1个的cd3-结合结构域：cd3mab1的cdh1、cdrh2、cdrh3以及cdl1、cdrl2、和cdrl3。优选地，这种示例性vcd3-结合结构域将具有下列cdr的至少5个：cd3mab1的cdh1、cdrh2、cdrh3以及cdl1、cdrl2、和cdrl3。vcd3-结合结构域可以通过rcd3-结合结构域的一个或多个cdr的化学修饰获得，但是将更优选通过下列获得：形成编码rcd3-结合结构域的这种一个或多个cdr的一个或多个多核苷酸，除了被改变以编码期望的vcd3-结合结构域之外，然后在合适的蛋白表达系统(例如，细胞或体外翻译系统)中表达这种多核苷酸。细胞毒性可以以任何合适的方式(例如，测定ec50最大值的ctl试验等)测量。细胞因子释放可以通过以任何合适的方式(例如，测定ec50最大值的ctl试验等)测定ifn-γ、tnf-α、il-6或il-2中的任何一个或多个被测量。值得注意地，最大细胞毒性和细胞因子释放的绝对水平不是用于评估候选cd3-结合结构域是否是本发明所涵盖的合适的vcd3-结合结构域的唯一标准。此外，或可替选地，可以利用ec50值。如本文所提供的，合适的vcd3-结合结构域是当并入到daxcd3结合分子中时能够介导高水平的细胞毒性(即，低ec50浓度)同时展示降低水平的细胞因子释放的vcd3-结合结构域。在某些实施方式中，本发明提供这样的vcd3-结合结构域，其当并入到daxcd3结合分子中时介导细胞重定向细胞杀伤至最大细胞毒性(例如，如在ctl试验中在18-48小时下所测量的)，其为包含rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子所介导的最大细胞毒性的至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％。此外，或可替选地，本发明的包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子所展示的细胞毒性的ec50(例如，如在ctl试验中在18-48小时下所测量的)相比包含rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子所展示的细胞毒性的ec50增加了小于约10％、小于约20％、小于约30％、小于约40％、小于约50％、小于约60％、小于约70％、小于约80％、小于约90％、小于约100％、小于约200％、小于约300％、小于约400％、或小于约500％。此外，或可替选地，本发明的包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子与包含rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子的细胞毒性的ec50(例如，如在ctl试验中在18-24小时下所测量的)之比小于约2、小于约5、小于约10、小于约20、小于约40、小于约60、小于约80、小于约100、或小于约200。在某些实施方式中，本发明的包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子所展示的一个或多个细胞因子的最大释放(例如，如在ctl试验中在18-24小时下所测量的)相比包含rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子所展示的一个或多个细胞因子的最大释放降低了至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或更多。此外，或可替选地，本发明的包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子所展示的一个或多个细胞因子释放的ec50(例如，如在ctl试验中在18-48小时下所测量的)相比包含rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子所展示的一个或多个细胞因子释放的ec50增加了至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80、至少约90％或更多。在具体实施方式中，所释放的细胞因子选自由下列组成的组：ifn-γ、tnf-α、il-2和il-6。此外，或可替选地，本发明的包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子与包含rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子的一个多个细胞因子释放的ec50(例如，如在ctl试验中在18-24小时下所测量的)之比(ec50变体/ec50参考)大于约1、大于约2、大于约5、大于约10、大于约20、大于约40、大于约60、大于约80、大于约100或大于约200。此外，本发明的包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子保持包含rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子所展示的体内活性(例如，抗肿瘤、抗病原体活性)的至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％。鉴于本公开内容，将会理解，相比包含rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子，包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子可以以更高的剂量施用以达到包含rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子所展示的体内活性的至少约50％或更多，但是这种更高的剂量将展示降低水平的细胞因子释放。在一种实施方式中，本发明的这种daxcd3结合分子将是单特异性的，以便具有结合至cd3的仅一个表位以及疾病抗原的仅一个表位的能力。可替选地，这种daxcd3结合分子可以是多特异性的，即，能够结合1个、2个、3个、4个、或多于4个表位，其可以任何方式分配以结合cd3的1个、2个、或更多个表位以及一个或多个疾病抗原的1个、2个、3个、4个、或多于4个表位。在其中这种daxcd3结合分子能免疫特异性地结合至仅单个疾病抗原的某些实施方式中，它们可以能够免疫特异性地结合至仅一个cd3表位以及这种疾病抗原的一个、两个表位(其两个疾病抗原表位可以相同或不同)，或者它们可以能够免疫特异性地结合至仅一个cd3表位以及这种疾病抗原的三个表位(其三个疾病抗原表位可以相同，或者可以不同，或者可以是两个表位是相同的和一个表位是不同的)。在其中这种daxcd3结合分子能够免疫特异性地结合至两种不同疾病抗原(例如，第一疾病抗原和第二疾病抗原)的其它实施方式中，它们可以能够免疫特异性地结合至仅一个cd3表位以及第一疾病抗原的一个或两个表位(其两个第一疾病抗原表位可以相同或不同)和第二疾病抗原的两个或一个表位(其两个第二疾病抗原表位可以相同或不同)。在仍然其它的实施方式中，这种daxcd3结合分子可以能够免疫特异性地结合至三个不同的疾病抗原(例如，第一疾病抗原、第二疾病抗原和第三疾病抗原)和仅一个cd3表位。在仍然其它的实施方式中，这种daxcd3结合分子可以能够免疫特异性地结合至一个或两个不同的疾病抗原(例如，第一疾病抗原和第二疾病抗原)、仅一个cd3表位、和效应细胞(其可以是相同类型的效应细胞或者可以是不同类型的效应细胞)的一个或两个不同的细胞表面分子(其可以是相同的细胞表面分子、或者可以是不同的表面分子)。因此，例如，这种daxcd3结合分子可结合：(1)cd3的单个表位和在靶细胞的表面上排列的疾病抗原的单个表位；(2)cd3的单个表位和在靶细胞的表面上排列的相同疾病抗原的两个表位；(3)cd3的单个表位、在靶细胞的表面上排列的第一疾病抗原的表位和在靶细胞的表面上排列的第二疾病抗原的表位；(4)cd3的单个表位和在靶细胞的表面上排列的相同疾病抗原的三个表位；(5)cd3的单个表位、在靶细胞的表面上排列的第一疾病抗原的两个表位和在靶细胞的表面上排列的第二疾病抗原的一个表位；(6)cd3的单个表位、在靶细胞的表面上排列的第一疾病抗原的表位和在靶细胞的表面上排列的第二疾病抗原的表位；(7)cd3的单个表位、在靶细胞的表面上排列的疾病抗原的单个表位和在效应细胞(其可以是与排列cd3的效应细胞相同类型的效应细胞或者可以是不同类型的效应细胞)的表面上排列的除了cd3之外的细胞表面分子的单个表位；(8)cd3的单个表位、在靶细胞的表面上排列的疾病抗原的两个表位和在效应细胞(其可以是与排列cd3的效应细胞相同类型的效应细胞或者可以是不同类型的效应细胞)的表面上排列的除了cd3之外的细胞表面分子的单个表位；(9)cd3的单个表位、在靶细胞的表面上排列的第一疾病抗原的表位、在靶细胞的表面上排列的第二疾病抗原的表位和在效应细胞(其可以是与排列cd3的效应细胞相同类型的效应细胞或者可以是不同类型的效应细胞)的表面上排列的除了cd3之外的细胞表面分子的单个表位；(10)cd3的单个表位、在靶细胞的表面上排列的疾病抗原的表位、和在效应细胞(其可以是与排列cd3的效应细胞相同类型的效应细胞或者可以是不同类型的效应细胞)的表面上排列的除了cd3之外的细胞表面分子的两个表位；或(11)cd3的单个表位、在靶细胞的表面上排列的疾病抗原的表位、在效应细胞(其可以是与排列cd3的效应细胞相同类型的效应细胞或者可以是不同类型的效应细胞)的表面上排列的除了cd3之外的第一细胞表面分子的表位、和在效应细胞(其可以是与排列cd3的效应细胞相同类型的效应细胞或者可以是不同类型的效应细胞)的表面上排列的除了cd3之外的第二细胞表面分子的表位。本发明因此考虑这样的daxcd3结合分子，其包含能够免疫特异性地结合cd3的表位的第一表位结合结构域、和能够免疫特异性地结合在这种靶细胞的表面上排列的疾病抗原的表位的第二表位结合结构域、和能够免疫特异性地结合效应细胞(其可以是相同类型的效应细胞或者可以是不同类型的效应细胞)的不同细胞表面分子的表位的第三表位结合结构域。在具体实施方式中，效应细胞的不同细胞表面分子是cd8。表6显示本发明的示例性分子的可能组合结合特异性。通过形成更复杂的分子，可以获得具有多于四个表位结合结构域的daxcd3结合分子，其能够结合cd3、和一个或多个疾病抗原、和任选地效应细胞的不同细胞表面分子。对本发明分子可结合的表位或另外的表位的性质或数目没有限制，除了这种另外的结合能力不妨碍所述分子或其能够结合至cd3的表位的结合结构域的这种结合并且不妨碍所述分子或其能够结合至疾病抗原的表位的结合结构域的这种结合，以便所述分子可介导靶细胞的重定向杀伤。v.示例性结合分子本发明涉及能够结合至cd3和疾病抗原诸如癌抗原或病原体相关抗原的daxcd3结合分子(例如，双抗体、双特异性抗体、双特异性、三价分子、bite、tandab等)。这种结合分子可容易地由抗体的cdrs和由抗体的vl和vh结构域产生。下面列出的是可用于产生本发明的结合分子和组合疗法的示例性抗体。a.抗-cd3抗体cd3mab1本发明利用变体cd3-结合结构域(即，vcd3-结合结构域)，其包含抗人cd3抗体或其cd3-结合部分的轻链可变(vl)结构域和重链可变(vh)结构域并且介导与cd3的变体结合。如本文所用，术语“变体结合”意指由参考抗体的cd3-结合结构域所展示的相当的结合，所述参考抗体的cd3-结合结构域的cdrs展示与变体cd3-结合结构域的cdrs最高的序列同一性。对于本发明说明的vcd3-结合结构域的cd3-结合参考抗体是cd3mab1，其rcd3-结合结构域能够结合人cd3和非人灵长类(例如，食蟹猴)的cd3。cd3mab1的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:55)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:56)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)：“cd3mab1”的rcd3-结合结构域包括cd3mab1vh结构域，其具有在kabat位置65的天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)(对应于seqidno:55的残基68)(即，seqidno:55中的x是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g))；和cd3mab1的vl结构域(seqidno:56)。因此，例如，当这种cd3mab1vh结构域具有甘氨酸(g)作为其残基68时，其序列是下面所显示的seqidno:63(cdrh残基用下划线显示，kabat位置65用双下划线显示)：本发明的具有vcd3-结合结构域的cd3-结合分子可以利用ctl试验识别，其中：(1)潜在地具有vcd3-结合结构域的双特异性癌抗原xcd3双抗体(例如，cd123xcd3双抗体或5t4xcd3双抗体)，和(2)具有对应的rcd3-结合结构域(例如，cd3mab1的rcd3-结合结构域)的双特异性癌抗原xcd3双抗体分别用效应子泛-t-细胞(或pbmcs)和靶肿瘤细胞(例如，molm-13或a498细胞)例如以效应子:靶细胞比5:1(或对于pbmcs来说15:1)培育18、24、或42小时，并且测定百分比细胞毒性(即，细胞杀伤)和/或ec50(例如，通过利用cytotox非放射性细胞毒性试验试剂盒(promega)测量由损伤细胞向培养基中释放的乳酸脱氢酶(ldh))。在一种实施方式中，ifn-γ、tnf-α、il-6和il-2细胞因子的释放可以在ctl试验结束时测定。cd4+andcd8+t淋巴细胞群也可在ctl试验结束时针对激活标志物cd69和cd25的上调进行评估。潜在地具有vcd3-结合结构域的双特异性癌抗原xcd3双抗体与具有rcd3-结合结构域的癌抗原xcd3双抗体的百分比细胞毒性和/或ec50的比较鉴定了展示期望的变体cd3结合和/或降低水平的细胞因子释放的vcd3-结合结构域。本发明的具有vcd3-结合结构域的cd3-结合分子可以可替选地利用结合试验识别，其中：(1)潜在地具有vcd3-结合结构域的双特异性癌抗原xcd3双抗体，和(2)具有rcd3-结合结构域(例如，cd3mab1的rcd3-结合结构域)的双特异性癌抗原xcd3双抗体分别通过facs分析评价它们结合至肿瘤抗原-表达细胞系的细胞(molm-13或a498细胞)的表面的能力。简言之，细胞在微量滴定板上用双抗体分子(在包含10％人ab血清的facs缓冲液中)培育。然后洗涤细胞并且用标记的抗人fc二次抗体或用混合有链霉亲和素-藻红蛋白的生物素-结合的小鼠抗ek-螺旋抗体(其识别所述双抗体的e-螺旋/k-螺旋(ek)异源二聚体-促进结构域)进行培育。然后洗涤细胞并且用facs缓冲液重悬浮并且通过流式细胞术进行分析并且进行比较。本发明的具有vcd3-结合结构域的cd3-结合分子可以可替选地利用例如共混合异种移植型(co-mixxenograftmodel)诸如nod/scid小鼠进行识别。在这样的试验中，小鼠注射有与激活的人cd4+或cd8+t-细胞共混的肿瘤细胞(例如，kg1a(aml)细胞)(e:t＝1:5)。将潜在地具有vcd3-结合结构域的双特异性癌抗原xcd3双抗体或者具有rcd3-结合结构域的所述癌抗原xcd3双抗体注射到动物中并且对肿瘤生长的程度进行监控和比较。可替选地，本文命名为“cd3mab1m3”–“cd3mab1m26”的cd3mab1的示例性变体中的任何一种、两种或多于两种可被用于提供本发明的daxcd3结合分子的vcd3-结合结构域。本发明完全考虑了具有cd3mab1m3–cd3mab1m26任意一种的vl和vh结构域的抗-cd3抗体，其中所述vh结构域具有在kabat位置65的天冬氨酸(d)或者在kabat位置65的甘氨酸(g)。cd3mab1的示例性变体cd3mab1m3–cd3mab1m26具有vcd3-结合结构域，其包括cdrh1结构域、cdrh2结构域、cdrh3结构域、cdrl1结构域、cdrl2结构域、和cdrl3结构域，其中至少一个在氨基酸序列上区别于rcd3-结合结构域(cd3mab1)的对应cdr的氨基酸序列；并且相对于包含所述rcd3-结合结构域的daxcd3结合结构域，包含所述vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子以改变的亲和力结合cd3并且能够介导重定向杀伤并且展示较低水平的细胞因子释放。本发明的优选变体抗cd3vh结构域的氨基酸序列是seqidno:55的变体并且由seqidno:207表示(cdrh残基用下划线显示)：其中：是t、d、或e；是y、d或t；是a或g；是d或g；是g、d、e、或k；是f或i；是g或i；是y、a、g、或q；是w、f、或y；并且是y或e。本发明的优选变体抗-cd3vl结构域的氨基酸序列是seqidno:56的变体并且由seqidno:208表示(cdrl残基用下划线显示)：其中：是g或d；是k或g；并且是l、e或q。b.变体抗-cd3抗体1.cd3mab1m1cd3mab1m1是cd3mab1的低亲和力变体，并且也被称为“cd3mab1低”。cd3mab1m1的vh结构域的氨基酸序列在下面显示为seqidno:64(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:64包含s100dt置换(用双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:64的如kabat中所编号的位置65(也用双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m1的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。2.cd3mab1m2cd3mab1m2相比cd3mab1具有更快的解离率，并且因此也被称为“cd3mab1快”。cd3mab1m2的vh结构域的氨基酸序列在下面被显示为seqidno:66(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:66包含如kabat中所编号的g96k和s100dt置换(序列残基110，以双下划线显示)；此外，seqidno:66的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m2的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。3.cd3mab1m3cd3mab1m3的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:68)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:68包含g99i置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:68的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m3的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。4.cd3mab1m4cd3mab1m4的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:70)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55,seqidno:70包含y100ba置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:70的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m4的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。5.cd3mab1m5cd3mab1m5的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:72)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:72包含y100bg置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:72的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m5的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。6.cd3mab1m6cd3mab1m6的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:74)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:74包含y100bq置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:74的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m6的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。7.cd3mab1m7cd3mab1m7的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:76)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:76包含g96d置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:76的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m7的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。8.cd3mab1m8cd3mab1m8的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:78)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:78包含g99e置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:78的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m8的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。9.cd3mab1m9cd3mab1m9的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:80)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:80包含g99k置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:80的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m9的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。10.cd3mab1m10cd3mab1m10的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:82)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:82包含f98i置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:82的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m10的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。11.cd3mab1m11cd3mab1m11的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:84)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:84包含w100ef置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:84的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m11的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。12.cd3mab1m12cd3mab1m12的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:86)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:86包含w100ey置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:86的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m12的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。13.cd3mab1m13cd3mab1m13的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:88)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:88包含y102e置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:88的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m13的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。14.cd3mab1m14cd3mab1m14的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:90)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:90包含t31d置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:90的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m14的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。15.cd3mab1m15cd3mab1m15的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:92)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:92包含t31e置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:92的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m15的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。16.cd3mab1m16cd3mab1m16的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:94)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:94包含y32d置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:94的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m16的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。17.cd3mab1m17cd3mab1m17的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:96)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:96包含y32t置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:96的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m17的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。18.cd3mab1m18cd3mab1m18的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:98)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:98包含a33g置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:98的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m18的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。19.cd3mab1m19cd3mab1m19(seqidno:100)的vh结构域的氨基酸序列显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:100包含g96k和f98i置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:100的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m19的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。20.cd3mab1m20cd3mab1m20的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:102)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:102包含g96k和y100bg置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:102的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m20的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。21.cd3mab1m21cd3mab1m21的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:104)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:104包含g96k和w100ef置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:104的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m21的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。22.cd3mab1m22cd3mab1m22的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:106)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。相对于seqidno:55，seqidno:106包含g96k和w100ey置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)；此外，seqidno:106的如kabat中所编号的位置65(也以双下划线显示)可以是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)：其中是天冬氨酸(d)或甘氨酸(g)。cd3mab1m22的vl结构域的优选氨基酸序列是seqidno:56。23.cd3mab1m23cd3mab1m23的vh结构域的氨基酸序列是seqidno:55或seqidno:63。cd3mab1m23的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:108)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)。相对于seqidno:56，seqidno:108包含l95e置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)：24.cd3mab1m24cd3mab1m24的vh结构域的优选氨基酸序列是seqidno:55或seqidno:63。cd3mab1m24的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:110)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)。相对于seqidno:56，seqidno:110包含l95q置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号):25.cd3mab1m25cd3mab1m25的vh结构域的优选氨基酸序列是seqidno:55或seqidno:63。cd3mab1m25的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:112)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)。相对于seqidno:56，seqidno:112包含g50d置换(以双下划线显示，并且如kabat中所编号)：26.cd3mab1m26cd3mab1m26的vh结构域的优选氨基酸序列是seqidno:55或seqidno:63。cd3mab1m26的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:114)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)。相对于seqidno:56，seqidno:114包含k53g置换(以双下划线显示)：c.结合至效应细胞的细胞表面分子的示例性抗体如本文所用，术语“效应细胞”表示直接或间接介导靶细胞(例如，外来细胞、感染细胞或癌症细胞)杀伤的细胞。效应细胞的实例包括辅助性t细胞、细胞毒性t细胞、天然杀伤(nk)细胞、浆细胞(分泌抗体的b细胞)、巨噬细胞和粒细胞。这种细胞的优选细胞表面分子包括cd2、cd3、cd8、cd16、tcr和nkg2d受体。因此，能够免疫特异性地结合这种分子或者结合至其它效应细胞表面分子的表位的分子可以按照本发明的原理进行使用。下面提供了示例性的抗体，其vh和vl结构域可用于构建能够介导靶细胞的重定向杀伤的分子。1.示例性抗cd2抗体在一种实施方式中，能够介导靶细胞的重定向杀伤的本发明分子将通过免疫特异性地结合这种效应细胞表面上存在的cd2的表位而结合效应细胞。特异性地结合cd2的分子包括抗cd2抗体“cd2mablo-cd2a”。cd2mablo-cd2a的vh结构域的氨基酸序列(atcc登录号：11423)；seqidno:116)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)：cd2mablo-cd2a的vl结构域的氨基酸序列(atcc登录号：11423；seqidno:117)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)：2.示例性抗cd8抗体在一种实施方式中，能够介导靶细胞的重定向杀伤的本发明分子将通过免疫特异性地结合这种效应细胞表面上存在的cd8的表位而结合效应细胞。特异性地结合cd8的抗体包括抗cd8抗体“okt8”和“trx2”。okt8的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:118)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)：okt8的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:119)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)：trx2的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:120)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)：trx2的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:121)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)：vi.示例性癌症和病原体相关抗原a.排列在癌症细胞表面上的示例性癌抗原如本文所用，术语“癌抗原”表示典型地在癌细胞表面上表达的并且因此可用基于抗体的分子或免疫调节分子治疗的抗原。癌抗原的实例包括但不限于：19.9，如结肠癌、胃癌粘蛋白中发现的；4.2；adam-9(美国专利公开号2006/0172350；pct公开号wo06/084075)；ah6，如胃癌中发现的；alcam(pct公开号wo03/093443)；apo-1(恶性人淋巴细胞抗原)(trauth,b.c.等(1989)“monoclonalantibody-mediatedtumorregressionbyinductionofapoptosis,”science245:301-304)；b1(egloff,a.m.等(2006)“cyclinb1andothercyclinsastumorantigensinimmunosurveillanceandimmunotherapyofcancer,”cancerres.66(1):6-9)；b7-h3(collins,m.等(2005)“theb7familyofimmune-regulatoryligands,”genomebiol.6:223.1-223.7).chapoval,a.等(2001)“b7-h3:acostimulatorymoleculefortcellactivationandifn-γproduction,”natureimmunol.2:269–274；sun,m.等(2002)“characterizationofmouseand人b7-h3genes,”j.immunol.168:6294-6297)；bage(bodey,b.(2002)“cancer-testisantigens:promisingtargetsforantigendirectedantineoplasticimmunotherapy,”expertopin.biol.ther.2(6):577-584)；β-联蛋白(prangew.等(2003)“beta-cateninaccumulationintheprogressionofhumanhepatocarcinogenesiscorrelateswithlossofe-cadherinandaccumulationofp53,butnotwithexpressionofconventionalwnt-1targetgenes,”j.pathol.201(2):250-259)；血型aleb/ley，如在结肠腺癌中发现的；伯基特淋巴瘤抗原-38.13；c14，如在结肠腺癌中发现的；ca125(卵巢癌抗原)(bast,r.c.jr.等(2005)“newtumormarkers:ca125andbeyond,”int.j.gynecol.cancer15(suppl3):274-281；yu等(1991)“coexpressionofdifferentantigenicmarkersonmoietiesthatbearca125determinants,”cancerres.51(2):468-475)；羧肽酶m(美国专利公开号2006/0166291)；cd5(calin,g.a.等(2006)“genomicsofchroniclymphocyticleukemiamicrornasasnewplayerswithclinicalsignificance,”semin.oncol.33(2):167-173；cd19(ghetie等(1994)“anti-cd19inhibitsthegrowthofhumanb-celltumorlinesinvitroandofdaudicellsinscidmicebyinducingcellcyclearrest,”blood83:1329-1336；troussard,x.等1998hematolcellther.40(4):139-48)；cd20(reff等(1994)“depletionofbcellsinvivobyachimericmousehumanmonoclonalantibodytocd20,”blood83:435-445；thomas,d.a.等2006hematoloncolclinnortham.20(5):1125-36)；cd22(kreitman,r.j.(2006)“immunotoxinsfortargetedcancertherapy,”aapsj.8(3):e532-51)；cd23(rosati,s.等(2005)“chroniclymphocyticleukaemia:areviewoftheimmuno-architecture,”curr.top.microbiol.immunol.294:91-107)；c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h结构域的氨基酸序列是seqidno:123(cdrh残基用下划线显示)：b7-h3mab-bvl1的vl结构域的氨基酸序列是seqidno:124(cdrl残基用下划线显示)。b7-h3mab-bvl2的vl结构域的氨基酸序列是seqidno:125(cdrl残基用下划线显示)。人源化b7-h3mab-c的vh结构域的氨基酸序列是seqidno:126(cdrh残基用下划线显示)：人源化b7-h3mab-c的vl结构域的氨基酸序列是seqidno:127(cdrl残基用下划线显示)。b7-h3mab-d的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:128)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)。b7-h3mab-d的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:129)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)。特别优选的是具有人源化vh和/或vl结构域的b7-h3-结合分子，其包括但不限于“恩比利珠单抗(enoblituzumab)”(也被称为mga271；cas登录号1353485-38-7)。恩比利珠单抗是结合至her2/neu并且介导提高的adcc活性的fc-优化的单克隆抗体。恩比利珠单抗的完整的重链和轻链的氨基酸序列在本领域是已知的(参见，例如，whodruginformation,2017推荐的inn:列表77,31(1):49)。恩比利珠单抗的vh结构域的氨基酸序列是(seqidno:130)(cdrh被标以下划线)：恩比利珠单抗的vl结构域的氨基酸序列是(seqidno:131)(cdrl被标以下划线)：除了上面所鉴定的优选抗b7-h3结合分子，本发明还考虑使用下列抗b7-h3结合分子中的任一种：luca1；bla8；pa20；或skn2(参见美国专利号7,527,969；8,779,098和pct专利公开wo2004/001381)；m30；cm30；m30-h1-l1；m30-h1-l2；m30-h1-l3；m30-h1-l4；m30-h1-l5；m30-h1-l6；m30-h1-l7；m30-h4-l1；m30-h4-l2；m30-h4-l3；和m30-h4-l4(参见us专利公开2013/0078234和pct专利公开wo2012/147713)；和8h9(参见美国专利号7,666,424；7,737,258；7,740,845；8,148,154；8,414,892；8,501,471；9,062,110；美国专利公开2010/0143245和pct专利公布wo2008/116219)。2.示例性抗ceacam5和抗ceacam6抗体癌胚抗原相关的细胞粘附分子5(ceacam5)和细胞粘附分子6(ceacam6)已经发现与各种类型的癌症相关，所述各种类型的癌症包括甲状腺髓样癌、结直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌、胃癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、造血系统癌症、白血病和卵巢癌(pct公开号wo2011/034660)，以及特别地，结直肠癌、胃肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌(nscl)、乳腺癌、甲状腺癌、胃癌、卵巢癌和子宫癌(zheng,c.等(2011)“anovelanti-ceacam5monoclonalantibody,cc4,suppressescolorectaltumorgrowthandenhancesnkcells-mediatedtumorimmunity,”plosone6(6):e21146,pp.1-11)。ceacam5已经发现在90％的胃肠癌、结直肠癌和胰腺癌、70％的非小细胞肺癌细胞和50％的乳腺癌中过表达(thompson,j.a.等(1991)“carcinoembryonicantigengenefamily:molecularbiologyandclinicalperspectives,”j.clin.lab.anal.5:344-366)。过表达的癌胚抗原相关的细胞粘附分子6(ceacam6)在各种人癌症的侵袭和转移中起着重要作用，其包括甲状腺髓样癌、结直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌、胃癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、造血系统癌症、白血病和卵巢癌(pct公开号wo2011/034660；deng,x.等(2014)“expressionprofilingofceacam6associatedwiththetumorigenesisandprogressioningastricadenocarcinoma,”genet.mol.res.13(3):7686-7697；cameron,s.等(2012)“focaloverexpressionofceacam6contributestoenhancedtumourigenesisinheadandneckcancerviasuppressionofapoptosis,”mol.cancer11:74,pp.1-11；chapin,c.等(2012)“distributionandsurfactantassociationofcarcinoembryoniccelladhesionmolecule6inhumanlung,”amer.j.physiol.lungcell.mol.physiol.302(2):l216-l25；riley,c.j.等(2009)“designandactivityofamurineandhumanizedanti-ceacam6single-chainvariablefragmentinthetreatmentofpancreaticcancer,”cancerres.69(5):1933-1940；lewis-wambi,j.s.等(2008)“overexpressionofceacam6promotesmigrationandinvasionofoestrogen-deprivedbreastcancercells,”eur.j.cancer44(12):1770-1779；blumenthal,r.d.等(2007)“expressionpatternsofceacam5andceacam6inprimaryandmetastaticcancers,”bmccancer.7:2,pp.1-15)。免疫特异性地结合ceacam5和ceacam6的抗体是可商购的(santacruzbiotechnology,inc.；novusbiologicalsllc；abnovacorporation)。人源化抗ceacam5/抗ceacam6抗体16c3(ep2585476)的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:132)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)：人源化抗ceacam5/抗ceacam6抗体16c3(ep2585476)的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:133)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)：人源化抗ceacam5/ceacam6抗体hmn15(wo2011/034660)的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:134)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)：人源化抗ceacam5/ceacam6抗体hmn15(wo2011/034660)的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:135)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)：本发明具体地包括并且涵盖能够结合至ceacam5和/或ceacam6的ceacam5/ceacam6结合分子(例如，ceacam5/ceacam6xcd3双特异性结合分子)，以及尤其这种结合分子，其包含抗ceacam5/ceacam6单克隆抗体16c3或hmn15的vl和/或vh结构域，和/或vl结构域的cdrl中的1个、2个或所有3个和/或vh结构域的cdrh中的1个、2个或所有3个。3.示例性抗-egrf抗体表皮生长因子受体(egfr)是某些转移性结直肠癌、转移性非小细胞肺癌和头颈癌的癌抗原。示例性的结合人egrf的抗体是“西妥昔单抗”和“帕尼单抗”。西妥昔单抗是重组人-小鼠嵌合表皮生长因子受体(egfr)igg1单克隆抗体(govindanr.(2004)“cetuximabinadvancednon-smallcelllungcancer,”clin.cancerres.10(12pt2):4241s-4244s；bou-assaly,w.等(2010)“cetuximab(erbitux),”am.j.neuroradiol.31(4):626-627)。帕尼单抗(amgen)是全人源化表皮生长因子受体(egfr)igg2单克隆抗体(foon,k.a.等(2004)“preclinicalandclinicalevaluationsofabx-egf,afullyhumananti-epidermalgrowthfactorreceptorantibody,”int.j.radiat.oncol.biol.phys.58(3):984-990；yazdi,m.h.等(2015)“acomprehensivereviewofclinicaltrialsonegfrinhibitorssuchascetuximabandpanitumumabasmonotherapyandincombinationfortreatmentofmetastaticcolorectalcancer,”avicennaj.med.biotechnol.7(4):134-144)。嵌合抗-egfr抗体西妥昔单抗的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:136)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)：嵌合抗-egfr抗体西妥昔单抗的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:137)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)：帕尼单抗的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:138)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)：帕尼单抗的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:139)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)：本申请具体地包括并且涵盖能够结合至egfr的egfr结合分子(例如，egfrxcd3双特异性结合分子)，以及尤其这种结合分子，其包含抗-egfr单克隆抗体西妥昔单抗或帕尼单抗的vl和/或vh结构域，和/或vl结构域的cdrl中的1个、2个或所有3个和/或vh结构域的cdrh中的1个、2个或所有3个。4.示例性抗-epha2抗体受体酪氨酸激酶——肝配蛋白型-a受体2(epha2)在成年人上皮组织中的细胞与细胞接触位点正常表达，然而最近的研究已经表明它在各种类型的上皮癌中过表达，其中最大水平的epha2表达在转移病灶中被观察到。epha2的高表达水平已经在大范围的癌症和许多癌细胞系中发现，其包括前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤(xu,j.等(2014)“highepha2proteinexpressioninrenalcellcarcinomaisassociatedwithapoordiseaseoutcome,”oncol.lett.aug2014；8(2):687-692；miao,b.等(2014)“epha2isamediatorofvemurafenibresistanceandanoveltherapeutictargetinmelanoma,”cancerdiscov.pii:cd-14-0295)。epha2并非似乎仅仅是癌症的标记物，而是似乎在许多人癌症中持续过表达并且功能上发生改变(chen,p.等(2014)“epha2enhancestheproliferationandinvasionabilityoflncapprostatecancercells,”oncol.lett.8(1):41-46)。示例性的结合人epha2的抗体是“epha2mab1”、“epha2mab2”和“epha2mab3”。epha2mab1的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:140)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)：epha2mab1的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:141)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)：epha2mab2的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:142)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)：epha2mab2的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:143)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)：epha2mab3的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:144)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)：epha2mab3的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:145)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)：本申请具体地包括并且涵盖能够结合至epha2的epha2结合分子(例如，epha2xcd3双特异性结合分子)，以及尤其这种结合分子，其包含抗-epha2单克隆抗体epha2mab1、epha2mab2和epha2mab3的vl和/或vh结构域，和/或vl结构域的cdrl中的1个、2个或所有3个和/或vh结构域的cdrh中的1个、2个或所有3个。5.示例性抗-gpa33抗体43kd的跨膜糖蛋白a33(gpa33)在>95％的所有结直肠癌中表达(heath,j.k.等(1997)“thehumana33antigenisatransmembraneglycoproteinandanovelmemberoftheimmunoglobulinsuperfamily,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)94(2):469-474；ritter,g.等(1997)“characterizationofposttranslationalmodificationsofhumana33antigen,anovelpalmitoylatedsurfaceglycoproteinofhumangastrointestinalepithelium,”biochem.biophys.res.commun.236(3):682-686；wong,n.a.等(2006)“epcamandgpa33aremarkersofbarrett'smetaplasia,”j.clin.pathol.59(3):260-263)。示例性的结合人gpa33的抗体是“gpa33mab1”。gpa33mab1的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:146)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)：gpa33mab1的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:147)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)：本申请具体地包括并且涵盖能够结合至gpa33的gpa33结合分子(例如，gpa33xcd3双特异性结合分子)，以及尤其这种结合分子，其包含抗gpa33单克隆抗体gpa33mab1、或者wo2015/026894中提供的抗gpa33单克隆抗体中的任一种的vl和/或vh结构域，和/或vl结构域的cdrl中的1个、2个或所有3个和/或vh结构域的cdrh中的1个、2个或所有3个。本发明另外包括并且涵盖wo2015/026894中提供的示例性gpa33xcd3双特异性结合分子。6.示例性抗-her2/neu抗体her2/neu是185kda受体蛋白，其最初被鉴定为来自化学处理的大鼠的成神经细胞瘤的转化基因的产物。her2/neu由于其在数种人癌症(包括乳腺癌和胃癌)和哺乳动物发育中的作用而已经被进行了广泛的研究(hynes等(1994)biochim.biophys.acta1198:165-184；dougall等(1994)oncogene9:2109-2123；lee等(1995)nature378:394-398)。示例性的结合人her2/neu的抗体包括“玛格妥昔单抗(margetuximab)”、“曲妥珠单抗(trastuzumab)”和“帕妥株单抗(pertuzumab)”。玛格妥昔单抗(也被称为mgah22；cas登录号1350624-75-7)是结合至her2/neu并且介导提高的adcc活性的fc-优化的单克隆抗体。曲妥珠单抗(也被称为rhumab4d5，并且作为出售；cas登录号180288-69-1；参见美国专利号5,821,337)是抗体4d5的人源化版本，具有igg1/κ恒定区。帕妥株单抗(也被称为rhumab2c4，并且作为perjetatm出售；cas登录号380610-27-5；参见例如wo2001/000245)是抗体2c4的人源化版本，其具有igg1/κ恒定区。本申请具体地包括并且涵盖能够结合至her2/neu的her2/neu结合分子(例如，her2/neuxcd3双特异性结合分子)，以及尤其这种结合分子，其包含抗-her2/neu单克隆抗体玛格妥昔单抗、曲妥珠单抗或帕妥株单抗的vl和/或vh结构域，和/或vl结构域的cdrl中的1个、2个或所有3个和/或vh结构域的cdrh中的1个、2个或所有3个。玛格妥昔单抗的vh结构域的氨基酸序列是(seqidno:148)(cdrh残基用下划线显示)：玛格妥昔单抗的vl结构域的氨基酸序列是(seqidno:149)(cdrl残基用下划线显示)：玛格妥昔单抗的完整的重链和轻链的氨基酸序列在本领域是已知的(参见，例如，whodruginformation,2014，推荐的inn:列表71,28(1):93-94)。曲妥珠单抗的vh结构域的氨基酸序列是(seqidno:150)(cdrh残基用下划线显示)：曲妥珠单抗的vl结构域的氨基酸序列是(seqidno:151)(cdrl残基用下划线显示)：帕妥株单抗的vh结构域的氨基酸序列是(seqidno:152)(cdrh残基用下划线显示)：帕妥株单抗的vl结构域的氨基酸序列是(seqidno:153)(cdrl残基用下划线显示)：除了上面所鉴定的优选抗-her2/neu结合分子外，本发明还考虑这样的her2/neu结合分子，其包含下列抗-her-2结合分子：1.44.1；1.140；1.43；1.14.1；1.100.1；1.96；1.18.1；1.20；1.39；1.24；和1.71.3(美国专利号8,350,011；8,858,942和pct专利公开wo2008/019290)；f5和c1(美国专利号7,892,554；8,173,424；8,974,792和pct专利公开wo99/55367)；以及美国专利公开us2013017114和pct专利公布号wo2011/147986和wo2012/143524的抗-her-2结合分子中的任一种的vl和/或vh结构域，和/或vl结构域的cdrl中的1个、2个或所有3个和/或vh结构域的cdrh中的1个、2个或所有3个。本发明另外包括并且涵盖wo2012/143524中提供的示例性her2/neuxcd3双特异性结合分子。7.示例性抗-vegf抗体vegf-a是刺激多种疾病，尤其某些转移癌，诸如转移性结肠癌，以及某些肺癌、肾癌、卵巢癌和脑的多形性成胶质细胞瘤中的血管生成的化学信号。示例性的结合至人vegf-a的抗体是“贝伐珠单抗(bevacizumab)”贝伐珠单抗是重组人源化igg1单克隆抗体(midgley,r.等(2005)“bevacizumab–currentstatusandfuturedirections,”ann.oncol.16(7):999-1004；hall,r.d.等(2015)“angiogenesisinhibitionasatherapeuticstrategyinnon-smallcelllungcancer(nsclc),”transl.lungcancerres.4(5):515-523；narita,y.(2015)“bevacizumabforglioblastoma,”ther.clin.riskmanag.11:1759-1765)。贝伐珠单抗的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:154)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)：贝伐珠单抗的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:155)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)：本申请具体地包括并且涵盖能够结合至vegf的vegf结合分子(例如，vegfxcd3双特异性结合分子)，以及尤其这样的结合分子，其包含抗-vegf单克隆抗体贝伐珠单抗的vl和/或vh结构域，和/或vl结构域的cdrl中的1个、2个或所有3个和/或vh结构域的cdrh中的1个、2个或所有3个。8.示例性抗-5t4抗体癌胚蛋白5t4是在许多癌症(包括肾癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌)的细胞膜上以及在急性淋巴细胞性白血病中展示的肿瘤相关蛋白(参见boghaert,e.r.等(2008)“theoncofetalprotein,5t4,isasuitabletargetforantibody-guidedanti-cancerchemotherapywithcalicheamicin,”int.j.oncol.32(1):221-234；eisen,t.等(2014)“naptumomabestafenatox:targetedimmunotherapywithanovelimmunotoxin,”curr.oncol.rep.16:370,pp.1-6)。示例性的结合至人5t4的抗体包括“5t4mab1”和“5t4mab2”。5t4mab1的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:156)显示在下面(cdr残基用下划线显示)：示例性5t4mab1的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:157)显示在下面(cdr残基用下划线显示)：5t4mab2的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:158)显示在下面(cdr残基用下划线显示)：5t4mab2的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:159)显示在下面(cdr残基用下划线显示)：本申请具体地包括并且涵盖能够结合至5t4的5t4结合分子(例如，5t4xcd3双特异性结合分子)，其包含抗-5t4单克隆抗体5t4mab1或5t4mab2或者wo2013/041687或wo2015/184203中提供的抗-5t4抗体中的任一种的vl和/或vh结构域，和/或vl结构域的cdrl中的1个、2个或所有3个和/或vh结构域的cdrh中的1个、2个或所有3个。本发明另外包括并且涵盖wo2015/184203中提供的示例性5t4xcd3双特异性结合分子。本申请另外具体地包括并且涵盖能够结合5t4、cd3和cd8的5t4xcd3xcd8三特异性结合分子，以及尤其这样的三特异性结合分子，其包含抗-5t4单克隆抗体5t4mab1或5t4mab2或者wo2015/184203中提供的抗-5t4单克隆抗体中的任一种的vl和/或vh结构域，和/或vl结构域的cdrl中的1个、2个或所有3个和/或vh结构域的cdrh中的1个、2个或所有3个，和/或本文提供的抗cd8单克隆抗体中的任一种的vl和/或vh结构域，和/或vl结构域的cdrl中的1个、2个或所有3个和/或vh结构域的cdrh中的1个、2个或所有3个。9.示例性抗-il13rα2抗体白介素-13受体α2(il-13rα2)在多种癌症中过表达，所述癌症包括成胶质细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、胰腺癌、多发性黑素瘤、骨肉瘤、白血病、淋巴瘤、前列腺癌和肺癌(pct公开号wo2008/146911；brown,c.e.等(2013)“gliomail13rα2isassociatedwithmesenchymalsignaturegeneexpressionandpoorpatientprognosis,”plosone.18；8(10):e77769；barderas,r.等(2012)“highexpressionofil-13receptorα2incolorectalcancerisassociatedwithinvasion,livermetastasis,andpoorprognosis,”cancerres.72(11):2780-2790；kasaian,m.t.等(2011)“il-13antibodiesinfluenceil-13clearanceinhumansbymodulatingscavengeractivityofil-13rα2,”j.immunol.187(1):561-569；bozinov,o.等(2010)“decreasingexpressionoftheinterleukin-13receptoril-13ralpha2intreatedrecurrentmalignantgliomas,”neurol.med.chir.(tokyo)50(8):617-621；fujisawa,t.等(2009)“anovelroleofinterleukin-13receptoralpha2inpancreaticcancerinvasionandmetastasis,”cancerres.69(22):8678-8685)。免疫特异性地结合至il-13rα2的抗体是可商购的并且已经被描述在下列文献中(abnovacorporation,biorbyt,lifespanbiosciences,unitedstatesbiologicals；也参见pct公开号wo2008/146911)。示例性的结合至人il13rα2的抗体包括“hu08”(参见，例如pct公开号wo2014/072888)。hu08的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:160)显示在下面(cdr残基用下划线显示)：hu08的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:161)显示在下面(cdr残基用下划线显示)：本申请具体地包括并且涵盖能够结合至il13rα2的il13rα2结合分子(例如，il13rα2xcd3双特异性结合分子)，尤其这样的结合分子，其包含抗-il13rα2单克隆抗体hu08的vl和/或vh结构域，和/或vl结构域的cdrl中的1个、2个或所有3个和/或vh结构域的cdrh中的1个、2个或所有3个。10.示例性抗-cd123抗体cd123(白介素3受体α，il-3ra)是40kda分子并且是白介素3受体复合物的一部分(stomski,f.c.等(1996)“humaninterleukin-3(il-3)inducesdisulfide-linkedil-3receptoralpha-andbeta-chainheterodimerization,whichisrequiredforreceptoractivationbutnothigh-affinitybinding,”mol.cell.biol.16(6):3035-3046)。白介素3(il-3)驱动多能干细胞早期分化成红系祖细胞、髓系祖细胞和淋巴样祖细胞的细胞。已经报道cd123在大范围的血液学恶性肿瘤(包括急性髓细胞样白血病(aml)、慢性髓细胞性白血病(cml)、急性b淋巴细胞性白血病(b-all)、毛细胞白血病(hcl)、钝性浆细胞样树突状细胞肿瘤(bpdcn)、慢性髓细胞性白血病(cml)、急性b淋巴细胞性白血病(b-all)、毛细胞白血病(hcl)、钝性浆细胞样树突状细胞肿瘤(bpdcn)、和脊髓增生异常综合征(mds))中的恶性细胞上过表达(l.等(2001)“interleukin-3receptoralphachain(cd123)iswidelyexpressedinhematologicmalignancies,”haematologica86(12):1261-1269)。cd123的过表达与aml中的较差的预后有关(tettamanti,m.s.等(2013)“targetingofacutemyeloidleukaemiabycytokine-inducedkillercellsredirectedwithanovelcd123-specificchimericantigenreceptor,”br.j.haematol.161:389-401)。示例性的结合至人cd123并且可用于本发明的抗体是“cd123mab1”(参见，例如pct专利公布wo2015/026892)。cd123mab1的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:162)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)：cd123mab1的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:163)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)：本申请具体地包括并且涵盖能够结合至cd123的cd123结合分子(例如，cd123xcd3双特异性结合分子)，尤其这样的结合分子，其包含抗-cd123单克隆抗体cd123mab1以及us2017/081424和wo2016/036937中公开的抗-cd123抗体中的任一种的vl和/或vh结构域，和/或vl结构域的cdrl中的1个、2个或所有3个和/或vh结构域的cdrh中的1个、2个或所有3个。本发明另外包括并且涵盖示例性cd123xcd3双特异性结合分子，其包括：flotetuzumab(akamgd007；cas登录号1664355-28-5)、jnj-63709178(johnson&johnson，也参见wo2016/036937)和xmab14045(xencor，也参见us2017/081424)。11.示例性抗-cd19抗体cd19(b淋巴细胞表面抗原b4，genbank登录号m28170)是b细胞受体(bcr)复合物的组分，并且是调节b细胞激活和体液免疫的阈值的b细胞信号传导的正调节物。cd19是在b细胞谱系中最普遍存在表达的抗原之一并且在>95％的b细胞恶性肿瘤上表达，包括急性成淋巴细胞性白血病(all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)和非霍奇金淋巴瘤(nhl)。特别地，cd19表达维持在对抗-cd20疗法变得抗性的b细胞淋巴瘤上(davis等(1999)“therapyofb-celllymphomawithanti-cd20antibodiescanresultinthelossofcd20antigenexpression.”clincancerres,5:611-615,1999)。已经建议cd19作为治疗自体免疫疾病的靶标(tedder(2009)“cd19:apromisingbcelltargetforrheumatoidarthritis,”nat.rev.rheumatol.5:572-577)。示例性的结合至人cd19并且可用于本发明中的人源化抗体是wo2016/048938中公开的抗cd19抗体(本文也称为“cd19mab1”)。cd19mab1的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:164)显示在下面(cdrh残基用下划线显示)：cd19mab1的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:165)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)：cd19mab1的可替选vl结构域的氨基酸序列(seqidno:195)显示在下面(cdrl残基用下划线显示)：本申请具体地包括并且涵盖能够结合至cd19的cd19结合分子(例如，cd19xcd3双特异性结合分子)，以及尤其这样的结合分子，其包含抗-cd19单克隆抗体cd19mab1或者us专利us7,112,324中公开的抗-cd19抗体中的任一种的vl和/或vh结构域，和/或vl结构域的cdrl中的1个、2个或所有3个和/或vh结构域的cdrh中的1个、2个或所有3个。本发明具体地包括并且涵盖可用于本发明中的示例性cd19xcd3双特异性结合分子，其包括：博纳吐单抗(氨基酸序列，见于whodruginformation,2009,推荐的inn:list62,23(3):240-241)和duvortuxizumab(akamgd011；氨基酸序列，见于whodruginformation,2016,推荐的inn:list116,30(4):627-629)。b.示例性病原体相关抗原如本文所用，术语“病原体抗原”意指被典型地表达在病原体感染细胞的表面上并且因此可用基于抗体的分子或免疫调节分子治疗的抗原。病原体抗原的实例包括但不限于在用下列感染的细胞的表面上表达的抗原：单纯疱疹病毒(例如，感染的细胞蛋白(icp)47、gd等)、水痘-带状疮疹病毒、柯氏肉瘤相关的疱疹病毒(kaposi'ssarcoma-associatedherpesvirus)、爱泼斯坦-巴尔病毒(epstein-barrvirus)(例如，lmp-1、lmp-2a、lmp-2b等)、巨细胞病毒(例如，ul11等)、人免疫缺陷病毒(例如，env蛋白gp160、gp120、gp41等)、人乳头瘤病毒(例如，e6、e7等)、人t细胞白血病病毒(例如，env蛋白gp64、gp46、gp21等)、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、水泡性口炎病毒(vsv)、杆菌(bacilli)、柠檬酸杆菌(citrobacter)、霍乱菌(cholera)、白喉菌(diphtheria)、肠杆菌(enterobacter)、淋球菌(gonococci)、幽门螺杆菌(helicobacterpylori)、克雷伯氏菌(klebsiella)、军团菌(legionella)、脑膜炎球菌(meningococci)、分枝杆菌(mycobacteria)、假单胞菌(pseudomonas)、肺炎球菌(pneumonococci)、立克次氏体细菌(rickettsiabacteria)、沙门氏菌(salmonella)、沙雷氏菌(serratia)、葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)、破伤风(tetanus)、曲霉属真菌(aspergillus)(烟曲霉(fumigatus)、黑曲霉(niger)等)、皮肤芽孢杆菌(blastomycesdermatitidis)、念珠菌属(candida)(白色念珠菌(albicans)、克柔念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、热带念珠菌(tropicalis)等)、新生隐球菌(cryptococcusneoformans)、属毛霉菌目(genusmucorales)(毛霉菌(mucor)、犁头霉(absidia)、根霉菌(rhizopus))、申克氏胞丝菌(sporothrixschenkii)、巴西副球孢子菌(paracoccidioidesbrasiliensis)、粗球孢子菌(coccidioidesimmitis)、荚膜组织胞浆菌(histoplasmacapsulatum)、钩端螺旋体病(leptospirosis)、伯氏疏螺旋体(borreliaburgdorferi)、寄生蠕虫病(helminthparasite)(钩虫、绦虫、吸虫、扁虫(例如血吸虫(schistosomia))、贾第虫(giardialambia)、旋毛虫(trichinella)、脆双核阿米巴(dientamoebafragilis)、布氏锥虫(trypanosomabrucei)、克氏锥虫(trypanosomacruzi)和杜氏利什曼原虫(leishmaniadonovani))。这种抗体可从多种来源商购，或者可以通过用这种抗原使小鼠或其它动物免疫获得(包括产生单克隆抗体)。下面提供了示例性抗体，其vh和vl结构域可用于构建能够结合排列在病原体感染细胞的表面上的病原体抗原的分子，另外的抗体在本领域是已知的。1.示例性抗-hivenv抗体hiv的env蛋白是示例性的病原体相关抗原，并且结合hiv的env蛋白的抗体是示例性的能够结合病原体相关抗原的抗体。hiv-1感染的初始步骤伴随着细胞表面cd4结合至三聚体hiv-1包膜糖蛋白(env)、跨膜糖蛋白(gp41)和表面糖蛋白(gp120)的异源二聚体发生。gp120和gp41糖蛋白初始被合成为单个gp160多肽，其随后被切割以产生非共价缔合的gp120/gp41复合物。env的胞外结构域是质量约140kda的异源二聚体，由整个gp120组分和约20kda的gp41构成(harris,a.等(2011)“trimerichiv-1glycoproteingp140immunogensandnativehiv-1envelopeglycoproteinsdisplaythesameclosedandopenquaternarymoleculararchitectures,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)108(28):11440-11445)。免疫特异性地结合至env蛋白的抗体可商购并且已经描述在现有技术中(参见，例如genbank登录号afq31503；buchacher,a.等(1994)“generationofhumanmonoclonalantibodiesagainsthiv-1proteins；electrofusionandepstein-barrvirustransformationforperipheralbloodlymphocyteimmortalization,”aidsres.hum.retroviruses10(4):359-369；shen,r.(2010)“gp41-specificantibodyblockscell-freehivtype1transcytosisthroughhumanrectalmucosaandmodelcolonicepithelium,”j.immunol.184(7):3648-3655；wo2012/162068；和wo2016/054101)。结合至hivenv的示例性抗体包括“7b2”(genbank登录号afq31503)和“a32”(pct公开号wo2014/159940)。抗体a32的多个vh结构域已经在现有技术中报道其在报道的框架区1和/或4中具备最小的改变(参见，例如蛋白质数据库登录号(proteindatabaseaccessionnumber)pdb:4ybl_h,us2015/0239961和wo2006/044410)。任意这些变体抗体a32vh结构域可根据本发明采用。7b2的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:166)显示在下面(cdr残基用下划线显示)：7b2的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:167)显示在下面(cdr残基用下划线显示)：a32的示例性vh结构域的氨基酸序列(seqidno:168)显示在下面(cdr残基用下划线显示)：其中：x是l或ma32的这种示例性vh结构域的氨基酸序列(seqidno:209)，其中是l，显示在下面(cdr残基用下划线显示)：a32的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:169)显示在下面(cdr残基用下划线显示)：本申请具体地包括并且涵盖能够结合至hiv的hiv结合分子(例如，hivxcd3双特异性结合分子)，以及具体的这样的结合分子，其包含抗hiv单克隆抗体7b2、a32或者在wo2016/054101、wo2017/011413、wo2017/011414中公开的任意抗hiv抗体的vl和/或vh结构域，和/或vl结构域的cdrl中的1个、2个或所有3个和/或vh结构域的cdrh中的1个、2个或所有3个。本发明具体地包括并且涵盖在wo2014/159940、wo2015/184203、wo2017/011413、和wo2017/011414中提供的示例性hivxcd3双特异性结合分子。本发明另外具体地包括并且涵盖能够结合至hiv、cd3和cd8的hivxcd3xcd8三特异性结合分子，以及具体的这样的三特异性结合分子，其包含抗hiv单克隆抗体7b2或a32或者在wo2015/184203、wo2016/054101、wo2017/011413、wo2017/011414中公开的任意抗hiv单克隆抗体的vl和/或vh结构域，和/或vl结构域的cdrl中的1个、2个或所有3个和/或vh结构域的cdrh中的1个、2个或所有3个，和/或在wo2015/184203中提供的任意抗cd8单克隆抗体的vl和/或vh结构域，和/或vl结构域的cdrl中的1个、2个或所有3个和/或vh结构域的cdrh中的1个、2个或所有3个。2.示例性抗-rsv糖蛋白f抗体进一步例证性的病原体相关抗原是rsv糖蛋白f。示例性抗rsv糖蛋白f抗体是帕利珠单抗(palivizumab)(参见，例如蛋白质数据库(proteindatabank)(pdb)id号2hwz)。可替选的抗rsv糖蛋白f抗体包括莫维珠单抗(motavizumab)(参见，例如pdbid号3ixt)以及帕利珠单抗变体，其已经被改造以从帕利珠单抗的cdrl1中去除半胱氨酸残基。帕利珠单抗变体的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:170)显示在下面(cdr残基用下划线显示)：帕利珠单抗变体的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:171)显示在下面(cdr残基用下划线显示)：vii.本发明的示例性结合分子如下所讨论，利用几种具有不同结构的daxcd3结合分子，包括能够介导肿瘤细胞的重定向杀伤的分子(例如，“dart-a”-型双抗体或“dart-b”-型双抗体或三价-型分子，如下所述)在内，对本发明进行说明。a.dart-a-型双抗体dart-a-型双抗体是能够结合cd3和疾病抗原(例如，癌抗原)的双特异性双抗体，其不包含fc结构域。本文提供的是示例性dart-a-型双抗体，其由具有一个用于cd3的结合位点和一个用于癌抗原cd123的结合位点的两条多肽链构成(参见，例如，图1)。示例性dart-a-型双抗体(命名为“dart-a-wt”)的第一多肽链具有seqidno:172的氨基酸序列：这种示例性dart-a-型双抗体的所述第一多肽链的残基1-113对应于cd123mab1的vl结构域(seqidno:162)。这种示例性dart-a-型双抗体的所述第一多肽链的残基114-121(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。这种示例性dart-a-型双抗体的所述第一多肽链的残基122-246对应于cd3mab1的vh结构域(seqidno:55)，其中kabat位置65(带双下划线的)是天冬氨酸(d)。这种示例性dart-a-型双抗体的所述第一多肽链的残基247-252(带下划线的)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。这种示例性dart-a-型双抗体的所述第一多肽链的残基253-280对应于异源二聚体-促进“k-螺旋”(seqidno:30)。这种示例性dart-a-型双抗体dart-a-wt的第二多肽链具有seqidno:173的氨基酸序列：这种示例性dart-a-型双抗体dart-a-wt的所述第二多肽链的残基1-110对应于cd3mab1的vl结构域(seqidno:56)。这种示例性dart-a-型双抗体的所述第二多肽链的残基111-118(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。这种示例性dart-a-型双抗体的所述第二多肽链的残基119-238对应于cd123mab1的vh结构域(seqidno:163)。这种示例性dart-a-型双抗体的所述第二多肽链的残基239-244(带下划线的)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。这种示例性dart-a-型双抗体的所述第二多肽链的残基245-272对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:29)。如鉴于本公开内容将会认识到的，具有可替选疾病抗原的结合位点和/或具有变体抗cd3抗体的cd3结合结构域(即，vcd3-结合结构域)的另外的dart-a-型双抗体可同样被构建(通过利用这种抗体的vl和vh结构域代替示例性dart-a-型双抗体的vl和vh结构域)。类似地，如本文所提供，可同样构建可替选的dart-a-型分子，其并入可替选的连接体和/或可替选的异源二聚体-促进结构域。例如，产生一组示例性的cd123xcd3dart-a-型双抗体，其具有与本文所提供的dart-a-wt双抗体相同的结构，但包含上文提供的cd3mab1变体(m1-m26)之一的vl和vh结构域。该组的每个示例性cd123xcd3dart-a-型双抗体的第一多肽链具有seqidno:seqidno:189的氨基酸序列：其中：是t、d、或e；是y、d或t；是a或g；是d或g；是g、d、e、或k；是f或i；是g或i；是y、a、g、或q；是s或t；是w、f、或y；并且是y或e。该组的示例性dart-a-型双抗体的所述第一多肽链的残基1-113对应于cd123mab1的vl结构域(seqidno:162)。该组的示例性dart-a-型双抗体的所述第一多肽链的残基114-121(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16；带双下划线的)。该组的示例性dart-a-型双抗体的所述第一多肽链的残基122-246对应于cd3mab1m1-cd3mab1m22的vh结构域(seqidnos:64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104或106)。该组的示例性dart-a-型双抗体的残基247-252(带有单下划线)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。该组的示例性dart-a-型双抗体的所述第一多肽链的残基253-280对应于异源二聚体-促进“k-螺旋”(seqidno:30)。这种示例性dart-a-型双抗体的第二多肽链具有seqidno:190的氨基酸序列：其中：x1是g或d；x2是k或g；并且x3是l、e或q。该组的示例性dart-a-型双抗体的所述第二多肽链的残基1-110对应于cd3mab1m23–cd3mab1m26的vl结构域(seqidnos:108、110、112、和114)。该组的示例性dart-a-型双抗体的所述第二多肽链的残基111-118(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16；带双下划线的)。该组的示例性dart-a-型双抗体的所述第二多肽链的残基119-238对应于cd123mab1的vh结构域(seqidno:163)。该组的示例性dart-a-型双抗体的所述第二多肽链的残基239-244(带下划线的)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17；带有单下划线)。该组的示例性dart-a-型双抗体的所述第二多肽链的残基245-272对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:29)。该组的包含cd3mab1变体的vl和vh的示例性dart-a-型双抗体的氨基酸序列和命名被提供在下面的表8中。b.dart-b-型双抗体dart-b-型双抗体是能够结合cd3和疾病抗原(例如，癌抗原或传染病抗原)的双特异性双抗体，其包含fc结构域。本文提供的是示例性dart-b-型双抗体(表9)，其由三条多肽链构成并且具有一个用于cd3的结合位点和一个用于癌抗原cd123、5t4或cd19的结合位点(参见，例如，图4a)。1.第一示例性dart-b-型双抗体cd123-wt(cd123xcd3mab1)第一示例性dart-b-型双抗体(被命名为“cd123-wt”)的第一多肽链具有seqidno:174的氨基酸序列：cd123-wt的所述第一多肽链的残基1-113对应于cd123mab1的vl结构域(seqidno:163)。cd123-wt的所述第一多肽链的残基114-121(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。cd123-wt的所述第一多肽链的残基122-246对应于cd3mab1的vh结构域(seqidno:55)，其中kabat位置65(带双下划线的)是天冬氨酸(d)。cd123-wt的所述第一多肽链的残基247-252(带下划线的)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。cd123-wt的所述第一多肽链的残基253-280对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:29)。cd123-wt的所述第一多肽链的残基281-283对应于ggg连接体。cd123-wt的所述第一多肽链的残基284-293(带下划线的)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。cd123-wt的所述第一多肽链的残基294-510对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。cd123-wt的第二多肽链具有seqidno:175的氨基酸序列：cd123-wt的所述第二多肽链的残基1-110对应于cd3mab1的vl结构域(seqidno:56)。cd123-wt的所述第二多肽链的残基111-118(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。cd123-wt的所述第二多肽链的残基119-238对应于cd123mab1的vh结构域(seqidno:162)。cd123-wt的所述第二多肽链的残基239-244(带下划线的)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。cd123-wt的所述第二多肽链的残基245-272对应于异源二聚体-促进“k-螺旋”(seqidno:30)。cd123-wt的第三多肽链具有seqidno:176的氨基酸序列：cd123-wt的所述第三多肽链的残基1-10对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。cd123-wt的所述第三多肽链的残基10-227对应于igg1“带有臼的”ch2-ch3结构域(seqidno:50)。如将会认识到的，cd123-wt的第三多肽链不包含任何表位结合结构域并且因此可用于各种具有这种dart-b-型结构的daxcd3结合分子。2.第二示例性dart-b-型双抗体cd123-m1(cd123xcd3mab1m1)第二示例性dart-b-型双抗体类似于上述cd123-wt双抗体，但包含cd3mab1m1的vh结构域并且被命名为“cd123-m1”。如上所示，cd3mab1m1是cd3mab1的低亲和力变体(也被称为“cd3mab1低”)。还如上所示，cd3mab1m1的vl结构域具有与cd3mab1的vl结构域相同的氨基酸序列。因此，第二示例性dart-b-型双抗体(cd123-m1)的第一多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:177)：cd123-m1的所述第一多肽链的残基1-113对应于cd123mab1的vl结构域(seqidno:163)。cd123-m1的所述第一多肽链的残基114-121(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。cd123-m1的所述第一多肽链的残基122-246对应于cd3mab1m1的vh结构域(seqidno:55)，其中kabat位置65(带双下划线的)是天冬氨酸(d)。cd123-m1的所述第一多肽链的残基247-252(带下划线的)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。cd123-m1的所述第一多肽链的残基253-280对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:29)。cd123-m1的所述第一多肽链的残基281-283对应于ggg连接体。cd123-m1的所述第一多肽链的残基284-293(带下划线的)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。cd123-m1的所述第一多肽链的残基294-510对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。因为cd3mab1m1的vl结构域与cd3mab1的vl结构域相同，所以cd123-m1的所述第二多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第二多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:175)。类似地，cd123-m1的所述第三多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第三多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:176)。3.第三示例性dart-b-型双抗体cd123-m2(cd123xcd3mab1m2)第三示例性dart-b-型双抗体类似于上述cd123-m1双抗体，但包含cd3mab1m2的所述vh结构域并且被命名为被命名为“cd123-m2”。如上所示，cd3mab1m2具有比cd3mab1快的解离率，并且因此也被称为“cd3mab1快”。还如上所示，cd3mab1m2的所述vl结构域具有与cd3mab1的所述vl结构域相同的氨基酸序列。因此，第三示例性dart-b-型双抗体(cd123-m2)的第一多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:178)：cd123-m2的所述第一多肽链的残基1-113对应于cd123mab1的vl结构域(seqidno:163)。cd123-m2的所述第一多肽链的残基114-121(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。cd123-m2的所述第一多肽链的残基122-246对应于cd3mab1m2的vh结构域(seqidno:59)，其中kabat位置65(带双下划线的)是天冬氨酸(d)。cd123-m2的所述第一多肽链的残基247-252(带下划线的)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。cd123-m2的所述第一多肽链的残基253-280对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:29)。cd123-m2的所述第一多肽链的残基281-283对应于ggg连接体。cd123-m2的所述第一多肽链的残基284-293(带下划线的)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。cd123-m2的所述第一多肽链的残基294-510对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。因为cd3mab1m2的所述vl结构域与cd3mab1的所述vl结构域相同，所以cd123-m2的所述第二多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第二多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:175)。类似地，cd123-m2的所述第三多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第三多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:176)。4.第四示例性dart-b-型双抗体cd123-m18(cd123xcd3mab1m18)第四示例性dart-b-型双抗体类似于上述cd123-m2双抗体，但包含cd3mab1m18的所述vh结构域并且被命名为“cd123-m18”。如上所示，cd3mab1m18的所述vl结构域具有与cd3mab1的所述vl结构域相同的氨基酸序列。因此，第四示例性dart-b-型双抗体(cd123-m18)的第一多肽链具有氨基酸序列(seqidno:179)：cd123-m18的所述第一多肽链的残基1-113对应于cd123mab1的所述vl结构域(seqidno:163)。cd123-m18的所述第一多肽链的残基114-121(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。cd123-m18的所述第一多肽链的残基122-246对应于cd3mab1m18的所述vh结构域(seqidno:98)，其中kabat位置65(带双下划线的)是天冬氨酸(d)。cd123-m18的所述第一多肽链的残基247-252(带下划线的)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。cd123-m18的所述第一多肽链的残基253-280对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:29)。cd123-m18的所述第一多肽链的残基281-283对应于ggg连接体。cd123-m18的所述第一多肽链的残基284-293(带下划线的)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。cd123-m18的所述第一多肽链的残基294-510对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。因为cd3mab1m18的所述vl结构域与cd3mab1的所述vl结构域相同，所以cd123-m18的所述第二多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第二多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:175)。类似地，cd123-m18的所述第三多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第三多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:176)。5.第五示例性dart-b-型双抗体cd123-m13(cd123xcd3mab1m13)第五示例性dart-b-型双抗体类似于上述cd123-wt双抗体，但包含cd3mab1m13的所述vh结构域并且被命名为“cd123-m13”。如上所示，cd3mab1m13的所述vl结构域具有与cd3mab1的所述vl结构域相同的氨基酸序列。因此，第五示例性dart-b-型双抗体(cd123-m13)的第一多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:198)：cd123-m13的所述第一多肽链的残基1-113对应于cd123mab1的vl结构域(seqidno:163)。cd123-m13的所述第一多肽链的残基114-121(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。cd123-m13的所述第一多肽链的残基122-246对应于cd3mab1m13的vh结构域(seqidno:88)，其中kabat位置65(带双下划线的)是天冬氨酸(d)。cd123-m13的所述第一多肽链的残基247-252(带下划线的)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。cd123-m13的所述第一多肽链的残基253-280对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:29)。cd123-m13的所述第一多肽链的残基281-283对应于ggg连接体。cd123-m13的所述第一多肽链的残基284-293(带下划线的)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。cd123-m13的所述第一多肽链的残基294-510对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。因为cd3mab1m13的所述vl结构域与cd3mab1的所述vl结构域相同，所以cd123-m13的所述第二多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第二多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:175)。类似地，cd123-m1的第三多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的第三多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:176)。6.第六示例性dart-b-型双抗体cd123-m17(cd123xcd3mab1m17)第六示例性dart-b-型双抗体类似于上述cd123-wt双抗体，但包含cd3mab1m17的所述vh结构域并且被命名为“cd123-m17”。如上所示，cd3mab1m17的所述vl结构域具有与cd3mab1的所述vl结构域相同的氨基酸序列。因此，第六示例性dart-b-型双抗体(cd123-m17)的第一多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:199)：cd123-m17的所述第一多肽链的残基1-113对应于cd123mab1的所述vl结构域(seqidno:163)。cd123-m17的所述第一多肽链的残基114-121(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。cd123-m17的所述第一多肽链的残基122-246对应于cd3mab1m17的所述vh结构域(seqidno:96)，其中kabat位置65(带双下划线的)是天冬氨酸(d)。cd123-m17的所述第一多肽链的残基247-252(带下划线的)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。cd123-m17的所述第一多肽链的残基253-280对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:29)。cd123-m17的所述第一多肽链的残基281-283对应于ggg连接体。cd123-m17的所述第一多肽链的残基284-293(带下划线的)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。cd123-m17的所述第一多肽链的残基294-510对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。因为cd3mab1m17的所述vl结构域与cd3mab1的所述vl结构域相同，所以cd123-m17的所述第二多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第二多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:175)。类似地，cd123-m17的所述第三多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第三多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:176)。7.第七示例性dart-b-型双抗体cd123-m19(cd123xcd3mab1m19)第七示例性dart-b-型双抗体类似于上述cd123-wt双抗体，但包含cd3mab1m19的所述vh结构域并且被命名为“cd123-m19”。如上所示，cd3mab1m19的所述vl结构域具有与cd3mab1的所述vl结构域相同的氨基酸序列。因此，第七示例性dart-b-型双抗体(cd123-m19)的第一多肽链具有下列的氨基酸序列(seqidno:200)：cd123-m19的所述第一多肽链的残基1-113对应于cd123mab1的所述vl结构域(seqidno:163)。cd123-m19的所述第一多肽链的残基114-121(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。cd123-m19的所述第一多肽链的残基122-246对应于cd3mab1m19的所述vh结构域(seqidno:100)，其中kabat位置65(带双下划线的)是天冬氨酸(d)。cd123-m19的所述第一多肽链的残基247-252(带下划线的)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。cd123-m19的所述第一多肽链的残基253-280对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:29)。cd123-m19的所述第一多肽链的残基281-283对应于ggg连接体。cd123-m1的所述第一多肽链的残基284-293(带下划线的)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。cd123-m19的所述第一多肽链的残基294-510对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。因为cd3mab1m19的所述vl结构域与cd3mab1的所述vl结构域相同，所以cd123-m19的所述第二多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第二多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:175)。类似地，cd123-m1的所述第三多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第三多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:176)。8.第八示例性dart-b-型双抗体5t4-wt(5t4xcd3mab1)第八示例性dart-b-型双抗体类似于上述cd123-m18双抗体，但包含5t4结合结构域，而不是cd123-m18双抗体的cd123结合结构域。此外，第八示例性dart-b-型双抗体包含cd3mab1的所述vh结构域。该第八示例性dart-b-型双抗体被命名为“5t4-wt”。因此，第八示例性dart-b-型双抗体(5t4-wt)的第一多肽链具有氨基酸序列(seqidno:180)：5t4-wt的所述第一多肽链的残基1-107对应于5t4mab1的所述vl结构域(seqidno:157)。5t4-wt的所述第一多肽链的残基108-115(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。5t4-wt的所述第一多肽链的残基116-240对应于cd3mab1的所述vh结构域(seqidno:55)，其中kabat位置65(带双下划线的)是甘氨酸(g)。5t4-wt的所述第一多肽链的残基241-246(带下划线的)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。5t4-wt的所述第一多肽链的残基247-274对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:29)。5t4-wt的所述第一多肽链的残基275-277对应于ggg连接体。5t4-wt的所述第一多肽链的残基278-287(带下划线的)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。5t4-wt的所述第一多肽链的残基288-504对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。5t4-wt的第二多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:181)：5t4-wt的所述第二多肽链的残基1-110对应于cd3mab1的所述vl结构域(seqidno:56)。5t4-wt的所述第二多肽链的残基111-118(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。5t4-wt的所述第二多肽链的残基119-236对应于5t4mab1的所述vh结构域(seqidno:156)。5t4-wt的所述第二多肽链的残基237-242(带下划线的)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。5t4-wt的所述第二多肽链的残基243-280对应于异源二聚体-促进“k-螺旋”(seqidno:30)。5t4-wt的第三多肽链具有与cd123-wt双抗体的第三多肽链相同的氨基酸序列(即，seqidno:176)。9.第九示例性dart-b-型双抗体5t4-m1(5t4xcd3mab1m1)第九示例性dart-b-型双抗体类似于上述5t4-wt双抗体，但包含cd3mab1m1的所述vh结构域并且被命名为“5t4-m1”。因此，第九示例性dart-b-型双抗体(5t4-m1)的第一多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:182)：5t4-m1的所述第一多肽链的残基1-107对应于5t4mab1的所述vl结构域(seqidno:157)。5t4-m1的所述第一多肽链的残基108-115(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。5t4-m1的所述第一多肽链的残基116-240对应于cd3mab1m1的所述vh结构域(seqidno:64)，其中kabat位置65(带双下划线的)是天冬氨酸(d)。5t4-m1的所述第一多肽链的残基241-246(带下划线的)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。5t4-m1的所述第一多肽链的残基247-274对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:29)。5t4-m1的所述第一多肽链的残基275-277对应于ggg连接体。5t4-m1的所述第一多肽链的残基278-287(带下划线的)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。5t4-m1的所述第一多肽链的残基288-504对应于theigg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。因为cd3mab1m1的所述vl结构域与cd3mab1的所述vl结构域相同，所以5t4-m1的所述第二多肽链的氨基酸序列与5t4-wt双抗体的所述第二多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:181)。类似地，5t4-m1的所述第三多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第三多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:176)。10.第十示例性dart-b-型双抗体5t4-m2(5t4xcd3mab1m2)第十示例性dart-b-型双抗体类似于上述5t4-m1双抗体，但包含cd3mab1m2的所述vh结构域并且被命名为“5t4-m2”。因此，第十示例性dart-b-型双抗体(5t4-m2)的第一多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:183)：5t4-m2的所述第一多肽链的残基1-107对应于5t4mab1的所述vl结构域(seqidno:157)。5t4-m2的所述第一多肽链的残基108-115(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。5t4-m2的所述第一多肽链的残基116-240对应于cd3mab1m2的所述vh结构域(seqidno:66)，其中kabat位置65(带双下划线的)是天冬氨酸(d)。5t4-m2的所述第一多肽链的残基241-246(带下划线的)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。5t4-m2的所述第一多肽链的残基247-274对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:29)。5t4-m2的所述第一多肽链的残基275-277对应于ggg连接体。5t4-m2的所述第一多肽链的残基278-287(带下划线的)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。5t4-m2的所述第一多肽链的残基288-504对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。因为cd3mab1m2的所述vl结构域与cd3mab1的所述vl结构域相同，所以5t4-m2的所述第二多肽链的氨基酸序列与5t4-wt双抗体的所述第二多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:181)。类似地，5t4-m2的所述第三多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第三多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:176)。11.第十一示例性dart-b-型双抗体5t4-m18(5t4xcd3mab1m18)第十一示例性dart-b-型双抗体类似于上述5t4-wt双抗体，但包含cd3mab1m18的所述vh结构域并且被命名为“5t4-m18”。因此，第十一示例性dart-b-型双抗体(5t4-m18)的第一多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:184)：5t4-m18的所述第一多肽链的残基1-107对应于5t4mab1的所述vl结构域(seqidno:157)。5t4-m18的所述第一多肽链的残基108-115(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。5t4-m18的所述第一多肽链的残基116-240对应于cd3mab1m18的所述vh结构域(seqidno:98)，其中kabat位置65(带双下划线的)是天冬氨酸(d)。5t4-m18的所述第一多肽链的残基241-246(带下划线的)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。5t4-m18的所述第一多肽链的残基247-274对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:29)。5t4-m18的所述第一多肽链的残基275-277对应于ggg连接体。5t4-m18的所述第一多肽链的残基278-287(带下划线的)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。5t4-m18的所述第一多肽链的残基288-504对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。因为cd3mab1m18的所述vl结构域与cd3mab1的所述vl结构域相同，所以5t4-m18的所述第二多肽链的氨基酸序列与5t4-wt双抗体的所述第二多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:181)。类似地，5t4-m18的所述第三多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第三多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:176)。12.第十二示例性dart-b-型双抗体hiv-wt(hivxcd3mab1)第十二示例性dart-b-型双抗体类似于上述cd123-wt双抗体，但包含抗hiv抗体a32的hiv结合结构域，而不是cd123-wt双抗体的cd123结合结构域。该第十二示例性dart-b-型双抗体被命名为“hiv-wt”。因此，第十二示例性dart-b-型双抗体(hiv-wt)的第一多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:185):hiv-wt的所述第一多肽链的残基1-110对应于a32的所述vl结构域(seqidno:169)。hiv-wt的所述第一多肽链的残基111-118(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。hiv-wt的所述第一多肽链的残基119-243对应于cd3mab1的所述vh结构域(seqidno:55)，其中kabat位置65(带双下划线的)是甘氨酸(g)。hiv-wt的所述第一多肽链的残基244-248(带下划线的)对应于连接体2(astkg；seqidno:21；带有单下划线)。hiv-wt的所述第一多肽链的残基249-276对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:31)。hiv-wt的所述第一多肽链的残基277-279对应于ggg连接体。hiv-wt的所述第一多肽链的残基280-289(带下划线的)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40；带有单下划线)。hiv-wt的所述第一多肽链的残基290-506对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。hiv-wt的所述第二多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:186)：hiv-wt的所述第二多肽链的残基1-110对应于cd3mab1的所述vl结构域(seqidno:56)。hiv-wt的所述第二多肽链的残基111-118(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。hiv-wt的所述第二多肽链的残基119-241对应于a32的所述vh结构域(seqidno:209(即，seqidno:168，其中x是l))。hiv-wt的所述第二多肽链的残基242-246(带下划线的)对应于连接体2(astkg；seqidno:21)。hiv-wt的所述第二多肽链的残基247-274对应于异源二聚体-促进“k-螺旋”(seqidno:32)。hiv-wt的第三多肽链具有与cd123-wt双抗体的第三多肽链相同的氨基酸序列(即，seqidno:176)。13.第十三示例性dart-b-型双抗体hiv-m18(hivxcd3mab18)第十三示例性dart-b-型双抗体类似于上述hiv-wt双抗体，但包含cd3mab1m18的所述vh结构域。该示例性dart-b-型双抗体被命名为“hiv-m18”。因此，第十三示例性dart-b-型双抗体(hiv-m18)的第一多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:196)：hiv-m18的所述第一多肽链的残基1-110对应于a32的所述vl结构域(seqidno:169)。hiv-m18的所述第一多肽链的残基111-118(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。hiv-m18的所述第一多肽链的残基119-243对应于cd3mab1m18的所述vh结构域(seqidno:55)，其中kabat位置65(带双下划线的)是甘氨酸(g)。hiv-m18的所述第一多肽链的残基244-248(带下划线的)对应于连接体2(astkg；seqidno:21；带有单下划线)。hiv-m18的所述第一多肽链的残基249-276对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:31)。hiv-m18的所述第一多肽链的残基277-279对应于ggg连接体。hiv-m18的所述第一多肽链的残基280-289(带下划线的)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40；带有单下划线)。hiv-m18的所述第一多肽链的残基290-506对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。因为cd3mab1m18的所述vl结构域与cd3mab1的所述vl结构域相同，所以hiv-m18的所述第二多肽链的氨基酸序列与hiv-wt双抗体的所述第二多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:186)。类似地，hiv-m18的所述第三多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第三多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:176)。14.第十四示例性dart-b-型双抗体cd19-wt(cd19xcd3mab1)第十四示例性dart-b-型双抗体类似于上述hiv-wt双抗体，但包含cd19mab1，而不是a32结合结构域。该第十四示例性dart-b-型双抗体被命名为“cd19-wt”。因此，第十四示例性dart-b-型双抗体(cd19-wt)的第一多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:191)：cd19-wt的所述第一多肽链的残基1-106对应于cd19mab1的所述vl结构域(seqidno:165)。cd19-wt的所述第一多肽链的残基107-114(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。cd19-wt的所述第一多肽链的残基115-239对应于cd3mab1的所述vh结构域(seqidno:55)，其中kabat位置65(带双下划线的)是甘氨酸(g)。cd19-wt的所述第一多肽链的残基240-244(带下划线的)对应于连接体2(astkg；seqidno:21；带有单下划线)。cd19-wt的所述第一多肽链的残基245-272对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:31)。cd19-wt的所述第一多肽链的残基273-275对应于ggg连接体(带双下划线的)。cd19-wt的所述第一多肽链的残基276-285(带有单下划线)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。cd19-wt的所述第一多肽链的残基286-502对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。cd19-wt的所述第二多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:192)：cd19-wt的所述第二多肽链的残基1-110对应于cd3mab1的所述vl结构域(seqidno:56)。cd19-wt的所述第二多肽链的残基111-118(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。cd19-wt的所述第二多肽链的残基119-238对应于cd19mab1的所述vh结构域(seqidno:164)。cd19-wt的所述第二多肽链的残基239-243(带下划线的)对应于连接体2(astkg；seqidno:21)。cd19-wt的所述第二多肽链的残基244-271对应于异源二聚体-促进“k-螺旋”(seqidno:32)。cd19-wt的第三多肽链具有与cd123-wt双抗体的第三多肽链相同的氨基酸序列(即，seqidno:176)。15.第十五示例性dart-b-型双抗体cd19-m18(cd19xcd3mab1m18)第十五示例性dart-b-型双抗体类似于上述cd19-wt双抗体，但包含cd3mab1m18的所述vh结构域。该第十五示例性dart-b-型双抗体被命名为“cd19-m18”。因此，第十五示例性dart-b-型双抗体(cd19-m18)的第一多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:197)：cd19-m18的所述第一多肽链的残基1-106对应于cd19mab1的所述vl结构域(seqidno:165)。cd19-m18的所述第一多肽链的残基107-114(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。cd19-m18的所述第一多肽链的残基115-239对应于cd3mab1m18的所述vh结构域(seqidno:98)，其中kabat位置65(带双下划线的)是甘氨酸(g)。cd19-m18的所述第一多肽链的残基240-244(带下划线的)对应于连接体2(astkg；seqidno:21；带有单下划线)。cd19-m18的所述第一多肽链的残基245-272对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:31)。cd19-m18的所述第一多肽链的残基273-275对应于ggg连接体。cd19-m18的所述第一多肽链的残基276-285(带有单下划线)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。cd19-m18的所述第一多肽链的残基286-502对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。因为cd3mab1m18的所述vl结构域与cd3mab1的所述vl结构域相同，所以cd19-m18的所述第二多肽链的氨基酸序列与cd19-wt双抗体的所述第二多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:192)。类似地，cd19-m18的第三多肽链具有cd123-wt双抗体的第三多肽链相同的氨基酸序列(即，seqidno:176)。16.第十六示例性dart-b-型双抗体cd19.1-m18(cd19.1xcd3mab1m18)第十六示例性dart-b-型双抗体类似于上述cd123-m18双抗体，但包含cd19结合结构域，其包含cd19mab1的可替选vl结构域，而不是cd123-m18的cd123结合结构域。该示例性dart-b-型双抗体被命名为“cd19.1-m18”。如上所示，cd3mab1m18的所述vl结构域具有与cd3mab1的所述vl结构域相同的氨基酸序列。因此，第十六示例性dart-b-型双抗体(cd19.1-m18)的第一多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:193)：cd19.1-m18的所述第一多肽链的残基1-106对应于cd19mab1的可替选vl结构域(seqidno:195)。cd19.1-m18的所述第一多肽链的残基107-114(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。cd19.1-m18的所述第一多肽链的残基115-239对应于cd3mab1m18的所述vh结构域(seqidno:98)，其中kabat位置65(带双下划线的)是天冬氨酸(d)。cd19.1-m18的所述第一多肽链的残基240-245(带有单下划线)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。cd19.1-m18的所述第一多肽链的残基246-273对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:29)。cd19.1-m18的所述第一多肽链的残基274-276对应于ggg连接体。cd19.1-m18的所述第一多肽链的残基277-286(带有单下划线)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。cd19.1-m18的所述第一多肽链的残基287-503对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。cd19.1-m18的所述第二多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:194)：cd19.1-m18的所述第二多肽链的残基1-110对应于cd3mab1的所述vl结构域(seqidno:56)。cd19.1-m18的所述第二多肽链的残基111-118(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。cd19.1-m18的所述第二多肽链的残基119-238对应于cd19mab1的所述vh结构域(seqidno:164)。cd19.1-m18的所述第二多肽链的残基239-244(带有单下划线)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。cd19.1-m18的所述第二多肽链的残基245-272对应于异源二聚体-促进“k-螺旋”(seqidno:30)。cd19.1-m18的第三多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的第三多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:176)。17.第十七示例性dart-b-型双抗体cd19.1-m13(cd19.1xcd3mab1m13)第十七示例性dart-b-型双抗体类似于上述cd19.1-m18双抗体，但包含cd3mab1m13的所述vh结构并且被命名为“cd19.1-m13”。如上所示，cd3mab1m13的所述vl结构域具有与cd3mab1的所述vl结构域相同的氨基酸序列。因此，第十七示例性dart-b-型双抗体(cd19.1-m13)的第一多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:201)：cd19.1-m13的所述第一多肽链的残基1-106对应于cd19mab1的可替选vl结构域(seqidno:195)。cd19.1-m13的所述第一多肽链的残基107-114(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。cd19.1-m13的所述第一多肽链的残基115-239对应于cd3mab1m13的所述vh结构域(seqidno:88)，其中kabat位置65(带双下划线的)是天冬氨酸(d)。cd19.1-m13的所述第一多肽链的残基240-245(带有单下划线)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。cd19.1-m13的所述第一多肽链的残基246-273对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:29)。cd19.1-m13的所述第一多肽链的残基274-276对应于ggg连接体。cd19.1-m13的所述第一多肽链的残基277-286(带有单下划线)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。cd19.1-m13的所述第一多肽链的残基287-503对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。因为cd3mab1m13的所述vl结构域与cd3mab1的所述vl结构域相同，所以cd19.1-m13的所述第二多肽链的氨基酸序列与cd19.1-m18双抗体的所述第二多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:194)。cd19.1-m13的所述第三多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第三多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:176)。18.第十八示例性dart-b-型双抗体cd19.1-m17(cd19.1xcd3mab1m17)第十八示例性dart-b-型双抗体类似于上述cd19.1-m18双抗体，但包含cd3mab1m17的所述vh结构域并且被命名为“cd19.1-m17”。如上所示，cd3mab1m17的所述vl结构域具有与cd3mab1的所述vl结构域相同的氨基酸序列。因此，第十八示例性dart-b-型双抗体(cd19.1-m17)的第一多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:202)：cd19.1-m17的所述第一多肽链的残基1-106对应于cd19mab1的可替选vl结构域(seqidno:195)。cd19.1-m17的所述第一多肽链的残基107-114(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。cd19.1-m17的所述第一多肽链的残基115-239对应于cd3mab1m17的所述vh结构域(seqidno:96)，其中kabat位置65(带双下划线的)是天冬氨酸(d)。cd19.1-m17的所述第一多肽链的残基240-245(带有单下划线)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。cd19.1-m17的所述第一多肽链的残基246-273对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:29)。cd19.1-m17的所述第一多肽链的残基274-276对应于ggg连接体。cd19.1-m17的所述第一多肽链的残基277-286(带有单下划线)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。cd19.1-m17的所述第一多肽链的残基287-503对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。因为cd3mab1m17的所述vl结构域与cd3mab1的所述vl结构域相同，所以cd19.1-m17的所述第二多肽链的氨基酸序列与cd19.1-m18双抗体的所述第二多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:194)。cd19.1-m17的所述第三多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第三多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:176)。19.第十九示例性dart-b-型双抗体cd19.1-m19(cd19.1xcd3mab1m19)第十九示例性dart-b-型双抗体类似于上述cd19.1-m18双抗体，但包含cd3mab1m19的所述vh结构域并且被命名为“cd19.1-m19”。如上所示，cd3mab1m19的所述vl结构域具有与cd3mab1的所述vl结构域相同的氨基酸序列。因此，第十九示例性dart-b-型双抗体(cd19.1-m19)的第一多肽链具有下列氨基酸序列(seqidno:203)：cd19.1-m19的所述第一多肽链的残基1-106对应于cd19mab1的可替选vl结构域(seqidno:195)。cd19.1-m19的所述第一多肽链的残基107-114(带双下划线的)对应于连接体1(gggsgggg；seqidno:16)。cd19.1-m19的所述第一多肽链的残基115-239对应于cd3mab1m9的所述vh结构域(seqidno:100)，其中kabat位置65(带双下划线的)是天冬氨酸(d)。cd19.1-m19的所述第一多肽链的残基240-245(带有单下划线)对应于连接体2(ggcggg；seqidno:17)。cd19.1-m19的所述第一多肽链的残基246-273对应于异源二聚体-促进“e-螺旋”(seqidno:29)。cd19.1-m19的所述第一多肽链的残基274-276对应于ggg连接体。cd19.1-m19的所述第一多肽链的残基277-286(带有单下划线)对应于连接体dkthtcppcp(seqidno:40)。cd19.1-m19的所述第一多肽链的残基287-503对应于igg1“带有杵的”ch2-ch3结构域(seqidno:48)。因为cd3mab1m19的所述vl结构域与cd3mab1的所述vl结构域相同，所以cd19.1-m19的所述第二多肽链的氨基酸序列与cd19.1-m18双抗体的所述第二多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:194)。cd19.1-m13的所述第三多肽链的氨基酸序列与cd123-wt双抗体的所述第三多肽链的氨基酸序列相同(即，seqidno:176)。具体考虑的另外的cd19xcd3dart-b-型双抗体类似于上述cd19-wt(参见，第十四示例性dart-b-型双抗体)，但将包括cd3mab1m13、m17、或m19的所述vh结构域。这种双抗体将包括具有下列氨基酸序列之一的第一多肽链：用于包含cd3mab1m13的所述vh结构域的这种双抗体的seqidno:204如下：用于包含cd3mab1m17的所述vh结构域的这种双抗体的seqidno:205如下：用于包含cd3mab1m19的所述vh结构域的这种双抗体的seqidno:206如下：这种双抗体的所述第二多肽链将具有cd19-wt的相同氨基酸序列(即，seqidno:192)并且这种双抗体的所述第三多肽链将具有与cd123-wt的所述第三多肽链相同的氨基酸序列(即，seqidno:176)。如鉴于本公开将会认识到的，具有对于可替选疾病抗原的结合位点和/或具有可替选变体抗cd3抗体的cd3结合结构域(即，vcd3-结合结构域)的另外的dart-b-型双抗体可同样被构建(通过利用这种抗体的vl和vh结构域)。类似地，如本文所提供，可同样构建可替选的dart-b-型分子，其并入可替选的连接体和/或可替选的异源二聚体-促进结构域。可用于本发明方法的能够介导表达疾病抗原的细胞(例如，肿瘤细胞)的重定向杀伤的另外的示例性分子包括能够结合下列的双特异性分子：cd19和cd3(参见，例如，美国专利号7,235,641和wo2016/048938)；cd123和cd3(参见，例如，kuo,s.r.等,(2012)“engineeringacd123xcd3bispecificscfvimmunofusionforthetreatmentofleukemiaandeliminationofleukemiastemcells,”proteinengdessel.25:561-9；wo2015/026892；wo2016/086189)；gpa33和cd3(例如，wo2015/026894)；cea和cd3(例如，wo2013/012414；wo2017/118675)；b7-h3和cd3(例如，wo2017/030926)；her2和cd3(例如，wo2012/143524)；5t4和cd3(例如，wo2015/184203和wo2013/041687)，以及其它具有cd3结合结构域的分子(参见，例如，wo2013/026835、wo2013/158856、wo2014/110601、wo2016/182751、wo2017/053469等)。如鉴于本公开将会认识到的，本发明的vcd3-结合结构域可以被并入到这样的分子中。c.三价型分子三价型分子是能够结合高达三个不同表位的三价分子。具体地，本发明的三价型分子能够结合cd3和疾病抗原(例如，癌抗原或传染病抗原)并且可进一步结合另外的抗原诸如另外的疾病抗原(例如，癌抗原或传染病抗原)或在效应细胞表面上表达的另外抗原(例如，cd8)，或者可结合至cd3的第二表位或该疾病抗原的第二表位。三价型分子包含fc结构域。本文提供的是示例性三价型双抗体，其由四条多肽链构成并且具有一个对于cd3的结合位点，一个对于癌抗原cd123或对于癌抗原5t4的结合位点和一个对于cd8的结合位点(参见，例如，图6a)。本发明的示例性三价型分子可利用上面提供的dart-b-型双抗体的第一和第二多肽链结合下面提供的示例性第三和第四多肽链(其提供cd8结合结构域)产生。第一和第二多肽链形成cd3和da结合结构域，而第三和第四多肽链形成cd8结合结构域，第一和第三多肽链形成fc结构域。下面提供的示例性三价型分子各自并入具有seqidno:187的氨基酸序列的第三多肽链：这种示例性三价型分子的所述第三多肽链的残基1-121对应于抗cd8抗体trx2的所述vh结构域(seqidno:120)。这种示例性三价型分子的所述第三多肽链的残基121-219对应于igg1ch1结构域(seqidno:1)。这种示例性三价型分子的所述第三多肽链的残基220-234对应于igg1铰链结构域(seqidno:5)。残基235-451对应于igg1“带有臼的”ch2-ch3结构域(seqidno:50)。下面描述的示例性三价型分子各自并入具有seqidno:188的氨基酸序列的第四多肽链：这种示例性三价型分子的所述第四多肽链的残基1-106对应于抗cd8抗体trx2的所述vl结构域(seqidno:121)。残基107-213对应于clκ结构域(seqidno:14)。示例性三价型分子的多肽链的序列号(seqidnos.)被总结在表10中。1.第一示例性三价型分子t-cd123-wt(cd123mab1xcd3mab1xtrx2)第一示例性三价型分子(被命名为“t-cd123-wt”)包含cd123mab1的vh和vl结构域，cd3mab1的vh和vl结构域，和抗cd8抗体trx2的vh和vl结构域。如上所示，所述第一多肽链的氨基酸序列与上述cd123-wt双抗体的相同(seqidno:174)。类似地，所述第二多肽链的氨基酸序列与上述cd123-wt双抗体的相同(seqidno:175)。还如上所述，所有示例性三价型分子的第三和第四多肽链的氨基酸序列分别为seqidno:187和seqidno:188。2.第二示例性三价型分子t-cd123-m1(cd123mab1xcd3mab1m1xtrx2)第二示例性三价型分子(被命名为“t-cd123-m1”)包含cd123mab1的vh和vl结构域，cd3mab1m1的vh和vl结构域，以及trx2的vh和vl结构域。如上所示，所述第一多肽链的氨基酸序列与上述cd123-m1双抗体的相同(seqidno:177)。类似地，所述第二多肽链的氨基酸序列与上述cd123-wt双抗体的相同(seqidno:175)。还如上所示，所有示例性三价型分子的第三和第四多肽链的氨基酸序列分别是seqidno:187和seqidno:188。3.第三示例性三价型分子t-cd123-m2(cd123mab1xcd3mab1m2xtrx2)被命名为t-cd123-m2的第三示例性三价型分子包含cd123mab1的vh和vl结构域，cd3mab1m2的vh和vl结构域，和trx2的vh和vl结构域。如上所示，所述第一多肽链的氨基酸序列与上述cd123-m2双抗体的相同(seqidno:178)。类似地，所述第二多肽链的氨基酸序列与上述cd123-wt双抗体的相同(seqidno:175)。还如上所示，所有示例性三价型分子的第三和第四多肽链的氨基酸序列分别是seqidno:187和seqidno:188。4.第四示例性三价型分子t-cd123-m18(cd123mab1xcd3mab1m18xtrx2)被命名为t-cd123-m18的第四示例性三价型分子包含cd123mab1的vh和vl结构域，cd3mab1m18的vh和vl结构域，以及trx2的vh和vl结构域。如上所示，所述第一多肽链的氨基酸序列与上述cd123-m18双抗体的相同(seqidno:179)。类似地，所述第二多肽链的氨基酸序列与上述cd123-wt双抗体的相同(seqidno:175)。还如上所示，所有示例性三价型分子的第三和第四多肽链的氨基酸序列分别是seqidno:187和seqidno:188。如鉴于本公开将会认识到的，具有对于可替选疾病抗原的结合位点和/或具有可替选变体抗cd3抗体的cd3结合结构域(即，vcd3-结合结构域)的另外的三价型双抗体可同样被构建(通过利用这种抗体的vl和vh结构域)。类似地，如本文所提供，可同样构建可替选的三价型分子，其并入可替选的连接体和/或可替选的异源二聚体-促进结构域。可用于本发明方法的能够介导表达疾病抗原的细胞(例如，肿瘤细胞)的重定向杀伤的另外的示例性分子包括能够结合下列的三价分子：b7-h3、cd3和cd8(参见，例如，wo2015/184203)；5t4、cd3和cd8(参见，例如，wo2015/184203)；ror1、cd3和cd8(参见，例如，wo2015/184203和wo2017/106061)；hiv、cd3和cd8(参见，例如，wo2015/184203；wo2017/011413；和wo2017/011414)；gpa33、cd3和dr5(参见，例如，wo2015/184207)；epha2、cd3和dr5(参见，例如，wo2015/184207)；gpa33、cd3和epha2(参见，例如，wo2015/184207)；和其它三价分子(参见，例如，wo2016/105450；wo2016/115274；wo2017/180913)。如鉴于本公开将会认识到的，本发明的vcd3-结合结构域可被并入这样的分子中。viii.生产方法本发明的分子最优选地通过编码这种多肽的核酸分子的重组表达生产，如本领域所熟知的。本发明的多肽可方便地利用固相肽合成制备(merrifield,b.(1986)“solidphasesynthesis,”science232(4748):341-347；houghten,r.a.(1985)“generalmethodfortherapidsolid-phasesynthesisoflargenumbersofpeptides:specificityofantigen-antibodyinteractionatthelevelofindividualaminoacids,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)82(15):5131-5135；ganesan,a.(2006)“solid-phasesynthesisinthetwenty-firstcentury,”minirev.med.chem.6(1):3-10)。抗体可利用本领域已知的任何方法被重组制备并且被表达。抗体可通过首先分离从宿主动物制备的抗体、获得基因序列、和利用该基因序列在宿主细胞(例如cho细胞)中重组表达抗体而重组制备。可以采用的另一方法是在植物(例如，烟草)或转基因牛奶中表达抗体序列。在植物或牛奶中重组表达抗体的合适方法已经被公开(参见，例如peeters等(2001)“productionofantibodiesandantibodyfragmentsinplants,”vaccine19:2756；lonberg,n.等(1995)“humanantibodiesfromtransgenicmice,”int.rev.immunol13:65-93；和pollock等(1999)“transgenicmilkasamethodfortheproductionofrecombinantantibodies,”j.immunol.methods231:147-157)。制备抗体衍生物(例如人源化、单链等)的合适方法在本领域是已知的，并且在上面已经进行描述。在另一替选方案中，抗体可通过噬菌体展示技术重组制备(参见，例如美国专利号5,565,332、5,580,717、5,733,743、6,265,150；和winter,g.等(1994)“makingantibodiesbyphagedisplaytechnology,”annu.rev.immunol.12.433-455)。包含目标多核苷酸(例如，编码本发明的结合分子的多肽链的多核苷酸)的载体可通过许多合适手段中的任何一种引入到宿主细胞中，所述手段包括电穿孔；利用氯化钙、氯化铷、磷酸钙、deae-葡聚糖或其它物质的转染；微粒轰击；脂质转染和感染(例如，其中载体是感染剂，诸如牛痘病毒)。引入载体或多核苷酸的选择将常常取决于宿主细胞的特征。能够过表达异源dna的任何宿主细胞可用于表达目标多肽或蛋白的目的。合适的哺乳动物宿主细胞的非限制性实例包括但不限于cos、hela和cho细胞。本发明包括包含本发明的结合分子的氨基酸序列的多肽。本发明的多肽可通过本领域已知的程序制备。多肽可通过抗体的蛋白水解或其它降解、通过如上所述的重组方法(即，单个多肽或融合多肽)或通过化学合成产生。抗体的多肽、尤其高达约50个氨基酸的较短多肽，通过化学合成方便制备。化学合成的方法在本领域是已知的并且是可商购的。本发明包括所公开的结合分子的变体，其包括不显著影响这种分子的性能的功能上等同的多肽以及具有增加的或减少的活性的变体。多肽的修饰在本领域是常规实践并且不需要在本文进行详细描述。修饰的多肽的实例包括具有氨基酸残基的保守置换、没有显著不利地改变化学类似物的功能活性或用途的氨基酸的一个或多个缺失或添加的多肽。可彼此保守置换的氨基酸残基包括但不限于：甘氨酸/丙氨酸；丝氨酸/苏氨酸；缬氨酸/异亮氨酸/亮氨酸；天冬酰胺/谷氨酰胺；天冬氨酸/谷氨酸；赖氨酸/精氨酸；和苯丙氨酸/酪氨酸。这些多肽也包括糖基化和非糖基化的多肽，以及具有其它翻译后修饰(诸如，例如用不同糖的糖基化、乙酰化和磷酸化)的多肽。优选地，氨基酸置换将是保守的，即置换的氨基酸将具有与原始氨基酸相似的化学性能。这种保守置换是本领域已知的并且已经在上面提供实例。氨基酸修饰的范围可从改变或修饰一个或多个氨基酸至区域诸如可变结构域的完全重新设计。可变结构域中的变化可改变结合亲和性和/或特异性。修饰的其它方法包括利用本领域已知的偶联技术，其包括但不限于酶促方式、氧化置换和螯合。修饰可用于，例如连接用于免疫测试的标签，诸如连接用于放射性免疫测试的放射性部分。修饰的多肽利用本领域建立的程序制备并且可利用本领域已知的标准测试筛选。在一种实施方式中，提供了包含轻链、重链或者轻链和重链两者的融合多肽。在另一实施方式中，融合多肽包含异源免疫球蛋白恒定区。在另一实施方式中，融合多肽包含从表面上沉积的杂种瘤(publicly-depositedhybridoma)中产生的抗体的vh和vl结构域。为了本发明的目的，抗体融合蛋白包含特异性地结合cd3、或者cd3和疾病抗原两者的一个或多个多肽结构域，并且其包含天然分子中未连接到其上的另一氨基酸序列，例如来自另一区的异源序列或同源序列。本发明特别地涵盖缀合到诊断或治疗部分的这种结合分子(例如，抗体、双抗体、三价结合分子等)。为了诊断目的，本发明的结合分子可被偶联到可检测物质。这种结合分子可用于监测和/或预后疾病的发展或进展作为临床测试程序的部分，诸如测定特定疗法的功效。可检测物质的实例包括各种酶(例如，辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶等)、辅基(例如，抗生物素蛋白/生物素)、荧光物质(例如，伞形酮、荧光素、或藻红蛋白)、发光物质(例如，鲁米诺)、生物发光物质(例如，荧光素酶或发光蛋白质)、放射性物质(例如，碳14、锰54、锶85或锌65)、正电子发光金属和非放射性顺磁金属离子。可检测物质可利用本领域已知的技术直接地或者通过中间体(例如连接体)间接地被偶联或缀合至结合分子。为了治疗目的，本发明的结合分子可被缀合至治疗部分，诸如细胞毒素(例如，细胞静止剂或杀细胞剂)、治疗剂或放射性金属离子，例如、α-发射剂。细胞毒素或细胞毒性剂包括对细胞有害的任何试剂，诸如，例如假单胞菌外毒素、白喉毒素、肉毒杆菌毒素a至f、篦麻毒素、相思豆毒素、皂草素和这种试剂的细胞毒素片段。治疗剂包括具有治疗效果以预防性地或治疗性地治疗障碍的任何试剂。这种治疗剂可以是化学治疗剂、蛋白质或多肽治疗剂，并且包括具有期望的生物学活性和/或改变给定的生物学应答的治疗剂。治疗剂的实例包括烷基化剂、血管生成抑制剂、抗有丝分裂剂、激素治疗剂和可用于治疗细胞增生性障碍的抗体。治疗部分可利用本领域已知的技术直接地或者通过中间体(例如连接体)间接地被偶联或缀合至结合分子。ix.本发明的结合分子的用途如上所讨论，能够结合cd3和疾病抗原的分子能够介导靶细胞(即，癌细胞或病原体感染细胞)的重定向细胞杀伤，所述靶细胞(即，癌细胞或病原体感染细胞)在其细胞表面上表达这种疾病抗原。这种分子可用于治疗目的，例如在患有癌症或感染的受试者中。因此，本发明的结合分子具有治疗与在这种靶细胞的表面上的疾病抗原(尤其癌抗原或病原体相关抗原)的表达相关或特征在于所述疾病抗原(尤其癌抗原或病原体相关抗原)的表达的任何疾病或病况的能力。因此，没有限制地，本发明的结合分子可用于治疗癌症，尤其特征在于表达癌抗原的癌症。本发明的结合分子可用于治疗感染，尤其特征在于表达病原体相关抗原的感染。具体地，本发明涵盖这样的方法，其中所述能够结合cd3的分子包含能够结合cd3的抗体的表位-结合结构域并且也包含能够结合靶细胞表面上的疾病抗原(具体地，癌抗原或病原体相关抗原)的表位-结合结构域以便介导靶细胞的重定向杀伤(例如，通过介导重定向细胞杀伤(例如，重定向的t细胞细胞毒性))。在具体实施方式中，能够结合cd3和疾病抗原的分子是双特异性抗体或包含其表位结合结构域的分子(包括双特异性scfv、bite、tandab)。在具体实施方式中，能够结合cd3和疾病抗原的分子是双特异性双抗体。在具体实施方式中，能够结合cd3和疾病抗原的分子是三价结合分子。“提供治疗(providingatherapy)”或“治疗(treating)”是指与任何有利或期望结果的指征相关的组合物的任何施用，所述结果包括但不限于任何临床结果，诸如减少疾病所引起的症状；减轻感染的症状(例如，病毒载量、发烧、疼痛、脓毒症等)；肿瘤(在癌症背景下，例如乳腺癌、胃癌或前列腺癌的肿瘤)尺寸的缩小；癌症细胞生长的减缓；转移的开始、形成或进展的延迟；疾病所引起的症状的减少；受体受试者生活质量的增加；提供以治疗受试者疾病的其它药物剂量的减少；另一药物效果诸如经由靶向和/或内化的增强；疾病进展的延迟；和/或受试者存活的延长。用于治疗的受试者包括动物，最优选地哺乳动物物种，诸如非灵长类(例如，牛、马、猫、犬、啮齿动物等)或灵长类(例如，猴子如食蟹猴、人等)。在优选的实施方式中，受试者是人。可通过本发明的各种实施方式治疗的示例性障碍包括但不限于增生性障碍、细胞增殖性障碍、和癌症(尤其是表达由能够介导重定向细胞杀伤的分子所结合的癌抗原的癌症)、病原体相关疾病(尤其是与由能够介导重定向细胞杀伤的分子所结合的病原体相关抗原的表达相关的慢性病毒感染)。在各种实施方式中，本发明涵盖用于治疗、预防或管理受试者中的疾病或障碍的方法或组合物，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明的结合分子。这种分子尤其可用于预防、抑制、减少原发肿瘤的生长或进展和肿瘤的转移，以及用于减少病原体载量或消除病原体感染细胞。尽管不意欲受特定作用机理的束缚，但是这种分子可介导针对靶细胞的效应子功能、促进免疫系统对靶细胞的激活、使细胞表面抗原和/或受体在靶细胞上交联和增强细胞凋亡或负增长调节信号、或其组合，引起靶细胞的清除和/或数量减少。可以由本发明的分子和由本发明的方法治疗的癌症包括但不限于：肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、成胶质细胞瘤、肾癌、非小细胞肺癌、血液癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、肾细胞癌、睾丸癌和子宫癌。具体地，本发明的cd19xcd3结合分子、cd19xcd3xcd8结合分子、cd123xcd3结合分子和cd123xcd3xcd8结合分子可用于治疗血液癌，其包括但不限于急性髓细胞样白血病(aml)；慢性髓细胞性白血病(cml)；脊髓增生异常综合征(mds)；急性b淋巴细胞性白血病(b-all)；慢性淋巴细胞性白血病(cll)，包括cll的里克特综合征或里克特转化；毛细胞白血病(hcl)、钝性浆细胞样树突状细胞肿瘤(bpdcn)；非霍奇金淋巴瘤(nhl)，包括套细胞淋巴瘤(mcl)和小淋巴细胞淋巴瘤(sll)；霍奇金淋巴瘤；系统性肥大细胞增多症和伯基特淋巴瘤。可通过本发明的lag-3结合分子治疗的病原体-相关疾病包括慢性的病毒性、细菌性、真菌性和寄生虫性的感染。可通过本发明的lag-3结合分子治疗的慢性感染包括爱泼斯坦-巴尔病毒、甲型肝炎病毒(hav)；乙型肝炎病毒(hbv)；丙型肝炎病毒(hcv)；疱疹病毒(例如，hsv-1、hsv-2、hhv-6、cmv)、人免疫缺陷病毒(hiv)、水泡性口炎病毒(vsv)、杆菌(bacilli)、柠檬酸杆菌(citrobacter)、霍乱菌(cholera)、白喉菌(diphtheria)、肠杆菌(enterobacter)、淋球菌(gonococci)、幽门螺杆菌(helicobacterpylori)、克雷伯氏菌(klebsiella)、军团菌(legionella)、脑膜炎球菌(meningococci)、分枝杆菌(mycobacteria)、假单胞菌(pseudomonas)、肺炎球菌(pneumonococci)、立克次氏体细菌(rickettsiabacteria)、沙门氏菌(salmonella)、沙雷氏菌(serratia)、葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)、破伤风(tetanus)、曲霉属真菌(aspergillus)(烟曲霉(fumigatus)、黑曲霉(niger)等)、皮肤芽孢杆菌(blastomycesdermatitidis)、念珠菌属(candida)(白色念珠菌(albicans)、克柔念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、热带念珠菌等(tropicalis)等)、新生隐球菌(cryptococcusneoformans)、属毛霉菌目(genusmucorales)(毛霉菌(mucor)、犁头霉(absidia)、根霉菌(rhizopus))、申克氏胞丝菌(sporothrixschenkii)、巴西副球孢子菌(paracoccidioidesbrasiliensis)、粗球孢子菌(coccidioidesimmitis)、荚膜组织胞浆菌(histoplasmacapsulatum)、钩端螺旋体病(leptospirosis)、伯氏疏螺旋体(borreliaburgdorferi)、寄生蠕虫病(helminthparasite)(钩虫、绦虫、吸虫、扁虫(例如血吸虫(schistosomia))、贾第虫(giardialambia)、旋毛虫(trichinella)、脆双核阿米巴(dientamoebafragilis)、布氏锥虫(trypanosomabrucei)、克氏锥虫(trypanosomacruzi)和杜氏利什曼原虫(leishmaniadonovani))。x.药物组合物本发明涵盖包括能够结合cd3并且也能够结合至疾病抗原的分子(例如，daxcd3结合分子，其包括例如，daxcd3xcd8结合分子、daxcd3xda结合分子等)的组合物。本发明的组合物包括可用于制备药物组合物的原料药组合物(例如，不纯或非灭菌的组合物)和可以以单位剂型的制剂使用的药物组合物(即，适合于施用至受试者或患者的组合物)。这种组合物包括预防或治疗有效量的能够结合cd3并且也能够结合至疾病抗原以便能够介导靶细胞(例如，癌症细胞、病原体感染细胞等)的重定向杀伤的分子，或者这种试剂和药学上可接受的载体的组合。优选地，本发明的组合物包括预防或治疗有效量的本发明的结合分子和药学上可接受的载体。在优选的方面，这种组合物是基本上纯化的(即，基本上不含限制其效果或产生不期望的副作用的物质)。这种组合物的各种制剂可用于施用。除了药理活性剂之外，本发明的组合物可包含合适的药学上可接受的载体(包括赋形剂和辅料)，其是本领域熟知的并且其是有助于药理有效物质的施用或者有助于将活性化合物加工成可药学上用于递送至作用位点的制剂的相对惰性物质。例如，赋形剂可给予形状或稠度(consistency)、或者充当稀释剂。合适的赋形剂包括但不限于稳定剂、润湿和乳化剂、用于改变渗透压的盐、胶囊化剂、缓冲剂、和皮肤渗透增强剂。在具体实施方式中，术语“药学上可接受的”指被联邦政府或州政府管理机构许可的或列于美国药典或其他通常获得认可的药典中，用于动物，特别是用于人类的。术语“载体”指与治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂(例如弗氏佐剂(完全和不完全)、赋形剂或媒介。通常，本发明组合物的成分被单独提供或以单位剂型混合在一起，例如作为在标明活性剂的量的气密密封容器(如安瓿或袋(sachette))中的干燥冻干粉或无水浓缩物。当通过输注施用组合物时，其可以用含有无菌的药物级水或生理盐水(saline)的输注瓶分配。当通过注射施用所述组合物时，则可以提供注射用无菌水或生理盐水的安瓿，以便可以在施用前混合所述成分。本发明也提供了药物包(pack)或试剂盒，其包括一个或多个容器，所述容器填充有单独的本发明的结合分子或填充有本发明的结合分子与这种药学上可接受的载体。另外，用于治疗疾病的一种或多种其他预防或治疗的试剂也可包括在药物包或试剂盒中。本发明也提供了这样的药物包或试剂盒，其包括一个或多个容器，所述容器填充有本发明药物组合物的一种或多种成分。任选地与这类容器关联的可以是以由管理药物或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的告示(notice)，所述告示反映了管理机构许可制造、使用或销售，供人类施用。本发明提供可用于上述方法的试剂盒。试剂盒可包括本发明的结合分子中的任一种。试剂盒还可在一个或多个容器中包括用于治疗癌症的一种或多种其他预防和/或治疗的试剂。xi.施用方法本发明的组合物可提供通过向受试者施用有效量的本发明的药物组合物，用于治疗、预防和改善与疾病、障碍或感染相关的一种或多种症状。在优选的方面中，这类组合物是基本上纯的(即基本上不含限制其效果或产生不期望的副作用的物质)。在具体实施方式中，受试者是动物，优选哺乳动物，如非灵长类(例如牛科动物、马、猫科动物、犬科动物、啮齿动物等)或灵长类(例如，猴子如食蟹猴、人等)。在优选的实施方式中，受试者是人。施用本发明的分子或药物组合物的方法包括但不限于，肠胃外施用(例如皮内、肌内、腹膜内、静脉内和皮下)、硬膜外和粘膜(例如鼻内和口服路径)。在具体实施方式中，肌内、静脉内或皮下施用本发明的结合分子。可通过任何方便的路径，例如通过输注或弹丸注射、通过经上皮或粘膜皮肤保护层(例如，口腔粘膜、直肠和肠道粘膜等)吸收，施用所述组合物，并且所述组合物可与其他生物活性试剂一起施用。施用可以是全身的或局部的。本发明也提供了本发明的结合分子的制剂被包装在指示分子的量的气密密封容器，如安瓿或袋中。在一个实施方式中，这种分子作为干燥灭菌的冻干粉或无水浓缩物提供在气密密封容器中并且可以例如用水或生理盐水重构至适当的浓度，以施用至受试者。优选地，本发明的结合分子作为无菌的冻干粉提供在气密密封容器中。本发明的结合分子的冻干制剂应在它们的初始容器中储存在2℃和8℃之间并且该分子应在重构之后的12小时内、优选地6小时内、5小时内、3小时内或1小时内施用。在可替选的实施方式中，这种分子以液体形式提供在指示分子、融合蛋白或缀合分子的量和浓度的气密密封容器中。优选地，液体形式提供的这种结合分子提供在气密密封容器中。可通过标准临床技术确定本发明的这种制剂有效治疗、预防或改善与障碍相关的一种或多种症状的量。制剂中采用的精确剂量也取决于施用的路径和病症的严重性，并且应根据医师的判断和每个患者的情况决定。有效的剂量可从源自体外或动物模型测试系统的剂量响应曲线推出。如本文使用的，药物组合物的“有效量”是足够实现有益的或期望的结果的量，所述结果包括但不限于临床结果，如减轻疾病引起的症状、缓解感染的症状(例如，病毒载量、发烧、疼痛、败血症等)或癌症的症状(例如癌症细胞的增殖、肿瘤存在、肿瘤转移等)，从而提高患有该疾病的那些人的生活质量、减少治疗该疾病需要的其它药物的剂量、增强另一药物治疗的效果(诸如经靶向和/或内化)、延迟疾病的进展、和/或延长个体的存活。当应用于单个活性成分、单独施用时，该术语是指单独这个成分。当应用于组合时，该术语是指无论组合地、连续地或者同时地施用，引起治疗效果的活性成分的组合量。有效量可在一次或多次施用中施用。为了本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量是这样的量：其足以直接地或间接地杀死癌症细胞和/或减少癌症细胞的增殖，和/或消除、减少和/或延迟从癌症原发部位转移的发展；或降低传染性病原体的增殖(或效果)和降低和/或延迟病原体介导的疾病的发展。在一些实施方式中，药物、化合物或药物组合物的有效量可以结合或不结合另一药物、化合物或药物组合物而实现。因此，“有效量”可在施用一种或多种化疗剂的背景下考虑，并且如果结合一种或多种其他试剂，期望的结果可以实现或被实现，则可以考虑以有效量给予单一试剂。尽管个体需求不同，但是确定每种组分的有效量的最佳范围在本领域技术人员的技能范围内。对于本发明涵盖的结合分子，优选基于接收受试者的体重(kg)确定施用至患者的剂量。对于本发明涵盖的结合分子，施用至患者的剂量通常是受试者体重的约0.01μg/kg至约30mg/kg或更高。可通过修饰比如例如脂质化增强所述分子的吸收和组织渗透而降低或改变施用本发明的结合分子的剂量和频率。可计算用作单一试剂疗法的施用至患者的本发明的结合分子的剂量。可替选地，所述分子可以结合其它治疗性组合物使用，并且施用至患者的剂量小于当所述分子用作单一试剂疗法时使用的剂量。本发明的药物组合物可局部施用至需要治疗的区域；这可通过例如且无限制性地局部输注、通过注射或者通过移植物实现，所述移植物是多孔的、无孔的或胶状的材料，其包括膜，诸如sialastic膜，或纤维。优选地，当施用本发明的分子时，必须注意使用所述分子不吸附至其上的材料。本发明的组合物可以在囊泡尤其脂质体中递送(参见langer(1990)“newmethodsofdrugdelivery,”science249:1527-1533)；treat等,inliposomesinthetherapyofinfectiousdiseaseandcancer,lopez-beresteinandfidler(eds.),liss,newyork,pp.353-365(1989)；lopez-berestein，出处同上，pp.317-327)。利用治疗或预防有效量的本发明的结合分子治疗受试者可包括单次治疗，或优选地可包括一系列治疗。在优选的实例中，用本发明的药物组合物治疗受试者约1至10周之间，优选地2至8周之间，更优选地约3至7周之间，甚至更优选地约4周、5周或6周。本发明的药物组合物可以每天一次施用，其中这种施用一周发生一次、一周发生两次、每两周发生一次、一月发生一次、每六周发生一次、每两月发生一次、一年发生两次或一年发生一次等。可替选地，本发明的药物组合物可以一天两次施用，其中这种施用一周发生一次、一周发生两次、每两周发生一次、一月发生一次、每六周发生一次、每两月发生一次、一年发生两次或一年发生一次等。可替选地，本发明的药物组合物可以一天三次施用，其中这种施用一周发生一次、一周发生两次、每两周发生一次、一月发生一次、每六周发生一次、每两月发生一次、一年发生两次或一年发生一次等。也将认识到用于治疗的分子的有效剂量可随着具体治疗过程的推移而增加或减少。xii.本发明的具体实施方式本发明的具体实施方式包括实施方式e1-e27：e1.daxcd3结合分子，其包含能够结合cd3的表位的cd3-结合结构域和能够结合疾病抗原的表位的疾病抗原-结合结构域，其中所述cd3-结合结构域包括：(i)(a)包含选自由seqidno:99、seqidno:91、seqidno:93、seqidno:95和seqidno:97组成的组的氨基酸序列的cdrh1结构域；(b)包含seqidno:58的氨基酸序列的cdrh2结构域；(c)包含seqidno:59的氨基酸序列的cdrh3结构域；(d)包含seqidno:60的氨基酸序列的cdrl1结构域；(e)包含seqidno:61的氨基酸序列的cdrl2结构域；和(f)包含seqidno:62的氨基酸序列的cdrl3结构域；或(ii)(a)包含seqidno:57的氨基酸序列的cdrh1结构域；(b)包含seqidno:58的氨基酸序列的cdrh2结构域；(c)包含选自由seqidno:69、seqidno:71、seqidno:73、seqidno:75、seqidno:77、seqidno:79、seqidno:81、seqidno:83、seqidno:85、seqidno:87、seqidno:89、seqidno:101、seqidno:103、seqidno:105和seqidno:107组成的组的氨基酸序列的cdrh3结构域；(d)包含seqidno:60的氨基酸序列的cdrl1结构域；(e)包含seqidno:61的氨基酸序列的cdrl2结构域；和(f)包含seqidno:62的氨基酸序列的cdrl3结构域；或(iii)(a)包含seqidno:57的氨基酸序列的cdrh1结构域；(b)包含seqidno:58的氨基酸序列的cdrh2结构域；(c)包含seqidno:59的氨基酸序列的cdrh3结构域；(d)包含seqidno:60的氨基酸序列的cdrl1结构域；(e)包含seqidno:61的氨基酸序列的cdrl2结构域；和(f)包含选自由seqidno:109或seqidno:111组成的组的氨基酸序列的cdrl3结构域；或(iv)(a)包含seqidno:57的氨基酸序列的cdrh1结构域；(b)包含seqidno:58的氨基酸序列的cdrh2结构域；(c)包含seqidno:59的氨基酸序列的cdrh3结构域；(d)包含seqidno:60的氨基酸序列的cdrl1结构域；(e)包含选自由seqidno:113和seqidno:115组成的组的氨基酸序列的cdrl2结构域；和(f)包含seqidno:62的氨基酸序列的cdrl3结构域。e2.e1所述的daxcd3结合分子，其中所述cd3-结合结构域包括：(i)(a)包含seqidno:56的氨基酸序列的vl结构域；(b)包含选自由seqidno:98、seqidno:68、seqidno:70、seqidno:72、seqidno:74、seqidno:76、seqidno:78、seqidno:80、seqidno:82、seqidno:84、seqidno:86、seqidno:88、seqidno:90、seqidno:92、seqidno:94、seqidno:96、seqidno:100、seqidno:102、seqidno:104和seqidno:106组成的组的氨基酸序列的vh结构域；或(ii)(a)包含选自由seqidno:108、seqidno:110、seqidno:112和seqidno:114组成的组的氨基酸序列的vl结构域；(b)包含seqidno:55的氨基酸序列的vh结构域。e3.e1或e2所述的daxcd3结合分子，其中所述daxcd3结合分子是双特异性抗体、双特异性双抗体、双特异性scfv、双特异性tandab或三价结合分子。e4.e1-e3中任一项所述的daxcd3结合分子，其中所述daxcd3结合分子能够结合多于一个的疾病抗原和/或效应细胞的不同细胞表面分子。e5.e1-e4中任一项所述的daxcd3结合分子，其中所述疾病抗原是癌抗原。e6.e1-e4中任一项所述的daxcd3结合分子，其中所述疾病抗原是病原体相关抗原。e7.e4-e6中任一项所述的daxcd3结合分子，其中所述效应细胞的不同细胞表面分子是cd2、cd8、cd16、tcr、nkp46或nkg2d。e8.e5或e7所述的daxcd3结合分子，其中所述癌抗原选自由下列癌抗原组成的组：19.9、4.2、adam-9、ah6、alcam、b1、b7-h3、bage、β-联蛋白、血型aleb/ley、伯基特淋巴瘤抗原-38.13、c14、ca125、羧肽酶m、cd5、cd19、cd20、cd22、cd23、cd25、cd27、cd28、cd33、cd36、cd40/cd154、cd45、cd56、cd46、cd52、cd56、cd79a/cd79b、cd103、cd123、cd317、cdk4、cea、ceacam5/ceacam6、co17-1a、co-43、co-514、cta-1、ctla-4、细胞角蛋白8、d1.1、d156-22、dr5、e1系列、egfr、肝配蛋白受体、epha2、erb、gage、gd2/gd3/gm2神经节苷脂、gica19-9、gp100、gp37、gp75、gpa33、her2/neu、hmfg、人乳头瘤病毒-e6/人乳头瘤病毒-e7、hmw-maa、i抗原、il13rα2、整联蛋白β6、jam-3、kid3、kid31、ks1/4泛癌抗原、l6、l20、lea、luca-2、m1:22:25:8、m18、m39、mage、mart、间皮素、muc-1、mum-1、myl、n-乙酰葡糖胺基转移酶、拟糖蛋白、ns-10、ofa-1、ofa-2、制瘤素m、p15、p97、pem、pema、pipa、psa、psma、前列腺酸磷酸盐、r24、ror1、鞘脂、ssea-1、ssea-3、ssea-4、stn、t细胞受体衍生肽、t5a7、tag-72、tl5、tnf-受体、tnf-γ受体、tra-1-85、转铁蛋白受体、5t4、tsta、vegf、vegf受体、vep8、vep9、vim-d5和y半抗原ley。e9.e8所述的daxcd3结合分子，其中所述疾病抗原是b7-h3、ceacam5/ceacam6、egrf、epha2、gpa33、her2/neu、vegf、5t4、il13rα2、cd123、cd19或ror1。e10.e6或e7所述的daxcd3结合分子，其中所述病原体相关抗原选自由下列病原体相关抗原组成的组：单纯疱疹病毒感染的细胞蛋白(icp)47、单纯疱疹病毒gd、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-1、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-2a、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-2b、人类免疫缺陷病毒gp160、人类免疫缺陷病毒gp120、人类免疫缺陷病毒gp41、人乳头瘤病毒e6、人乳头瘤病毒e7、人t细胞白血病病毒gp64、人t细胞白血病病毒gp46和人t细胞白血病病毒gp21。e11.e1-e10中任一项所述的daxcd3结合分子，其中所述daxcd3结合分子包含：相互共价结合的第一多肽链和第二多肽链，其中：(a)所述第一多肽链在n-末端至c-末端方向上包含：(i)结构域1，其包含：(1)亚结构域(1a)，其包含能够结合至所述疾病抗原的表位的单克隆抗体的vl结构域(vlda)；和(2)亚结构域(1b)，其包含能够结合至所述cd3的表位的单克隆抗体的vh结构域(vhcd3)；其中所述亚结构域1a和1b通过肽连接体彼此分开；和(ii)结构域2，其中所述结构域2是异源二聚体-促进结构域；(b)所述第二多肽链在n-末端至c-末端方向上包含：(i)结构域1，其包含(1)亚结构域(1a)，其包含能够结合至所述cd3的表位的单克隆抗体的vl结构域(vlcd3)；和(2)亚结构域(1b)，其包含能够结合至所述疾病抗原的表位的单克隆抗体的vh结构域(vhda)；其中所述亚结构域1a和1b通过肽连接体彼此分开；(ii)结构域2，其中所述结构域2是异源二聚体-促进结构域，其中所述第一多肽链的所述异源二聚体-促进结构域和所述第二多肽链的所述异源二聚体-促进结构域不同；并且其中：(a)所述第一多肽链的vl结构域和所述第二多肽链的所述vh结构域缔合以形成所述疾病抗原-结合结构域，并且所述第一多肽链的vh结构域和所述第二多肽链的所述vl结构域缔合以形成所述cd3-结合结构域；或(b)所述第一多肽链的所述vl结构域和所述第二多肽链的所述vh结构域缔合以形成所述cd3-结合结构域，并且所述第一多肽链的所述vh结构域和所述第二多肽链的所述vl结构域缔合以形成所述疾病抗原-结合结构域。e12.e11所述的daxcd3结合分子，其中：(a)所述第一多肽链的所述异源二聚体-促进结构域是e-螺旋结构域，并且所述第二多肽链的所述异源二聚体-促进结构域是k-螺旋结构域；或(b)所述第一多肽链的所述异源二聚体-促进结构域是k-螺旋结构域，并且所述第二多肽链的所述异源二聚体-促进结构域是e-螺旋结构域。e13.e11或e12所述的daxcd3结合分子，其中所述第一或第二多肽链另外包含结构域3，其包含免疫球蛋白fc结构域的ch2和ch3结构域。e14.e13所述的daxcd3结合分子，其中所述daxcd3结合分子进一步包含第三多肽链，其包含免疫球蛋白fc结构域的ch2和ch3结构域。e15.e11-e14中任一项所述的daxcd3结合分子，其中所述daxcd3结合分子进一步包含cd8-结合结构域。e16.e11-e15中任一项所述的daxcd3结合分子，其中所述daxcd3结合分子包含：(i)(a)包含seqidno:179的第一多肽；(b)包含seqidno:175的第二多肽；和(c)包含seqidno:176的第三多肽；或(ii)(a)包含seqidno:184的第一多肽；(b)包含seqidno:181的第二多肽；和(c)包含seqidno:176的第三多肽；或(iii)(a)包含seqidno:196的第一多肽；(b)包含seqidno:186的第二多肽；和(c)包含seqidno:176的第三多肽；或(iv)(a)包含seqidno:197的第一多肽；(b)包含seqidno:192的第二多肽；和(c)包含seqidno:176的第三多肽；或(v)(a)包含seqidno:193的第一多肽；(b)包含seqidno:194的第二多肽；和(c)包含seqidno:176的第三多肽；或(vi)(a)包含seqidno:179的第一多肽；(b)包含seqidno:175的第二多肽；(c)包含seqidno:187的第三多肽；和(d)包含seqidno:188的第四多肽；或(vii)(a)包含seqidno:184的第一多肽；(b)包含seqidno:181的第二多肽；(c)包含seqidno:187的第三多肽；和(d)包含seqidno:188的第四多肽；或(viii)(a)包含seqidno:196的第一多肽；(b)包含seqidno:186的第二多肽；(c)包含seqidno:187的第三多肽；和(d)包含seqidno:188的第四多肽；或(ix)(a)包含seqidno:193的第一多肽；(b)包含seqidno:194的第二多肽；(c)包含seqidno:187的第三多肽；和(d)包含seqidno:188的第四多肽。e17.药物组合物，其包括e1-e16中任一项所述的daxcd3结合分子和药学上可接受的载体。e18.用于治疗疾病的方法，其包括给需要其的受试者施用治疗有效量的e1-e16中任一项所述的daxcd3结合分子或e17所述的药物组合物。e19.e18所述的方法，其中所述疾病是癌症。e20.e19所述的方法，其中所述癌症选自由下列组成的组：肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、成胶质细胞瘤、肾癌、非小细胞肺癌、血液癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、肾细胞癌、睾丸癌和子宫癌。e21.e18所述的方法，其中所述疾病是病原体相关疾病。e22.e21所述的方法，其中所述病原体相关抗原选自由下列病原体相关抗原组成的组：单纯疱疹病毒感染的细胞蛋白(icp)47、单纯疱疹病毒gd、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-1、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-2a、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-2b、人类免疫缺陷病毒gp160、人类免疫缺陷病毒gp120、人类免疫缺陷病毒gp41、人乳头瘤病毒e6、人乳头瘤病毒e7、人t细胞白血病病毒gp64、人t细胞白血病病毒gp46和人t细胞白血病病毒gp21。e23.e1-e16中任一项所述的daxcd3结合分子或e16所述的药物组合物用于治疗疾病。e24.e23所述的daxcd3结合分子或药物组合物，其中所述疾病是癌症。e25.e24所述的daxcd3结合分子或药物组合物，其中所述癌症选自由下列组成的组：肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、成胶质细胞瘤、肾癌、非小细胞肺癌、血液癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、肾细胞癌、睾丸癌和子宫癌。e26.e23所述的daxcd3结合分子或药物组合物，其中所述疾病是病原体相关疾病。e27.e26所述的daxcd3结合分子或药物组合物，其中所述病原体相关抗原选自由下列病原体相关抗原组成的组：单纯疱疹病毒感染的细胞蛋白(icp)47、单纯疱疹病毒gd、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-1、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-2a、爱泼斯坦-巴尔病毒lmp-2b、人类免疫缺陷病毒gp160、人类免疫缺陷病毒gp120、人类免疫缺陷病毒gp41、人乳头瘤病毒e6、人乳头瘤病毒e7、人t细胞白血病病毒gp64、人t细胞白血病病毒gp46和人t细胞白血病病毒gp21。实施例已经总体上描述了本发明之后，通过参考下列实施例将更容易理解本发明，下列实施例通过例证的方式提供并且不意欲限制本发明，除非指明。实施例1cd3mab1m3–cd3mab1m26的评价在29个cdr位置的cd3mab1scfv饱和突变体文库被构建并且表达在大肠杆菌(e.coli)(xl-1blue)中。多孔形式被用于产生可溶性scfv。含scfv的上清液被捕获在抗-his表面上并且利用attana生物传感器筛选与重组体cd3(ε/γ链fos/jun异源二聚体)的结合以鉴定vcd3-结合结构域。产生了cd123xcd3dart-a-型双抗体(被命名为dart-a-wt；上面提供的氨基酸序列)的变体，其包含所鉴定的scfv的vh和vl结构域。因此，产生了一组dart-a-型双抗体，被命名为dart-a-m1–dart-a-m26，其包含vcd3-结合结构域(这种vcd3-结合结构域分别被命名为“cd3mab1m1–cd3mab1m26”)。dart-a-m1–dart-a-m26的cd3-结合动力学通过测量并且与dart-a-wt比较。表11总结了dart-a-wt和dart-a-型双抗体的cd3-结合动力学，所述dart-a-型双抗体包含cd3mab1m1–cd3mab1m26的vcd3-结合结构域，其通过ka排位(r表示变体dart-a-型双抗体(包含vcd3-结合结构域)与dart-a-wt(包含cd3mab1的rcd3-结合结构域)的ka、kd、或kd比)。dart-a-m1–dart-a-m26(包含vcd3-结合结构域)介导t-细胞重定向细胞杀伤的能力在ctl试验中测量并且与dart-a-wt(包含rcd3-结合结构域)比较。简言之，dart-a-型双抗体用效应子泛-t-细胞和molm-13靶肿瘤细胞以效应子:靶细胞比5:1培育18和42小时，并且通过测量受损细胞将乳酸脱氢酶(ldh)向培养基中的释放(例如，通过利用cytotox非放射性细胞毒性试验试剂盒(promega)，其定量测量ldh释放或类似物)，测量ec50。将具有cd3mab1的cd3结合结构域的4420xcd3荧光素结合的dart-a-型双抗体用作阴性对照。此外，dart-a-型双抗体的稳定性通过利用dsf测量tm进行评价。dart-a-wt、dart-a-m1、dart-a-m2、dart-a-m15、dart-a-m17、dart-a-m18、dart-a-m19和dart-a-m20的代表性细胞毒性曲线展示在图7a中。表12总结了dart-a-m1–dart-a-m26的细胞毒性(即，t-细胞重定向杀伤活性)，其通过18-小时ec50排位(r表示变体dart-a-型双抗体(包含vcd3-结合结构域)与dart-a-wt(包含cd3mab1的rcd3-结合结构域)之比)；δtm表示与wt(tm＝63℃)相比tm的变化。图7b-7d中绘制了动力学参数和细胞溶解潜能的关系(图7b：亲和力vs细胞溶解(18小时ec50)，图7c：缔合率vs细胞溶解(ec50)，图7d：解离率vs细胞溶解(ec50))。cd3mab1(○)、m18(■)、m2(▲)和m1(▼)变体被显示。如表11-12中所示，dart-a-m1–dart-a-m26变体展示一定范围的结合动力学和ctl活性，同时保持它们的热稳定性。这种daxcd3结合分子和它们的vcd3-结合结构域用于调节cd3结合、重定向t-细胞杀伤活性和/或t-细胞刺激活性。实施例2代表性变体的ctl活性和细胞因子释放一组包含变体cd3mab1vl或vh结构域的代表性dart-a-型双抗体的细胞毒性(ctl)活性和细胞因子释放分布通过将dart-a-wt、dart-a-m2、dart-a-m7、dart-a-m13和dart-a-m15在泛-t-细胞效应细胞和mv-4-11白血病靶肿瘤细胞存在下以效应子:靶细胞比5:1培育24小时进行评估。百分比细胞毒性(即，细胞杀伤)和/或ec50通过测量受损细胞将乳酸脱氢酶(ldh)向培养基中的释放(例如，通过利用cytotox非放射性细胞毒性试验试剂盒(promega)，其定量测量ldh释放或类似物)进行测定并且被绘制在图8a中。测量在ctl期间向上清夜中释放的细胞因子(例如利用酶联免疫斑点(elispot)试验或多重细胞因子试验)。细胞因子释放被绘制在图8b-8e(图8b:inf-γ，图8c:tnf-α，图8d:il-6和图8e:il-2)中。细胞毒性的ec50值和细胞因子释放被提供在表13中。将具有cd3mab1的cd3结合结构域的4420xcd3荧光素结合dart-a-型双抗体用作阴性对照(negctrl)。这些研究的结果表明与包含rcd3-结合结构域的daxcd3结合分子相比，展示具有改变的亲和力的包含vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子保留了细胞溶解活性并且展示一个或多个降低的细胞因子应答(最大应答和/或ec50)。实施例3dart-b-型双抗体的产生对具有cd3mab1m18的所述vh结构域的双抗体进行选择用于进一步表征并且与具有cd3mab1、cd3mab1m1和cd3mab1m2的所述vh结构域的双抗体比较。因此，制备表9的dart-b-型双抗体，其包含结合癌抗原cd123、5t4、或cd19的疾病抗原(da)结合结构域。各链的氨基酸序列被详细提供在本文中(参见第一–第十九示例性dart-b-型双抗体，见前文)。简言之，双抗体被表达在cho细胞(瞬时或稳定转染)中并且在蛋白a亲和力树脂(例如，mabselect)上纯化，接着hplc尺寸排阻层析。实施例4dart-b-型双抗体结合至疾病抗原的能力这种双抗体结合至它们在molm-13白血病(cd123)或a-498肾癌(5t4)靶癌症细胞表面上各自的疾病抗原(即，cd123或5t4)的能力利用facs进行评估。简言之，细胞在微量滴定板上用双抗体分子(在含有10％人ab血清的facs缓冲液中)培育。洗涤细胞并且用生物素缀合的小鼠抗ek-螺旋抗体进行培育，所述生物素缀合的小鼠抗ek-螺旋抗体识别混合有链霉亲和素-藻红蛋白的双抗体的e-螺旋/k-螺旋(ek)异源二聚体-促进结构域。这种试验的代表性数据显示在图9a-9b中。数据表明代表性双抗体能够结合至它们各自的疾病抗原。实施例5dart-b-型双抗体结合至cd4+和cd8+t-细胞的能力cd123-结合双抗体：cd123-wt、cd123-m1、cd123-m2和cd123-m18结合至cd4+和cd8+t-细胞的能力也利用facs评估。具有cd3mab1的cd3结合结构域的4420xcd3荧光素结合的dart-a-型双抗体被用作cd3结合的对照(“4420-cd3”)。简言之，cd4+和cd8+t-细胞在微量滴定板上用双抗体分子(在含有10％人ab血清的facs缓冲液中)培育。洗涤细胞并且用标记的抗人fc二次抗体培育。然后洗涤细胞并且用facs缓冲液重悬浮，并且通过流式细胞仪分析。这种试验的代表性数据显示在图10a(结合至cd8+t-细胞)和图10b(结合至cd4+t-细胞)中。t-cd123-m1和t-cd123-m18展示与表达cd3的cd4+和cd8+t-细胞降低的结合。cd123-结合双抗体：cd123-wt、cd123-m1、cd123-m2和cd123-m18结合至人cd3和cd123的能力也利用评价。简言之，浓度为62.5-1000nm的双抗体经过已经固定化到表面上的可溶性人cd3(标准化；1:1结合配合(bindingfit))。使用高分析物浓度(62.5-1000nm)，以便允许评价弱cd3相互作用的参数，然而高浓度分析物可以与非特异性结合的贡献相关。在分开的研究中，浓度为62.5-100nm的双抗体经过已经his-标记并且被捕获到抗pentahis表面的可溶性cd123(标准化；1:1结合配合)。表14展示来自这些研究的计算的ka、kd和kd。5t4-结合双抗体：5t4-wt、5t4-m1、5t4-m2和5t4-m18结合至cd3的能力也利用评价，如上所述。表15a展示计算的ka、kd和kd。在另外的研究中，cd123-结合双抗体：cd123-wt、cd123-m13、cd123-m17和cd123-m19结合至人cd3和食蟹猴cd3的能力也利用评价。简言之，浓度为6.25-400nm的双抗体经过固定化的人cd3或食蟹猴(cyno)cd3(1:1langmuir结合配合)。表15b展示计算的ka、kd和kd。实施例6示例性dart-b-型双抗体介导重定向细胞杀伤的能力评价示例性dart-b-型双抗体介导重定向细胞杀伤的能力。在指明的情况下，hiv-wt或hiv-m18(上述)被用作阴性对照，因为它们不结合癌抗原。将会理解，hiv-wt和hiv-m18双抗体将结合这样的细胞(例如，hiv感染细胞)，所述细胞表达通过它们的细胞表面上的a32抗体(hivenv)所结合的表位，参见例如：wo2014/1599401和wo2016/054101，并且能够介导这种细胞的重定向细胞杀伤。由示例性cd123xcd3dartb-型双抗体构建物所介导的重定向细胞杀伤的代表性研究的结果展示在图11a-11q、图12a-12e和图26a-26e中。由示例性5t4xcd3dartb-型双抗体构建物所介导的重定向细胞杀伤的代表性研究的结果展示在图13a-13q中。由示例性cd19xcd3dartb-型双抗体构建物所介导的重定向细胞杀伤的代表性研究的结果展示在图14a-14j中。这些试验基本上如上所述利用指出的效应子和靶细胞进行，效应子:靶细胞比和培育时间描述在下面(也参见图11a、12a、13a和14a)。在指明的情况下，ifn-γ、tnf-α、il-6和il-2细胞因子的释放在ctl试验结束时利用标准商业试剂进行测定。图11a-11q显示利用泛-t效应细胞和molm-13急性单核细胞白血病(aml)靶细胞(e:t＝5:1,24h)由cd123xcd3dartb-型双抗体构建物(具有fc结构域)cd123-wt、cd123-m2和cd123-m18所介导的重定向细胞杀伤的代表性研究的结果。图11a中绘制了百分比细胞毒性。图11b-11q中绘制了细胞因子应答和细胞毒性(图11b-11e:ifn-γ；图11f-11i:tnf-α；图11j-11m:il-6；图11n-11q:il-2)。图11b、11f、11j和11n:cd123-wt；图11c、11g、11k和11o:cd123-m2；图11d、11h、11l和11p:cd123-m18；图11e、11i、11m和11q:hiv-wt(阴性对照)。针对另一aml细胞系mv-4-11观察到类似的细胞毒性。图11a显示包含不同cd3mab1变体的cd123xcd3结合分子展示显著不同的介导细胞毒性的能力，具体如通过比较ec5所测量的，但达到相似的最大细胞毒性。此外，这些分子展示不同的介导细胞因子应答的能力。例如，如图11b-11q中可见，尽管cd123-m18展示与cd123-wt所展示的类似的最大细胞毒性水平，但是通过用cd123-m18处理所释放的细胞因子ifn-α、tnf-α和il-6的水平为通过用cd123-wt处理所释放的水平的大约50％，并且用cd123-m18所观察到的il-2的水平显著低于用cd123-wt所观察到的il-2水平。因此，cd123-m18被发现能提供与cd123-wt相当的治疗值，但具有比cd123-wt小的出现的副作用(attendingsudeeffect)。图12a-12e显示利用pbmc效应细胞和molm-13aml靶细胞由cd123xcd3dartb-型双抗体构建物(具有fc结构域)所介导的重定向细胞杀伤的代表性研究的结果。图12a中绘制百分比细胞毒性(e:t＝15:1,24h)。图12b-12e中绘制细胞因子应答(在多重细胞因子实验中测量)(图12b:ifn-γ；图12c:tnf-α；图12d:il-6；图12e:il-2)。结果再次证明cd123-wt和cd123-m18展示相似的最大细胞毒性水平，但cd123-m18展示显著降低的细胞因子应答。此外，对于ifn-γ、tnf-α或il-6的释放，cd123-m18的ec50值显著大于cd123-wt的ec50值，表明用cd123-m18治疗导致与用cd123-wt治疗相比显著更低的细胞因子释放。图26a-26d和图27a-27d显示利用泛-t效应细胞和molm-13急性单核细胞白血病(aml)靶细胞(e:t＝5:1,48小时至96小时)由cd123xcd3dartb-型双抗体构建物(具有fc结构域)cd123-wt、cd123-m1、cd123-m13、cd123-m17、cd123-m18和cd123-m19所介导的重定向细胞杀伤的研究结果。如下所示，dart-a-wt被包括在一些研究中作为比较对象。图26a-26d显示进行48小时的代表性研究的结果。在图26a中绘制细胞毒性作为％所释放的ldh的函数。图26b-26e中绘制了细胞因子应答和细胞毒性(图26b:ifn-γ；图26c:tnf-α；图26d:il-6；图26e:il-2)。图27a-27d总结了包括dart-a-wt的进行了48和96小时的4-7个这种研究的结果。图27a-27c提供了来自四个这种研究的48和96小时下细胞毒性(ctl)活性的比较图(图27a:以pm计的ctl活性ec50值；图27b:ctl活性作为cd123-wt的ec50值的倍数，图27c:ctl活性emax作为cd123-wt的分数)。图27d绘制了ctl活性对细胞因子il-2的治疗指数。图26a显示尽管包含不同cd3mab1变体的cd123xcd3结合分子用cd123-m13、d123-m17、cd123-m18和cd123-m19展示显著不同的细胞毒性曲线，但是它们能达到相似的最大细胞毒性。由上可见，各变体介导较低的细胞因子应答。例如，如图26b-26d中可见，尽管cd123-m13、cd123-m17、cd123-m18和cd123-m19展示与cd123-wt所展示的类似的最大细胞毒性水平，但是所释放的细胞因子ifn-α、tnf-α、il-6和il-2的水平显著低于用cd123-wt治疗所观察到的水平。因此，包含cd3mab1变体m13、m17、m18和m19的双抗体分子的每一种被发现能提供与包含野生型cd3mab1的双抗体构建物相当的治疗值，但具有较少的出现的副作用。图27a-27c中显示的结果进一步证明cd123-m13、cd123-m17、cd123-m18和cd123-m19展示显著不同的细胞毒性ec50值，但达到可与cd123-wt和dart-a-wt相当的最大ctl活性。利用il-2作为代表性细胞因子，如下测定治疗指数(ti)：ti＝emax(ctl):emax(细胞因子)标准化为针对cd123-wt的值的计算的ti值被绘制在图27d中并且进一步证明包含cd3mab1变体m13、m17、m18和m19的daxcd3结合分子相比包含野生型cd3mab1的那些展示提高的ti。图13a-13q显示利用泛-t效应细胞和a498肾细胞癌靶细胞由5t4xcd3dartb-型双抗体构建物(具有fc结构域)5t4-wt、5t4-m1、5t4-m2和5t4-m18所介导的重定向细胞杀伤的代表性研究的结果(e:t＝5:1,24h)。图13a中绘制百分比细胞毒性。图13b-13q中绘制细胞因子应答和细胞毒性(图13b-13e：ifn-γ；图13f-13i：tnf-α；图13j-13m：il-6；图13n-13q：il-2)。图13b、13f、13j和13n：5t4-wt；图13c、13g、13k和13o：5t4-m2；图13d、13h、13l和13p：5t4-m18；图13e、13i、13m和13q：hiv-wt(阴性对照)。对jimt-1乳腺癌细胞也观察到细胞毒性。这些结果证明5t4-wt和5t4-m18展示相似的最大细胞毒性水平，但显著不同的细胞因子应答，其中5t4-m18相比5t4-wt展示显著降低水平的细胞因子释放。图14a-14j显示利用泛-t、或pbmc效应细胞和raji类淋巴母细胞靶细胞由cd19xcd3dartb-型双抗体构建物(具有fc结构域)cd19-wt和cd19.1-m18所介导的重定向细胞杀伤的代表性研究的结果(对于pbmcse:t＝30:1，以及针对泛-t-细胞e:t＝10:1，24-48h)。图14a(pbmcs)和图14f(泛-t-细胞)中绘制百分比细胞毒性(48hr)。利用pbmcs在48小时的细胞因子应答被绘制在图14b-14e(pbmcs)和图14g-14j(pant-细胞)中(图14b和14g：ifn-γ；图14c和14h：tnf-α；图14d和14i：il-6；图14e和14j：il-2；hiv-m18(阴性对照))。cd19.1-m18针对daudi靶细胞展示相似的细胞毒性和降低的细胞因子释放。这些结果证明cd19-wt和cd19.1-m18展示相似的最大细胞毒性水平，但显著不同的细胞因子应答，其中cd19.1-m18相比cd19-wt展示显著降低水平的细胞因子释放。上述研究的结果证实包含cd3mab1m18变体的构建物相比包含m1和m2变体的构建物在ctl试验中展示更高的细胞毒性(ctl)活性。ctl研究也表明包含m18变体的构建物相比wt展示较低的细胞因子应答，并且类似于或仅仅稍高于由较低活性的m2变体所展示的细胞因子应答。因此，m18变体似乎具有较大的ctl活性vs细胞因子释放的窗口。实施例7示例性dart-b-型双抗体介导t-细胞激活的能力介导t-细胞激活的能力通过评价所述双抗体影响cd25和cd69(其是t-细胞激活的标志物)在cd4+和cd8+t-细胞群上的表达的能力进行测量。t-细胞群获自ctl试验，其基本上如上所述进行。在指明的情况下，cd4+和cd8+t淋巴细胞群在ctl试验结束时通过流式细胞仪对于激活标志物cd69和cd25的上调进行评价。cd123xcd3dart-b-型双抗体构建物的代表性数据显示在图15a-15e中。在图15a中绘制细胞毒性。在图15b中绘制如通过测量cd25所测定的cd4+t-细胞的激活。在图15c中绘制如通过测量cd69所测定的cd4+t-细胞的激活。在图15d中绘制如通过测量cd25所测定的cd8+t-细胞的激活。在图15e中绘制如通过测量cd69所测定的cd8+t-细胞的激活。5t4xcd3dart-b-型双抗体构建物的代表性数据显示在图16a-16e中。在图16a中绘制细胞毒性。在图16b中绘制如通过测量cd25所测定的cd4+t-细胞的激活。在图16c中绘制如通过测量cd69所测定的cd4+t-细胞的激活。在图16d中绘制如通过测量cd25所测定的cd8+t-细胞的激活。在图16e中绘制如通过测量cd69所测定的cd8+t-细胞的激活。这些研究的结果显示包含cd3-m18变体的构建物相比包含m1和m2变体的构建物展示提高的t-细胞激活活性。实施例8示例性dart-b-型双抗体在小鼠模型中的体内活性cd123xcd3dart-b-型双抗体cd123-wt和cd123-m18的体内活性在共混kg1a细胞aml模型中进行评价(e:t＝1:5)。简言之，nod/scid小鼠(每组6只)在第0天注射共混有激活的人cd4+或cd8+t-细胞的kg1a(aml)细胞(e:t＝1:5)。随后施用载体对照、cd123-wt(50μg/kg)或cd123-m18(5μg/kg或50μg/kg)。在研究的过程中监控肿瘤体积。该研究的结果提供在图17a(cd4+t-细胞)和图17b(cd8+t-细胞)中。结果显示包含m18变体的构建物显示可与包含wtcd3结合结构域的构建物相当的抗肿瘤活性。评价cd123xcd3dart-b-型双抗体的体内活性的进一步研究利用重构的肿瘤模型进行，其中5x106kg1a(aml)细胞在第0天皮下(sc)注射到mhci-/-小鼠(每组5只雌性小鼠)中。在第9天腹膜内(ip)注射1x107pbmc细胞。在第15天开始一周两次(2qw)静脉内(iv)施用载体对照cd123-wt、cd123-m2或cd123-m18(各为0.5、5、50、或500μg/kg)。在研究的过程中监控肿瘤体积。该研究的结果提供在图18a-18d中。结果显示cd123-m2在该模型中没有展示活性(图18b)。相反，cd123-m18(图18c)展示可与cd123-wt(图18a)相当的抗肿瘤活性，尤其在50μg/kg和500μg/kg剂量时(图18d)。评价cd123xcd3dart-b-型双抗体的体内活性的另一研究利用pbmc植入模型进行，其中在第0天将5x106mv4-11(白血病)细胞sc注射以及将1x107pbmc细胞眼球后(ro)注射到mhci-/-小鼠(每组6只雄性小鼠)。在第14天开始一周两次(2qw)静脉内(iv)施用载体对照cd123-wt(以0.5、5、50或500μg/kg)、cd123-m18或cd123-m2(各为5、50、500或1000μg/kg)。在研究的过程中监控肿瘤体积。该研究的结果提供在图19a-19d中。结果显示cd123-wt在0.5μg/kg及以上展示抗肿瘤活性(图19a)。cd123-m18在50μg/kg及以上展示抗肿瘤活性(图19b)。而cd123-m2仅在1000μg/kg展示抗肿瘤活性(图19c)。如图19d所示，在500μg/kg时cd123-m18抗肿瘤活性可与cd123-wt的相当，而cd123-m2在该浓度下展示很少的抗肿瘤活性或者不展示抗肿瘤活性。5t4xcd3dart-b-型双抗体5t4-wt、5t4-m1和5t4-m18的体内活性在pbmc植入模型中进行评价，其中在第0天将5x106skov3(卵巢癌)细胞sc注射以及将1x107pbmc细胞ro注射到mhci-/-小鼠(每组8只雌性小鼠)中。在第7天开始一周两次(2qw)静脉内(iv)施用载体对照5t4-wt(10、50、100或500μg/kg)、5t4-m18(10、50、100或500μg/kg)或5t4-m2(500μg/kg)。在研究的过程中监控肿瘤体积。该研究的结果提供在图20a-20b中。结果显示5t4-wt在所有测试的剂量下均展示强有力的抗肿瘤活性(图20a)。5t4-m18在500μg/kg下展示可与5t4-wt相当的剂量依赖型抗肿瘤活性，而5t4-m2在500μg/kg下展示显著较低的活性(图20b)。由cd123xcd3dart-b-型双抗体所诱导的体内细胞因子释放分布在pbmc共混模型中进行监测。简言之，将5x106kg1a(aml)和1x107pbmc细胞混合并且培育过夜，第二天将混合的细胞sc注射到nsg小鼠(每组6只雄性小鼠)中并且静脉内(iv)施用单剂量的载体对照、cd123-wt、cd123-m18或cd123-m2(各为50或500μg/kg)。评价施用后六小时的血清细胞因子水平。图20a-20d中绘制了细胞因子释放分布(图21a：ifn-γ；图21b：tnf-α；图21c：il-6；和图21d：il-2)。这些研究的结果显示用包含cd3mab1m2和cd3mab1m18的变体vl和vh结构域的daxcd3结合分子的治疗展示较低水平的细胞因子释放。用于评价cd123xcd3dart-b-型双抗体的体内活性的两个进一步的研究利用重构的肿瘤模型进行，其中pbmc重构的(8x106pbmc在第0天眼球后注射)nsg/mhci-/-小鼠(每组7-8只小鼠)在第7天皮下(sc)注射5x106kg1a(aml)细胞。在一个研究中，在第28天开始一周两次(2qw)静脉内(iv)施用cd123-wt(0.5mg/kg)、cd123-m18和cd123-m13(以0.005、0.05、0.5和1mg/kg)或载体。在另一研究中，在第28天开始一周两次(2qw)静脉内(iv)施用cd123-wt(0.05mg/kg)、cd123-m18和cd123-m17(以0.005、0.05、0.5和1mg/kg)或载体。在研究的过程中监控肿瘤体积。这些研究的结果提供在图28a-28b(用cd123-wt、cd123-m18和cd123-m13治疗)和图29a-29b(用cd123-wt、cd123-m18和cd123-m17治疗)中。结果显示cd123-m18抗肿瘤活性在0.5mg/kg及以上的剂量类似于cd123-wt(图28a和29a)以及cd123-m13和cd123-m17在刚刚0.05mg/kg(是cd123-m18的剂量的十分之一)开始就展示类似于cd123-wt的抗肿瘤活性(图28b和29b)。由cd123xcd3dart-b-型双抗体cd123-wt、cd123-m13、cd123-m17和cd123-m18诱导的体内细胞因子释放分布在pbmc共混模型中进行检测。简言之，将5x106kg1a(aml)和1x107pbmc细胞混合并且培育过夜，第二天将混合的细胞sc注射到nsg小鼠(每组7-8只)中并且静脉内(iv)施用单剂量的cd123-wt(0.5mg/kg)、cd123-m13、cd123-m17和cd123-m18(以0.05、0.5和1mg/kg)或载体。评价施用后六小时的血清细胞因子水平。在一个研究中，动物用cd123-wt、cd123-m18和cd123-m13治疗，并且在分开的研究中，动物用cd123-wt、cd123-m18和cd123-m17治疗。il-2细胞因子释放分布被绘制在图30a-30b中(图30a：cd123-wt、cd123-m18和cd123-m13)；图30b：cd123-wt、cd123-m18和cd123-m17)并且表明用包含变体cd3mab1vl和vh结构域的daxcd3结合分子导致与包含野生型vl和vh结构域的daxcd3结合分子相比降低水平的细胞因子释放。这些动物研究的结果显示施用包含cd3mab1的变体vl和vh结构域，尤其cd3mab1m2、cd3mab1m13、cd3mabm17和cd3mab1m18的vl和vh结构域(即，vcd3-结合结构域)的daxcd3结合分子相比包含cd3mab1的vl和vh结构域(即，rcd3-结合结构域)的daxcd3结合分子导致降低水平的细胞因子释放。具体地，这些研究的结果证明包含cd3mab1m13、cd3mabm17和cd3mab1m18的变体vl和vh结构域的daxcd3结合分子展示较低水平的细胞因子释放同时保持体内抗肿瘤活性。实施例9三价型分子的产生cd3mab1、cd3mab1m1、cd3mab1m2或cd3mab1m18的vh和vl结构域被用于产生包含结合癌抗原cd123的疾病抗原(da)结合结构域和结合效应细胞抗原cd8的结合结构域的三价型分子(“daxcd3xcd8三价-型分子”)。表10总结了各多肽链的cd3结合结构域和seqidnos。各链的氨基酸序列被详细地提供在本文中(参见第一-第四示例性三价型分子，出处同上)。实施例10daxcd3xcd8三价型分子的表征t-cd123-wt、t-cd123-m1、t-cd123-m2和t-cd123-m18结合在molm-13细胞上表达的cd123的能力基本上如上所述评价。此外，这些分子结合cd4+t-细胞和cd8+t-细胞的能力基本上如上所述评价。dart-b-型双抗体cd123-wt被包括在这些研究中用于比较。来自这些研究的代表性数据被提供在图22a(结合至molm-13细胞)、图22b(结合至cd4+t-细胞)和图22c(结合至cd8+t-细胞)中。所有的测试分子均展示相当的与表达cd123的molm-13细胞和表达cd8的cd8+t-细胞的结合。t-cd123-m1和t-cd123-m18展示显著降低的与表达cd3的cd4+t-细胞的的结合，如mfi(几何平均数)所测量的。与cd8+t-细胞的结合通过三价型分子中存在的cd3-结合结构域和cd8-结合结构域两者介导。评价t-cd123-wt、t-cd123-m1、t-cd123-m2和t-cd123-m18介导重定向细胞杀伤的能力。简言之，三价型分子在泛-t-细胞或纯化的cd4+或cd8+t-细胞效应细胞和molm-13靶肿瘤细胞的存在下以效应子:靶细胞比1:1培育48小时。通过测量受损细胞将乳酸脱氢酶(ldh)向培养基中的释放(例如，利用定量测量ldh释放或类似物的cytotox非放射性细胞毒性试验试剂盒(promega))，测定细胞毒性。在泛-t-细胞样品中检测细胞因子应答。dart-b-型双抗体cd123-wt被包括在这些研究中用于比较。图23a-23c中绘制百分比细胞毒性(图23a：泛-t-细胞；图23b：cd4+t-细胞；和图23c：cd8+t-细胞)。图23d-23g中绘制细胞因子应答(图23d：ifn-γ；图23e：tnf-α；图23f：il-6；图23g：il-2)。实施例11毒理学研究代表性cd123xcd3结合分子的安全性和细胞因子释放分布在食蟹猴中的给药研究中评估。在该研究中，评估cd123-m18(包含cd3mab1m18的vcd3-结合结构域)和cd123-wt(包含cd3mab1的rcd3-结合结构域)在通过重复静脉输注施用时的潜在毒性和细胞因子释放分布。在该模型中不容易评估细胞杀伤活性。该研究设计展示在表16中。在cd123-m18治疗组(10和20mg/kg)中观察到没有死亡、体重减轻或其它不良观察结果。此外，这些组中观察到没有显著的血液学或临床化学变化。相反，cd123-wt分子(0.003mg/kg)不具有很好的耐受性。该组中观察到细胞因子释放综合征和死亡率(1/3)。图24a-24e中绘制血清细胞因子水平(第0-9天)(图24a：ifn-γ、图24b：tnf-α、图24c：il-6、图24d：il-2、和图24e：il-15)。此外，利用作为增殖细胞的标志物的ki67的表达通过facs检测t-细胞增殖。图24f绘制cd4+t-细胞扩增，并且图24g绘制cd8+t-细胞扩增作为对ki67阳性的cd4+或cd8+细胞的百分数(第0-14天)。图24h-24i展示了对治疗组中的动物来说重要的几种血液学和临床化学标志物的图(图24h：血小板计数；图24i：c-反应蛋白；图24j：尿素氮)。该研究的结果显示包含cd3mab1m18的vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子在食蟹猴中具有很好的耐受性并且甚至在超过规划的治疗水平的剂量下展示tnf-α、ifn-γ、il-2和il-6释放的最小瞬时增加。此外，看到包含cd3mab1m18的vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子优先刺激cd8+t-细胞的增殖。利用以1mg/kg和10mg/kg给药的cd123-m13(包含cd3mab1m13的vcd3-结合结构域)、以1mg/kg和10mg/kg给药的cd123-m17(包含cd3mab1m17的vcd3-结合结构域)和以10mg/kg给药的cd123-m19(包含cd3mab1m19的vcd3-结合结构域)，进行进一步的毒理学研究。在这些研究中，cd123-m13被观察到展示比cd123-m17或cd123-m19更高的细胞因子释放，尤其在10mg/kg组中。在该研究中观察到一些死亡率，尤其在cd123-m13高剂量组中，并且观察到瞬时血液学和临床化学变化。表17提供从该研究以及利用cd123-wt和cd123-m19的先前毒理学研究中观察到的死亡率的总结。如表17所示，在用少至3μg/kg(0.003mg/kg)cd123-m13(包含cd3mab1的rcd3-结合结构域)治疗的动物中观察到死亡，而包含cd3mab1m13、m17、m18、和m19的vcd3-结合结构域的cd123xcd3结合分子与包含cd3mab1的rcd3-结合结构域的cd123-m13相比在更高的剂量下可耐受并且展示降低的细胞因子释放分布。来自这些研究的耐受剂量排行为cd123-m18≥cd123-m19>cd123-m17>cd123-m13>cd123-wt。这些发现与上面提供的治疗指数评价一致(track)。实施例12示例性cd123xcd3分子介导aml胚细胞消耗的能力评价示例性cd123xcd3双抗体它们介导来自aml患者的外周血样品的aml胚细胞消耗的能力。简言之，来自aml患者的外周血细胞在增加浓度的dart-a-wt、cd123-wt、cd123-m1和cd123-m18的存在下在补充培养基中进行培育。细胞密度(cellularity)(cd34+胚细胞、cd3+和cd8+t-细胞)通过流式细胞仪器在时间0和第6天进行分析并且被绘制为未治疗对照的百分数或为基线的倍数增加。细胞因子水平通过在培育第4天收获的上清液上的细胞因子珠阵列(bd)进行分析。该研究的结果展示在图25a-25g中。如图25a中所示，cd123-m18能够以与dart-a-wt和cd123-wt相同的程度介导aml胚细胞消耗。然而，cd123-m18展示t-细胞群(图25b：cd4+t-细胞；图25c：cd8+t-细胞)显著降低的扩增。此外，cd123-m18展示显著较低水平的细胞因子释放(图25d：ifn-γ；图25e：tnf-α；图25f：il-6；和图25g：il-2)。这些结果进一步证明包含cd3mab1m18的vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子以稍微降低的效力保持最大杀伤潜力，但体外和体内靶诱导的细胞因子释放相应地(commensurably)更大的降低。将这种vcd3-结合结构域并入daxcd3结合分子可扩大重定向t-细胞杀伤应用中的治疗指数。实施例13示例性cd19xcd3分子介导自体b-细胞消耗的能力在一组研究中，评价示例性cd19xcd3双抗体cd19-wt(包含cd3mab1的rcd3-结合结构域的阳性对照)和cd19.1-m18(包含cd3mab1m18的vcd3-结合结构域)它们介导体外和体内自体b-细胞消耗的能力。对于体外研究，利用来自人和食蟹猴的pmbcs。简言之，分离自人或食蟹猴的pmbc在增加浓度的cd19-wt(阳性对照)或cd19.1-m18或阴性对照hiv-m18的存在下在补充培养基中进行培育。在培育后48小时通过流式细胞仪(利用cd20作为b-细胞标志物)分析b-细胞水平。来自人样品的上清液中的细胞因子水平通过细胞因子-珠阵列(bd)进行分析。该研究的结果展示在图31a-31f中。如图31a-31b中所示，cd19.1-m18能够以与cd19-wt相同的程度消耗来自任何人和食蟹猴两者的自体b-细胞。此外，cd19.1-m18展示显著较低水平的细胞因子释放(图31c：ifn-γ；图31d：tnf-α；图31e：il-6；和图31f：il-2)。阳性对照cd19-wt和cd19.1-m18(包含cd3mab1m18的vcd3-结合结构域)介导体内自体b-细胞消耗的能力在食蟹猴中的给药研究中进行评估。该研究设计展示在表18中。cd19xcd3双抗体通过在第0天的单次2-hr静脉输注施用。外周血样品在给药前采集并且在给药后定期采集。外周血样品中的b-细胞水平通过流式细胞仪(利用cd20作为b-细胞标志物)进行分析。来自组1-3中所治疗的2只猴子中的1只的代表性数据显示在图32a-32d中(图32a：给药前第0天；图32b：第1天；图32c：第8天；图32d：第15天；b-细胞群用椭圆形指示)。此外，给药前、第7天和第15天收集的腹股沟淋巴结针对b-细胞进行染色(利用cd20作为b-细胞标志物)。来自组1、3和4中治疗的2只猴子中的1只的给药前和第7天样品的代表性免疫组织化学图像显示在图33a-33c中(图33a：组1；图33b：组3；图33c：组4；左边给药前以及右边第7天；染色的b-细胞呈现黑色)。体内研究的结果显示在施用(参见图32a-32d)单剂量示例性cd19xcd3双抗体cd19.1-m18后在1天内b-细胞在外周血中被高效消耗并且消耗持续高达15天。类似地，b-细胞在7天内(在施用后所检测的最早时间点)在淋巴结中被高效消耗，这证明在仅仅1mg/kg的剂量下cd19.1-m18就能够以与cd19-wt阳性对照相似的程度经由体内t-细胞重定向杀伤介导自体b-细胞消耗。另外的cd19xcd3结合分子介导自体b-细胞消耗的能力在食蟹猴中进行评估。在该研究中，cd19-wt(包含cd3mab1的rcd3-结合结构域的阳性对照)；cd19.1-m13(包含cd3mab1m13的vcd3-结合结构域)；和cd19.1-m17(包含cd3mab1m17的vcd3-结合结构域)的活性针对它们在通过重复静脉输注施用时介导自体b-细胞消耗的能力被评估。该研究设计展示在表19中。观察到没有死亡、体重减轻或其它显著不利观察结果，在给药后在第1天在组3的一个动物中以及在第8天在组2中的一个动物中观察到冷肢，两者均在第二天消退。外周血样品(剂量给药前和剂量给药后定期采取)中的b-细胞水平通过流式细胞仪(利用cd20作为b-细胞标志物)进行分析。此外，组织样品(脾、骨髓和淋巴结(ln))通过免疫组织化学法评价cd20染色。来自组1-3的流式细胞仪的数据显示在图34中并且来自各动物(和未治疗的阴性对照动物)的组织染色数据被总结在表20中。在研究的过程期间(给药前和给药后定期)评价血清细胞因子水平。各治疗组的tnf-α、ifn-γ、il-2、il-6和il-15的血清水平被分别绘制在图35a-35e中。此外，外周血中的t-细胞群利用作为增殖细胞的标志物的ki67的表达通过facs进行检测。图36a绘制cd4+t-细胞扩增作为对ki67阳性的cd4+或cd8+细胞的百分比(给药前和给药后定期)，并且图36b绘制cd8+t-细胞扩增作为对ki67阳性的cd4+或cd8+细胞的百分比(给药前和给药后定期)。阴性对照组中的一个动物x–未检测0–未观察到染色1+–观察到弱的染色2+–观察到中等的染色3+–观察到强的染色该研究的结果显示包含cd3mab1m13或cd3mab1m17的vcd3-结合结构域的cd19xcd3结合分子具有活性，其中用1mg/kgcd19.1-m13治疗的动物以与cd19-wt阳性对照相似的程度展示自体b-细胞消耗。用1mg/kgcd19.1-m17治疗的动物也展示自体b-细胞消耗，但以比阳性对照稍低的程度。预期cd19.1-m17将达到与较高剂量相当的消耗。变体介导inf-γ、tnf-α、il-2、和il-6的释放中更低的增加以及il-15的释放中稍微的降低。此外，看到包含cd3mab1m13和cd3mab1m17的结合分子刺激t-细胞的增殖，其中包含cd3mab1m13的分子展示更高水平的增殖。此外，两种分子均展示优先刺激cd8+t-细胞增殖。上面实施例中提供的研究一起显示包含cd3mab1(例如，m13、m17、m18、m19)的vcd3-结合结构域的daxcd3结合分子展示一定范围的结合亲和力、一定范围的细胞毒性ec50值但均达到与包含cd3mab1的rcd3-结合结构域的分子相当的最大ctl活性，因此展示提高的治疗指数。这些研究进一步显示这种分子具有耐受性，这种分子在介导t-细胞重定向细胞杀伤方面以及在刺激t-细胞激活和体内增殖方面具有活性。本说明书中提及的所有出版物和专利以相同的程度通过引用并入本文，如同每个出版物或专利申请被明确且单独地指出以其全部内容通过引用并入一样。尽管本发明已经结合其具体实施方式进行了描述，但是应当理解它能进一步改变，并且本申请意欲涵盖本发明的任何变化、应用或改编，其总体上遵循本发明的原理并且包括落入本发明所属领域内的已知或惯常实践内的并且可适用于前文所提出的实质特征的这种偏离。序列表<110>宏观基因有限公司bonvini,eziohuang,linglam,chia-ying,kaochichili,gurunadhreddyalderson,ralphfromanmoore,paula.johnson,leslies.<120>变体cd3-结合结构域及其在用于治疗疾病的组合疗法中的用途<130>1301.0150pct<150>us62/738,632<151>2018-09-18<150>us62/631,043<151>2018-02-15<160>209<170>patentin版本3.5<210>1<211>98<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(1)..(98)<223>示例性人igg1ch1结构域<400>1alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrilecysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argval<210>2<211>98<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(1)..(98)<223>示例性人igg2ch1结构域<400>2alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrsergluserthralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserasnpheglythrglnthr65707580tyrthrcysasnvalasphislysproserasnthrlysvalasplys859095thrval<210>3<211>98<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(1)..(98)<223>示例性人igg3ch1结构域<400>3alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrthrcysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argval<210>4<211>98<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(1)..(98)<223>示例性人igg4ch1结构域<400>4alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrsergluserthralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrlysthr65707580tyrthrcysasnvalasphislysproserasnthrlysvalasplys859095argval<210>5<211>15<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(1)..(15)<223>示例性人igg1铰链结构域<400>5gluprolyssercysasplysthrhisthrcysproprocyspro151015<210>6<211>12<212>prt<213>智人<220><2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