用于皮肤改善的高负载微针和组合物的制作方法
发明领域
本发明涉及微针和敷抹件(applicator)以及它们的使用方法，所述敷抹件包括用于施用在皮肤的改善(augmentation)中有效的生物相容性材料的微针阵列。特别地，本发明的装置和方法旨在填充受试者的皮肤的非期望的线纹、皱纹、凹陷疤痕和褶皱并且恢复皮肤的年轻饱满。
发明背景
皮肤由表皮和真皮组成。皮下组织(hypodermis)位于这些层下方，该皮下组织通常也被称为皮下脂肪层、皮下组织(sub-cutis)或皮下组织(subcutaneoustissue)，皮下组织通常不被分类为皮肤的层。
最外面的表皮由具有在下方的基底膜的复层鳞状上皮组成。它不包含血管，并且通过来自真皮的扩散得到营养。表皮主要由角质细胞组成，并且还存在黑素细胞和朗格汉斯细胞。皮肤的这一层作为在身体和外部环境之间的屏障起作用，保持身体中的水分并且防止有害的化学品和病原体的渗透。成人面部和颈部皮肤中的表皮的厚度通常在30μm和60μm(微米(micron)，微米(micrometer))之间，这取决于身体中的具体位置。最薄的表皮通常发现于耳后，具有约29.5μm的厚度，而最厚的表皮通常发现于上唇，具有约62.6μm的厚度(chopra等人,aestheticsurgeryjournal,2015,第35(8)卷,第1007–1013页)。
真皮位于表皮下方并且包含多种结构，所述多种结构包括血管、神经、毛囊、平滑肌、腺和淋巴组织。面部和颈部皮肤中的真皮(dermis)(或真皮(corium))通常为700μm-2000μm厚并且是人类皮肤的主要组成部分。它由结缔组织的网络组成，主要地是提供支撑的胶原原纤维和提供柔性的弹性蛋白纤维。组成真皮的主要细胞类型是成纤维细胞、脂肪细胞(脂肪储存)和巨噬细胞。
皮下组织位于真皮下方，并且对于将皮肤附接到下面的骨和肌肉以及向皮肤供应血管和神经是重要的。皮下组织由疏松的结缔组织和弹性蛋白组成，并且包含成纤维细胞、巨噬细胞和脂肪细胞。脂肪细胞在皮下组织的脂肪储存功能中起主要作用。脂肪充当填充材料并且充当身体与外部环境的隔离材料(insulation)。
面部老化作为若干因素的结果而发生，在所述若干因素中包括皮肤内的固有变化、重力的影响、导致动态线纹的形成的面部肌肉的活动、皮肤缺损或移位、骨损失、组织弹性的损失以及暴露于严酷的环境条件，特别是阳光或紫外辐射和污染物。当表皮开始变薄时，皮肤老化，这引起与真皮的接合部(junction)变平。胶原随人老化减少，并且赋予皮肤充盈的胶原束变得更疏松并且损失强度。当皮肤损失弹性时，其不太能够抵抗伸展。与重力、肌肉拉动和组织改变结合，皮肤开始起皱纹。水损失和细胞之间的结合的断裂还降低皮肤的屏障功能，这可能引起皮肤的孔径增加。
已经努力开发和使用组合物来矫正皮肤中的缺损(defect)诸如疤痕和皱纹，或者改善受试者的组织以便改进皮肤特别是面部皮肤的外观。面部和颈部(在皱纹、线纹和褶皱常见的区域中)中的平均皮肤厚度为1.26毫米(mm)。
目前，存在用于皮肤改善的数十种已知的真皮填充剂(dermalfillingagent)，所述真皮填充剂包括自体可植入材料、同种异体产品、异种产品和合成衍生的产品。可用的真皮填充物(dermalfiller)包括可生物降解的天然物质(诸如胶原、明胶、透明质酸、葡聚糖和干燥的非细胞颗粒状真皮基质)、可生物降解的合成聚合物(诸如聚-l-乳酸、聚环氧乙烷和羧甲基纤维素)、不可生物降解的合成聚合物(诸如聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺、聚烷基酰亚胺和有机硅)及其组合。
已知生物相容性陶瓷皮肤改善材料诸如羟基磷灰石(ca5(po4)3(oh))是有效的皮肤改善材料。羟基磷灰石是磷酸钙的天然存在的矿物形式。羟基磷灰石包含骨的矿物成分，因此当被引入到受试者的身体中时致使其是生物相容性的和非免疫原性的。值得注意的是，羟基磷灰石是可生物降解的，遵循与由常见的骨折产生的骨碎片相同的代谢途径，但是是半永久性的，因为当被植入到受试者中时其持续长达3年。此外，当作为小微球注射时，羟基磷灰石充当促进类似于其周围环境的新组织形成的支架。在皮肤诸如真皮的内部，沉积的羟基磷灰石的颗粒支撑成纤维细胞向内生长和新胶原形成(jacovella,p.f,clin.interv.aging.,2008,3(1):161–174,suchanekw.和yoshimuram.,j.mater.res.,1997,13(1):94-117)。
国际公布第wo/1993/016657号公开了用于软组织和硬组织修复和改善的可注射的陶瓷植入物组合物。美国专利第7,655,250号公开了用于皮肤应用的组合物，所述组合物包含烧结的大孔的羟基磷灰石颗粒作为吸收增强材料。美国专利申请2011/0125288公开了在凝胶载体中的生物相容性陶瓷材料的颗粒。生物相容性陶瓷材料可以是羟基磷灰石、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、玻璃和不锈钢。
通常，用针将皮肤改善产品注射到真皮层中或者恰好注射在皱纹、线纹或褶皱(或疤痕或待被增强的皮下组织)的部位处的皮肤的表面的下方。产品基本上使来自皮肤的上层的下方的皮肤变丰满。一些皮肤改善产品通过切口被植入到皮肤的下方。在任一种情况下，将皮肤用针或手术刀类型仪器切割或穿刺，以将皮肤改善产品插入到期望的位置中，并且因此该程序由训练过的医学专业人员进行。通过注射或植入应用真皮填充物是不舒服的并且可能对受试者是痛苦的，并且此外需要高度训练过的医学专业人员人力。
国际公布第wo2008/072229号公开了用于使用微针装置将真皮填充物组合物递送到受试者的皮肤的装置和方法。美国专利第8,167,852号公开了包括可以被插入到皮肤中并且在皮肤中溶解或溶胀的微针的微针装置。本发明人的国际公布第wo2014/041531号公开了敷抹件以及其使用方法，所述敷抹件包括用于施用包含在皮肤的改善中有效的生物相容性陶瓷材料的组合物的微针阵列。
目前使用的用于皱纹清除(wrinkleerasing)的方法是a型肉毒杆菌毒素(被称为“botox”)、脱皮(机械或化学)、磨皮术、手术以及填充物的施用。目前，所有填充物经由与针连接的注射器被施用。然而，这种技术：不能解决细的皱纹或线纹，不总是给出光滑的结果，由于在施用期间和施用之后在经治疗的组织中建立的高压而是痛苦的，在改善材料方面是浪费的，并且可以仅由高度专业的人员，即整形外科医生(plasticsurgeon)进行。
因此，具有用于有效的、易于使用的、无痛的、精细靶向的皮肤填充物的递送以实现光滑、年轻和自然的外观的工具是合意的。
发明概述
在某些实施方案中，本发明涉及微针和改善组合物的新颖的组合，所述组合提供了将改善材料高度有效地递送到表皮中。
本发明的新组合的优点有若干个。例如，如在本文中例示的，由本发明提供的半固体和固体改善组合物的使用首先为这些微针的制造商提供了在将组合物应用到微针时容易处理改善组合物的优点，并且其次为最终用户提供了将微针容易应用到待被治疗的皮肤缺损的优点，该最终用户是训练过的整形外科医生或自施用的客户。此外，如在本文中进一步例示的，由本发明提供的改善组合物仅将它们全部负载的皮肤改善材料递送到真皮和皮下组织靶组织中，因此防止皮肤改善材料的浪费、与递送到表皮相关的非期望的副作用以及对于重复或多次施用周期的需求。值得注意的是，将皮肤改善材料递送到表皮中的副作用是在经治疗的皮肤中出现小的固体肿块，皮肤看起来不光滑，并且肿块的溃疡成为感染和炎症的来源。
另外的本发明的新组合的优点是，例如，它们在规则的皱纹以及甚至在细线纹(例如，在外侧面中和在眉毛上方的皱纹)中产生均匀且光滑的外观，并且它们消除了对于有力的且疼痛的注射的需求。此外，它们可以被自施用。在其中不允许注射肉毒杆菌毒素(btx)的区域中，它们还可以被用作肉毒杆菌注射后的补充治疗。
在某些实施方案中，本发明涉及微针、改善组合物以及包括微针阵列和可用于改善受试者中的皮肤的皮肤改善组合物的装置。特别地，本发明的装置可用于填充受试者的皮肤的非期望的线纹、皱纹、凹陷疤痕和褶皱。根据本发明，微针有利地包括至少一种生物相容性材料，该生物相容性材料被注射到受试者的面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层，并且保持在那里持续延长的时间段，这诱发填充效果。
根据本发明的一些实施方案，提供了新的微针，该微针被配置用于将皮肤改善组合物施用到人面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层，该微针包括：
·生物相容性皮肤改善组合物，其包含至少一种生物相容性皮肤改善材料；和至少一种生物相容性分散剂，该生物相容性分散剂被配置为在与真皮层或皮下组织层接触后分散皮肤改善材料；其中皮肤改善组合物在室温为固体和/或半固体，并且在与液体接触后是可溶解在真皮层或皮下组织层中的；以及
·骨架，该骨架由刚性材料制成，该骨架包括：
-在骨架的一个端部上的基部部分，所述基部部分具有至少约30μm的长度(lb)，其中基部部分大体上没有皮肤改善组合物；
-中间部分，该中间部分在一个端部上被连接到基部部分，具有在约35μm至约2500μm之间的长度(lm)，其中中间部分包含皮肤改善组合物，并且被配置为至少部分地将皮肤改善组合物暴露于微针的外部环境；和
-锋利的尖端部分，该锋利的尖端部分在一个端部上被连接到中间部分并且在另一个端部上被配置为穿透人面部或颈部皮肤，尖端带有具有等于或大于中间部分连同皮肤改善组合物的横截面的横截面面积的基部，其中尖端部分大体上没有皮肤改善组合物。
根据一些实施方案，皮肤改善组合物包含按重量计至少约25％的至少一种生物相容性皮肤改善材料。根据一些实施方案，皮肤改善组合物包含按重量计至少约1％的至少一种生物相容性分散剂。根据一些实施方案，皮肤改善组合物包含按重量计约50％至约75％的生物相容性皮肤改善材料、以及至少一种生物相容性分散剂。根据一些实施方案，针的总体积的至少约10％填充有皮肤改善组合物。根据一些实施方案，针的总体积的至少约40％填充有皮肤改善组合物。根据一些实施方案，针的总体积的约40％至约50％填充有皮肤改善组合物。根据一些实施方案，生物相容性分散剂被配置为将皮肤改善材料的至少一部分分散到真皮层、皮下组织层中，或者分散到真皮层和皮下组织层两者中。
根据一些实施方案，基部部分的长度(lb)在约30μm至约60μm之间，被配置为使得中间部分能够将皮肤改善组合物的至少一部分分散到真皮层中。根据一些实施方案，基部部分的长度为至少约790μm，被配置为将皮肤改善组合物分散到深的真皮层或皮下组织层中。根据一些实施方案，基部部分的长度在约790μm至约820μm之间，并且生物相容性分散剂将皮肤改善材料分散到深的真皮层或皮下组织层中。
根据一些实施方案，微针的长度(l)在约500μm至约7000μm之间。根据一些实施方案，微针的长度在约1000μm至约2500μm之间。根据一些实施方案，微针的长度在约1000μm至约1500μm之间。
根据一些实施方案，刚性材料选自由以下组成的组：金属、塑料、聚合物、陶瓷材料、有机硅、被配置为被吸收在真皮层或皮下组织层中或者被吸收在真皮层和皮下组织两者中的可吸收材料。
根据一些实施方案，金属是不锈钢。根据一些实施方案，不锈钢是304不锈钢。
根据一些实施方案，基部部分具有选自由以下组成的组的形状：矩形盒、长方体、圆柱体、三角形盒和多边形盒。
根据一些实施方案，中间部分具有选自由以下组成的组的形状：矩形盒、长方体、圆柱体、三角形盒和多边形盒。
根据一些实施方案，中间部分具有一个或更多个长形的盒的形状，该长形的盒具有长形的侧壁和长形的内腔，每个长形的盒包括1个至3个开口长形的侧壁，该开口长形的侧壁被配置为至少部分地将皮肤改善组合物暴露于微针的外部环境。根据一些实施方案，每个长形的盒包括两个相对的长形的侧壁和两个相对的长形的开口侧壁。根据一些实施方案，长形的盒中的每一个的长度(lm)被选择为在约400μm至约800μm之间，并且长形的盒中的每一个的宽度被选择为在约200μm至约1000μm之间。根据一些实施方案，皮肤改善组合物被容纳于在至少一个长形的侧壁之间、附近或附接到至少一个长形的侧壁的长形的内腔中。
根据一些实施方案，中间部分具有一个或更多个长形的圆柱体的形状，该长形的圆柱体具有长形的侧壁和长形的内腔，每个长形的圆柱体包括弓形开口，该弓形开口被配置为至少部分地将皮肤改善组合物暴露于微针的外表面。根据一些实施方案，每个弓形开口跨越长形的侧壁的周边的至多一半。根据一些实施方案，长形的圆柱体中的每一个的长度(lm)被选择为在约400μm至约2500μm之间，并且长形的圆柱体中的每一个的宽度被选择为在约200μm至约500μm之间。根据一些实施方案，皮肤改善组合物位于在至少一个长形的侧壁之间、附近和/或附接到至少一个长形的侧壁的长形的内腔中。
根据一些实施方案，中间部分具有一个或更多个容器的形状，该容器在至少一个内腔中包含皮肤改善组合物，每个容器具有穿孔的侧壁，该穿孔的侧壁被配置为至少部分地将皮肤改善组合物暴露于微针的外表面。
根据一些实施方案，锋利的尖端部分的基部的横截面比中间部分和皮肤改善组合物的总横截面大约10％至45％。
根据一些实施方案，锋利的尖端部分带有具有10°角度至60°角度的尖端。根据一些实施方案，锋利的尖端部分具有选自由以下组成的组的形状：圆锥、棱锥、三棱锥和多棱锥。
根据一些实施方案，生物相容性皮肤改善材料是羟基磷灰石和/或透明质酸。根据一些实施方案，生物相容性皮肤改善材料呈固体和/或半固体的颗粒和/或球的形式。根据一些实施方案，约10％的颗粒或球的直径为约15μm至约35μm。根据一些实施方案，约50％的颗粒和/或球的直径为约35μm至约50μm。根据一些实施方案，约90％的颗粒和/或球的直径为约50μm至约70μm。
根据一些实施方案，生物相容性分散剂是水溶性聚合物和/或盐。根据一些实施方案，生物相容性分散剂是甘油。根据一些实施方案，生物相容性分散剂包括甘油；并且其中改善材料包括羟基磷灰石钙(caha)微球连同无菌水和羧甲基纤维素。根据一些实施方案，水溶性聚合物选自：聚乙二醇(peg)、聚环氧乙烷(peo)、聚氧乙烯(poe)及其任何组合。根据一些实施方案，水溶性聚合物具有在约1000克/摩尔至约19000克/摩尔的范围内的分子量。根据一些实施方案，水溶性聚合物是peg12000。
根据一些实施方案，皮肤改善组合物还包含以下中的至少一种：a型或b型肉毒杆菌毒素、医学颜料及其任何组合。
根据一些实施方案，微针的中间部分包含分散剂而没有改善材料，但是有以下中的至少一种：a型或b型肉毒杆菌毒素、医学颜料、类固醇及其任何组合。
根据本发明的一些实施方案，提供了新的敷抹件，其被配置用于将皮肤改善组合物施用到面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层，该敷抹件包括根据如上文提及的至少一些实施方案的多于一个微针。
根据一些实施方案，敷抹件还包括：基材，该基材带有具有两个相对的表面的通常平坦的结构，其中一个表面意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧并且另一个表面背离受试者的皮肤；以及至少一排微针或微针阵列，该至少一排微针或微针阵列位于意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧的表面上，该阵列包括根据如上文提及的至少一些实施方案的多个微针。
根据一些实施方案，微针之间的距离被选择为在约0.5mm和约2.5mm之间。根据一些实施方案，敷抹件呈条(strip)或贴片(patch)的形式。
根据本发明的一些实施方案，提供了用于填充位于受试者的面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层中的选自褶皱、皱纹、线纹和凹陷区域的非期望的部分的新的方法，该方法包括将根据如上文提及的至少一些实施方案的至少一个微针或根据如上文提及的至少一些实施方案的至少一个敷抹件附接到褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域的部位。
根据一些实施方案，该方法还包括在附接微针之前约1分钟至约30分钟，将麻醉材料与水溶液或注射用水注射到治疗区域。
根据一些实施方案，微针或敷抹件在约0.5小时至约24小时之间保持附接到褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域的部位。
根据本发明的一些实施方案，提供了根据如上文提及的至少一些实施方案的微针，或者提供了根据如上文提及的至少一些实施方案的敷抹件，用于填充面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层中的非期望的褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域。
根据本发明的一些实施方案，提供了新的皮肤改善组合物，其包含：按重量计至少约25％的至少一种生物相容性皮肤改善材料和至少一种生物相容性分散剂，该生物相容性分散剂被配置为在与真皮层或皮下组织层接触后分散皮肤改善材料。
根据本发明的一些实施方案，提供了新的微针，其被配置用于将生物相容性医学组合物施用到受试者的真皮层和/或皮下组织层，该微针包括：
-刚性棒，该刚性棒具有至少一个开口腔，腔被配置为在其中暂时地容纳生物相容性医学组合物；
-在棒的一个端部处的刚性锋利的尖端，该刚性锋利的尖端被配置为允许棒的至少一部分穿透到受试者的真皮层和/或皮下组织层。
根据一些实施方案，棒的横截面区域的形状选自：矩形、三角形、圆形、椭圆形、多边形及其任何组合。
根据一些实施方案，腔包含生物相容性医学组合物，并且其中生物相容性医学组合物在室温为固体和/或半固体，并且在与液体接触后是可溶解在真皮层和/或皮下组织层中的。
根据一些实施方案，当处于真皮和/或皮下组织环境中时，生物相容性医学组合物被配置为至少部分地与腔和微针分离。
根据一些实施方案，生物相容性医学组合物包含以下中的至少一种：皮肤改善组合物、肉毒杆菌组合物、医学颜料组合物、类固醇及其任何组合。根据一些实施方案，生物相容性医学组合物包含：皮肤改善材料、肉毒杆菌材料、医学颜料材料、类固醇及其任何组合中的至少一种；以及至少一种分散剂材料，该分散剂材料被配置为在与真皮层和/或皮下组织层接触后分散以下中的至少一种：皮肤改善材料、肉毒杆菌材料、类固醇和医学颜料材料。
根据一些实施方案，分散剂材料被配置为促进在水和/或水溶液中的扩散和/或溶解，并且选自：水溶性聚合物、聚乙二醇(peg)、聚环氧乙烷(peo)、聚氧乙烯(poe)、甘油、硫酸镁、盐及其任何组合。
根据一些实施方案，微针在棒的第二端部处还包括包含至少30μm的长度(lb)的刚性基部部分。
根据一些实施方案，锋利的尖端部分和/或基部部分大体上没有生物相容性医学组合物。
根据一些实施方案，基部部分被配置为连接和/或锚固到刚性连接杆。根据一些实施方案，基部部分被连接和/或锚固到刚性连接杆，使得棒大致垂直于刚性连接杆。
根据一些实施方案，基部部分被配置为连接和/或锚固到基材。根据一些实施方案，基部部分被连接和/或锚固到基材的部分，使得棒大致垂直于基材的部分。
根据本发明的一些实施方案，提供了被配置用于将生物相容性医学组合物施用到受试者的真皮层和/或皮下组织层的新的装置，所述装置包括：
-基材，该基材被配置为附接到受试者的皮肤；以及
-根据如上文提及的至少一些实施方案的至少一个微针，该至少一个微针被连接和/或锚固到基材，使得当基材被附接到受试者的皮肤时，至少一个微针穿透真皮层和/或皮下组织层。
根据一些实施方案，基材的至少一部分是透明的。根据一些实施方案，基材还包括在基材的与所附接的微针的表面相对的表面上的标记，该标记被配置为辅助护理人员定位和应用微针。
根据一些实施方案，装置包括以选自由以下组成的组的形式布置的多于一个微针：至少一排、至少一个阵列、至少两个节段及其任何组合。根据一些实施方案，多于一个微针包括多种长度(l)的微针。
根据一些实施方案，基材是：刚性的、至少部分地柔性的或柔性的。根据一些实施方案，基材包括被配置为将基材的至少一部分附接到受试者的皮肤的粘合材料。根据一些实施方案，基材包括条或贴片的形式。
根据一些实施方案，提供了用于将生物相容性医学组合物施用到受试者的真皮和/或皮下组织的新的方法；所述方法包括：
-提供根据如上文提及的至少一些实施方案的至少一个微针，该至少一个微针具有生物相容性医学组合物；其中生物相容性医学组合物在室温为固体和/或半固体，并且被配置为当在真皮层和/或皮下组织层的液体环境中时溶解和分散；
-将至少一个微针插入到受试者的真皮层和/或皮下组织层；以及任选地，
-在预定的时间段之后，使至少一个微针从受试者的真皮层和/或皮下组织层缩回。
根据一些实施方案，在至少一个微针被至少部分地吸收之后提供缩回基材的步骤。
根据一些实施方案，提供步骤还包括使尖端部分和/或基部部分大体上没有生物相容性医学组合物。
根据一些实施方案，方法还包括在插入微针之前约1分钟至约30分钟，将麻醉材料与水溶液或注射用水注射到治疗区域。
根据一些实施方案，插入步骤经由将根据如上文提及的至少一些实施方案的装置附接到受试者的皮肤来提供；并且其中缩回步骤包括装置的缩回。
根据一些实施方案，方法还包括提供具有以下的生物相容性医学组合物：
-皮肤改善材料、肉毒杆菌材料、医学颜料材料、类固醇及其任何组合中的至少一种；以及
-至少一种分散剂材料，该分散剂材料被配置为在与真皮层和/或皮下组织层接触后分散以下中的至少一种：皮肤改善材料、肉毒杆菌材料、类固醇和医学颜料材料。
根据一些实施方案，分散剂材料被配置为促进在水或水溶液中的扩散和/或溶解，并且选自：水溶性聚合物、聚乙二醇(peg)、聚环氧乙烷(peo)、聚氧乙烯(poe)、甘油、硫酸镁、盐及其任何组合。
根据一些实施方案，预定的时间段被选择为在约0.5小时至约24小时之间。
在一个方面中，本发明提供了用于将皮肤改善组合物施用到人面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层的微针，该微针包括：(a)皮肤改善组合物，该皮肤改善组合物包含按重量计至少约25％的至少一种生物相容性皮肤改善材料和至少一种生物相容性分散剂，该生物相容性分散剂在与真皮层或皮下组织层接触后分散皮肤改善材料；以及(b)由刚性材料制成的骨架，该骨架包括：(i)在骨架的一个端部上的基部部分，具有至少约30μm的高度，基部部分大体上没有皮肤改善材料；(ii)在一个端部上被连接到基部部分的中间部分，具有在约35μm至约2500μm之间的高度，包含皮肤改善组合物，其中中间部分和皮肤改善组合物被配置为至少部分地将皮肤改善组合物暴露于微针的外表面；以及(iii)锋利的尖端部分，该锋利的尖端部分在一个端部上被连接到中间部分并且被配置为穿透人面部或颈部皮肤，具有的直径等于或大于中间部分的直径，尖端部分大体上没有皮肤改善材料；其中皮肤改善组合物在室温为固体或半固体。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在3℃为固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在20℃为固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在30℃为固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在40℃为固体。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为固体，皮肤改善材料在室温为固体，并且分散剂在室温为固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为固体，皮肤改善材料在室温为半固体，并且分散剂在室温为固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为固体，皮肤改善材料在室温为固体，并且分散剂在室温为半固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为固体，皮肤改善材料在室温为半固体，并且分散剂在室温为半固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为半固体，皮肤改善材料在室温为固体，并且分散剂在室温为固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为半固体，皮肤改善材料在室温为半固体，并且分散剂在室温为固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为半固体，皮肤改善材料在室温为固体，并且分散剂在室温为半固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为半固体，皮肤改善材料在室温为半固体，并且分散剂在室温为半固体。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物大体上由生物相容性皮肤改善材料和生物相容性分散剂组成。在某些实施方案中，皮肤改善组合物由生物相容性皮肤改善材料和生物相容性分散剂组成。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为固体，包含按重量计约50％至约75％的生物相容性皮肤改善材料和按重量计约25％至约50％的生物相容性分散剂，其中针的总体积的至少约20％填充有皮肤改善组合物。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为固体，包含按重量计约60％至约65％的生物相容性皮肤改善材料和按重量计约35％至约40％的生物相容性分散剂，其中针的总体积的约40％至约50％填充有皮肤改善组合物。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计至少约30％的生物相容性皮肤改善材料。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计至少约35％的生物相容性皮肤改善材料。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计至少约40％的生物相容性皮肤改善材料。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计至少约45％的生物相容性皮肤改善材料。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计至少约50％的生物相容性皮肤改善材料。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计至少约55％的生物相容性皮肤改善材料。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计至少约60％的生物相容性皮肤改善材料。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计至少约1％的至少一种生物相容性分散剂。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计至少约25％的至少一种生物相容性分散剂。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计至少约30％的至少一种生物相容性分散剂。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计至少约30％的至少一种生物相容性分散剂。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计至少约35％的至少一种生物相容性分散剂。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约60％的生物相容性皮肤改善材料；以及按重量计至少约1％、至少约25％、至少约30％或至少约35％的至少一种生物相容性分散剂。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含对于按重量计每3％的至少一种生物相容性分散剂的按重量计4％的生物相容性皮肤改善材料。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含对于按重量计每3％的至少一种生物相容性分散剂的按重量计5％的生物相容性皮肤改善材料。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含对于按重量计每3％的至少一种生物相容性分散剂的按重量计6％的生物相容性皮肤改善材料。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计约50％至约75％的生物相容性皮肤改善材料和按重量计约25％至约50％的生物相容性分散剂。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计约60％至约65％的生物相容性皮肤改善材料和按重量计约35％至约40％的生物相容性分散剂。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计约62.5％的生物相容性皮肤改善材料和按重量计约37.5％的生物相容性分散剂。
在某些实施方案中，针的总体积的至少约20％填充有皮肤改善组合物。在某些实施方案中，针的总体积的至少约30％填充有皮肤改善组合物。在某些实施方案中，针的总体积的至少约40％填充有皮肤改善组合物。在某些实施方案中，针的总体积的至少约50％填充有皮肤改善组合物。在某些实施方案中，针的总体积的约40％至约50％填充有皮肤改善组合物。
在某些实施方案中，生物相容性分散剂将皮肤改善材料的至少一部分分散到真皮层中、分散到皮下组织层中，或者分散到真皮层和皮下组织层两者中。在某些实施方案中，生物相容性分散剂将皮肤改善材料的至少一部分分散到真皮层和皮下组织层两者中。
在某些实施方案中，基部部分的高度在约30μm至约60μm之间，并且生物相容性分散剂将皮肤改善材料的至少一部分分散到真皮层中。在某些实施方案中，生物相容性分散剂还将皮肤改善材料的至少一部分分散到皮下组织层中。
在某些实施方案中，基部部分的高度为至少约30μm，并且生物相容性分散剂将皮肤改善材料的至少一部分分散到真皮层中。在某些实施方案中，生物相容性分散剂还将皮肤改善材料的至少一部分分散到皮下组织层中。
在某些实施方案中，基部部分的高度为至少约60μm，并且生物相容性分散剂将皮肤改善材料的至少一部分分散到真皮层中。在某些实施方案中，生物相容性分散剂还将皮肤改善材料的至少一部分分散到皮下组织层中。
在某些实施方案中，基部部分的高度在约790μm至约820μm之间，并且生物相容性分散剂将皮肤改善材料分散到皮下组织层或深的真皮层中。在某些实施方案中，基部部分的高度为至少约790μm，并且生物相容性分散剂将皮肤改善材料分散到深的真皮层或皮下组织层或两者中。在某些实施方案中，基部部分的高度为至少约820μm，并且生物相容性分散剂将皮肤改善材料分散到深的真皮层或皮下组织层或两者中。在某些实施方案中，基部部分的高度为至少约2000μm，并且生物相容性分散剂将皮肤改善材料分散到皮下组织层中。在某些实施方案中，基部部分的高度为至少约30μm，并且生物相容性分散剂将皮肤改善材料分散到皮下组织层中。
在某些实施方案中，微针的高度在约500μm、1000μm、1500μm、2000μm、2500μm或3000μm至约2500μm、3000μm、4000μm、5000μm、6000μm或7000μm之间。在某些实施方案中，微针的高度在约1000μm至约2500μm之间。在某些实施方案中，微针的高度在约1000μm至约1500μm之间。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在某些实施方案中，刚性材料选自由以下组成的组：金属、塑料、聚合物、陶瓷材料、有机硅材料及其组合。在某些实施方案中，金属是不锈钢。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在某些实施方案中，不锈钢是304不锈钢。
在某些实施方案中，刚性材料由生物相容性可吸收材料制成。
在某些实施方案中，基部部分具有选自由以下组成的组的形状：矩形盒、长方体、圆柱体、三角形盒和多边形盒。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在某些实施方案中，基部部分具有矩形盒或圆柱体的形状。
在某些实施方案中，中间部分具有选自由以下组成的组的形状：矩形盒、长方体、圆柱体、三角形盒和多边形盒。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在某些实施方案中，中间部分具有一个或更多个长形的盒的形状，该长形的盒具有长形的侧壁和长形的内腔，每个长形的盒包括1个至3个开口长形的侧壁，该开口长形的侧壁被配置为至少部分地将皮肤改善组合物暴露于微针的外表面。在某些实施方案中，每个长形的盒包括两个相对的长形的侧壁和两个相对的长形的开口侧壁。在某些实施方案中，长形的盒中的每一个的高度为约100μm、200μm、300μm或400μm至约600μm、700μm、800μm、900μm、1000μm、1100μm、1200μm或1300μm，并且长形的盒中的每一个的宽度为约300μm、400μm、500μm、600μm、700μm或800μm。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在某些实施方案中，皮肤改善组合物位于在至少一个长形的侧壁之间、附近或附接到至少一个长形的侧壁的长形的内腔中。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在某些实施方案中，中间部分具有一个或更多个长形的圆柱体的形状，该长形的圆柱体具有长形的侧壁和长形的内腔，每个长形的圆柱体包括弓形开口，该弓形开口被配置为至少部分地将皮肤改善组合物暴露于微针的外表面。在某些实施方案中，每个弓形开口跨越长形的侧壁的周边的至多一半。在某些实施方案中，长形的圆柱体中的每一个的高度为约400μm至约600μm、700μm、800μm、900μm、1000μm、1100μm、1200μm或1300μm，并且长形的圆柱体中的每一个的宽度为约400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、1000μm或1300μm。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在某些实施方案中，皮肤改善组合物位于在至少一个长形的侧壁之间、附近或附接到至少一个长形的侧壁的长形的内腔中。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在某些实施方案中，中间部分具有一个或更多个容器的形状，该一个或更多个容器任选地在至少一个内腔中包含皮肤改善组合物，每个容器具有穿孔的侧壁，该穿孔的侧壁被配置为至少部分地将皮肤改善组合物暴露于微针的外表面。
在某些实施方案中，中间部分具有一个或更多个容器的形状，该一个或更多个容器任选地在长形的内腔中包含皮肤改善组合物，每个容器具有穿孔的侧壁，该穿孔的侧壁被配置为至少部分地将皮肤改善组合物暴露于微针的外表面。
在某些实施方案中，锋利的尖端部分具有与中间部分和皮肤改善组合物的总直径相同的直径。在某些实施方案中，锋利的尖端部分具有比中间部分和皮肤改善组合物的总直径大的直径。在某些实施方案中，锋利的尖端部分比中间部分和皮肤改善组合物的总直径大约5％、约10％、约15％或约20％。在某些实施方案中，锋利的尖端部分带有具有10°角度、20°角度、30°角度、40°角度、50°角度或60°角度的尖端。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在某些实施方案中，锋利的尖端部分具有选自由以下组成的组的形状：圆锥、棱锥、三棱锥和多棱锥。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在某些实施方案中，生物相容性皮肤改善材料是羟基磷灰石钙(calcium-hydroxyapatite)或羟基磷灰石钙(calcium-hydroxylapatite)。在某些实施方案中，生物相容性皮肤改善材料是透明质酸。在某些实施方案中，生物相容性皮肤改善材料呈固体颗粒或固体球的形式。在某些实施方案中，约10％的颗粒或球的直径为至多约15μm至约35μm。在某些实施方案中，约50％的颗粒或球的直径为至多约35μm至约50μm。在某些实施方案中，约90％的颗粒或球的直径为至多约50μm至约70μm。在某些实施方案中，约10％的颗粒或球的直径为至多约26μm。在某些实施方案中，约50％的颗粒或球的直径为至多约41μm。在某些实施方案中，约90％的颗粒或球的直径为至多64μm。
在某些实施方案中，生物相容性分散剂是水溶性聚合物。在某些实施方案中，水溶性聚合物是聚乙二醇(peg)、聚环氧乙烷(peo)或聚氧乙烯(poe)。在某些实施方案中，水溶性聚合物具有在约1000克/摩尔、约2000克/摩尔、约3000克/摩尔、约4000克/摩尔、约5000克/摩尔、约6000克/摩尔、约7000克/摩尔、约8000克/摩尔、约9000克/摩尔或约10000克/摩尔至约10000克/摩尔、约11000克/摩尔、约12000克/摩尔、约13000克/摩尔、约14000克/摩尔、约15000克/摩尔、约16000克/摩尔、约17000克/摩尔、约18000克/摩尔或19000克/摩尔的范围内的分子量。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在某些实施方案中，水溶性聚合物是peg12000。
在另一个方面中，本发明还提供了被配置用于将皮肤改善组合物施用到面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层的敷抹件，该敷抹件包括如上文描述的微针。
在某些实施方案中，敷抹件包括：(a)基材，该基材带有具有两个相对的表面的通常平坦的结构，其中一个表面意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧并且另一个表面背离受试者的皮肤；以及(b)至少一个微针阵列，该微针阵列位于意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧的表面上，该阵列包括多个如上文描述的微针。
在某些实施方案中，敷抹件包括：(a)基材，该基材带有具有两个相对的表面的非平坦的结构，其中一个表面意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧并且另一个表面背离受试者的皮肤；以及(b)至少一个微针阵列，该微针阵列位于意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧的表面上，该阵列包括多个如上文描述的微针。
在某些实施方案中，微针之间的距离被选择为在约0.5mm-2.5mm的范围内；例如，约：0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、1.0mm、1.2mm、1.5mm、2.0mm、2.2mm或2.5mm。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在某些实施方案中，敷抹件呈条或贴片的形式。在某些实施方案中，敷抹件呈条的形式。在某些实施方案中，敷抹件呈贴片的形式。
在另一个方面中，本发明还提供了用于填充受试者的面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层中的非期望的褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域的方法，该方法包括将如上文描述的微针或如上文描述的敷抹件附接到褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域的部位。
在某些实施方案中，微针或敷抹件保持附接到褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域的部位持续约3小时至约6小时。在某些实施方案中，微针或敷抹件保持附接到褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域的部位持续约3小时至约12小时。在某些实施方案中，微针或敷抹件保持附接到褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域的部位持续约3小时至约18小时。在某些实施方案中，微针或敷抹件保持附接到褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域的部位持续约3小时至约24小时。在某些实施方案中，微针或敷抹件保持附接到褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域的部位持续约0.5小时至约24小时。
在另一个方面中，本发明还提供了如上文描述的微针或如上文描述的敷抹件，用于填充面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层中的非期望的褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域。
在另一个方面中，本发明还提供了皮肤改善组合物，该皮肤改善组合物包含按重量计至少约25％的至少一种生物相容性皮肤改善材料和按重量计至少约1％的至少一种生物相容性分散剂，该生物相容性分散剂在与人面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层接触后分散皮肤改善材料。
本发明的另外的实施方案、特征、优点和适用性的全部范围从下文给出的详细描述和附图中将变得明显。然而，应当理解，详细描述虽然指示本发明的优选的实施方案，但仅通过例证的方式给出，因为在本发明的精神和范围内的多种变化和修改根据该详细描述对于本领域技术人员将变得明显。
附图简述
被视为本发明的主题被特别地指出并且在说明书的结论部分中被明确地要求保护。然而，当与附图一起阅读时，通过参考以下详细描述，本发明(关于组织和操作方法两者)连同其目的、特征和优点可以被最好地理解，在附图中：
图1a、图1b和图1c示意性地展示了根据本发明的一些实施方案的微针的刚性骨架；
图2a和图2b示意性地展示了根据本发明的一些实施方案的微针的刚性骨架，指示出某些长度测量值；
图2c展示了用于微针连同刚性连接杆的制造方法，具有矩形配置；
图3a、图3b、图3c和图3d展示了根据本发明的一些实施方案的具有根据本发明的一些实施方案的微针的刚性骨架的敷抹件，微针以单线布置在敷抹件中。
图4示意性地展示了根据本发明的一些实施方案的敷抹件，指示出某些长度(以毫米mm计)和角度测量值；
图5示意性地展示了根据本发明的一些实施方案的贴片敷抹件的上视图，该贴片敷抹件包括根据本发明的一些实施方案的不同尺寸的微针的多线阵列；
图6示意性地展示了根据本发明的一些实施方案的包括多个相同的微针的阵列的敷抹件；
图7a和图7b展示了根据本发明的一些实施方案的填充有生物相容性医学组合物的微针的刚性骨架；
图8a展示了在本文描述的皮肤改善实验中使用的人面部皮肤片(piece)，以及用作局部麻醉剂以模拟真实程序的利多卡因溶液；
图8b展示了将利多卡因溶液施用到代表性的人面部皮肤的片；
图9a展示了根据本发明的一些实施方案的附接到代表性的人面部皮肤的片的单线敷抹件；
图9b展示了在37℃和在88％湿度的人面部皮肤片的孵育；
图10展示了在孵育3小时之后在从人面部皮肤的片移除之后根据本发明的一些实施方案的单线敷抹件；
图11a和图11b展示了在孵育24小时之后在从人面部皮肤的片移除之后根据本发明的一些实施方案的单线敷抹件；
图12展示了根据本发明的一些实施方案的在移除单线敷抹件之后人面部皮肤的片的组织学检查，示出了真皮层中的羟基磷灰石钙(caha)球；
图13a示出了羟基磷灰石钙(caha)球的代表性尺寸分布；
图13b示出了羟基磷灰石钙(caha)球的代表性图片；以及
图14a和图14b展示了人面部皮肤的片的另一种组织学检查，图14a展示了未经治疗的皮肤的片，而图14b展示了根据本发明的一些实施方案的在移除单线之后，在真皮层中具有羟基磷灰石钙(caha)球的经治疗的皮肤的片。
将理解的是，为了简单且清楚地例证，在附图中示出的元件不一定按比例绘制。例如，为了清楚起见，元件中的一些的尺寸可以相对于其他元件被放大。此外，在认为合适的情况下，参考数字可以在附图中被重复以指示对应的或类似的元件。
发明详述
在以下详细描述中，大量具体的细节被阐述以便提供对本发明的充分理解。然而，本领域技术人员将理解，本发明可以在没有这些具体细节的情况下被实践。在其他情况下，熟知的方法、程序和组分未被详细地描述，以便不使本发明模糊。
根据一些实施方案，本发明首次提供了用于将皮肤改善组合物递送到受试者的皮肤的基于微针的敷抹件，该组合物包含至少一种生物相容性填充物材料。本发明的敷抹件提供了用于皮肤改善组合物的有效的、舒适的且易于使用的递送系统。本发明还提供了皮肤改善组合物到受试者的皮肤的递送方法。本发明的方法尤其能够填充受试者的皮肤中的非期望的褶皱、皱纹或线纹。在某些实施方案中，本发明的方法使得受试者能够在没有训练过的医学专业人员的帮助的情况下使用本发明的敷抹件和方法。根据其他实施方案，本发明的敷抹件可以作为一次性条或贴片被供应。
现在参考图1a-图1c和图2a-图2c，它们示意性地展示了根据本发明的一些实施方案的微针100。
根据本发明的一些实施方案，提供了被配置用于将生物相容性医学组合物施用到受试者的真皮层和/或皮下组织层的微针100，微针包括：
-刚性棒110，该刚性棒110具有至少一个开口腔111，该腔被配置为在其中暂时地容纳生物相容性医学组合物；
-在棒的一个端部处的刚性锋利的尖端120，该刚性锋利的尖端120被配置为允许棒的至少一部分穿透到受试者的真皮层和/或皮下组织层。
在某些实施方案中，微针的材料是被配置为被吸收在真皮层或皮下组织层中或者被吸收在真皮层和皮下组织两者中的可吸收材料。
在某些实施方案中，棒的横截面区域的形状选自：矩形、三角形、圆形、椭圆形、多边形及其任何组合。在某些实施方案中，锋利的尖端的基部121的横截面区域的形状类似于或大于刚性棒的横截面。
在某些实施方案中，并且如图7a和图7b中展示的，腔包含生物相容性医学组合物700。在某些实施方案中，生物相容性医学组合物在室温为固体和/或半固体，并且在与液体接触后是可溶解在真皮层和/或皮下组织层中的。
在某些实施方案中，当处于真皮和/或皮下组织环境中时，生物相容性医学组合物被配置为至少部分地与腔和微针分离。在某些实施方案中，生物相容性医学组合物包含以下中的至少一种：皮肤改善组合物、肉毒杆菌组合物、医学颜料组合物、类固醇及其任何组合。
在某些实施方案中，生物相容性医学组合物包含：
-皮肤改善材料、肉毒杆菌材料、医学颜料材料、类固醇及其任何组合中的至少一种；以及
-至少一种分散剂材料，该分散剂材料被配置为在与真皮层和/或皮下组织层接触后分散以下中的至少一种：皮肤改善材料、肉毒杆菌材料、类固醇和医学颜料材料。
在某些实施方案中，分散剂材料被配置为促进在水和/或水溶液中的扩散和/或溶解，并且选自：水溶性聚合物、聚乙二醇(peg)、聚环氧乙烷(peo)、聚氧乙烯(poe)、甘油、硫酸镁、盐及其任何组合。
在某些实施方案中，微针还包括在棒的第二端部处的刚性基部部分130。在某些实施方案中，基部部分的长度(lb)为至少30μm。
在某些实施方案中，锋利的尖端部分和/或基部部分大体上没有生物相容性医学组合物和/或分散剂。
在某些实施方案中，至少两个微针经由它们的基部部分130被连接到刚性连接杆140。在一些实施方案中，至少两个微针被制造为一个刚性元件，该刚性元件包括连接杆140和在其上的微针100，如图2c中展示的。
在某些实施方案中，对于大量生产的情况，优选的是制造具有矩形配置的微针100，如图1b和图1c中展示的。在某些实施方案中，优选的是将微针连同刚性连接杆一起制造，具有矩形配置(具有矩形横截面)，如图2c中展示的。
在某些实施方案中，基部部分被配置为连接和/或锚固到基材310，如图5和图6中展示的。在某些实施方案中，基部部分被连接和/或锚固到基材的部分，使得棒大致垂直于基材的部分。
在一个方面中，本发明提供了用于将皮肤改善组合物施用到人面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层的微针100，微针包括：
a.皮肤改善组合物700，例如在图7a-图7b中展示的；皮肤改善组合物包含至少一种生物相容性皮肤改善材料和至少一种生物相容性分散剂，该生物相容性分散剂在与真皮层或皮下组织层接触后分散皮肤改善材料；以及
b.骨架，该骨架由刚性材料制成，该骨架包括：
i.在骨架的一个端部上的基部部分130；在某些实施方案中，基部部分具有至少约30μm(微米(micron)，微米(micrometer))的高度；在某些实施方案中，基部部分大体上没有皮肤改善材料；
ii.在一个端部处被连接到基部部分的中间部分110；在某些实施方案中，中间部分具有在约35μm至约2500μm之间的高度；中间部分被配置为容纳皮肤改善组合物；其中中间部分被配置为至少部分地将容纳的皮肤改善组合物暴露于微针的外表面；以及
iii.锋利的尖端部分120，该锋利的尖端部分120在另一个端部处被连接到中间部分并且被配置为穿透人面部或颈部皮肤；在某些实施方案中，尖端部分的基部121具有的横截面面积等于或大于中间部分的横截面面积；在某些实施方案中，尖端部分大体上没有皮肤改善材料。
在某些实施方案中，如本文中所使用的术语“中间部分”和“棒”可选择地使用，具有相似的构造。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为固体或半固体，被配置为在与液体接触后溶解。在某些实施方案中，如本文中所使用的术语“半固体”指的是具有凝胶状或糊剂状稠度(consistency)的材料或材料的组合物。
如本文中所使用的术语“分散剂”指的是任何材料，其(a)吸收存在于真皮层或皮下组织层中的流体，(b)溶解在存在于真皮层或皮下组织层中的流体中，(c)使皮肤改善材料释放到真皮或皮下组织中，和/或(d)当施用到人面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层时，防止皮肤改善材料的颗粒的絮凝。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。根据iupac定义，絮凝是“接触和粘附的过程，由此分散体的颗粒形成较大尺寸的簇”。絮凝与团聚和凝结/聚结同义。
在某些实施方案中，当施用到人面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层时，分散剂防止皮肤改善材料的颗粒的絮凝。在某些实施方案中，分散剂溶解在存在于真皮层或皮下组织层中的流体中，并且使皮肤改善材料从微针释放到真皮或皮下组织中。在某些实施方案中，分散剂溶解在存在于真皮层或皮下组织层中的流体中，使皮肤改善材料释放到真皮或皮下组织中，并且当施用到人面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层时，防止皮肤改善材料的颗粒的絮凝。在某些实施方案中，分散剂溶解在存在于真皮层或皮下组织层中的流体中，使皮肤改善材料释放到真皮或皮下组织中，并且当施用到人面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层时，防止皮肤改善材料的颗粒的絮凝。在某些实施方案中，分散剂吸收存在于真皮层或皮下组织层中的流体，溶解在存在于真皮层或皮下组织层中的流体中，使皮肤改善材料释放到真皮或皮下组织中，并且当施用到人面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层时，防止皮肤改善材料的颗粒的絮凝。
根据本发明的一些实施方案，提供了新的皮肤改善应用方法，该方法通过将本发明的新提供的微针100推进到人面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层中，从而使得液体即通常存在于组织中的生物流体或预先施用的流体(诸如局部麻醉的流体)能够与本发明的皮肤改善组合物接触，并且从而允许分散剂在存在于真皮或皮下组织或两者中的生物液体中产生皮肤改善材料的颗粒的分散体。
在所提供的方法的某些实施方案中，存在于人面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层中的液体是生物流体或生物相容性流体。在某些实施方案中，生物流体是细胞内流体(icf)或细胞外流体(ecf)。在某些实施方案中，生物相容性流体是施用到人面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层的生物流体。在某些实施方案中，生物相容性流体是施用到人面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层的非生物流体。在某些实施方案中，生物相容性流体是当施用到人面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层时不引起任何不期望的和/或有毒的局部效应或全身效应的流体。在某些实施方案中，生物相容性流体包含用于局部麻醉的剂。在某些实施方案中，用于局部麻醉的剂是利多卡因。在某些实施方案中，生物相容性流体包含类固醇。在某些实施方案中，生物相容性流体在使用如上文描述的微针或敷抹件之前被施用。在某些实施方案中，生物相容性流体在使用如上文描述的微针或敷抹件期间被施用。在某些实施方案中，生物相容性流体在使用如上文描述的微针或敷抹件之后被施用。
在所提供的方法的某些实施方案中，皮肤改善组合物没有或大体上没有液体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计至多5％的液体。在某些实施方案中，分散剂是水溶性的、水可降解的或两者。
在所提供的方法的某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为固体，其中皮肤改善材料在室温为固体，并且分散剂在室温为固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为固体，其中皮肤改善材料在室温为半固体，并且分散剂在室温为固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为固体，其中皮肤改善材料在室温为固体，并且分散剂在室温为半固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为固体，其中皮肤改善材料在室温为半固体，并且分散剂在室温为半固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为半固体，其中皮肤改善材料在室温为固体，并且分散剂在室温为固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为半固体，其中皮肤改善材料在室温为半固体，并且分散剂在室温为固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为半固体，其中皮肤改善材料在室温为固体，并且分散剂在室温为半固体。在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为半固体，其中皮肤改善材料在室温为半固体，并且分散剂在室温为半固体。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物大体上由生物相容性皮肤改善材料和生物相容性分散剂组成。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计至少约25％的至少一种生物相容性皮肤改善材料和按重量计至少约1％的至少一种生物相容性分散剂。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计约50％至约75％的生物相容性皮肤改善材料和按重量计约25％至约50％的生物相容性分散剂。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计约60％至约65％的生物相容性皮肤改善材料和按重量计约35％至约40％的生物相容性分散剂。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含按重量计约62.5％的生物相容性皮肤改善材料和按重量计约37.5％的生物相容性分散剂。
在某些实施方案中，生物相容性分散剂将皮肤改善材料的至少一部分分散到真皮层中、分散到皮下组织层中，或者分散到真皮层和皮下组织层两者中。在某些实施方案中，生物相容性分散剂将皮肤改善材料的至少一部分分散到真皮层和皮下组织层两者中。
在某些实施方案中，基部部分130的长度(lb)在约30μm至约60μm之间，被配置为使得生物相容性分散剂能够将皮肤改善材料的至少一部分分散到真皮层中。在某些实施方案中，生物相容性分散剂还将皮肤改善材料的至少一部分分散到皮下组织层中。
在某些实施方案中，基部部分130的长度(lb)为至少约790μm，被配置为使得生物相容性分散剂能够将皮肤改善材料分散到深的真皮层和/或皮下组织层中。在某些实施方案中，基部部分130的长度在约790μm至约820μm之间，被配置为使得生物相容性分散剂能够将皮肤改善材料分散到深的真皮层和/或皮下组织层中。
在某些实施方案中，微针100的高度在约500μm至约7000μm之间。在某些实施方案中，微针的高度在约1000μm至约2500μm之间。在某些实施方案中，微针的高度在约1000μm至约1500μm之间。
在某些实施方案中，微针的刚性材料选自由以下组成的组：金属、塑料、陶瓷材料、有机硅、聚合物材料及其任何组合。在某些实施方案中，金属是不锈钢。在某些实施方案中，不锈钢是304不锈钢。在某些实施方案中，刚性材料是组织中的可吸收材料。
在某些实施方案中，基部部分130具有选自由以下组成的组的形状：矩形盒、长方体、圆柱体、三角形盒和多边形盒。在某些实施方案中，基部部分具有矩形盒或圆柱体的形状。
在某些实施方案中，中间部分110具有选自由以下组成的组的形状：矩形盒、长方体、圆柱体、三角形盒和多边形盒。
在某些实施方案中，中间部分110具有一个或更多个长形的盒的形状，该长形的盒具有长形的侧壁和长形的内腔111，每个长形的盒包括开口长形的侧壁，例如1-3个开口窗口的框架，该开口长形的侧壁被配置为至少部分地将皮肤改善组合物暴露于微针的外部环境。在某些实施方案中，每个长形的盒包括两个相对的长形的侧壁和两个相对的长形的开口侧壁，如至少在图1b-图1c中展示的。在某些实施方案中，长形的腔中的每一个的高度为约400μm至800μm，并且长形的腔中的每一个的宽度为约200μm，如图2a-图2b中展示的。在某些实施方案中，皮肤改善组合物位于在至少一个长形的侧壁之间、附近或附接到至少一个长形的侧壁的长形的内腔111中。
在某些实施方案中，中间部分110具有一个或更多个长形的圆柱体(未示出)的形状，该长形的圆柱体具有长形的侧壁和至少一个长形的内腔，每个长形的圆柱体包括弓形开口，该弓形开口被配置为至少部分地将皮肤改善组合物暴露于微针的外表面。在某些实施方案中，每个弓形开口跨越长形的侧壁的周边的至多一半。在某些实施方案中，长形的圆柱体中的每一个的高度为约400μm至约2000μm，并且长形的圆柱体中的每一个的宽度为约400μm-1000μm。在某些实施方案中，皮肤改善组合物位于在至少一个长形的侧壁之间、附近或附接到至少一个长形的侧壁的长形的内腔中。
在某些实施方案中，中间部分具有一个或更多个容器的形状，该容器在至少一个内腔中包含皮肤改善组合物，每个容器具有穿孔的侧壁，该穿孔的侧壁被配置为至少部分地将皮肤改善组合物暴露于微针的外表面。
在某些实施方案中，中间部分具有一个或更多个容器的形状，该容器在长形的内腔中包含皮肤改善组合物，每个容器具有穿孔的侧壁，该穿孔的侧壁被配置为至少部分地将皮肤改善组合物暴露于微针的外表面。
在某些实施方案中，锋利的尖端部分120的基部121具有与中间部分和皮肤改善组合物的总直径或横截面面积(分别地)相同的直径或横截面面积。在某些实施方案中，锋利的尖端部分的基部具有比中间部分和皮肤改善组合物的总直径或横截面面积(分别地)大的直径或横截面面积。在某些实施方案中，锋利的尖端部分的基部直径(或分别地横截面面积)比中间部分和皮肤改善组合物的总直径(或分别地横截面面积)大约5％至20％。在某些实施方案中，锋利的尖端部分包括具有10°角度至60°角度的尖端。在某些实施方案中，锋利的尖端部分具有选自由以下组成的组的形状：圆锥、棱锥、三棱锥和多棱锥。
在某些实施方案中，微针100的配置使得针的总体积的至少约20％填充有皮肤改善组合物。在某些实施方案中，针的总体积的至少约40％填充有皮肤改善组合物。在某些实施方案中，针的总体积的约40％至约50％填充有皮肤改善组合物。
在某些实施方案中，生物相容性皮肤改善材料是羟基磷灰石钙(calciumhydroxyapatite)(或羟基磷灰石钙(calciumhydroxylapatite))或透明质酸。在某些实施方案中，生物相容性皮肤改善材料呈固体颗粒或固体球的形式。在某些实施方案中，至少50％的颗粒或球的直径为约10μm至约100μm。在某些实施方案中，至少60％的颗粒或球的直径为约15μm至约65μm。在某些实施方案中，至少60％的颗粒或球的直径为约25μm至约45μm。在某些实施方案中，至少70％的颗粒或球的直径为约25μm至约45μm。在某些实施方案中，约10％的颗粒或球的直径为至多约15μm至约35μm。在某些实施方案中，约50％的颗粒或球的直径为至多约35μm至约50μm。在某些实施方案中，约90％的颗粒或球的直径为至多约50μm至约70μm。在某些实施方案中，约10％的颗粒或球的直径为至多约26μm。在某些实施方案中，约50％的颗粒或球的直径为至多约41μm。在某些实施方案中，约90％的颗粒或球的直径为至多64μm。
在某些实施方案中，生物相容性分散剂是水溶性聚合物。在某些实施方案中，水溶性聚合物是聚乙二醇(peg)、聚环氧乙烷(peo)或聚氧乙烯(poe)。在某些实施方案中，水溶性聚合物具有在约1000至约19000的范围内的分子量。在某些实施方案中，水溶性聚合物是peg12000。在某些实施方案中，生物相容性分散剂是甘油、硫酸镁、盐及其任何组合。
在某些实施方案中，不提供分散剂材料，在这样的情况下，允许改善材料扩散的水或溶液可以从经治疗的组织中提供；在这样的情况下，分散可能需要更长的时间。
现在参考图3a-图3d、图4、图5和图6，它们展示了根据本发明的一些实施方案的用于施用生物相容性医学组合物的新的皮肤敷抹件。
根据本发明的一些实施方案，提供了被配置用于将生物相容性医学组合物施用到受试者的真皮层和/或皮下组织层的应用装置200、300，所述装置包括：
-基材210、310，该基材210、310被配置为附接到受试者的皮肤；以及
-连接和/或锚固到基材的至少一个微针100，使得当基材被附接到受试者的皮肤时，至少一个微针穿透真皮层和/或皮下组织层。
在某些实施方案中，并且如图5中展示的，基材的至少一部分是透明的330。在某些实施方案中，一些微针或全部微针被附接和/或锚固到基材的透明部分处，使得护理人员可以看到微针在所需的皮肤区域或线纹上的应用。
在某些实施方案中，基材还包括在基材的表面上的标记(未示出)，基材的表面与突出的微针的表面相对。在某些实施方案中，标记被配置为辅助护理人员应用微针
在某些实施方案中，装置200、300还包括以选自由以下组成的组的形式布置的多于一个微针：
-至少一排(如至少在图3a-图3d和图4中展示的)，
-至少一个阵列(如图5和图6中展示的)，
-至少两个节段340(如图5和图6中展示的)；
-及其任何组合。
在某些实施方案中，微针的节段被配置为允许一个节段相对于另一个节段移动。
在某些实施方案中，微针的节段可以经由柔性或刚性的连接元件610连接，该柔性或刚性的连接元件610被配置为控制节段之间的移动。
在某些实施方案中，多于一个微针包括多种长度(l)的微针。在某些实施方案中，多于一个微针包括微针的多个横截面面积，例如在圆形横截面的非限制性情况下，微针可以具有多个直径(在图5中展示的)。
在某些实施方案中，基材包含刚性材料、或柔性材料、或刚性材料和柔性材料的组合。在某些实施方案中，基材包含被配置为将基材的至少一部分附接到受试者的皮肤的粘合材料。在某些实施方案中，基材包括条或贴片的形式。
根据本发明的一些实施方案，提供了用于将生物相容性医学组合物施用到受试者的真皮和/或皮下组织的方法；该方法包括：
-提供根据上文提及的多种实施方案的至少一个微针100，该至少一个微针100具有生物相容性医学组合物；其中生物相容性医学组合物在室温为固体和/或半固体，并且被配置为当与真皮层和/或皮下组织层的液体环境接触时溶解和吸收在组织中；
-将至少一个微针插入到受试者的真皮层和/或皮下组织层；以及任选地
-在预定的时间段之后，使至少一个微针从受试者的真皮层和/或皮下组织层缩回。
应注意，在微针由被配置为被吸收在真皮层和/或皮下组织层中的可溶解的材料制成的某些实施方案中，不需要也不提供缩回微针的步骤。
在某些实施方案中，提供具有生物相容性医学组合物的微针的步骤还包括使尖端部分120和/或基部部分130大体上没有包含生物相容性医学组合物。
在某些实施方案中，方法还包括在插入微针之前约1分钟至约30分钟，将麻醉材料与水溶液或注射用水注射到治疗区域。
在某些实施方案中，插入微针的步骤经由将应用装置200、300附接到治疗区域的皮肤来提供；应用装置根据上文提及的多种实施方案，其被配置为具有基材210、310和至少一个微针100。根据所需的治疗，将基材210、310附接到治疗区域的皮肤使微针插入到真皮层和/或皮下组织层中。此外，根据这些特定的实施方案，任选的缩回步骤包括在具有微针或没有微针100的至少一部分的情况下缩回基材210、310。
在某些实施方案中，方法还包括提供具有以下的生物相容性医学组合物：
-皮肤改善材料、肉毒杆菌材料、医学颜料材料、类固醇及其任何组合中的至少一种；以及
-至少一种分散剂材料，该分散剂材料被配置为在与真皮层和/或皮下组织层接触后分散以下中的至少一种：皮肤改善材料、肉毒杆菌材料、医学颜料材料和类固醇。
在某些实施方案中，分散剂材料被配置为促进在水或水溶液中的扩散和/或溶解，并且选自：水溶性聚合物、聚乙二醇(peg)、聚环氧乙烷(peo)、聚氧乙烯(poe)、甘油、硫酸镁、盐及其任何组合。
在某些实施方案中，预定的时间段被选择为在约0.5小时至约24小时之间，任选地通过提供具有粘合材料的基材。
在另一个方面中，本发明还提供了被配置用于将皮肤改善组合物施用到面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层的敷抹件(例如在图3a-图3d和图4中的200以及在图5和图6中的300展示的)，该敷抹件包括如上文描述的微针。
在某些实施方案中，敷抹件200、300包括：
(a)基材210、310，该基材210、310带有具有两个相对的表面的通常平坦的结构，其中一个表面意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧并且另一个表面背离受试者的皮肤；以及
(b)至少一排微针和/或微针阵列100，该至少一排微针和/或微针阵列100位于意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧的表面上，该排/阵列包括多个如上文描述的微针。
在某些实施方案中，微针之间的距离被选择为在0.5mm和2.5mm之间。
在某些实施方案中，并且如图3a-图3d和图4中展示的，敷抹件200包括条的形式。在某些实施方案中，并且如图5和图6中展示的，敷抹件300包括贴片的形式。
在另一个方面中，本发明还提供了用于填充受试者的面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层中的非期望的褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域的应用方法，该应用方法包括将如上文描述的微针100或如上文描述的至少一个敷抹件200、300附接到褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域的部位。
在某些实施方案中，微针或敷抹件保持附接到褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域的部位持续约0.5小时至约24小时。
在另一个方面中，本发明还提供了如上文描述的微针或如上文描述的敷抹件，用于填充面部或颈部皮肤的真皮层或皮下组织层中的非期望的褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域。
在另一个方面中，本发明还提供了皮肤改善组合物，该皮肤改善组合物包含按重量计约25％至约95％的至少一种生物相容性皮肤改善材料和按重量计约1％至约75％的至少一种生物相容性分散剂。
根据另外的方面，本发明提供了被配置用于将皮肤改善组合物施用到受试者的皮肤的敷抹件300，该敷抹件包括：
-基材310，其中基材带有具有两个相对的表面的通常平坦的结构，其中一个表面意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧并且另一个表面背离受试者的皮肤；以及
-微针阵列100，其中微针阵列位于受试者的皮肤的近侧的表面上，阵列包括多个微针，其中每一个微针包括：
(a)皮肤改善组合物700，该皮肤改善组合物700包含按重量计至少约25％的至少一种生物相容性皮肤改善材料和按重量计至少约1％的至少一种生物相容性分散剂，该生物相容性分散剂在与真皮层或皮下组织层接触后分散皮肤改善材料；以及
(b)由刚性材料制成的骨架，该骨架包括：
i.在骨架的一个端部上的基部部分130；在某些实施方案中，基部部分具有至少约30μm的高度；在某些实施方案中，基部部分大体上没有皮肤改善材料；
ii.在一个端部处被连接到基部部分的中间部分110；在某些实施方案中，中间部分具有在约35μm至约2500μm之间的高度；中间部分被配置为暂时地容纳皮肤改善组合物；在某些实施方案中，中间部分和皮肤改善组合物被配置为至少部分地将皮肤改善组合物暴露于微针的外表面；以及
iii.锋利的尖端部分120，该锋利的尖端部分120在一个端部上被连接到中间部分并且被配置为穿透人面部或颈部皮肤；在某些实施方案中，尖端的基部121具有的横截面面积等于或大于中间部分的横截面面积；在某些实施方案中，尖端部分大体上没有皮肤改善材料。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物在室温为固体或半固体。
在某些实施方案中，术语“皮肤改善”指的是增加经治疗的皮肤和/或皮肤层的体积。在某些实施方案中，术语“皮肤改善”指的是增加经治疗的皮肤的表观体积。
如本文中所使用的，术语“条”指的是具有第一端部和第二端部的纵向形状。在某些实施方案中，敷抹件包括意图用于在皮肤的近侧的第一表面和背离皮肤的第二表面。如本文中所使用的，术语“近侧的”指的是靠近受试者的皮肤的侧面。如本文中所使用的，术语“近侧(proximalside)”和“近侧部分(proximalpart)”是可互换的。在某些实施方案中，术语“近侧表面”、“意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧的表面”和“内表面”可互换地使用。如本文中所使用的，术语“患者”和“受试者”可互换地使用。
在某些实施方案中，微针位于敷抹件的近侧表面的至少一部分上。在某些实施方案中，基材的近侧表面的至少一部分包括粘合材料(如以图5展示的，330)，该粘合材料被配置为暂时地附接到受试者的皮肤。在某些实施方案中，微针不与粘合剂共定位在基材的近侧表面上。在某些实施方案中，微针与粘合剂共定位在基材的近侧表面上，用于将微针更好地暂时附接到皮肤。在某些实施方案中，微针与粘合剂至少部分地共定位在敷抹件的近侧表面上。如本文中所使用的，术语“共定位”指的是位于相同的二维坐标处。
在某些实施方案中，敷抹件的基材310是柔性的。在某些实施方案中，敷抹件可适应于需要改善的皮肤的轮廓。在非限制性实例中，所提供的本发明的敷抹件可以被应用到受试者的面部，使得其适应于面部或颈部的轮廓和外形。在某些实施方案中，方法还包括将柔性的敷抹件300应用到受试者的面部或颈部，使得敷抹件适应于面部或颈部的轮廓并且使得能够将皮肤改善组合物有效递送到期望的部位的步骤。在某些实施方案中，敷抹件是弯曲的(未示出)。在某些实施方案中，敷抹件是弯曲的，以便适合需要改善的皮肤的外形。在某些实施方案中，敷抹件的基材可以根据需要被切割，以适合治疗区域的长度。
在某些实施方案中，敷抹件包括多于一个节段340，如图6中展示的。在某些实施方案中，节段被配置为使一个节段相对于另一个节段柔性地移动。在某些实施方案中，每个节段包括各自包含皮肤改善组合物的一排微针或微针阵列100。在某些实施方案中，每个节段340包括其自己的基材，从而允许一个节段相对于另一个节段柔性的移动。根据其他实施方案，敷抹件包括多于一个节段和单个微针阵列。在某些实施方案中，节段被彼此附接。在某些实施方案中，包括被配置为相对于彼此柔性地移动的多于一个节段的敷抹件使得能够将敷抹件精确放置在待被治疗的受试者的非期望的线纹、皱纹、凹陷疤痕或褶皱上。在某些实施方案中，节段的尺寸和/或数量变化，以便使得能够将敷抹件精确放置在待被治疗的线纹、皱纹、凹陷疤痕或褶皱上。在某些实施方案中，敷抹件包括不同尺寸的节段。
在某些实施方案中，敷抹件由相对柔性的材料制成，以使得能够将敷抹件精确放置在待被治疗的线纹、皱纹、凹陷疤痕或褶皱上。
如本文中所使用的，术语“多于一个(apluralityof)”和“多个(amultiplicityof)”可互换地使用并且指的是至少两个。如本文中所使用的，术语“由......制成(madeof)”和“由......组成(composedof)”可互换地使用。
在某些实施方案中，敷抹件200、300还包括被配置为在插入到受试者的面部或颈部皮肤中之前保护微针的可移除的护罩或盖或护套(未示出)。
在某些实施方案中，敷抹件可以被提供有任何形状和尺寸。在某些实施方案中，基材可以被提供有任何形状和尺寸。根据其他实施方案，敷抹件包括使得能够将皮肤改善组合物有效递送到有相应需要的受试者的形状和尺寸。在某些实施方案中，敷抹件包括适合受试者上的治疗区域的形状和尺寸。非限制性实例是被配置为适合纵向线纹或皱纹的条和被配置为适合待被治疗的较大的皮肤褶皱、凹陷疤痕或缺损的贴片。
根据其他实施方案，不同的敷抹件被配置为包括不同量的皮肤改善组合物。在某些实施方案中，在相同的敷抹件内的不同的微针包括不同量的皮肤改善组合物。根据其他实施方案，本发明的不同敷抹件可以包括不同数量的微针。在某些实施方案中，被包括在本发明的敷抹件中的微针可以以不同的构造被布置。在某些实施方案中，被包括在本发明的敷抹件中的微针可以具有不同的尺寸。在某些实施方案中，被包括在本发明的敷抹件中的微针被布置成单个阵列。在某些实施方案中，被包括在本发明的敷抹件中的微针被布置成多个阵列。在某些实施方案中，被包括在本发明的敷抹件中的微针被布置成多个阵列，其中每个阵列被包含在敷抹件的不同节段中。在某些实施方案中，在微针阵列中的每两个微针之间的间距被选择为在0.1mm-2.5mm之间。在某些实施方案中，在微针阵列中的每两个微针之间的间距是至少0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、1.2mm、1.4mm、1.6mm、1.8mm、2mm、2.2mm或2.5mm。在某些实施方案中，在相同微针阵列中的每两个微针之间的间距是至少能够实现本发明的敷抹件的柔性和/或敷抹件对需要改善的皮肤的轮廓的适应性的间距。
如本文中所使用的，术语“可生物降解的”指的是当在受试者的身体中时通过酶活性、化学溶解或以其他方式被自然地降解的材料。如本文中所使用的，术语“生物相容性”指的是当被施用到受试者时不引起任何不期望的和/或有毒的局部效应或全身效应的材料。
在某些实施方案中，敷抹件和/或基材可以被提供有本领域已知的任何材料，只要其能够支撑微针。在某些实施方案中，基材由不可生物降解的材料制成。在某些实施方案中，基材由刚性材料制成。适合于制造基材的材料的非限制性实例是：金属、聚合物、医学塑料、橡胶、乳胶或其组合。在某些实施方案中，用于制造敷抹件的合适的聚合物包括例如聚对苯二甲酸乙二酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯等等。在某些实施方案中，基材的至少一部分由刚性材料制成。在某些实施方案中，基材的至少一部分由柔性材料制成。
在某些实施方案中，基材310和微针的基部130由不可生物降解的材料制成。如本文中所使用的，微针的基部指的是微针的骨架的基部。在某些实施方案中，微针的骨架和基材的至少一部分由不可生物降解的材料制成。在某些实施方案中，微针的基部和基材的至少一部分由不可生物降解的材料的整体件(unitarypiece)制成。在某些实施方案中，微针的骨架和基材的至少一部分由不可生物降解的材料的整体件制成。在某些实施方案中，微针的骨架被附接到基材。在某些实施方案中，微针的骨架被附接到意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧的基材的表面。在某些实施方案中，微针的骨架被至少部分地插入到基材中。
在某些实施方案中，微针的骨架的中间部分穿过骨架的基部中的紧密配合的开口并且被至少部分地插入到基材中或意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧的基材表面中。在某些实施方案中，微针的骨架的中间部分穿过骨架的基部中的紧密配合的开口并且被至少部分地插入到基材中或意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧的基材表面中，使得中间部分垂直于基部和基材。在某些实施方案中，微针的骨架的基部部分、中间部分和尖端部分由一个件制成。在某些实施方案中，中间部分110、尖端部分120、基部部分130和基材210由一个件制成，如例如在图3a-图3d和图4中展示的。
在某些实施方案中，微针的中间部分(middlepart)是被包括在微针的骨架的锋利的尖端部分和微针的骨架的基部之间的微针的部分，包括微针的骨架的中间部分(middlesection)和改善组合物。
在某些实施方案中，敷抹件被配置为由医学专业人员应用。在某些实施方案中，敷抹件被配置用于自应用。因此，应当理解，受试者可能能够在没有训练过的医学专业人员的帮助的情况下使用本发明的敷抹件和方法。在某些实施方案中，敷抹件在单次使用之后是可丢弃的。在某些实施方案中，在从受试者的皮肤移除敷抹件之后，敷抹件大体上没有伴随敷抹件的使用的血液或其他的生物有害物质。如本文中所使用的，“大体上没有”是没有而不是痕量的其他材料。
在某些实施方案中，敷抹件的至少一部分是大体上透明的。在某些实施方案中，基材的至少一部分是大体上透明的，如在图5中的320展示的。在某些实施方案中，仅包括微针的敷抹件的部分是大体上透明的。在某些实施方案中，仅包括微针的基材的部分是大体上透明的。在某些实施方案中，至少不包括粘合表面的基材的部分是大体上透明的。如本文中所使用的，“大体上透明的”指的是具有能够通过材料看到待被治疗的皮肤的不透明度水平的材料。在某些实施方案中，根据本发明，使用包括大体上透明的基材的敷抹件使得护理人员能够通过敷抹件看到皮肤缺损或缺陷的部位和方向并且因此使得能够准确放置敷抹件。在某些实施方案中，基材的至少一部分和/或微针的至少一部分是大体上透明的。
在某些实施方案中，每个微针的至少一部分是大体上透明的。在某些实施方案中，微针的骨架的至少一部分是大体上透明的。在某些实施方案中，微针的骨架是大体上透明的。在某些实施方案中，微针的至少基部是大体上透明的。在某些实施方案中，微针的至少基部和基材的一部分是大体上透明的。在某些实施方案中，基材的至少一部分是大体上透明的，并且微针不是大体上透明的。在某些实施方案中，被包括在根据本发明的大体上透明的基材中的不是大体上透明的清楚可见的微针辅助将敷抹件准确地放置在皮肤缺损或缺陷的部位上。
在某些实施方案中，敷抹件还包括被配置用于指示微针阵列在基材上的位置的标记(未示出)，对于非限制性实例，该标记为类似标尺的标记。在某些实施方案中，指示微针阵列在基材上的位置的标记在背离皮肤的基材的表面上。在某些实施方案中，指示微针阵列在基材上的位置的标记在皮肤的近侧的表面上。在某些实施方案中，指示微针阵列在基材上的位置的标记在背离皮肤的基材的表面和皮肤的近侧的基材的表面两者上。在某些实施方案中，标记呈点、线或类似物的形式，每个点代表单个微针在微针阵列中的位置。在某些实施方案中，标记描绘整个微针阵列在基材上的大体位置。在某些实施方案中，指示微针阵列在基材上的位置的标记辅助将敷抹件准确地放置在皮肤缺损或缺陷的部位上，因此将皮肤改善组合物递送到皮肤缺损或缺陷的确切部位。
在本发明的某些实施方案中，皮肤缺损或缺陷的非限制性实例选自由以下组成的组：非期望的线纹、皱纹、褶皱、凹陷疤痕、皮肤或皮下组织缺陷的区域或其组合。
如本文中所使用的，术语“组合物”、“本发明的组合物”、“改善组合物”、“软组织改善组合物”和“皮肤改善组合物”可互换地使用并且指的是包含至少一种生物相容性皮肤改善材料的组合物。应当理解，根据本发明的皮肤改善组合物适合于填充皮肤、真皮层、皮下组织层或其组合。
如本文中所使用的，术语“生物相容性皮肤改善材料”、“生物相容性软组织改善材料”、“生物相容性剂”和“生物相容性材料”可互换地使用。如本文中所使用的，术语“生物相容性材料”指的是生物相容性皮肤改善材料。在某些实施方案中，生物相容性材料是无机陶瓷材料，诸如但不限于羟基磷灰石。在某些实施方案中，生物相容性材料是水不溶性的。在某些实施方案中，生物相容性材料是磷酸钙陶瓷材料。如本文中所使用的，术语“羟基磷灰石(hydroxyapatite)”、“羟基磷灰石(hydroxylapatite)”、“羟基磷灰石钙(calciumhydroxyapatite)”和“羟基磷灰石钙(calciumhydroxylapatite)”是可互换的。在某些实施方案中，如本文中所使用的羟基磷灰石还指的是羟基磷灰石的盐或衍生物。
在某些实施方案中，皮肤改善材料是至少95％结晶的。在某些实施方案中，通过xrd方法，皮肤改善材料是至少95％结晶的。在某些实施方案中，皮肤改善材料是至少98％纯的。在某些实施方案中，皮肤改善材料具有0.45g/cm3至0.65g/cm3的比重。在某些实施方案中，皮肤改善材料具有0.509g/cm3的比重。
在某些实施方案中，羟基磷灰石是至少95％结晶的。在某些实施方案中，通过xrd方法，羟基磷灰石是至少95％结晶的。在某些实施方案中，羟基磷灰石是至少98％纯的。在某些实施方案中，羟基磷灰石具有0.45g/cm3至0.65g/cm3的比重。在某些实施方案中，羟基磷灰石具有0.509g/cm3的比重。
包含生物相容性陶瓷材料的皮肤改善组合物的非限制性实例是由merzaesthetics制造的
在某些实施方案中，生物相容性材料是可生物降解的。在某些实施方案中，生物相容性材料在施用到受试者之后能够经历不少于1周、2周、3周、4周的生物降解。在某些实施方案中，生物相容性材料在施用到受试者之后能够经历不少于1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月的生物降解。在某些实施方案中，生物相容性材料在施用到受试者之后能够经历不少于0.5年、1年、2年、3年的生物降解。在某些实施方案中，生物相容性材料在施用到受试者之后能够经历不少于几个月的生物降解。在某些实施方案中，生物相容性材料在施用到受试者之后能够经历不少于12个月的生物降解。
在某些实施方案中，生物相容性材料是不可生物降解的。
在某些实施方案中，生物相容性材料呈珠和/或颗粒的形式。在某些实施方案中，生物相容性材料包括具有相同或不同的尺寸的珠和/或颗粒。在某些实施方案中，生物相容性材料呈具有适合于治疗区域的尺寸的尺寸的珠和/或颗粒的形式。在某些实施方案中，包含生物相容性材料的大珠的敷抹件适合于治疗深的和/或大的线纹、皱纹或褶皱。
在某些实施方案中，生物相容性材料包括具有至多5微米(μm)、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm的尺寸的珠和/或颗粒。在某些实施方案中，生物相容性材料包括具有25μm-45μm的尺寸的珠和/或颗粒。在某些实施方案中，生物相容性材料包括具有10μm-50μm的尺寸的珠和/或颗粒。在某些实施方案中，生物相容性材料包括具有5μm-20μm的尺寸的珠和/或颗粒。根据某些实施方案，生物相容性材料包括具有约40μm的尺寸的珠和/或颗粒。在某些实施方案中，生物相容性材料颗粒具有约10μm-100μm、优选地具有约40μm。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含至少1百分比、2百分比、3百分比、4百分比、5百分比、10百分比、15百分比、25百分比、30百分比、40百分比、50百分比、60百分比、70百分比、80百分比、90百分比或95百分比的生物相容性材料。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含至少30％的生物相容性材料。
在某些实施方案中，本发明的组合物包含至少一种生物相容性填充物、至少一种可生物降解的载体和至少一种另外的皮肤改善材料。在某些实施方案中，本发明的组合物包含羟基磷灰石和至少一种可生物降解的载体。在某些实施方案中，本发明的组合物包含羟基磷灰石和聚乙二醇。在某些实施方案中，本发明的组合物包含羟基磷灰石、聚乙二醇和硫酸镁。
在某些实施方案中，可生物降解的载体选自由以下组成的组：盐、可生物降解的聚合物及其组合。在某些实施方案中，可生物降解的载体是盐。在某些实施方案中，盐是水溶性盐。在某些实施方案中，盐选自由以下组成的组：硫酸钠、氯化钠、硫酸镁、柠檬酸镁、氯化镁及其组合。
在某些实施方案中，可生物降解的载体是可生物降解的聚合物。在某些实施方案中，可生物降解的聚合物是选自由以下组成的组的聚合物：聚乙二醇(peg)、polyglactin910、polyglecaprone25、聚二噁烷酮、lactomer9-1、glycomer631、聚葡糖酸酯及其组合。在某些实施方案中，可生物降解的载体是硫酸镁和/或聚乙二醇。在某些实施方案中，如本文中所使用的peg具有在10kda和50kda之间的分子量。在某些实施方案中，包含10kda-50kda的peg的可生物降解的载体具有浓的糊剂稠度(thickpasteconsistency)。在某些实施方案中，可生物降解的载体是polyglactin910和/或硫酸镁。
在某些实施方案中，可生物降解的载体在将微针插入到受试者的皮肤中的1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时内是可降解的。在某些实施方案中，可生物降解的聚合物在将微针插入到受试者的皮肤中的1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时内是可降解的。在某些实施方案中，可生物降解的载体在将微针插入到受试者的皮肤中的0.5天、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天内是可降解的。在某些实施方案中，可生物降解的聚合物在将微针插入到受试者的皮肤中的0.5天、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天内是可降解的。在某些实施方案中，可生物降解的载体在将微针插入到受试者的皮肤中的少于7天、优选地少于2天、最优选地少于1天内经历生物降解。在某些实施方案中，可生物降解的载体在引入到受试者的身体中的若干小时/若干天内的快速的生物降解导致生物相容性填充物材料和/或皮肤改善材料在治疗区域中的均匀分布，因此实现经治疗的皮肤缺损/缺陷的均匀填充。在某些实施方案中，在将本发明的组合物插入到受试者的皮肤之后，可生物降解的载体经历生物降解并且生物相容性填充物保持在受试者的皮肤内持续至少若干个月、优选地至多一年、最优选地多于一年。
在某些实施方案中，将包含皮肤改善组合物的微针插入到受试者的皮肤导致组合物中的快速降解的成分(element)的生物降解，因此导致生物相容性填充物释放到治疗区域中。在某些实施方案中，快速降解的成分是可生物降解的载体，诸如但不限于硫酸镁和/或聚乙二醇。应当理解，在某些实施方案中，组合物中的成分诸如可生物降解的载体的生物降解辅助生物相容性填充物在治疗区域中的均匀铺展。在某些实施方案中，在快速降解的成分诸如可生物降解的载体的生物降解之后，生物相容性填充物从微针转移至治疗区域。如本文中所使用的，快速降解的成分指的是在从将本发明的微针插入到受试者的皮肤中开始的若干小时或至多7天内经历生物降解的本发明的组合物内的成分。应当理解，生物相容性填充物不是本发明的组合物的快速降解的成分。在某些实施方案中，在施用本发明的敷抹件持续期望的时间段之后，将敷抹件和微针从受试者中移除，同时组合物的至少一部分保持在治疗区域中。
在某些实施方案中，可生物降解的载体包括水和/或丙三醇(glycerol)和/或羧甲基纤维素和/或甘油。在某些实施方案中，可生物降解的载体包括水、丙三醇和羧甲基纤维素。在某些实施方案中，可生物降解的载体包括羧甲基纤维素。
在某些实施方案中，本发明的组合物包含呈被至少一种可生物降解的载体围绕的珠和/或颗粒的形式的生物相容性填充物材料。在某些实施方案中，本发明的组合物包含呈被至少一种可生物降解的聚合物和/或甘油和/或羧甲基纤维素和/或水围绕的珠和/或颗粒的形式的生物相容性填充物材料。在某些实施方案中，本发明的组合物包含呈被至少一种盐围绕的珠和/或颗粒的形式的生物相容性填充物材料。在某些实施方案中，本发明的组合物包含呈被至少一种可生物降解的载体围绕的珠和/或颗粒的形式的羟基磷灰石。
在某些实施方案中，被可生物降解的载体围绕的生物相容性填充物材料诸如但不限于羟基磷灰石的珠或颗粒在可生物降解的载体通过溶解、酶活性和类似的降解后在治疗区域中均匀地铺展。
在某些实施方案中，将可生物降解的聚合物添加到本发明的组合物导致具有凝胶、糊剂或固体状稠度的组合物。在某些实施方案中，将羧甲基纤维素添加到本发明的组合物导致具有凝胶、糊剂或固体状稠度的组合物。在某些实施方案中，凝胶、糊剂或固体状组合物被配置为容易地插入到和保持在本发明的微针的中间部分中。在某些实施方案中，将盐添加到本发明的组合物辅助生物相容性填充物在组合物内的均匀分散。在某些实施方案中，将吸引水或水溶液的材料如甘油、或盐、或聚乙二醇(peg)和其他这样的材料或化合物添加到本发明的组合物导致水扩散到组合物中，从而辅助生物相容性填充物在组合物内和/或在治疗区域内的均匀分散。
如本文中所使用的，术语“皮肤改善材料”和“填充物”指的是可用于改善皮肤缺损的剂和组合物。在某些实施方案中，皮肤改善材料是真皮的和/或皮下的填充物。根据本发明的合适的皮肤改善材料包括但不限于蛋白质、多糖、脂质、合成聚合物及其组合。在某些实施方案中，根据本发明的皮肤改善材料是本领域中已知的适合于填充受试者的皮肤中的非期望的褶皱、皱纹、凹陷疤痕或线纹的任何材料。在某些实施方案中，根据本发明的皮肤改善材料是被配置为使用微针递送的任何皮肤改善材料。在某些实施方案中，生物相容性填充物材料是皮肤改善材料。根据某些实施方案，皮肤改善材料指的是生物相容性惰性材料。如本文中所使用的术语“惰性材料”指的是非抗原性的、非致癌性的、非致畸性的和非迁移性的改善材料。
在某些实施方案中，皮肤改善材料包括同种异体产品、异种产品和合成衍生的产品。
在某些实施方案中，本发明的组合物还包含至少一种选自由以下组成的组的皮肤改善材料：可生物降解的天然物质、可生物降解的合成聚合物、不可生物降解的合成聚合物、不可生物降解的天然物质及其组合。
在某些实施方案中，可生物降解的天然物质例如选自由以下组成的组：牛胶原、猪胶原、重组胶原、人胶原、明胶、透明质酸、透明质酸衍生物、干燥的非细胞颗粒状真皮基质、同种异体脂肪及其组合。
在某些实施方案中，可生物降解的合成聚合物例如选自由以下组成的组：聚-l-乳酸、聚环氧乙烷、羧甲基纤维素及其组合。
在某些实施方案中，不可生物降解的合成聚合物例如选自由以下组成的组：聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、聚甲基丙烯酸甲酯珠、有机硅、有机硅橡胶、膨体聚四氟乙烯(expandedpolytetrafluoroethylene)(eptfe)、聚丙烯酰胺、聚烷基酰亚胺及其组合。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含至少一种生物相容性填充物材料、可生物降解的载体和选自由以下组成的组的至少一种类型的皮肤改善材料：可生物降解的天然物质、可生物降解的合成聚合物、不可生物降解的合成聚合物及其组合。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含羟基磷灰石和除了羟基磷灰石之外的至少一种类型的皮肤改善材料。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含羟基磷灰石和选自由以下组成的组的至少一种类型的软组织改善材料：可生物降解的天然物质、可生物降解的合成聚合物、不可生物降解的合成聚合物、不可生物降解的天然物质及其组合。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含羟基磷灰石和选自由以下组成的组的至少一种类型的软组织改善材料：可生物降解的天然物质、可生物降解的合成聚合物、不可生物降解的合成聚合物及其组合。
在某些实施方案中，本发明的组合物包含少于50％重量百分比的水溶性皮肤改善材料，诸如但不限于胶原、透明质酸和明胶。
待被包含在本发明的组合物中的皮肤改善材料是被美国食品和药物管理局(u.s.foodanddrugadministration)批准的有效的真皮填充物，包括但不限于包含结构蛋白、多糖或合成聚合物的填充物。待被使用的皮肤改善材料的示例性实施方案包括胶原，诸如重构的牛胶原产品，包括但不限于zyderm
在某些实施方案中，本发明的组合物还包含生物活性剂。在某些实施方案中，生物活性剂选自由以下组成的组：酶、药物、毒素及其组合。在某些实施方案中，本发明的组合物没有任何生物活性剂。
在某些实施方案中，酶是用于治疗疤痕或瘢痕疙瘩的胶原酶、用于治疗透明质酸过量的透明质酸酶或用于皮肤扩张的弹性蛋白酶。
在某些实施方案中，药物是镇痛剂。在某些实施方案中，当本发明的敷抹件被用于皮下递送皮肤改善组合物时，至少一种镇痛剂与皮肤改善组合物一起被本发明的敷抹件共同递送。在某些实施方案中，本发明的皮肤改善组合物还包含镇痛剂。在某些实施方案中，本发明的方法还包括施用镇痛剂。在某些实施方案中，本领域中已知的每种镇痛剂可以与本发明一起使用，该镇痛剂诸如但不限于：利多卡因、扑热息痛、非甾体抗炎药(nsaid)、cox-2抑制剂、阿片类或吗啡模拟物(morphinomimetics)。在某些实施方案中，可以与本发明一起使用的镇痛剂是利多卡因。
在某些实施方案中，药物是本领域中已知的辅助填充非期望的线纹、皱纹、褶皱及类似物的药物。在某些实施方案中，适合被包含在本发明的组合物中的药物的实例包括但不限于抗银屑病药物、肌肉松弛剂及其组合。
在某些实施方案中，药物是用于治疗或预防病理性结疤的药物。在某些实施方案中，用于治疗病理性结疤的药物是皮质类固醇。在某些实施方案中，皮质类固醇是用于治疗病理性结疤的本领域中已知的任何皮质类固醇，诸如但不限于曲安西龙。
在某些实施方案中，毒素是肉毒杆菌毒素。在某些实施方案中，本发明的组合物包含肉毒杆菌毒素。在某些实施方案中，本发明的组合物包含a型肉毒杆菌毒素、人白蛋白和氯化钠。在某些实施方案中，本发明的敷抹件包含肉毒杆菌毒素。
在某些实施方案中，本发明的皮肤改善组合物还包含医学颜料。在某些实施方案中，本发明的微针还包含医学颜料。如本文中所使用的，术语“医学颜料”指的是适合于插入到受试者的皮肤中的颜色材料。在某些实施方案中，医学颜料具有用于插入到受试者的皮肤中的监管批准。在某些实施方案中，医学颜料是本领域中已知的适合于微色素沉着治疗(micro-pigmentationtreatment)的颜料。在非限制性实例中，适合于根据本发明使用的医学颜料包括但不限于颜料诸如
在某些实施方案中，包含医学颜料的微针适合于微色素沉着治疗。在某些实施方案中，微色素沉着治疗选自由以下组成的组：疤痕的隐蔽、皮肤色素沉着的隐蔽和/或模糊、乳头乳晕构建和/或改善、雀斑的矫正、嘴唇上色、眉毛上色及其组合。在某些实施方案中，本发明的微针包括包含医学颜料的组合物。在某些实施方案中，本发明的敷抹件还包括包含医学颜料而没有生物相容性填充物或皮肤改善组合物的微针。
在本发明的某些实施方案中，微针阵列可以包括一排或更多排微针。在某些实施方案中，微针阵列可以包括具有例如多种长度、直径、横截面形状和微针之间的间距的微针的混合物。在某些实施方案中，本发明的微针的长度(l)在约0.05mm和2.5mm之间、优选地在100μm和500μm之间、并且更优选地在60μm和2500μm之间。在某些实施方案中，微针的长度根据特定的应用或经治疗的组织来选择。对于某些应用，使用稍微较大的尺寸的微针是合意的。因此，在某些实施方案中，本发明的微针的长度超过1mm。根据另外的实施方案，本发明的微针的长度为至多7mm。
在某些实施方案中，长于1mm的微针被用于皮下递送皮肤改善组合物。在某些实施方案中，微针被用于将皮肤改善组合物递送到具有深的皱纹和/或皮肤缺陷的区域。在某些实施方案中，长于1mm的微针被用于将皮肤改善组合物递送到具有深的皱纹和/或皮肤或皮下组织缺陷的区域。
在某些实施方案中，本发明的敷抹件包括具有多种长度(l)的微针。在某些实施方案中，本发明的敷抹件包括具有可变的长度和/或可变的厚度程度的微针。在某些实施方案中，本发明的敷抹件包括具有与微针在基材上的位置相关的可变的长度和/或可变的厚度程度的微针。在某些实施方案中，本发明的敷抹件包括具有与其中微针被配置为位于待被治疗的区域内的位置相关的可变的长度和厚度的微针。
在某些实施方案中，被配置为位于待被治疗的线纹、皱纹或褶皱的较深的点处的微针比被配置为位于待被治疗的线纹、皱纹或褶皱的浅表点处的微针更长。在非限制性实例中，被配置为位于较靠近于待被治疗的线纹、皱纹或褶皱的边沿的微针比被配置为位于待被治疗的线纹、皱纹或褶皱的中心处的微针更短。在某些实施方案中，位于微针阵列的中心处的微针比位于微针阵列的边沿附近的微针更长。在某些实施方案中，包括具有可变的长度的微针的敷抹件能够较精确地并且均匀地填充线纹、皱纹或褶皱。
在某些实施方案中，本发明的敷抹件包括具有与其中微针被配置为位于待被治疗的区域内的位置相关的可变的厚度程度的微针。在某些实施方案中，被配置为位于待被治疗的线纹、皱纹或褶皱的较深的点处的微针比被配置为位于待被治疗的线纹、皱纹或褶皱的浅表点处的微针更厚。
如本文中所使用的，术语“微针”在某些实施方案中指的是被设计以刺穿皮肤并且利于递送多种类型的化合物的突出结构。在某些实施方案中，微针利于将本发明的组合物递送到皮肤的真皮和/或皮下组织的隔室。在某些实施方案中，如果包括在敷抹件中的微针比待被治疗的皮肤的厚度更长，则皮肤改善组合物的皮下递送可以通过本发明的敷抹件实现。在某些实施方案中，被包括在本发明的敷抹件中的微针的长度被配置为允许皮肤改善组合物的真皮和/或皮下递送。
在某些实施方案中，被包括在本发明的敷抹件中的微针的长度被配置为允许将皮肤改善组合物递送到皮肤的真皮和/或较下层。在某些实施方案中，被包括在本发明的敷抹件中的微针被配置为允许将皮肤改善组合物递送到皮肤的真皮和/或较下层，而不将皮肤改善组合物递送到皮肤的表皮层。在某些实施方案中，被包括在本发明的敷抹件中的微针的长度被配置为不允许将皮肤改善组合物递送到表皮。在某些实施方案中，微针基部的长度被配置为不允许将皮肤改善组合物递送到皮肤的表皮层。在某些实施方案中，微针基部的长度被配置为允许以所需的组织学水平准确地递送皮肤改善组合物。在某些实施方案中，长的微针能够将皮肤改善组合物递送到皮肤的皮下层和/或深层，诸如但不限于皮下组织。
在某些实施方案中，刚性材料是生物相容性的。在某些实施方案中，刚性材料是可生物降解的。在某些实施方案中，刚性材料是刚性的，以便使得微针能够被推进到受试者的皮肤中。在某些实施方案中，金属选自由以下组成的组：不锈钢、钛、铁、金、银、铂及其组合和/或合金。在某些实施方案中，刚性材料优选地是用于植入和/或肠胃外递送的被美国食品和药物管理局(fda)批准的材料。
在某些实施方案中，在从受试者中移除敷抹件后，将微针的骨架从受试者中移除。在某些实施方案中，在从受试者的皮肤中移除本发明的敷抹件后，将微针的骨架移除，而本发明的组合物的至少一部分保持在皮肤或受试者的皮肤的皮下区域内。在某些实施方案中，在从受试者的皮肤中移除本发明的敷抹件后，生物相容性填充物的至少一部分保持在皮肤或受试者的皮肤的皮下区域内，而微针的骨架被移除。
在某些实施方案中，每个微针的骨架包括锋利的尖端部分120、基部部分130和连接锋利的尖端部分和基部部分的中间部分110。如本文中所使用的，术语“锋利的尖端部分”、“尖端部分”和“尖端”可互换地使用。在某些实施方案中，骨架的尖端部分、基部和中间部分由材料的整体件制成。
在某些实施方案中，微针的骨架的锋利的尖端部分是微针的最近侧部分。如本文中所使用的，微针的近侧指的是最靠近于受试者并且离敷抹件的基材最远的微针的侧面。微针的骨架的基部部分130和锋利的尖端部分120在微针的骨架的相对的端部上。如本文中所使用的，微针的基部部分130指的是离受试者最远并且最靠近于意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧的基材的表面的微针的侧面。在某些实施方案中，微针的骨架的基部部分是微针100的基部。
在某些实施方案中，微针的骨架的锋利的尖端部分被配置为穿透受试者的皮肤。在某些实施方案中，锋利的尖端部分具有使得其能够穿透受试者的皮肤的任何形状。
在某些实施方案中，锋利的尖端部分的基部直径或基部横截面面积121大于具有皮肤改善组合物的中间部分110的直径或横截面面积(分别地)。在某些实施方案中，锋利的尖端部分120的基部直径或基部横截面面积121与具有皮肤改善组合物的中间部分的直径或横截面面积相同。在某些实施方案中，锋利的尖端部分的基部直径或基部横截面面积大于微针的中间部分110的直径或基部横截面面积。在某些实施方案中，锋利的尖端部分120的最大直径或最大横截面面积大于包含皮肤改善组合物的中间部分110的最大直径或横截面面积。在某些实施方案中，锋利的尖端部分120的最大直径或横截面面积大于微针的中间部分110的最大直径或横截面面积。在某些实施方案中，它们具有相同的直径或横截面面积。如本文中所使用的，锋利的尖端部分的基部121直径在某些实施方案中指的是可以在与穿过锋利的尖端部分的横截面区域的边界相切的两个相对的平行线之间形成的最大距离，其中横截面平行于基材。在某些实施方案中，微针的中间部分包括微针的骨架的中间部分和改善组合物。
在某些实施方案中，锋利的尖端部分120穿刺受试者的皮肤，使得能够插入皮肤改善组合物。在某些实施方案中，锋利的尖端部分120的具有比具有110和皮肤改善组合物的中间部分的直径或横截面面积大的直径或横截面面积的基部121能够形成用于使皮肤改善组合物进入到皮肤中而没有使组合物在身体外或在表皮内溢出的足够大的皮肤穿刺部(skinpuncture)。
在某些实施方案中，骨架的基部部分130被配置为赋予微针稳定性。在某些实施方案中，微针的基部部分被配置为防止皮肤改善组合物被递送到表皮。
在某些实施方案中，微针的基部部分130被附接到基材210、310。在某些实施方案中，微针的基部部分被附接到意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧的基材的表面。在某些实施方案中，微针的基部部分和基材由材料的整体件制成。在某些实施方案中，微针的基部部分和意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧的基材的表面由材料的整体件制成。
在某些实施方案中，基部部分130的长度(lb)等于或高于在治疗区域处的表皮的厚度。在某些实施方案中，具有等于或高于在治疗区域处的表皮的厚度的长度的基部部分防止将皮肤改善组合物递送到表皮。在某些实施方案中，防止将皮肤改善组合物递送到表皮防止浪费材料，增强组合物的改善效果或防止治疗部位的炎症和/或感染。
根据某些实施方案，基部部分130的长度(lb)等于或高于治疗区域的表皮和真皮的合并的厚度。在某些实施方案中，具有至少与治疗区域的表皮和真皮的合并的厚度一样长的基部部分的微针被配置为防止皮肤改善组合物递送到真皮和表皮。在某些实施方案中，具有至少与治疗区域的表皮和真皮的合并的厚度一样长的基部部分的微针被配置为皮下递送皮肤改善组合物或将皮肤改善组合物递送到皮下组织中。在某些实施方案中，改变基部部分的长度决定组合物被递送到的皮肤和/或皮下层的深度。
在某些实施方案中，在相同敷抹件上的所有微针具有相同的基部部分130长度(lb)。在某些实施方案中，本发明的敷抹件包括具有可变的基部部分长度的微针。在某些实施方案中，基部部分130的长度(lb)是关于其中每个微针被配置为位于治疗区域内的位置可变的。在某些实施方案中，本发明的敷抹件包括具有与微针在基材上的位置相关的可变的基部部分长度的微针。在某些实施方案中，本发明的敷抹件包括具有与每个微针被配置位于的位置处的表皮和/或真皮的厚度相关的可变的基部部分长度的微针。在某些实施方案中，本发明的敷抹件包括具有与其中微针被配置为位于待被治疗的区域内的位置相关的可变的长度的微针。
在某些实施方案中，被配置为放置在具有厚的表皮的治疗区域处的微针具有比被配置为放置在具有薄的表皮的治疗区域处的微针更长的基部部分130。应当注意，在某些实施方案中，被配置为放置在带有具有变化的厚度水平的表皮和/或真皮的治疗区域上的敷抹件包括具有对应于变化的厚度水平的变化的长度的基部部分的微针。
在某些实施方案中，与位于微针阵列的边缘附近的微针相比，位于微针阵列的中心处的微针包括更长的基部部分130。在某些实施方案中，与被配置为位于待被治疗的线纹、皱纹或褶皱的中心处的微针相比，被配置为位于较靠近于待被治疗的线纹、皱纹或褶皱的边沿的微针包括更短的基部部分。在某些实施方案中，与具有短的基部部分的微针相比，具有长的基部部分的微针被配置为将皮肤改善组合物递送到更深的皮肤或皮下层。
在某些实施方案中，基部部分130的直径或横截面面积小于锋利的尖端部分120的直径或横截面面积(分别地)。在某些实施方案中，基部部分130的最大直径或横截面面积小于锋利的尖端部分120的最大直径或横截面面积。在某些实施方案中，基部部分130的直径或横截面面积等于包含皮肤改善组合物的中间部分110的直径或横截面面积。在某些实施方案中，基部部分130的直径或横截面面积等于微针的中间部分110的直径或横截面面积。如本文中所使用的，基部部分的直径在某些实施方案中指的是可以在与穿过微针100的基部部分130的横截面的边界相切的两个相对的平行线之间形成的最大距离，其中横截面平行于基材。
在某些实施方案中，微针骨架的中间部分110被提供有适合于向微针提供刚性并且为皮肤改善组合物提供支撑的任何形式。在某些实施方案中，骨架的中间部分110呈从锋利的尖端部分120的中心大体上延伸至基部部分130的中心的纵向芯的形式。在某些实施方案中，骨架的中间部分110包括从锋利的尖端部分120的中心大体上延伸至基部部分130的中心的纵向芯。如本文中所使用的，术语“纵向芯”指的是大体上延伸穿过微针的中间部分的中心的刚性的不可生物降解的相容性材料的纵向件。在某些实施方案中，纵向芯可以被提供有任何形状，诸如但不限于圆锥、圆柱体、棱锥、矩形盒、三角形盒、多边形盒及类似物。在某些实施方案中，纵向芯在整个微针的中间部分的长度中具有相同的尺寸。在某些实施方案中，骨架的中间部分110延伸穿过基部部分130并且被至少部分地插入到基材中。在某些实施方案中，骨架的中间部分延伸穿过基部部分并且被至少部分地垂直地插入到基材中。在某些实施方案中，被插入穿过骨架的基部并且被插入到呈十字架的形式的基材中的呈纵向芯的形式的骨架的中间部分赋予微针相当大的稳定性。如本文中所使用的，术语“延伸部(extension)”、“骨架延伸部”、“中间部分延伸部(middlesectionextension)”、“中间部分延伸部(middlepartextension)”和“微针延伸部”可互换地使用并且涉及微针的骨架的中间部分的穿过骨架的基部并且至少部分地进入敷抹件的基材中的延伸部。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物至少部分地围绕微针的骨架的中间部分110。在某些实施方案中，皮肤改善组合物至少部分地围绕纵向芯。在某些实施方案中，皮肤改善组合物围绕纵向芯。在某些实施方案中，被容纳并围绕骨架的中间部分的皮肤改善组合物可以形成任何形状，诸如但不限于：圆柱体、矩形盒、三角形盒、多边形盒及类似物。
如本文中所使用的，皮肤改善组合物的直径在某些实施方案中指的是可以在与穿过微针的中间部分的横截面的边界相切的两个相对的平行线之间形成的最大距离，其中横截面平行于基材。在某些实施方案中，皮肤改善组合物的直径指的是可以在与穿过皮肤改善组合物的横截面的边界相切的两个相对的平行线之间形成的最大距离。在某些实施方案中，皮肤改善组合物的直径指的是可以在与穿过皮肤改善组合物和微针的骨架的中间部分的横截面的边界相切的两个相对的平行线之间形成的最大距离。
在某些实施方案中，本发明的方法可用于将皮肤改善组合物递送到皮肤缺损或缺陷的部位。在某些实施方案中，皮肤缺损或缺陷的部位是在受试者的皮肤中的非期望的线纹、皱纹、褶皱及类似物。在某些实施方案中，皮肤缺损或缺陷的部位是在受试者的面部皮肤中的非期望的线纹、皱纹、褶皱及类似物。在某些实施方案中，本发明的方法可用于填充受试者中的非期望的褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域。
如本文中所使用的，术语“放置”和“施用”可互换地使用并且指的是将本发明的敷抹件定位在期望的部位处。在某些实施方案中，在施用之后，微针穿透治疗区域并且本发明的组合物被递送到靶部位。在非限制性实例中，将敷抹件放置在前额皱纹上导致微针插入到受试者的皮肤并且本发明的组合物递送到真皮层和/或皮下层。在某些实施方案中，在将敷抹件放置在受试者的皮肤上之后，微针穿透皮肤并且可生物降解的聚合物和/或盐经历生物降解，从而释放生物相容性填充物，其在移除敷抹件之后保持在受试者中。
在某些实施方案中，皮肤缺损或缺陷的部位是疤痕的部位。在某些实施方案中，术语“治疗区域(treatedarea)”和“治疗区域(treatmentarea)”是可互换的并且指的是皮肤或皮下组织缺损或缺陷或其组合的部位。在某些实施方案中，皮肤或皮下组织缺损或缺陷的部位是凹陷疤痕的部位。在某些实施方案中，本发明的方法在改善疤痕中是有用的。根据其他实施方案，本发明的方法在填充皮肤和/或皮下组织的疤痕组织中是有用的。如本文中所使用的，术语“正常的皮肤”指的是健康的皮肤和/或年轻外表的皮肤。
在本发明的某些实施方案中，可以被敷抹件治疗的皮肤或皮下组织缺损或缺陷的部位的非限制性实例包括：精细的前额、面颊、颈部、鼻梁和嘴唇皱纹、鼻唇褶皱、木偶线纹(marionetteline)、凹陷疤痕、嘴唇、颧骨区域及其组合。在某些实施方案中，敷抹件被配置用于治疗静态面部区域，诸如但不限于前额。
在某些实施方案中，敷抹件被放置在皮肤缺损或缺陷的部位处或在非期望的线纹、皱纹、褶皱处持续至少1小时、2小时、3小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时。在某些实施方案中，敷抹件被放置在皮肤缺损或缺陷的部位处或在非期望的线纹、皱纹、褶皱处持续至少整个夜晚。如本文中所使用的，整个夜晚是在6-10小时之间。在某些实施方案中，敷抹件被放置在皮肤缺损或缺陷的部位处或在非期望的线纹、皱纹、褶皱处持续至少24小时。在某些实施方案中，敷抹件被放置在皮肤缺损或缺陷的部位处或在非期望的线纹、皱纹、褶皱处持续至少1天、2天、3天、5天、6天或7天。在某些实施方案中，敷抹件被放置在皮肤缺损或缺陷的部位处或在非期望的线纹、皱纹、褶皱处持续足以降解可生物降解的载体的时间段。在某些实施方案中，敷抹件被放置在皮肤缺损或缺陷的部位处或在非期望的线纹、皱纹、褶皱处持续24-72小时。
在某些实施方案中，皮肤改善组合物是缓慢释放的皮肤改善组合物。如本文中所使用的，术语“缓慢释放的皮肤改善组合物”在某些实施方案中指的是被配置用于缓慢释放皮肤改善材料和/或药物和/或毒素的组合物。在非限制性实例中，包含缓慢释放的皮肤改善材料的本发明的敷抹件被放置在受试者的面部上持续若干天。根据该非限制性实例，敷抹件诱导皮肤改善材料的缓慢释放和缓慢递送，从而实现靶部位的更有效的改善。
在某些实施方案中，受试者将本发明的敷抹件放置在期望的部位处。在某些实施方案中，通过使用粘合剂，本发明的敷抹件保持在期望的部位处持续期望的时间段。如本文中所使用的，粘合剂是惰性的、生物学相容的并且能够容易移除本发明的敷抹件。在某些实施方案中，粘合剂是防水的。在某些实施方案中，粘合剂仅位于基材的内表面的一部分上。在某些实施方案中，粘合剂是透明的。在某些实施方案中，粘合剂呈皮肤颜色。在某些实施方案中，本发明的敷抹件是防水的。在某些实施方案中，敷抹件被成形为类似于粘合绷带，使得其被配置为不显眼地放置在受试者的面部上持续期望的时间。在某些实施方案中，本发明的敷抹件被配置为使用外部固定辅助工具诸如但不限于绷带、手帕及类似物被附连到治疗区域。
在某些实施方案中，敷抹件在期望的时间段之后被移除。在某些实施方案中，期望的时间段取决于在敷抹件中使用的微针和皮肤改善组合物的类型、取决于所使用的组合物的量、取决于治疗部位、取决于期望的效果及其组合。
在某些实施方案中，本发明提供了包括至少一个本发明的敷抹件和用于使用敷抹件的使用说明的套件(kit)。在某些实施方案中，本发明的敷抹件、方法和套件被配置为由受试者使用而不需要来自医学护理人员的辅助。在某些实施方案中，本发明的敷抹件、方法和套件不需要外科手术干预。在某些实施方案中，在不使用外科手术干预或针的情况下，本发明的方法被用于填充受试者的面部中的非期望的线纹、皱纹、凹陷疤痕和褶皱。
在某些实施方案中，本发明的方法必须被重复若干次以便填充皮肤缺损或缺陷的部位。根据其他实施方案，本发明的敷抹件的单次使用足以填充皮肤缺损或缺陷的部位。在某些实施方案中，皮肤缺损或缺陷的部位的尺寸和/或形状决定本发明的敷抹件将必须在相同的皮肤缺损或缺陷的部位处被使用多少次以便实现期望的填充。在非限制性实例中，深的和/或宽的和/或不规则形状的皮肤缺损或缺陷可能需要本发明的方法的若干次重复和/或若干本发明的敷抹件和/或较长的应用时间，以便皮肤缺损或缺陷的合适的填充。
如本文中所使用的，术语“受试者”、“有相应需要的受试者”和“有相应需要的患者”可互换地使用，并且在某些实施方案中指的是需要皮肤或皮下组织改善或其组合的受试者。在某些实施方案中，受试者是具有非期望的线纹、皱纹和褶皱的受试者，诸如但不限于老年人。根据其他实施方案，受试者是具有需要改善或填充的疤痕的受试者。在非限制性实例中，受试者是具有面部皱纹的受试者，为了更年轻、更健康且更饱满的外表的面部皮肤，他或她将愿意填充所述面部皱纹。值得注意的是，受试者可以具有正常外表的皮肤并且希望使用本发明的敷抹件/方法以便实现在期望的区域诸如但不限于面颊和嘴唇处的更饱满的皮肤的外观。
如本文中所使用的术语“室温”在某些实施方案中通常指的是在10℃和40℃之间的任何温度，或者可选择地，在某些实施方案中，指的是在15℃和30℃之间的任何温度。
如本文中所使用的术语“大体上(substantially)”在某些实施方案中指的是行为、特性、性质、状态、结构、项目或结果的完全或几乎完全的程度(extent)或程度(degree)。例如，“大体上由a和b组成”的组合物将意味着该组合物完全由a和b制成，或者考虑到微小的杂质，几乎完全由a和b制成。在一些情况下，与绝对完全性的精确的可允许的偏差程度取决于具体上下文。然而，一般来说，接近完全将使得具有与获得绝对和总体完全时相同的总体结果。
“大体上”的使用当被用于否定性含义时同样适用，在某些实施方案指的是完全或几乎完全缺乏行为、特性、性质、状态、结构、项目或结果。例如，“大体上不含a”的组合物将完全缺乏a或几乎完全缺乏a，其效果将与完全缺乏a的效果相同。换句话说，“大体上不含/没有”成分(ingredient)或成分(element)的组合物实际上仍然可能含有这样的项目，只要其没有可测量的效果。
如本文中所使用的，术语“约”被用于通过提供给定值可以“稍微高于”或“稍微低于”提供的数字来向提供的数值提供灵活性。如本文中所使用的，术语“约”在某些实施方案中还指的是所提及的数值的±10％、优选地±5％、并且最优选地±1％。
如本文中所使用的，术语“皮下(subcutaneous)”和“皮下组织(subcutis)”可互换地使用。应当理解，本发明的敷抹件和/或微针被配置用于将皮肤改善组合物施用到皮肤或皮下层或其组合。应当理解，本发明的方法提供皮肤或皮下层或其组合的改善或填充。
在某些实施方案中，本发明提供了本发明的敷抹件用于改善有相应需要的受试者的皮肤的用途。在某些实施方案中，本发明提供了本发明的敷抹件用于填充有相应需要的受试者的皮肤中的非期望的褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域的用途。
如本文中所使用的，术语“生物相容性填充物软组织改善材料”、“生物相容性填充物材料”和“生物相容性填充物”可互换地使用。
在某些实施方案中，本发明满足对用于自施用皮肤改善组合物的装置的需求，该装置是高度有效的、易于使用、引起对经治疗的受试者的最小不适并且不需要训练过的医学专业人员。本发明的装置能够提供对皮肤线纹、皱纹、凹陷疤痕和褶皱的均匀改善，因此导致难以通过注射或移植获得的大体上光滑的皮肤表面，特别是在细的皱纹中。由本发明提供的微针和敷抹件的使用方法在将精确量或体积的皮肤改善材料递送到特定皮肤轮廓中的特定皮肤层中是非常准确的。这样的方法由于现有装置对准确且可控的递送的有限控制而在先前是不可能的。
在某些实施方案中，本发明的方法提供了对在受试者的皮肤中或在受试者的皮下组织层中或在其组合中的非期望的褶皱、皱纹、线纹或凹陷区域的填充。
在某些实施方案中，可生物降解的载体包括硫酸镁和聚乙二醇。在某些实施方案中，改善组合物包含羟基磷灰石颗粒、硫酸镁和聚乙二醇。在某些实施方案中，改善组合物包含羟基磷灰石颗粒和聚乙二醇。
在某些实施方案中，不可生物降解的合成聚合物例如选自由以下组成的组：聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯珠、有机硅、有机硅橡胶、膨体聚四氟乙烯、聚丙烯酰胺、聚烷基酰亚胺及其组合。
在某些实施方案中，基材是柔性的。在某些实施方案中，敷抹件包括多于一个节段，其中节段被配置为相对于彼此柔性地移动。在某些实施方案中，每个节段包括基材和微针阵列。在某些实施方案中，敷抹件的形状可适应于需要改善的皮肤的轮廓。在某些实施方案中，基材是弯曲的。
在某些实施方案中，每个微针的至少一部分大体上由改善组合物组成。在某些实施方案中，改善组合物在每个微针的至少一部分内。在某些实施方案中，微针至少部分地被改善组合物包覆。在某些实施方案中，改善组合物至少部分地围绕微针的骨架的中间部分。
在某些实施方案中，骨架被附接到意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧的基材的表面。在某些实施方案中，骨架被至少部分地插入到基材中。
在某些实施方案中，改善组合物包含至少30％的生物相容性填充物材料。在某些实施方案中，皮肤改善组合物包含羟基磷灰石和聚乙二醇。
在某些实施方案中，微针阵列位于意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧的基材表面的至少一部分上。在某些实施方案中，意图用于被放置在受试者的皮肤的近侧的基材表面的至少一部分是粘合表面。
在某些实施方案中，敷抹件被配置用于自应用。在某些实施方案中，敷抹件在单次使用之后是可丢弃的。在某些实施方案中，敷抹件的至少一部分是大体上透明的。在某些实施方案中，敷抹件还包括指示微针阵列在基材上的位置的标记。
在某些实施方案中，微针被配置用于递送改善组合物。在某些实施方案中，微针的长度(l)为从0.05mm至1mm。根据另外的实施方案，本发明的微针的长度(l)为至多7mm。在某些实施方案中，微针的长度是关于微针在基材上的位置可变的。
具体实施方案的前述描述将如此完全地揭示本发明的一般本质，以致其他人可以通过应用当前的知识容易地修改和/或调整这样的具体实施方案用于多种应用，而没有过度的实验并且不脱离一般概念，并且因此，这样的调整和修改应当且意图被包含在公开的实施方案的等效物的含义和范围内。应当理解，本文中采用的措辞或术语是为了描述而非限制性的目的。用于实施多种公开的功能的手段、材料和步骤可以采取多种可选择的形式而不脱离本发明。
实施例
实施例1.方法：将3克的peg10000(在室温为固体)在80℃加温持续4小时。然后添加0.5ml的磷酸二氢钠二水合物溶液([h2nao4p]＝1g/ml)。在混合的情况下将羟基磷灰石(ha)添加至熔融的peg中。结果：仅1克的ha可以被添加至3.5克的peg和磷酸钠中。
实施例2.方法：将6.5克的ha缓慢添加至3克的peg600(在室温为液体)和0.5ml的磷酸钠溶液中。还添加乙醇。将获得的液体充分混合。将乙醇在室温蒸发。结果：粉末状混合物。
实施例3.方法：将1.25克的peg10000和0.25克的peg15000在乙醇中溶解过夜(5克总质量peg+etoh)。将0.25克的磷酸钠和5克的ha添加至液体peg中。结果：在提取乙醇之后获得的固体太软，并且看起来像粉末。
实施例4.方法：将2.5克的peg10000和0.5克的peg15000在乙醇中溶解过夜(10克总质量peg+etoh)。将0.5克的磷酸钠和5克的ha添加至液体peg中。结果：白色糊剂具有与牙膏相同的稠度。在提取乙醇之后获得的固体是硬的并且具有良好的均匀性。来自固体的ha的最终重量百分比为58.8％。
实施例5.方法：将3克的peg12000在乙醇中溶解过夜(10克总质量peg+etoh)。将0.5克的磷酸钠和5克的ha添加至液体peg中。结果：白色糊剂具有与牙膏相同的稠度。在提取乙醇之后获得的固体是硬的并且具有良好的均匀性。来自固体的ha的最终重量百分比为58.8％。
实施例6.方法：将3克的peg12000在乙醇中溶解过夜(10克总质量peg+etoh70％)。将5克的ha添加至液体peg中。白色糊剂具有与牙膏相同的稠度。结果：在提取乙醇之后获得的固体是硬的并且具有良好的均匀性。来自固体的ha的最终重量百分比为62.5％。固体良好浸渍在针上。
实施例7.方法：将3克的peg12000在乙醇中溶解过夜(10克总质量peg+etoh)。将0.5克的磷酸钠和5克的ha添加至液体peg中。结果：白色糊剂具有与牙膏相同的稠度。在提取乙醇之后获得的固体是硬的并且具有良好的均匀性。来自固体的ha的最终重量百分比为62.5％。固体填充针中的空间，并且具有良好的稳定性。
实施例8.方法：将3克的peg12000在乙醇中溶解过夜(7克总质量peg+etoh)。将0.5克的磷酸钠和5克的ha添加至液体peg中。结果：白色糊剂具有与牙膏相同的稠度。在提取乙醇之后获得的固体是硬的并且具有良好的均匀性。来自固体的ha的最终重量百分比为62.5％。使用较少的溶剂使固体不均匀地填充到针中的空间中。
实施例9.方法：将3克的peg12000在7克的乙醇中溶解过夜。将5克的ha添加至液体peg中。结果：来自固体的ha的最终重量百分比为62.5％。将产物加温至50℃并且在针上铺展。
实施例10.方法：在整容(face-lift)程序期间被移除的额外皮肤800(在例如图8a-图8b中示出的)上，在手术后不到24小时进行实验。本发明的微针用具有15μm至63μm的直径的ha球和peg12000的混合物填充700(在图7a和图7b中展示的)。为了模拟真实程序，首先用麻醉溶液810皮内地处理皮肤，该麻醉溶液810包含盐水和利多卡因溶液(1％)(在图8a和8b中展示的)。然后，根据本发明的一些实施方案，将敷抹件200附接到皮肤，用于将微针插入到皮肤片800中(在图9a中展示的)。如在图9b中展示的，在孵育3小时之后以及在孵育24小时之后，在37℃和88％湿度，使敷抹件和微针缩回。结果：图10展示了在3小时之后缩回的微针(在这种情况下，微针100具有两个腔111)。图11a展示了在24小时之后缩回的具有单个腔111的微针100，并且图11b展示了在24小时之后缩回的具有两个腔111的微针100。如所示出的，利用光学显微镜，几乎所有的皮肤改善组合物都从微针中分散出来。图12展示了具有羟基磷灰石(ha)球的皮肤改善组合物被成功地递送到中间和深的真皮层。
实施例11.在上文的实验中使用的羟基磷灰石颗粒/球的实验室测试揭示了，约10％的颗粒的直径为至多约26μm，约50％的颗粒的直径为至多约41μm，并且约90％的颗粒的直径为至多约64μm。图13a中提供了在上文的实验中使用的羟基磷灰石颗粒/球的尺寸分布(如通过激光确定的)。图13b中提供了在上文的实验中使用的羟基磷灰石颗粒/球的图片。
实施例12：方法：在整容程序期间被移除的额外皮肤上进行实验。首先，将皮肤片用利多卡因和注射用水注射。然后，用
虽然本发明的某些特征已经在本文中被例证和描述，但是本领域普通技术人员现在将想到许多修改、替换、变化和等效物。因此，应当理解，所附权利要求意图涵盖落在本发明的真实精神内的所有这样的修改和变化。
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