本发明涉及一种稳定配合有作为抗炎症成分的氨甲环酸或ε-氨基己酸、且赋予优异的口臭抑制效果的口腔用组合物。
背景技术：
牙周病多伴有口臭，在以牙龈护理为目的的口腔用组合物中配合上述抗炎症成分和对口臭抑制有效的药效成分而赋予两者的作用效果，这对于牙周病的预防或抑制是有效而优选的。
具有抗炎症作用的氨甲环酸、ε-氨基己酸是作为炎症性疾病的牙周病的预防对策用洁齿剂等口腔用组合物中使用的抗炎症成分，但根据口腔用组合物的配合成分的不同，有时稳定性变差、导致制剂随着时间而变色；而且，不能容易地添加其他成分，难以与其他的口臭抑制成分并用。
专利文献1(日本特许第5842565号公报)中，配合氨甲环酸或ε-氨基己酸、以及肉桂醛和烷基硫酸盐，抑制液体口腔用组合物的制剂变色。
铜、锌具有抑制由牙周病病原菌产生的挥发性硫化合物(vsc)的作用，供给铜或锌离子的水溶性的铜化合物或锌化合物已知为具有口臭抑制作用的成分，但它们的口臭抑制持续效果不能说是充分的。
专利文献2、3(日本特许第2580657号公报、日本特许第2738021号公报)中，提出通过对葡萄糖酸铜、柠檬酸铜等水溶性铜化合物并用多元酸、改性氢氧化铝来提升口臭防止效果。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特许第5842565号公报
专利文献2：日本特许第2580657号公报
专利文献3：日本特许第2738021号公报
专利文献4：日本特许第3922329号公报
技术实现要素：
发明所要解决的课题
本发明是鉴于上述情况而做出的，其目的在于提供一种稳定配合有作为抗炎症成分的氨甲环酸或ε-氨基己酸、且赋予优异的口臭抑制持续效果的口腔用组合物。
用于解决课题的技术方案
本发明人等为了达到上述目的进行了深入研究，结果发现，当对作为抗炎症成分的(a)氨甲环酸或ε-氨基己酸并用作为口臭抑制成分的(b)铜离子或锌离子、优选并用作为上述离子的供给源的水溶性的铜化合物或锌化合物，并以特定量组合(c)单氟磷酸钠，配合到口腔用组合物中时，源自(a)成分的制剂变色即使在保存后也可抑制，并且口臭抑制效果从刚使用后到经过数小时后都会持续，能够稳定配合(a)成分并能够赋予优异的口臭抑制效果，从而完成了本发明。
进一步详细而言，即使对具有抗炎症作用的(a)成分并用具有口臭抑制作用的(b)成分，配合到口腔用组合物中，口臭抑制效果也不持续，在使用后经数小时后几乎观察不到口臭抑制效果(参照后述的比较例6)；另外，当为了提升口臭抑制持续效果而增加(b)成分的量时，产生引起源自(a)成分的制剂变色这样的制剂稳定性上的问题(参照后述的比较例5)。因此，为了解决上述的口臭抑制和制剂变色相关问题，本发明人等进一步进行了研究，结果，当进一步以特定量添加(c)成分时，上述问题得到解决，即使在保存后也抑制制剂变色，并且即使不以较多的量配合(b)成分也可使口臭抑制效果持续。于是，由此，除了基于(a)成分的抗炎症效果以外，还可赋予使用后也持续数小时的优异的口臭抑制效果。在此情况下，即使对(a)和(b)成分并用(c)成分，当(c)成分的量较少、为不恰当的量时，观察到制剂变色(参照后述的比较例1、2)；当(c)成分的添加量为特定值以上时，意外地发现因(c)成分而抑制了制剂变色，长时间保存后也几乎没有观察到制剂变色(参照后述的实施例)。因此，根据本发明，能够同时配合(a)成分和(b)成分并赋予上述特别的作用效果。
关于本发明的作用效果，例如如后述的比较例4所示的那样，当使用磷酸氢二钠来代替(c)成分时，口臭抑制持续效果差；另外，当取代(c)成分而使用除其以外的含氟化合物时，或者当取代(b)成分而使用对水为难溶性的柠檬酸铜时，本发明的效果均差。与之相对，就实施例所示的本发明的含有(a)、(b)以及(c)成分且(c)成分的含量在特定范围内的口腔用组合物而言，制剂变色即使在保存后也被抑制，在变色的不明显程度方面优异，而且口臭抑制效果(刚使用后)及其持续性(经过3小时后)优异。
此外，专利文献4(日本特许第3922329号公报)是在防止氨基酸引起的变色的同时改善了含有缩合磷酸盐等和水溶性过渡金属化合物的洁齿剂组合物的收敛性、金属味的发明，其未着眼于口臭抑制效果，也完全没有提及。
因此，本发明提供下述的口腔用组合物。
〔1〕一种口腔用组合物，其含有：
(a)氨甲环酸或ε-氨基己酸，
(b)铜离子或锌离子，以及
(c)单氟磷酸钠；
其中，(c)成分的含量为0.8～3质量％。
〔2〕根据〔1〕所述的口腔用组合物，其中，(b)铜离子或锌离子的供给源为25℃下的水溶解度为5g/100ml以上的水溶性的铜化合物或锌化合物。
〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的口腔用组合物，其中，(b)铜离子或锌离子的供给源为选自葡萄糖酸铜、叶绿素铜钠、氯化锌以及葡萄糖酸锌中的1种或2种以上的水溶性的铜化合物或锌化合物。
〔4〕根据〔1〕所述的口腔用组合物，其中，(b)铜离子或锌离子的供给源为25℃下的水溶解度小于5g/100ml的水难溶性或水不溶性的铜化合物或锌化合物的酸性水溶液。
〔5〕根据〔1〕～〔4〕中任一项所述的口腔用组合物，其中，所述口腔用组合物含有(a)成分0.006～0.5质量％、(b)成分0.001～0.1质量％。
〔6〕根据〔1〕～〔5〕中任一项所述的口腔用组合物，其中，以质量比计，(c)/(b)为10～1500。
〔7〕根据〔1〕～〔6〕中任一项所述的口腔用组合物，其中，所述口腔用组合物为洁齿剂组合物。
发明效果
根据本发明，可提供一种口腔用组合物，其稳定配合有作为抗炎症成分的氨甲环酸或ε-氨基己酸，并且赋予口臭抑制效果从刚使用后到经过数小时后都持续的优异的口臭抑制效果。上述口腔用组合物可有效用于牙周病的预防或抑制。
具体实施方式
以下，进一步详细叙述本发明。本发明的口腔用组合物含有(a)氨甲环酸或ε-氨基己酸、(b)铜离子或锌离子、(c)单氟磷酸钠。上述“铜离子或锌离子”是指溶解于组合物的液体介质(水等)中的铜化合物、锌化合物的铜离子、锌离子，而不是在组合物中以固体状存在的不溶的铜化合物、锌化合物。
(a)氨甲环酸或ε-氨基己酸是具有抗炎症作用的有效成分。(a)成分可使用氨甲环酸、ε-氨基己酸，也可以并用氨甲环酸和ε-氨基己酸。
(a)成分的配合量优选为组合物整体的0.006～0.5％(以质量％计，以下相同)，更优选为0.03～0.2％。配合量越多抗炎症效果越高，当配合量为0.006％以上时可得到充分的抗炎症效果。当配合量为0.5％以下时，制剂变色被充分抑制，并且能充分防止出现(a)成分自身引起的刺激。
(b)成分为铜离子或锌离子。
本发明的口腔用组合物中溶解的铜离子或锌离子为具有口臭抑制作用的成分。作为(b)成分，可单独使用上述铜离子或锌离子或并用两离子。
(b)成分可设为源自水溶性化合物，可使用、配合水溶性的铜化合物、锌化合物作为上述离子的供给源。此处的水溶性化合物是指25℃下的水溶解度为5g/100ml以上的化合物。这样的水溶性铜化合物例如可列举葡萄糖酸铜、硫酸铜、氯化铜、叶绿素铜钠、乙酸铜。水溶性锌化合物可列举氯化锌、硫酸锌、硝酸锌、葡萄糖酸锌。它们可单独使用1种或组合使用2种以上，其中，优选葡萄糖酸铜、叶绿素铜钠、氯化锌、葡萄糖酸锌，更优选作为水溶性铜化合物的葡萄糖酸铜、叶绿素铜钠。
作为其他方式，(b)成分也可使用源自将水难溶性或不溶性的铜化合物、锌化合物溶解于其他溶剂而得的溶液的铜离子、锌离子，也可使用、配合上述溶液作为离子的供给源。例如，也可使用将水不溶性的氧化铜、氧化锌溶解于稀盐酸等酸性水溶液得到的铜离子、锌离子。另外，也可使之形成金属络合物溶解于体系中。此处，“水难溶性或不溶性”是指25℃下的水溶解度小于5g/100ml。
以铜离子、锌离子量计，(b)成分的配合量优选为组合物整体的0.001～0.1％，更优选为0.005～0.05％。当配合量为0.001％以上时，可充分得到口臭抑制效果及其持续性；当配合量为0.1％以下时，可充分抑制制剂变色。
作为(b)成分，优选以满足上述(b)成分的配合量的范围的量配合上述铜化合物、锌化合物，此时，上述铜化合物、锌化合物的配合量优选为组合物整体的0.01～0.5％，特别优选为0.05～0.3％。
(c)单氟磷酸钠公知为预防龋齿的有效成分，但在本发明中，通过配合规定浓度以上的(c)单氟磷酸钠，起到抑制(a)和(b)成分的并用体系引起的制剂变色的作用，并且起到提升口臭抑制效果的持续性的作用。此外，当使用除(c)成分以外的含氟化合物、例如氟化钠时，制剂变色未被抑制，本发明的作用效果差。
(c)成分的配合量为组合物整体的0.8～3％，优选为1～2％，特别优选为1～1.5％。当配合量小于0.8％时，制剂变色的抑制效果差。配合量越多越抑制制剂变色，并且口臭抑制效果的持续性越高，但当超过3％时，出现(c)成分自身引起的涩味、苦味，不适合使用。
本发明中，表示(b)成分量(铜离子、锌离子的量)与(c)成分量的比率的(c)/(b)没有特别限定，但以质量比计优选为10～1500，更优选为35～1100，进一步优选为35～150。当在上述范围内时，制剂变色的抑制效果更优异，口臭抑制效果及其持续性也优异。当(c)/(b)的质量比小于10时，有时不能得到充分的制剂变色的抑制效果；当超过1500时，有时不能得到充分的口臭抑制效果的持续性。
本发明的口腔用组合物可制备为诸如牙膏、液体洁齿剂等洁齿剂、漱口剂、涂布剂、喷雾剂、贴剂、口香糖、软糖这样的各种剂型，但优选制备为洁齿剂、漱口剂、涂布剂、特别是洁齿剂、尤其是牙膏，更优选为洁齿剂组合物。另外，上述口腔用组合物可采用对应于剂型的常规方法来制备。在此情况下，可根据组合物的目的、剂型等任意配合除上述成分以外的其他公知成分。例如，在牙膏的情况下，可配合研磨剂、粘稠剂、粘结剂、表面活性剂，进一步可根据需要配合甜味剂、防腐剂、着色剂、香料、除(a)、(b)以及(c)成分以外的有效成分，可将这些成分与水混合进行制造。
研磨剂可列举沉淀性二氧化硅、铝硅酸盐、锆硅酸盐等二氧化硅系研磨剂、磷酸氢钙二水合物或无水物、磷酸二氢钙、磷酸钙等磷酸钙系研磨剂、碳酸钙、氢氧化铝。研磨剂的配合量优选为组合物整体的0～50％，特别优选为5～30％。
粘稠剂可列举山梨糖醇、木糖醇、赤藓醇等糖醇、甘油、丙二醇等多元醇。粘稠剂的配合量优选为组合物整体的5～60％，特别优选为20～50％。
关于粘结剂，可配合有机或无机粘结剂。具体而言，有机粘结剂可列举羧甲基纤维素钠、甲基纤维素等纤维素衍生物、黄原胶、阿拉伯树胶等胶类、海藻酸衍生物、角叉菜胶；无机粘结剂可列举凝胶化的二氧化硅、凝胶化的硅酸铝(ゲル化性アルミニウムシリカ)、蜂胶、蒙脱土。粘结剂的配合量根据剂型来调节，在牙膏的情况下，有机粘结剂为组合物整体的0.1～5％、特别是0.5～3％较好，无机粘结剂为组合物整体的1～10％、特别是2～8％较好。在作为液体制剂的漱口剂的情况下，有机粘结剂、无机粘结剂均分别为组合物整体的0～5％较好。
作为表面活性剂，可配合阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂。
阴离子型表面活性剂可列举月桂基硫酸钠等烷基硫酸盐、酰基氨基酸盐、酰基牛磺酸盐等。
非离子型表面活性剂可列举蔗糖脂肪酸酯等糖脂肪酸酯、糖醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯高级醇醚。
阳离子型表面活性剂可列举烷基铵盐；两性表面活性剂可列举烷基甜菜碱、脂肪酸酰胺烷基甜菜碱、脂肪酸酰胺丙基二甲基氨基乙酸甜菜碱。
表面活性剂的配合量为组合物整体的0～10％、特别是0.1～5％较好。
甜味剂可列举糖精钠；防腐剂可列举对羟基苯甲酸酯、苯甲酸或其盐。
着色剂可列举蓝色1号、黄色4号、二氧化钛。
香料可列举：薄荷油、留兰香油、茴香油、桉叶油、冬青油、肉桂油、丁子香油、百里香油、鼠尾草油、柠檬油、橙油、亚洲薄荷油、小豆蔻油、芫荽油、桔皮油、梨莓油、熏衣草油、迷迭香油、月桂油、春黄菊油、藏茴香油、甘牛至油、桂花油、柠檬草油、牛至油、松叶油、橙花油、玫瑰油、茉莉油、葡萄柚油、白金葡萄柚油、柚子油、鸢尾浸膏、薄荷精油、蔷薇精油、橙花等天然香料；这些天然香料经加工处理(前馏分去除、后馏分去除、分馏、液液萃取、精华化、粉状香料化等)后的香料；以及薄荷醇、香芹酮、茴香脑、桉树脑、水杨酸甲酯、肉桂醛、丁子香酚、3-l-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇、麝香草酚、芳樟醇、乙酸芳樟酯、柠檬烯、薄荷酮、乙酸薄荷酯、n-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺、蒎烯、辛醛、柠檬醛、番薄荷酮、乙酸香芹酯、茴香醛、乙酸乙酯、丁酸乙酯、环己烷丙酸烯丙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、甲基苯基缩水甘油酸乙酯、香草醛、十一烷酸内酯、己醛、丁醇、异戊醇、己烯醇、二甲基硫醚、环甘素、糠醛、三甲基吡嗪、乳酸乙酯、硫代乙酸乙酯等单品香料；以及草莓香精、苹果香精、香蕉香精、菠萝香精、葡萄香精、芒果香精、黄油香精、牛奶香精、水果混合香精、热带水果香精等调和香料，可组合使用用于口腔用组合物的公知的香料原料而不限于实施例记载的香料。另外，配合量也没有特别限定，但上述香料原料在组合物中使用0.000001～1％较好，使用了香料原料的赋香用香料优选在制剂组成中使用0.1～2％。
有效成分可列举牙周疾病相关的药效成分，例如异丙基甲基苯酚、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓、月桂酰基肌氨酸钠等杀菌剂、维生素e等维生素类、尿囊素、日扁柏醇、甘草次酸、甘草酸二钾、氯化钠、硝酸钾、黄柏(オオバク)等生药。这些任意的有效成分可在不妨碍本发明的效果的范围内配合有效量。
【实施例】
以下示出实施例和比较例，对本发明进行具体说明，但本发明不限于下述实施例。此外，下述的例子中，只要没有特别声明则％均表示质量％。
[实施例、比较例]
用常规方法制备表1～3所示的组成的洁齿剂组合物(牙膏)，按下述方法进行评价。将结果一并记载于表1～3。表中的表示(b)成分量的数值为源自使用化合物的铜或锌离子的量。
需要说明的是，实施例的洁齿剂组合物均具有抗炎症效果。
＜制剂变色(变色的不明显程度)的评价方法＞
将洁齿剂组合物填充100g到口径8mm的填充用层压管容器中，在60℃保存1个月。另外，将同组成的洁齿剂组合物填充到同样的容器中，在－5℃保存1个月，作为比较用标准品。观察将各个洁齿剂组合物在保存后从管容器挤出时的变色状态，通过与标准品比较来以下述的评价基准进行评价。
评价基准
◎：与－5℃保存品(标准品)比较，看不到变色
○：与－5℃保存品(标准品)比较，几乎看不到变色
×：与－5℃保存品(标准品)比较，看到变色
＜口臭抑制效果及其持续性的评价方法＞
进行基于由5名专门小组成员构成的受试者的使用感评价。在牙刷(clinicaadvantage牙刷、4列紧凑普通型)上放置洁齿剂组合物1g，进行3分钟刷牙。对口腔内用水含漱，对刚漱口后和漱口后经过3小时后的口臭实感实施问卷调查，按下述的评分基准分别对口臭抑制效果(刚漱口后)和口臭抑制效果的持续性(漱口后经过3小时后)进行判定。求出5人的平均分，按下述的评价基准进行评价。需要说明的是，在实施口臭抑制效果的评价的过程中禁止饮食。
评分基准
5：感觉不到口臭
4：几乎感觉不到口臭
3：略微感觉到口臭但问题不明显
2：感觉到相当大的口臭
1：感觉到非常大的口臭
评价基准
◎：5人的平均分为4分以上
○：5人的平均分为3分以上且小于4分
×：5人的平均分小于3分
【表1】
【表2】
【表3】
质量数
葡萄糖酸铜：453.84
氯化锌：136.29
氧化锌：81.408
铜离子：63.546
锌离子：65.38。