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：：早已知晓运动对情绪、记忆和认知功能有积极作用。近年来，与运动有关的许多好处都归因于脑源性神经营养因子或bdnf的增加。作为在大脑和外周发现的生长因子的神经营养蛋白家族的一员，已知bdnf对于维持健康的神经元和产生新的神经元必不可少，因此可以预防诸如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的神经类疾病。参见例如servick,k.,science,october10,2013,http://www.sciencemag.org/news/2013/10/how-exercise-beefs-brain。另外，bdnf水平降低与抑郁症相关(参见duman,r.s.andmonteggia,l.m.,biologicalpsychiatry,2006,59:1116-1127)，而水平升高则促进认知能力和抑郁症状的改善(参见marais,l.etal.,metabolicbraindisease,2009,24:587-597)。作为正常大脑功能的重要组成部分，bdnf水平不足与许多精神疾病有关，包括重度抑郁症(mdd)、精神分裂症、双相障碍、焦虑相关障碍、上瘾、rett综合征和饮食失调(参见autry,a.e.andmonteggia,l.m.,pharmacologicalreviews,2012,64:238-258)。d-β-羟基丁酸(dbhb)是响应于运动、高蛋白低碳水化合物饮食或热量限制而形成的酮体。dbhb已被证明在亨廷顿氏病(参见limetal.plosone6(9)2011:e24620(https://doi.org/10.1371/journal.pone.0024620)；和pollocketal.,moleculartherapy,2016may；24(5):965-977)、帕金森氏病(pd)和阿尔茨海默氏病(ad)(参见kashiwayaetal.,pnas,may9,2000；97(10):5440-5444；kashiwayaetal.,neurobiol.aging,2012；34:1530-1539；和tieuetal,thejournalofclinicalinvestigation,2003；112:892–901)的临床前模型中是一种有效的神经保护剂。最近的研究已表明，dbhb用作组蛋白去乙酰化酶hdac2和hdac3的抑制剂，导致bdnf转录的上调。参见sleimanetal.elife2016；5:e15092,https://doi.org/10.7554/elife.15092。技术实现要素：dbhb具有以下结构(a)：本发明涉及由上式(ic)表示的氘代形式的dbhb(其中每个y独立地为氢或氘)、其药学上可接受的盐、其类似物和前药、其药物组合物以及使用方法。一方面，本发明涉及氘代形式的dbhb，其药学上可接受的盐，其类似物和前药，其药物组合物和使用方法。一方面，本发明提供了药物组合物，其包含式ia的化合物：或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中：y1a、y1b、y1c、y2、y3a和y3b各自独立地为h或d；r1为h、d、-c(o)-c1-6烷基或r2为h、d、-c1-6烷基、-c3-10环烷基或当存在时，y4a、y4b、y5、y6a、y6b、y7a、y7b和y8各自独立地为h或d；当存在时，r3和r4各自独立地为ch3或cd3；条件是y1a、y1b、y1c、y2、y3a和y3b中的至少一个为d；和进一步条件是，当r1为h且r2为h时，则y2、y3a和y3b中的至少一个为d。在本发明组合物的某些实施方案中，式ia的化合物是式2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个y1相同，并且为h或d；y2、y3a和y3b各自独立地为h或d；y4a、y4b和y5各自独立地为h或d；r2为h或d；和r3为ch3或cd3；条件是y1、y2、y3a和y3b中的至少一个为d。在本发明组合物的某些实施方案中，式ia的化合物是式3的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个y1相同，并且为h或d；y2、y3a和y3b各自独立地为h或d；y6a、y6b、y7a、y7b和y8各自独立地为h或d；和r4为ch3或cd3；条件是y1、y2、y3a和y3b中的至少一个为d。在本发明组合物的某些实施方案中，式ia的化合物是式4的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个y1相同，并且为h或d；y2、y3a和y3b各自独立地为h或d；y4a、y4b、y5、y6a、y6b、y7a、y7b和y8各自独立地为h或d；r3和r4独立地为ch3或cd3；条件是y1、y2、y3a和y3b中的至少一个为d。在本发明组合物的某些实施方案中，化合物是式ib的化合物：或其药学上可接受的盐，其中y1a、y1b、y1c、y2、y3a和y3b各自独立地为h或d；条件是y2、y3a和y3b中的至少一个为d。本发明还提供本发明的化合物和组合物在治疗疾病和病况的方法中的用途，所述疾病和病况通过施用bdnf而被有益地治疗。一些示例性实施方案包括一种治疗对bdnf升高有响应的病症的方法，所述病症诸如神经或神经精神病况，包括但不限于：阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏病，rett综合征，精神分裂症，重度抑郁症，具有混合特征的重度抑郁症，双相障碍(bipolardisorder)，双相躁狂症(bipolarmania)，双相抑郁(bipolardepression)，难治性抑郁症，轻度认知障碍，帕金森氏病认知缺陷，抑郁症认知缺陷，与亨廷顿氏病相关的认知缺陷，主观认知下降，年龄相关的记忆力减退，诸如癫痫病的癫痫发作，广泛性焦虑障碍，创伤后应激障碍，创伤性脑损伤，包括路易体痴呆(lewybodydementia)的痴呆症，强迫症和包括神经性厌食症和神经性贪食症的进食障碍，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的本发明化合物或药物组合物的步骤。在某些实施方案中，治疗疾病和病况的方法包括以下步骤：施用式i的化合物或包含式i的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：其中：y1a、y1b、y1c、y2、y3a和y3b各自独立地为h或d；r1为h、d、-c(o)-c1-6烷基或r2为h、d、-c1-6烷基、-c3-10环烷基或当存在时，y4a、y4b、y5、y6a、y6b、y7a、y7b和y8各自独立地为h或d；和当存在时，r3和r4各自为ch3或cd3；条件是y1a、y1b、y1c、y2、y3a和y3b中的至少一个为d。本文还公开了本发明的其他方面和实施方案。附图说明图1是显示在使用来自勒莫氏假单胞菌(pseudomonaslemoignei)的初始浓度为0.167mm的β-羟基丁酸脱氢酶的酶法测定中，由d-β-羟基丁酸向乙酰乙酸盐转化导致的nadh的形成作为孵育时间的函数的图。图2是在使用得自勒莫氏假单胞菌的β-羟基丁酸脱氢酶以及d-β-羟基丁酸或氘代的d-β-羟基丁酸的酶法测定中由初始形成速率数据产生的底物饱和度图。显示实际数据点和michaelis-menten模型拟合曲线。具体实施方式dbhb，也称为d-β-羟基丁酸和d-3-羟基丁酸，是一种在运动期间或由于消耗生酮饮食而形成的酮体。已证明dbhb对组蛋白脱乙酰基酶hdac2和hdac3的抑制作用增加bdnf的水平，从而在运动对与bdnf相关的情绪、记忆和认知功能的积极影响中发挥作用。bdnf与正常人的心理状态改善有关，它的缺乏与许多神经和神经精神病症有关，包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、严重抑郁症和创伤后应激障碍，等。据报道，dbhb和直接施用bdnf均可在亨廷顿氏病的临床前模型中显示功效。参见limetal.2011,和pollocketal.,2016。dbhb在帕金森氏病和阿尔茨海默氏病模型中已显示出保护神经元的作用。参见kashiwayaetal.,2000；kashiwayaetal.,2012；和tieuetal.,2003。在人类中，dbhb被dbhb脱氢酶氧化形成乙酰乙酸酯，乙酰乙酸酯进入三羧酸循环，从而迅速形成谷氨酸、谷氨酰胺和天冬氨酸。据报道全身性dbhb穿过血脑屏障，导致人体中枢水平升高。参见panetal.,j.cereb.bloodflowmetab.,2002july；22(7):890–898,https://doi.org/10.1097/00004647-200207000-00014。尽管已报道了针对bdnf和dbhb的有益活性，但仍需要改善对神经和神经精神疾病的治疗。一方面，本发明涉及氘代形式的dbhb，其药学上可接受的盐，其类似物和前药，其药物组合物和使用方法。定义术语“治疗”是指减少、抑制、减弱、消除、停止或稳定疾病(例如本文所述的疾病或病症)的发展或进程，减轻疾病的严重程度或改善与疾病的相关症状。“疾病”是指损害或干扰细胞、组织或器官正常功能的任何病况或病症。如本文所用，术语“受试者”包括人类和非人类哺乳动物。非人类哺乳动物的非限制性实例包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、狗、猫、猴子、类人猿、猪、牛、绵羊、马等。在某些实施方案中，受试者是患有精神分裂症的人。术语“烷基”是指单价饱和烃基。c1-c4烷基是具有1至4个碳原子的烷基。c1-c6烷基是具有1至6个碳原子的烷基。在一些实施方案中，烷基可以是直链或支链的。在一些实施方案中，烷基可以是伯、仲或叔的。烷基的非限制性实例包括：甲基；乙基；丙基，包括正丙基和异丙基；丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；戊基，包括例如正戊基、异戊基和新戊基；以及己基，包括例如正己基和2-甲基戊基。伯烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。仲烷基的非限制性实例包括异丙基、仲丁基和2-甲基戊基。叔烷基的非限制性实例包括叔丁基。术语“环烷基”是指单环或双环一价饱和或非芳族不饱和烃环系统。术语“c3-c10环烷基”是指环碳原子数为3至10个的环烷基。c3-c10环烷基的实例包括c3-c6环烷基。双环系统包括稠环、桥环和螺环系统。环烷基的更具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、顺式和反式十氢化萘基(decalinyl)、降冰片基和螺环[4.5]癸基。在某些实施方案中，术语“环烷基”是指单环或双环一价饱和烃环系统。如本文所用，术语“前药”是指通过某种生理化学过程在体内转化为母体药物的药剂(例如，前药在达到生理ph时被转化为期望的药物形式)。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可能比母药更易于施用。例如，它们经口施用可能具有生物利用度，而母体药物则不具有。与母体药物相比，前药在药理学组合物中的溶解度也可能有所提高。前药的一个实例是但不限于，本发明的化合物，其中它以酯(“前药”)的形式施用，以促进在水溶性无益的情况下穿过细胞膜的传递，但随后一旦进入其中水溶性有益的细胞中它就会被代谢水解为羧酸。前药具有许多有用的特性。例如，前药可能比最终药物更易溶于水，从而有利于药物的静脉内施用。前药可能也比最终药物具有更高的口服生物利用度。在施用后，前药被酶或化学裂解以在血液或组织中递送最终药物。示例性前药在裂解时释放相应的游离酸，并且本发明化合物的此类可水解的酯形成残基包括但不限于其中游离氢被以下基团取代的羧酸取代基：(c1-c6)烷基(诸如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、新戊基)，(c1-c12)烷酰氧基甲基，(c4-c9)1-(烷酰氧基)乙基，具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基，具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基，具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基，具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基，具有3至9个碳原子的n-(烷氧基羰基)氨基甲基，具有4至10个碳原子的1-(n-(烷氧基羰基)氨基)乙基，3-酞基(phthalidyl)，4-巴豆内酯基(crotonolactonyl)，γ-丁内酯-4-基，二-n,n-(c1-c2)烷基氨基(c2-c3)烷基(诸如β-二甲基氨基乙基)，氨基甲酰基-(c1-c2)烷基，n,n-二(c1-c2)-烷基氨基甲酰基-(c1-c2)烷基和哌啶基-，吡咯烷基-或吗啉基-(c2-c3)烷基。其他示例性的前药释放式(i)的醇，其中羟基取代基(例如，r1)的游离氢被以下基团取代：(c1-c6)烷酰氧基甲基，1-((c1-c6)烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((c1-c6)烷酰氧基)乙基，(c1-c12)烷氧基羰氧基甲基，n-(c1-c6)烷氧基羰基氨基甲基，琥珀酰基，(c1-c6)烷酰基，α-氨基(c1-c4)烷酰基，芳基酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中所述α-氨基酰基部分独立地是蛋白质中发现的任何天然存在的l-氨基酸、p(o)(oh)2、-p(o)(o(c1-c6)烷基)2或糖基(由于碳水化合物的半缩醛的羟基脱落而产生的基团)中的任一种。将认识到，取决于合成中所用化学物质的来源，合成的化合物中自然同位素丰度会发生一些变化。因此，化合物i的制剂将固有地包含少量的氘代同位素。尽管有这种变化，但是与本发明化合物的稳定同位素取代的程度相比，天然丰度的稳定的氢和碳同位素的浓度很小且无关紧要。参见，例如，wada,eetal.,seikagaku,1994,66:15；gannes,lzetal.,compbiochemphysiolmolintegrphysiol,1998,119:725。在本发明的化合物中，未被特别指定为特定同位素的任何原子均表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当一个位置被具体指定为“h”或“氢”时，该位置应理解为具有其自然丰度同位素组成的氢。然而，在某些实施方案中，当一个位置被特别指定为“h”或“氢”时，该位置具有至少80％，至少90％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％的氢。在一些实施方案中，当一个位置被特别指定为“h”或“氢”时，该位置掺入≤20％氘，≤10％氘，≤5％氘，≤4％氘，≤3％氘，≤2％氘或≤1％氘。同样除非另有说明，否则当一个位置被特别指定为“d”或“氘”时，该位置应理解为氘的丰度比氘的自然丰度(0.015％)大至少3340倍(即，至少掺入50.1％的氘)。如本文所用，术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度与自然丰度之间的比率。在其他实施方案中，本发明化合物对于每个被指定的氘原子具有的同位素富集因子为至少3500(每个被指定的氘原子掺入52.5％氘)，至少4000(掺入60％氘)，至少4500(掺入67.5％氘)，至少5000(75％氘)，至少5500(掺入82.5％的氘)，至少6000(掺入90％氘)，至少6333.3(掺入95％氘)，至少6466.7(掺入97％氘)，至少6600(掺入99％氘)或至少6633.3(掺入99.5％氘)。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个被指定的氘原子具有至少52.5％的氘掺入。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个被指定的氘原子具有至少60％的氘掺入。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个被指定的氘原子具有至少67.5％的氘掺入。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个被指定的氘原子具有至少75％的氘掺入。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个被指定的氘原子具有至少82.5％的氘掺入。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个被指定的氘原子具有至少90％的氘掺入。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个被指定的氘原子具有至少95％的氘掺入。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个被指定的氘原子具有至少97％的氘掺入。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个被指定的氘原子具有至少97.5％的氘掺入。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个被指定的氘原子具有至少98％的氘掺入。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个被指定的氘原子具有至少99％的氘掺入。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个被指定的氘原子具有至少99.5％的氘掺入。术语“同位素体”是指化学结构仅在其同位素组成上与本发明的另一分子不同的分子。当指代本发明的化合物时，术语“化合物”是指具有相同化学结构的分子的集合，除了在分子的组成原子之间可能存在同位素变化之外。因此，对于本领域技术人员而言清楚的是，由特定化学结构表示的化合物将在该化学结构中被指定为氘的每个位置上包含具有氘的分子，并且还可以在该结构中的一个或多个被指定为氘的位置上包含具有氢原子的同位素体。在本发明的化合物中这种同位素体体的相对量取决于许多因素，包括用于制备该化合物的氘代试剂的同位素纯度以及在用于制备该化合物的各种合成步骤中掺入氘的效率。在某些实施方案中，这种同位素体总数的相对量将少于化合物的49.9％。在其他实施方案中，这种同位素体总数的相对量将少于化合物的47.5％，少于40％，少于32.5％，少于25％，少于17.5％，少于10％，少于5％，少于3％，少于1％或少于0.5％。本发明还提供本发明化合物的盐。本发明化合物的盐在酸和该化合物的碱性基团诸如氨基官能团之间，或碱和该化合物的酸性基团诸如羧基官能团之间形成。根据一个实施方案，该化合物是药学上可接受的酸加成盐。在一个实施方案中，酸加成盐可以是氘代酸加成盐。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和其他哺乳动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等的成分，并具有合理的收益/风险比。“药学上可接受的盐”是指在施用于接受者后能够直接或间接提供本发明化合物的任何无毒盐。“药学上可接受的平衡离子”是当在施用于接受者后从盐释放时无毒的盐的离子部分。药学上可接受的盐可以是具有酸性官能团诸如羧酸官能团的本发明化合物与碱的盐。示例性的碱包括但不限于：包括钠、钾和锂的碱金属的氢氧化物；诸如钙和镁的碱土金属的氢氧化物；诸如铝和锌的其他金属的氢氧化物；氨、有机胺，诸如未取代的或羟基取代的单、二或三烷基胺，二环己胺；三丁胺；吡啶；n-甲胺，n-乙胺；二乙胺；三乙胺；单、双或三(2-oh-(c1-c6)-烷基胺)，诸如n,n-二甲基-n-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；n-甲基-d-葡糖胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷；和氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸等。本发明的某些化合物(例如，式i、i'、ia、ib、ic、2、3、4、5、6或7的化合物)含有不对称碳原子(即，带有-oh基团的碳原子)，并且可以含有一个或多个另外的不对称碳原子。在某些实施方案中，式i、i'、ia、ib、ic、2、3、4、5、6或7的化合物实质上不含其他可能的立体异构体，例如，式i(或ia)的化合物为基本上不含以下结构的化合物：式i(或ia)的化合物为基本上不含以下结构的化合物：如本文所用，术语“基本上不含其他立体异构体”或“立体异构纯的”是指存在小于25％的其他立体异构体，优选小于10％的其他立体异构体，更优选小于5％的其他立体异构体，最优选小于2％的其他立体异构体。获得或合成给定化合物的单个对映异构体的方法是本领域已知的，并且可以可行地应用于最终化合物或起始原料或中间体。除非另有说明，否则当所公开的化合物以具有一个或多个未指定立体化学的手性中心的结构命名或描绘时，应理解为表示该化合物的所有可能的立体异构体。如本文所用，术语“稳定化合物”是指具有足以允许其制造的稳定性并且将所述化合物的完整性维持足够长的时间以用于本文详述的目的的化合物(例如，配制成治疗产品，用于生产治疗化合物的中间体，可分离或可存储的中间体化合物，治疗对治疗剂有响应的疾病或病况)。“立体异构体”是指对映异构体和非对映异构体。“tert”和“t-”分别表示叔的。“sec”或“s-”分别是指仲的。“n-”是指正的。“i-”是指异。“us”指美国。“用氘取代”是指将一个或多个氢原子替换为相应数量的氘原子。在整个说明书中，变量可以被泛泛地指(例如，“每个y1”)或可以具体地指(例如，y1a、y1b、y1c等)。除非另外指出，否则当统称一个变量时，其意在包括该特定变量的所有特定实施方案。治疗化合物和组合物一方面，本发明提供式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：y1a、y1b、y1c、y2、y3a和y3b各自独立地为h或d；r1为h、d、-c(o)-c1-6烷基或r2为h、d、-c1-6烷基、-c3-10环烷基或当存在时，y4a、y4b、y5、y6a、y6b、y7a、y7b、y8、y9a、y9b、y10、y11a和y11b各自独立地为h或d；和当存在时，r3、r4、r5和r6各自独立地为ch3、ch2d、chd2或cd3；条件是y1a、y1b、y1c、y2、y3a和y3b中的至少一个为d。在式i化合物的一个实施方案中，本发明提供式i'化合物：或其药学上可接受的盐，其中y1a、y1b、y1c和y2各自独立地为h或d；y3a和y3b相同并且各自为h或各自为d；r1为h、d、-c(o)-c1-6烷基或r2为h、d、-c1-6烷基、-c3-10环烷基或当存在时，y4a、y4b、y5、y6a、y6b、y7a、y7b、y8、y9a、y9b、y10、y11a和y11b各自独立地为h或d；和当存在时，r3、r4、r5和r6各自独立地为ch3、ch2d、chd2或cd3；条件是y1a、y1b、y1c、y2、y3a和y3b中的至少一个为d；进一步条件是，该化合物不为或其药学上可接受的盐。在式i化合物的一个实施方案中，本发明提供式ia化合物：或其药学上可接受的盐，其中y1a、y1b、y1c、y2、y3a和y3b各自独立地为h或d；r1为h、d、-c(o)-c1-6烷基或r2为h、d、-c1-6烷基、-c3-10环烷基或当存在时，y4a、y4b、y5、y6a、y6b、y7a、y7b、y8、y9a、y9b、y10、y11a和y11b各自独立地为h或d；当存在时，r3、r4、r5和r6各自独立地为ch3、ch2d、chd2或cd3；条件是y1a、y1b、y1c、y2、y3a和y3b中的至少一个为d；进一步条件是，当r1为h且r2为h时，则y2、y3a和y3b中的至少一个为d。在式i化合物的一个实施方案中，本发明提供式ia化合物：或其药学上可接受的盐，其中y1a、y1b、y1c、y2、y3a和y3b各自独立地为h或d；r1为h、d、-c(o)-c1-6烷基或r2为h、d、-c1-6烷基、-c3-10环烷基或当存在时，y4a、y4b、y5、y6a、y6b、y7a、y7b、y8、y9a、y9b、y10、y11a和y11b各自独立地为h或d；当存在时，r3、r4、r5和r6各自独立地为ch3、ch2d、chd2或cd3；条件是y2、y3a和y3b中的至少一个为d。在某些实施方案中，该化合物是式ia的化合物，其中r2为h、d、-c1-6烷基、-c3-10环烷基或当存在时，y4a、y4b、y5、y6a、y6b、y7a、y7b和y8各自独立地为h或d；当存在时，r3和r4各自独立地为ch3或cd3。在某些实施方案中，该化合物是式ia的化合物，其中r1为并且其中y4a、y4b和y5各自独立地为h或d；r3为ch3或cd3。在某些实施方案中，该化合物是式ia的化合物，其中r1为并且其中y6a、y6b、y7a、y7b和y8各自独立地为h或d；r4为ch3或cd3。在式ia的化合物的某些实施方案中，y1a、y1b和y1c各自相同，并且y1a、y1b和y1c的集合表示为(y1)3。在式i、i’或ia的化合物的某些实施方案中，r2为-c3-6环烷基。在某些实施方案中，式ia的化合物是式2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中每个y1相同，并且为h或d；y2、y3a和y3b各自独立地为h或d；y4a、y4b和y5各自独立地为h或d；r2为h或d；和r3为ch3或cd3；条件是y1、y2、y3a和y3b中的至少一个是d。在某些实施方案中，式ia的化合物是式3的化合物：或其药学上可接受的盐，其中每个y1相同，并且为h或d；y2、y3a和y3b各自独立地为h或d；y6a、y6b、y7a、y7b和y8各自独立地为h或d；和r4为ch3或cd3；条件是y1、y2、y3a和y3b中的至少一个是d。在某些实施方案中，式ia的化合物是式4的化合物：或其药学上可接受的盐，其中每个y1相同，并且为h或d；y2、y3a和y3b各自独立地为h或d；y4a、y4b、y5、y6a、y6b、y7a、y7b和y8各自独立地为h或d；和r3和r4独立地为ch3或cd3；条件是y1、y2、y3a和y3b中的至少一个是d。在式i化合物的另一实施方案中，本发明提供式ib的化合物：或其药学上可接受的盐，其中y1a、y1b、y1c、y2、y3a和y3b各自独立地为h或d；条件是y2、y3a和y3b中的至少一个是d。在式i化合物的另一实施方案中，本发明提供式ic的化合物：或其药学上可接受的盐，其中y1a、y1b、y1c、y2、y3a和y3b各自独立地为h或d；条件是y1a、y1b、y1c、y2、y3a和y3b中的至少一个是d。另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式i化合物：或其药学上可接受的盐，其中所有变量如上述式i化合物所定义；和药学上可接受的载体。另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式i’化合物：或其药学上可接受的盐，其中所有变量如上述式i’化合物所定义；和药学上可接受的载体。在本发明组合物的某些方面，该化合物是式ia的化合物：或其药学上可接受的盐，其中所有变量如上述式ia化合物所定义。在本发明组合物的某些方面，该化合物是式2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中所有变量如上述式2化合物所定义。在本发明组合物的某些方面，该化合物是式3的化合物：或其药学上可接受的盐，其中所有变量如上述式3化合物所定义。在本发明组合物的某些方面，该化合物是式4的化合物：或其药学上可接受的盐，其中所有变量如上述式4化合物所定义。在本发明组合物的某些方面，该化合物是式ib的化合物：或其药学上可接受的盐，其中所有变量如上述式ib化合物所定义。在本发明组合物的某些方面，该化合物是式ic的化合物：或其药学上可接受的盐，其中所有变量如上述式ic化合物所定义。在另一方面，本发明提供式ii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：x1a、x1b、x1c、x2a和x2b各自独立地为h或d；r2为y6a、y6b、y7a、y7b和y8各自独立地为h或d；当存在时，y9a、y9b、y10、y11a和y11b各自独立地为h或d；r4为ch3、ch2d、chd2或cd3；当存在时，r5和r6各自为ch3、ch2d、chd2或cd3；条件是x1a、x1b、x1c、x2a和x2b中的至少一个为d。在式ii的化合物的某些实施方案中，x1a、x1b和x1c各自相同，并且x1a、x1b和x1c的集合表示为(x1)3。在一个实施方案中，式ii的化合物为式5的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个x1相同，并且为h或d；x2a和x2b各自独立地为h或d；y6a、y6b、y7a、y7b和y8各自独立地为h或d；和r4为ch3或cd3；条件是x1、x2a和x2b中的至少一个为d。在一个实施方案中，式ii的化合物为式6的化合物：或其药学上可接受的盐，其中每个x1相同，并且为h或d；x2a和x2b各自独立地为h或d；y6a、y6b、y7a、y7b和y8各自独立地为h或d；y9a、y9b和y10各自独立地为h或d；r4为ch3或cd3；和r5为ch3或cd3；条件是x1、x2a和x2b中的至少一个为d。在一个实施方案中，式ii的化合物为式7的化合物：或其药学上可接受的盐，其中每个x1相同，并且为h或d；x2a和x2b各自独立地为h或d；y6a、y6b、y7a、y7b和y8各自独立地为h或d；y11a和y11b各自独立地为h或d；r4为ch3或cd3；和r6为ch3或cd3；条件是x1、x2a和x2b中的至少一个为d。另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式ii化合物：或其药学上可接受的盐，其中所有变量如上述式ii化合物所定义；和药学上可接受的载体。在某些方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：式5化合物或其药学上可接受的盐，其中所有变量如以上式5化合物所定义；和药学上可接受的载体。在某些方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：式6化合物或其药学上可接受的盐，其中所有变量如以上式6化合物所定义；和药学上可接受的载体。在某些方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：式7化合物或其药学上可接受的盐，其中所有变量如以上式7化合物所定义；和药学上可接受的载体。在式i、i’、ia、ib或ic的化合物某些方面，y1a、y1b和y1c相同且各自为h或各自为d。在一个实施方案中，y1a、y1b和y1c各自为d。在另一个实施方案中，y1a、y1b和y1c各自为h。在式i、i’、ia、ib或ic的化合物某些方面，y3a和y3b相同且各自为h或各自为d。在一个实施方案中，y3a和y3b各自为d。在另一个实施方案中，y3a和y3b各自为h。在式2、3或4的化合物的某些方面，y3a和y3b相同并且各自为h或各自为d。在一个实施方案中，y3a和y3b各自为d。在另一个实施方案中，y3a和y3b各自为h。在式i、i’、ia、ib或ic的化合物的某些实施方案中，y2为d。在式i、i’、ia、ib或ic的化合物的某些实施方案中，y2为h。在式2、3或4的化合物的某些实施方案中，y2为d。在式2、3或4的化合物的某些实施方案中，y2为h。在式ii的化合物的某些方面，x1a、x1b和x1c相同并且各自为h或各自为d。在一个实施方案中，x1a、x1b和x1c各自为d。在另一个实施方案中，x1a、x1b和x1c各自为h。在式ii的化合物的某些方面，x2a和x2b相同并且各自为h或各自为d。在一个实施方案中，x2a和x2b各自为d。在另一个实施方案中，x2a和x2b各自为h。在式5、6或7的化合物的某些方面，x2a和x2b相同并且各自为h或各自为d。在一个实施方案中，x2a和x2b各自为d。在另一个实施方案中，x2a和x2b各自为h。在式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的某些实施方案中，特别被指定为氘的每个位置具有至少90％的氘掺入。在式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的某些实施方案中，特别被指定为氘的每个位置具有至少95％的氘掺入。在式2、3、4、5、6或7的化合物的某些实施方案中，特别被指定为氘的每个位置具有至少90％的氘掺入。在式2、3、4、5、6或7的化合物的某些实施方案中，特别被指定为氘的每个位置具有至少95％的氘掺入。在本发明的任何化合物的某些实施方案中，特别被指定为氘的每个位置具有至少98％的氘掺入。在本发明化合物的一些实施方案中，当y1a、y1b或y1c为氘时，在每个被指定为氘的y1a、y1b或y1c处的氘掺入的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当y1a、y1b和y1c为氘时，在y1a、y1b和y1c处的氘掺入的水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当y2为氘时，在y2处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当y3a或y3b为氘时，在被指定为氘的y3a或y3b处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当y3a和y3b为氘时，在y3a和y3b处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当y4a或y4b为氘时，在被指定为氘的y4a或y4b处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当y4a和y4b为氘时，在y4a和y4b处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当y5为氘时，在y5处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当y6a或y6b为氘时，在被指定为氘的y6a或y6b处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当y6a和y6b为氘时，在被指定为氘的y6a和y6b处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当y7a或y7b为氘时，在被指定为氘的y7a或y7b处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当y7a和y7b为氘时，在y7a和y7b处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当y8为氘时，在y8处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当y9a或y9b为氘时，在被指定为氘的y9a或y9b处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当y9a和y9b为氘时，在y9a和y9b处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当y10为氘时，在y10处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当y11a或y11b为氘时，在被指定为氘的y11a或y11b处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当y11a和y11b为氘时，在y11a和y11b处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当x1a、x1b或x1c为氘时，在被指定为氘的x1a、x1b或x1c处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当x1a、x1b或x1c为氘时，在x1a、x1b或x1c处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当x2a或x2b为氘时，在被指定为氘的x2a或x2b处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在本发明化合物的一些实施方案中，当x2a或x2b为氘时，在x2a或x2b处的氘掺入水平为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。在某些实施方案中，在式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物中，未被指定为氘的任何原子均以其天然同位素丰度存在。在本发明化合物的一些实施方案中，y1a、y1b、y1c、y2、y3a和y3b中的至少一个为氢。在本发明化合物的一些实施方案中，x1a、x1b、x1c、x2a和x2b中的至少一个为氢。在某些实施方案中，式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物为至少约90％的立体异构纯，例如，对于式i的化合物，该化合物包含至少90％的结构和不超过10％的式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物可以两性离子形式存在(例如，式i的化合物可以由以下结构表示：)。将理解的是，这样的两性离子形式包括在本发明的范围内。在某些实施方案中，药物组合物适合于口服施用。在某些实施方案中，药物组合物包含0.1g至60g的式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物。在某些方面，药物组合物包含5g至30g的式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物。在某些方面，药物组合物包含10g至20g的式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物。在某些方面，药物组合物包含0.5g至10g的式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物。在某些方面，药物组合物包含0.5g至3g的式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物。在一些实施方案中，该化合物是式ib的化合物，其中y1a、y1b和y1c相同；y2为d；且该化合物选自表1a(下文)中列出的任何一种化合物：表1a：式ib的示例性实施方案化合物#y1a、y1b和y1c各自y3ay3b100hhh101hhd102dhh103ddh104hdd105ddd或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物是式ib的化合物，其中y1a、y1b和y1c相同；y2为d；且该化合物选自表1aa(下文)中列出的任何一种化合物：表1aa：式ib的示例性实施方案化合物#y1a、y1b和y1c各自y3ay3b100hhh101hhd103ddh104hdd105ddd或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物是式ib或ic的化合物，其中y1a、y1b和y1c相同；y2为h；且该化合物选自表1b(下文)中列出的任何一种化合物：表1b：式ib和ic的示例性实施方案化合物#y1a、y1b和y1c各自y3ay3b201hhd202dhh203ddh204hdd205ddd或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物是式ib或ic的化合物，其中y1a、y1b和y1c相同；y2为h；且该化合物选自表1bb(下文)中列出的任何一种化合物：表1bb：式ib和ic的示例性实施方案化合物#y1a、y1b和y1c各自y3ay3b201hhd203ddh204hdd205ddd或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物是式2的化合物，其中y1各自相同；y2为d；y3a和y3b相同；y4a和y4b相同；r2为h；且该化合物选自表2a(下文)中列出的任何一种化合物：表2a：式2的示例性实施方案或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物是式2的化合物，其中y1各自相同；y2为h；y3a和y3b相同；y4a和y4b相同；r2为h；且该化合物选自表2b(下文)中列出的任何一种化合物：表2b：式2的示例性实施方案或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物是式3的化合物，其中y1各自相同；y2为d；y3a和y3b相同；y6a、y6b、y7a和y7b相同；且该化合物选自表3a(下文)中列出的任何一种化合物：表3a：式3的示例性实施方案或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物是式3的化合物，其中y1各自相同；y2为h；y3a和y3b相同；y6a、y6b、y7a和y7b相同；且该化合物选自表3b(下文)中列出的任何一种化合物：表3b：式3的示例性实施方案或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物是式4的化合物，其中y2为d；y3a和y3b相同；y4a和y4b相同；y5为d；y6a和y6b各自为h；y7a和y7b相同；y8为d；r3和r4相同；且该化合物选自表4a(下文)中列出的任何一种化合物：表4a：式4的示例性实施方案或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物是式4的化合物，其中y2为d；y3a和y3b相同；y4a和y4b相同；y5为d；y6a和y6b各自为h；y7a和y7b相同；y8为d；r3为cd3；r4为ch3；且该化合物选自表4b(下文)中列出的任何一种化合物：表4b：式4的示例性实施方案或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物是式4的化合物，其中y2为d；y3a和y3b相同；y4a和y4b相同；y5为d；y6a和y6b各自为h；y7a和y7b相同；y8为d；r3为ch3；r4为cd3；且该化合物选自表4c(下文)中列出的任何一种化合物：表4c：式4的示例性实施方案或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物是式5的化合物，其中x2a和x2b相同；y6a和y6b各自为h；y7a和y7b相同；y8为d；且该化合物选自表5(下文)中列出的任何一种化合物：表5：式5的示例性实施方案或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物是式6的化合物，其中x2a和x2b相同；y6a和y6b各自为h；y7a和y7b相同；y8为d；y9a和y9b相同；y10为d；r4和r5相同；且该化合物选自表6(下文)中列出的任何一种化合物：表6：式6的示例性实施方案或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物是式7的化合物，其中x2a和x2b相同；y6a和y6b各自为h；y7a和y7b相同；y8为d；y11a和y11b相同；r4和r6相同；且该化合物选自表7(下文)中列出的任何一种化合物：表7：式7的示例性实施方案或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物选自表1a、表1aa、表1b、表1bb、表2a、表2b、表3a、表3b、表4a、表4b、表4c、表5、表6或表7(以上)中列出的任何一种化合物，或其药学上可接受的盐；其中任何未被指定为氘的原子以其天然同位素丰度存在。具有化学式i、i’、ia、ib、ic和ii和式2-7的化合物的合成可以容易地由普通技术人员通过参考本文公开的示例性合成和实施例，使用适当的起始原料和试剂来完成。例如在中国专利申请no.cn107162893、pct公开wo2014140308和seebach,d.etal.,helviticachimicaacta(1988),71(1):155-167,1988中公开了与用于制备式i、i’、ia、ib、ic、ii、2、3、4、5、6、7的化合物及其中间体类似的相关程序。可以使用相应的氘代的和任选的其他含同位素的试剂和/或中间体来合成本文所述的化合物，或调用本领域已知的用于将同位素原子引入化学结构的标准合成方案来实施该方法。示例性合成方案1中描述了一种合成式ib和ic化合物的简便方法。方案1如方案1中所述，并以类似于cn107162893中所述的方式，通过使用d2或h2进行不对称氢化，可以从适当氘代的乙酰乙酸酯(10)制备适当氘代的式ib和ic的化合物。式ia化合物，其中r2为可以以类似于wo2014140308中所述的方式由式ic化合物制备。式ia化合物，其中r1为可以以类似于seebach,d.etal.,helviticachimicaacta(1988),71(1):155-167,1988中所述的方式由式ic化合物制备。式ii化合物可以以类似于us5,126,373、us2012006411或us20160108442中所述的方式，由适当氘代的起始原料诸如乙酰乙酸酯(10)制备。另外，式ii、5、6和7的化合物可以通过用柯林斯试剂、氯铬酸吡啶盐(pcc)、重铬酸吡啶盐(pdc)氧化来容易地由式ib/ic的化合物制备，如luzzio,f.a.,org.react.,53,1998所述。可选择地，它们可以方便地由式ib/ic的化合物通过如d.b.；martin,j.c.j.am.chem.soc.,1991,113(19)7277-7287中所述的用dess-martin高碘烷氧化而制备，或通过如omura,k.；swern,d.tetrahedron.(1978),34(11),1651–1660中所述的swern氧化而制备。式i、i’、ia、ib和ic的某些化合物是已知的，并且在一些情况下是可商购的；否则，可以根据本领域已知的方法制备式i、i’、ia、ib和ic的化合物。某些适当氘代的乙酰乙酸酯(10)是已知的，并且可以根据本领域已知的方法制备。以上所示的具体方法和化合物不旨在是限制性的。本文方案中的化学结构描述的变量是由此用本文化合物通式中相应位置的化学基团定义(部分、原子等)相对应地定义的，无论是否由相同的变量名(即r1、r2、r3等)定义。用于合成另一种化合物的化合物结构中化学基团的适用性在本领域普通技术人员的知识范围内。合成式i、i’、ia、ib和ic的化合物及其合成前体的其他方法，包括本文方案中未明确示出的途径内的那些，均在本领域普通技术人员的能力范围内。可用于合成适用化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)是本领域已知的，并且包括例如以下中所述的那些：larockr,comprehensiveorganictransformations,vchpublishers(1989)；greene,twetal.,protectivegroupsinorganicsynthesis,3rded.,johnwileyandsons(1999)；fieser,letal.,fieserandfieser’sreagentsfororganicsynthesis,johnwileyandsons(1994)；和paquette,l,ed.,encyclopediaofreagentsfororganicsynthesis,johnwileyandsons(1995)及其后续版本。本发明所设想的取代基和变量的组合仅是那些导致形成稳定化合物的组合。组合物本发明还提供了药物组合物，其包含有效量的式i、i’、ia、ib、ic或ii(例如，包括本文中的任何通式)的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。在与制剂的其他成分相容的意义上，载体是“可接受的”，并且在药学上可接受的载体的情况下，其在药物中的使用量对其接受者无害。可以用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白诸如人血清白蛋白，缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。如果需要，可以通过本领域公知的方法提高本发明化合物在药物组合物中的溶解度和生物利用度。一种方法包括在制剂中使用脂质赋形剂。参见“orallipid-basedformulations:enhancingthebioavailabilityofpoorlywater-solubledrugs(drugsandthepharmaceuticalsciences),”davidj.hauss,ed.informahealthcare,2007；和“roleoflipidexcipientsinmodifyingoralandparenteraldrugdelivery:basicprinciplesandbiologicalexamples,”kishorm.wasan,ed.wiley-interscience,2006。另一种提高生物利用度的已知方法是使用本发明化合物的无定形形式任选与泊洛沙姆(诸如lutroltm和pluronictm(basfcorporation))或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物配制。参见美国专利no.7,014,866；和美国专利公开no.20060094744和no.20060079502。本发明的药物组合物包括适合于口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用的那些。在某些实施方案中，本文的通式化合物经皮施用(例如，使用透皮贴剂或离子电渗疗法技术)。其他制剂可以方便地以单位剂型呈递，例如片剂、缓释胶囊和脂质体，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。参见，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy,lippincottwilliams&wilkins,baltimore,md(20thed.2000)。这样的制备方法包括使待施用的分子与诸如构成一种或多种辅助成分的载体的成分缔合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体、脂质体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后，如果需要，将产品成型来制备组合物。在某些实施方案中，该化合物口服施用。适用于口服施用的本发明的组合物可以离散单位呈递，诸如胶囊、小袋或片剂，每个均包含预定量的活性成分；粉末或颗粒；在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油型液体乳液；油包水型液体乳液；装在脂质体中；或作为大药丸等。软明胶胶囊可用于包含这样的悬浮液，这可以有益地增加化合物的吸收速率。就口服用途的片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性悬浮液被口服施用时，活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。适合口服施用的组合物包括：包含在调味(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)基质中的成分的糖锭剂；包含在惰性(诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)基质中的活性成分的锭剂适合于肠胃外施用的组合物包括：水性和非水性无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，它们使制剂与预期接受者的血液等渗；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，在使用前仅需要立即添加无菌液体载体例如注射用水。临时注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。这样的注射溶液可以是例如无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂(诸如，例如，吐温80)和悬浮剂来配制该悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以利用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，如天然的药学上可接受的油，诸如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙烯化形式也可用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液也可以包含长链醇稀释剂或分散剂。本发明的药物组合物可以以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可以通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，而在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放出活性成分。这种材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。本发明的药物组合物可以通过鼻喷雾或吸入施用。这种组合物根据药物制剂领域中众所周知的技术制备，并且可以使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂而被制备成盐溶液。参见，例如：rabinowitzjd和zaffaroniac，美国专利no.6,803,031，转让给alexzamoleculardeliverycorporation。当期望的治疗涉及局部应用容易达到的区域或器官时，本发明药物组合物的局部施用特别有用。对于局部应用于皮肤的局部应用，药物组合物应该用含有悬浮或溶解在载体中的活性成分的合适的软膏配制。用于本发明化合物的局部施用的载体包括但不限于：矿物油，液体石油，白石油，丙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。可选择地，可以用含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物的合适洗剂或乳膏配制药物组合物。合适的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚山梨酯60，鲸蜡酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂制剂或以合适的灌肠剂制剂局部施用于下肠道。局部透皮贴剂和离子电渗疗法施用也包括在本发明中。主题治疗剂的应用可以是局部的，以便在感兴趣的部位施用。可以使用多种技术在感兴趣的部位提供主题组合物，诸如注射、使用导管、套管针、喷射、普朗尼克凝胶、支架、药物缓释聚合物或提供内部进入的其他装置。因此，根据另一个实施方案，本发明的化合物可以被掺入到用于涂覆可植入医疗装置诸如假体、人造瓣膜、血管移植物、支架或导管的组合物中。合适的涂层和被涂覆的可植入装置的一般制备方法在本领域中是已知的，并在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中举例说明。涂层通常是生物相容的聚合物材料，诸如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。涂层可以任选地进一步被合适的氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的面涂层覆盖，以在组合物中赋予控制释放特性。如本文所使用的那些术语，用于侵入性装置的涂层将包括在药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的定义内。根据另一个实施方案，本发明提供了涂覆可植入医疗装置的方法，该方法包括使所述装置与上述涂层组合物接触的步骤。对于本领域技术人员显而易见的是，装置的涂覆将在植入哺乳动物之前进行。根据另一个实施方案，本发明提供了一种浸渍可植入药物释放装置的方法，该方法包括使所述药物释放装置与本发明的化合物或组合物接触的步骤。植入式药物释放装置包括但不限于可生物降解的聚合物胶囊或弹丸，不可降解、可扩散的聚合物胶囊和可生物降解的聚合物晶片。根据另一个实施方案，本发明提供一种涂覆有本发明化合物或包含本发明化合物的组合物的可植入医疗装置，使得所述化合物具有治疗活性。根据另一个实施方案，本发明提供一种浸渍有或含有本发明化合物或包含本发明化合物的组合物的可植入药物释放装置，从而使所述化合物从所述装置释放并具有治疗活性。在由于从受试者身上去除而可接近器官或组织的情况下，可将该器官或组织浸入含有本发明组合物的介质中，本发明的组合物可以被涂在器官上，或本发明的组合物可以以任何其他方便的方式应用。在另一个实施方案中，本发明的组合物还包含一种或多种其他治疗剂。所述其他治疗剂可以选自已知当与具有与dbhb相同的作用机理的化合物一起施用时具有或表现出有利性质的任何化合物或治疗剂。在某些实施方案中，其他治疗剂是可用于治疗选自神经或神经精神疾病的疾病或病况的药剂，所述疾病或病况包括但不限于：阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏病，rett综合征，精神分裂症，重度抑郁症，具有混合特征的重度抑郁症，双相障碍，双相躁狂症，双相抑郁，难治性抑郁症，轻度认知障碍，帕金森氏病认知缺陷，抑郁症认知缺陷，与亨廷顿氏病相关的认知缺陷，主观认知下降，年龄相关的记忆力减退，诸如癫痫病的癫痫发作，广泛性焦虑障碍，创伤后应激障碍，创伤性脑损伤，包括路易体痴呆的痴呆症，强迫症和包括神经性厌食症和神经性贪食症的进食障碍，2型糖尿病，胰岛素抵抗和冠状动脉疾病。。在某些实施方案中，含有氘代的dbhb类似物(或本文所述的其他化合物)的药物组合物可以与用于治疗精神分裂症的本领域已知的其他治疗剂(例如，奥氮平、氯氮平、氟哌啶醇等)一起或依次施用于患有精神分裂症的患者。这样的药物组合物包括在本发明内。通常，抗精神病治疗剂通常以0.25-5000mg/天(例如5-1000mg/天)的剂量施用。“典型的”抗精神病药是常规的抗精神病药，诸如吩噻嗪(phenothiazine)，丁氧苯酮(butryophenones)，噻吨(thioxantheses)，二苯氧氮杂平(dibenzoxazepines)，二氢吲哚酮(dihydroindolones)和二苯基丁基哌啶(diphenylbutylpiperidines)。“非典型”抗精神病药是新一代的抗精神病药，它们通常作用于多巴胺d2和5ht2血清素受体，并具有高水平的疗效和良性锥体外系症状的副作用。典型的抗精神病药的实例包括：氯丙嗪(chlorpromazine)，甲硫哒嗪(thioridazine)，甲砜哒嗪(mesoridazine)，氟奋乃静(fluphenazine)，奋乃静(perphenazine)，三氟啦嗪(trifluoperazine)，氨砜噻吨(thiothixene)，氟哌啶醇(haloperidol)，洛沙平(loxapine)，吗啉吲酮(molindone)，乙酰奋乃静(acetophenazine)，氯普噻吨(chlorprothixene)，氟哌利多(droperidol)和匹莫齐特(pimozide)。非典型抗精神病药的实例包括：布南色林(bolanserin)、氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、卡利拉嗪(cariprazine)、阿塞那平(asenapine)、鲁拉西酮(lurasidone)、布瑞哌唑(brexpiprazole)、鲁特培酮(lumateperone)、阿立哌唑(aripiprazole)、月桂酰阿立哌唑(aripiprazolelauroxil)、伊潘立酮(iloperidone)、帕潘立酮(paliperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)及喹硫平(quetiapine)。也可使用长效抗精神病药物，例如癸酸氟哌利多酯(haloperidoldecanoate)，癸酸氟奋乃静酯(fluphenazinedecanoate)和庚酸氟奋乃静酯(fluphenazineenanthate)。其他抗精神病药物包括布他哌嗪(butaperazine)、丙酰奋乃静(carphenazine)、瑞莫必利(remoxipride)、哌西他嗪(piperacetazine)及舒必利(sulpiride)。在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物和一种或多种任何上述其他治疗剂的分开的剂型，其中该化合物和其他治疗剂彼此关联。如本文所用，术语“彼此关联”是指分开的剂型包装在一起或以其他方式彼此附着，使得很容易看出分开的剂型打算一起出售和施用(彼此在少于24个小时之内，连续的或同时的)。在本发明的药物组合物中，本发明的化合物以有效量存在。如本文所用，术语“有效量”是指当以适当的给药方案施用时足以治疗目标病症的量。如上所述，给药方案可以包括一种或多种其他治疗剂(例如，当本发明的化合物或组合物组合使用时(例如，当本发明的化合物或组合物用作辅助疗法时))。术语“有需要的受试者”是指患有或被诊断患有选自以下的受试者：阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏病，rett综合征，精神分裂症，重度抑郁症，具有混合特征的重度抑郁症，双相障碍，双相躁狂症，双相抑郁，难治性抑郁症，轻度认知障碍，帕金森氏病认知缺陷，抑郁症认知缺陷，与亨廷顿氏病相关的认知缺陷，主观认知能力下降，年龄相关的记忆力减退，诸如癫痫病的癫痫发作，广泛性焦虑障碍，创伤后应激障碍，外伤性脑损伤，包括路易体痴呆的痴呆症，强迫症和包括神经性厌食症和神经性贪食症的进食障碍，2型糖尿病，胰岛素抵抗和冠状动脉疾病。在freireichetal.,cancerchemother.rep.,1966,50:219中描述了用于动物和人类的剂量的相互关系(基于每平方米身体表面的毫克数)。可以根据受试者的身高和体重大致确定其身体表面积。参见例如scientifictables,geigypharmaceuticals,ardsley,n.y.,1970,537。在某些实施方案中，式i、式i’或式ii的化合物的有效量可以为1至60g/天，或5至30g/天，或10至20g/天。在某些实施方案中，式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的有效量可以为100mg/天至1g/天。在某些实施方案中，式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的有效量可以为1至10g/天。在某些实施方案中，式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的有效量可以为10至25g/天。在某些实施方案中，式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的有效量可以为每天每千克体重30mg(mg/kg/天)至900mg/kg/天，或140mg/kg/天至710mg/kg/天，或420mg/kg/天至900mg/kg/天，或80mg/kg/天至420mg/kg/天，或240mg/kg/天至710mg/kg/天，或60mg/kg/天至300mg/kg/天，或150mg/kg/天至300毫mg/kg/天。在某些实施方案中，式i、i'、ia、ib、ic或ii的化合物的有效量可以为10mg/kg/天至150mg/kg/天或10mg/kg/天至120mg/kg/天，或10mg/kg/天至90mg/kg/天。本发明的化合物可以每天一次、每天两次或每天三次施用。在某些实施方案中，式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的有效量可以为1至60g/天，或5至30g/天，或10至20g/天。本领域技术人员公认，有效剂量也会有所不同，取决于所治疗的疾病，疾病的严重程度，施用途径，受试者的性别、年龄和总体健康状况，赋形剂的使用，与其他治疗方法(诸如使用其他药物)共同使用的可能性和治疗医师的判断。例如，可以通过参考式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的处方信息来确定选择有效剂量的指导。对于包含一种或多种其他治疗剂的药物组合物，所述其他治疗剂的有效量为仅使用该药剂的单药治疗方案中通常使用的剂量的约20％至100％。优选地，有效量为正常单药疗法剂量的约70％至100％。这些其他治疗剂的正常单药治疗剂量是本领域众所周知的。参见，例如，wellsetal.,eds.,pharmacotherapyhandbook,2ndedition,appletonandlange,stamford,conn.(2000)；pdrpharmacopoeia,tarasconpocketpharmacopoeia2000,deluxeedition,tarasconpublishing,lomalinda,calif.(2000)，每个文献均通过引用整体并入本文。上面提到的一些其他治疗剂可以与本发明的化合物协同作用。当这种情况发生时，它将使其他治疗剂和/或本发明化合物的有效剂量从单药疗法所需的剂量减少。这具有使其他治疗剂或本发明化合物中任一种的毒副作用最小化，从而协同提高功效，改善施用或使用的容易性和/或减少化合物制备或配制的总支出的优点。治疗方法另一方面，本发明提供治疗方法。在一个实施方案中，本发明提供一种治疗对bdnf水平升高有响应的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗神经系统疾病或神经精神疾病的方法，所述疾病包括但不限于：阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏病，rett综合征，精神分裂症，重度抑郁症，具有混合特征的重度抑郁症，双相障碍，双相躁狂症，双相抑郁，难治性抑郁症，轻度认知障碍，帕金森氏病认知缺陷，抑郁症认知缺陷，与亨廷顿氏病相关的认知缺陷，主观认知下降，年龄相关的记忆力减退，诸如癫痫病的癫痫发作，广泛性焦虑障碍，创伤后应激障碍，创伤性脑损伤，包括路易体痴呆的痴呆症，强迫症和包括神经性厌食症和神经性贪食症的进食障碍。该方法包括向有需要的受试者施用有效量的式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物或包含式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的药物组合物，使得疾病或病况得到治疗。在一个实施方案中，式ia的化合物是式2、3或4的化合物。在一个实施方案中，式ii的化合物是式5、6或7的化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗2型糖尿病、胰岛素抵抗、冠状动脉疾病或者调节或增强成体干细胞库的方法。该方法包括向有需要的受试者施用有效量的式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物或包含式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的药物组合物，以治疗疾病或病症。在一个实施方案中，式ia的化合物是式ib、2、3或4的化合物。在一个实施方案中，式ii的化合物是式5、6或7的化合物。在某些更特定的实施方案中，本发明提供一种治疗重度抑郁症、具有混合特征的重度抑郁症、双相障碍、双相躁狂症、双相抑郁或难治性抑郁的方法。该方法包括向有需要的受试者施用有效量的式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物或包含式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的药物组合物，以治疗疾病或病症。在一个实施方案中，式ia的化合物是式ib、2、3或4的化合物。在一个实施方案中，式ii的化合物是式5、6或7的化合物。在某些更特定的实施方案中，本发明提供一种治疗轻度认知障碍、帕金森氏病认知缺陷、抑郁症认知缺陷、与亨廷顿病相关的认知缺陷、主观认知下降或与年龄相关的记忆减退的方法。该方法包括向有需要的受试者施用有效量的式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物或包含式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的药物组合物，以治疗疾病或病症。在一个实施方案中，式ia的化合物是式ib、2、3或4的化合物。在一个实施方案中，式ii的化合物是式5、6或7的化合物。在某些更具体的实施方案中，本发明提供一种治疗精神分裂症的方法。该方法包括向有需要的受试者施用有效量的式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物或包含式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的药物组合物，以治疗疾病或病况。在一个实施方案中，式ia的化合物是式ib、2、3或4的化合物。在一个实施方案中，式ii的化合物是式5、6或7的化合物。在某些更特定的实施方案中，本发明提供一种治疗癫痫或控制癫痫发作的方法。该方法包括向有需要的受试者施用有效量的式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物或包含式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的药物组合物，以治疗疾病或病症。在一个实施方案中，式ia的化合物是式ib、2、3或4的化合物。在一个实施方案中，式ii的化合物是式5、6或7的化合物。另一方面，本发明提供一种增加bdnf的方法，该方法包括使细胞与本发明化合物接触，从而增加细胞中的bdnf。在一个实施方案中，式ia的化合物是式ib、2、3或4的化合物。在一个实施方案中，式ii的化合物是式5、6或7的化合物。另一方面，本发明提供一种在细胞中拮抗组蛋白脱乙酰基酶hdac2和hdac3的方法，该方法包括使细胞与本文中的一种或多种式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，细胞在体外接触。在一些实施方案中，细胞在体内接触。在一些实施方案中，细胞离体接触。在一个实施方案中，式ia的化合物是式ib、2、3或4的化合物。在一个实施方案中，式ii的化合物是式5、6或7的化合物。另一方面，本发明提供一种上调叉头框转录因子o-3(foxo3)的方法。另一方面，本发明提供一种上调细胞中foxo3的方法，该方法包括使细胞与本文中的一种或多种式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物或药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，细胞在体外接触。在一些实施方案中，细胞在体内接触。在一些实施方案中，细胞离体接触。在一个实施方案中，式ia的化合物是式ib、2、3或4的化合物。在一个实施方案中，式ii的化合物是式5、6或7的化合物。另一方面，本发明提供一种治疗对bdnf水平升高有响应的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物或药物组合物，以治疗疾病或病况。在一个实施方案中，式ia的化合物是式2、3或4的化合物。在一个实施方案中，式ii的化合物是式5、6或7的化合物。在一些实施方案中，本发明提供一种用于治疗神经或神经精神疾病的方法，所述疾病包括但不限于：阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏病，rett综合征，精神分裂症，重度抑郁症，具有混合特征的重度抑郁症，双相障碍，双相躁狂症，双相抑郁，难治性抑郁症，轻度认知障碍，帕金森氏病认知缺陷，抑郁症认知缺陷，与亨廷顿氏病相关的认知缺陷，主观认知能力下降，与年龄相关的记忆力丧失，诸如癫痫发作的癫痫病，广泛性焦虑障碍，创伤后应激障碍，包括路易体痴呆的痴呆症，强迫症以及包括神经性厌食症和神经性贪食症的进食障碍。在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗有需要的受试者的以下疾病或病况：轻度认知障碍，帕金森氏病认知缺陷，抑郁症认知缺陷，与亨廷顿氏病相关的认知缺陷，主观认知下降和与年龄相关的记忆力丧失。在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗有需要的受试者的选自以下的疾病或病况：重度抑郁症，具有混合特征的重度抑郁症，双相障碍，双相躁狂症，双相抑郁症和难治性抑郁症。在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗有需要的受试者的癫痫病。该方法包括向有需要的受试者施用有效量的式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物或包含式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的药物组合物，以治疗疾病或病况。在一个实施方案中，式ia的化合物是式ib、2、3或4的化合物。在一个实施方案中，式ii的化合物是式5、6或7的化合物。在某些实施方案中，治疗方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受载体，其中每天施用的式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的量为1mg/kg至200mg/kg(即每千克受试者体重1mg至每千克受试者体重200mg)。在一个实施方案中，式ia的化合物是式ib、2、3或4的化合物。在一个实施方案中，式ii的化合物是式5、6或7的化合物。在某些实施方案中，式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物或包含式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的药物组合物每天施用一次。在其他实施方案中，式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物或包含式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的药物组合物每天施用两次。在其他实施方案中，式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物或包含式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的药物组合物每天施用三次。在其他实施方案中，式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物或包含式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的药物组合物每天施用四次。在一个实施方案中，式ia的化合物是式ib、2、3或4的化合物。在一个实施方案中，式ii的化合物是式5、6或7的化合物。在某些实施方案中，式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的有效量可以为1至60g/天，或5至30g/天，或10至20克/天。在某些实施方案中，式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的有效量可以为100mg/天至1g/天。在某些实施方案中，式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的有效量可以为1至10g/天。在一个实施方案中，式ia的化合物是式ib、2、3或4的化合物。在一个实施方案中，式ii的化合物是式5、6或7的化合物。在某些实施方案中，式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的有效量可以为每天每千克体重30mg(mg/kg/天)至900mg/kg/天，或140mg/kg/天至710mg/kg/天，或420mg/kg/天至900mg/kg/天，或80mg/kg/天至420mg/kg/天，或240mg/kg/天至710mg/kg/天，或60mg/kg/天至300mg/kg/天，或150mg/kg/天至300mg/kg/天。在某些实施方案中，式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物的有效量可以为10mg/kg/天至150mg/kg/天，或10mg/kg/天至120mg/kg/天，或10mg/kg/天至90mg/kg/天。在一个实施方案中，式ia的化合物是式ib、2、3或4的化合物。在一个实施方案中，式ii的化合物是式5、6或7的化合物。确定需要这种治疗的受试者可以是受试者或卫生保健专业人员的判断，并且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如可以通过测试或诊断方法测量)。在另一个实施方案中，任何上述治疗方法都包括向有需要的受试者共同施用一种或多种其他治疗剂的另一步骤。可以从已知可用于与式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物共同施用的任何其他治疗剂中选择其他治疗剂。其他治疗剂的选择还取决于要治疗的特定疾病或病况。可以在本发明的方法中使用的其他治疗剂的实例是以上列出的用于包含本发明的化合物和其他治疗剂的组合组合物中的那些。如本文所用，术语“共同施用”是指其他治疗剂可以与本发明的化合物一起作为单一剂型的一部分施用(例如包含本发明化合物以及如上所述的其他治疗剂的本发明的组合物)或作为单独的多个剂型。可选择地，可以在施用本发明化合物之前、连续或之后施用其他药剂。在这种组合疗法治疗中，本发明化合物和其他治疗剂都通过常规方法施用。向受试者施用包含本发明化合物和其他治疗剂的本发明的组合物并不排除在一个疗程期间的另一个时间将相同的治疗剂、任何其他另外的治疗剂或本发明的任何化合物单独施用于所述受试者。这些其他治疗剂的有效量是本领域技术人员众所周知的，并且用于给药的指导可在以下中找到：本文参考的专利和公开的专利申请以及wellsetal.,eds.,pharmacotherapyhandbook,2ndedition,appletonandlange,stamford,conn.(2000)；pdrpharmacopoeia,tarasconpocketpharmacopoeia2000(pdr药典，tarascon袖珍药典2000),deluxeedition,tarasconpublishing,lomalinda,calif.(2000)；和其他医学文献。然而，确定其他治疗剂的最佳有效量范围完全在技术人员的能力范围内。在本发明的一个实施方案中，当向受试者施用其他治疗剂时，本发明化合物的有效量小于在不施用其他治疗剂的情况下的其有效量。在另一个实施方案中，其他治疗剂的有效量小于不施用本发明化合物的情况下的其有效量。这样，可以将与高剂量的任何一种药剂相关的不良副作用减至最小。其他潜在的优点(包括但不限于改进的给药方案和/或降低的药物成本)对于本领域技术人员将是显而易见的。在又一方面，本发明提供式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物单独或与一种或多种上述其他治疗剂一起在制备用于治疗上述疾病、障碍或病况的药物的用途，该药物是单一组合物或分开剂型。在该方面的一个实施方案中，式ia的化合物是式ib、2、3或4的化合物。在一个实施方案中，式ii的化合物是式5、6或7的化合物。本发明的另一方面是用于治疗本文所述的疾病、障碍或病况的受试者的式i、i’、ia、ib、ic或ii的化合物。在该方面的一个实施方案中，式ia的化合物是式ib、2、3或4的化合物。在一个实施方案中，式ii的化合物是式5、6或7的化合物。实施例实施例1.(r)-3-羟基丁-3-d1酸(化合物100)方案2.制备(r)-3-羟基丁-3-d1酸(化合物100)步骤1.3-羟基丁酸苄基酯-3-d1(21)。在0℃下，将硼氘化钠(aldrich，98原子％d)(0.33g，7.8mmol)添加到乙酰乙酸苄酯(5.0g，26.0mmol)在四氢呋喃和水的5：1混合物(312ml)中的溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌3小时，然后用水(250ml)稀释，并用mtbe(3×200ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(200ml)洗涤，并在减压下浓缩。粗产物通过快速色谱法(interchim系统，sorbtech80g硅胶柱，0-40％乙酸乙酯-己烷的梯度)纯化，得到为浅黄色油的21(4.7g，99％产率)。手性分离21，分离(r)-3-羟基丁酸苄基酯-3-d1(23)：外消旋21(4.7g)通过手性sfc分离(方法：ad-h色谱，3x25cm，以100巴下11％甲醇/co2作为流动相洗脱，70ml/min)。手性sfc洗脱时间为(r)异构体23：4.07min，(s)异构体：3.79min。得到(r)异构体23为无色油(2g)。手性hplc分析方法：chiralpak，od-h250x4.6mm，10μm；90:10己烷：异丙醇；流速1.0ml/min；波长：254nm；(r)异构体23：6.88分钟，(s)异构体：7.70分钟。以99％ee获得所需对映体23。步骤2.(r)-3-羟基丁-3-d酸(化合物100)：将23(0.5g，2.6mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液在10％钯/碳(0.10g，50％湿)存在下于30psih2的压力下进行氢化2小时。将反应混合物通过注射器式过滤器过滤，在减压下浓缩并从水中冻干，以得到为白色固体的化合物100(120mg，44％产率)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.26(s,3h),2.45-2.57(m,2h),6.30(bs,2h)。gc(方法：phenomenexzb-1ms色谱柱，30mx0.25mm，0.25um；起始温度50℃，以20℃/min的速度升至300℃，保持5分钟)：保留时间：3.7分钟；纯度99.9％。lcms(方法：sorbtechc18aq色谱柱，2.1x50mm；14分钟内含0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，保持4分钟；波长：210nm)：保留时间：0.4分钟；(ei):m/z＝104.1([m-h]+)。实施例2.(r)-3-羟基丁-3,4,4,4-d4酸(化合物102)方案3.(r)-3-羟基丁-3,4,4,4-d4酸的制备(化合物102)步骤1.3-羟基丁酸苄基酯-3,4,4,4-d4(31)：将乙醛-d4(cdn，99.5原子％d，1.0g，20.8mmol)于无水thf(20ml)中的溶液在0℃下滴加到可商购的2-苄氧基-2-氧代乙基溴化锌(0.5m于乙醚中，58.2ml，29.2mmol)中。将反应混合物加热至室温并搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残余物吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(interchim系统，sorbtech40g硅胶柱，0-30％乙酸乙酯-己烷的梯度)纯化，得到为澄清油的31(3.3g，81％产率)。1hnmr(cdcl3,500mhz):δ2.45-2.57(m,2h),2.90(s,1h),5.16(s,2h),7.32-7.40(m,5h)。eims:m/z＝199.1([m+h]+)。手性分离31，分离(r)-3-羟基丁酸苄基酯-3,4,4,4-d4(32)：外消旋31(3.3g)通过手性sfc纯化(方法：ad-h色谱柱，3x25cm，用100巴下11％甲醇/co2作为流动相洗脱，70ml/min)。手性sfc洗脱时间为：(r)异构体32：4.07分钟，(s)异构体：3.79分钟。(r)异构体32通过快速色谱法(interchim系统，sorbtech24g硅胶柱，0-30％乙酸乙酯-己烷的梯度)进一步纯化，得到为澄清油的32(0.87g)。手性hplc分析方法：chiralpak，od-h250×4.6mm，10μm；和90:10己烷：异丙醇；流速1.0ml/min；波长：216nm；(r)异构体32：7.14分钟，(s)异构体：8.15分钟。以>99％ee获得期望的对映异构体32。步骤2.(r)-3-羟基丁-3,4,4,4-d4酸(化合物102)：将32(0.4g，2.0mmol)于乙酸乙酯(20ml)中的溶液在10％钯/碳(0.08g，50％湿)存在下于30psih2的压力下进行氢化2小时。在通过注射器式过滤器过滤反应混合物，在减压下浓缩，并从乙腈/水中冻干，得到为白色固体的化合物102(0.16g，74％产率)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ2.45-2.57(m,2h),5.50(bs,2h)。lcms(方法：sorbtechc18aq色谱柱，2.1x50mm；14分钟内含0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，保持4分钟；波长：210nm)：保留时间：0.4分钟；(ei-ms):m/z＝109.1([m-h]+)。实施例3.(r)-3-羟基丁-2,2,3-d3酸(化合物104)方案4.(r)-3-羟基丁-2,2,3-d3酸的制备(化合物104)步骤1.3-羟基丁酸苄酯-2,2,3-d3(24)：将酯20(3.0g，16mmol)和d2o(cil，99.9原子％d，6ml)的混合物在70℃下剧烈搅拌10分钟。将混合物冷却至室温，并从双相混合物中倾析出d2o。氘交换过程重复三遍。将另外的d2o(6ml)添加到油中，将反应混合物冷却至0℃，并加入硼氘化钠(cil，99原子％d，0.21g，4.8mmol，0.3当量)于d2o(3ml)中的溶液。将反应混合物缓慢加热至室温，并搅拌过夜。倾析出d2o，得到粗产物24(3g)。手性分离24，分离(r)-3-羟基丁酸苄酯-2,2,3-d3(25)：将外消旋24(3g)通过手性sfc纯化(方法：ad-h色谱柱，3x25cm，以100巴9％甲醇/co2作为流动相洗脱，70ml/min)。手性sfc洗脱时间为：(r)异构体25：4.19分钟，(s)异构体：3.93分钟。获得为无色油的(r)异构体25，将其通过快速色谱法(interchim系统，sorbtech80g色谱柱，0-30％乙酸乙酯-己烷的梯度)进一步纯化，得到为澄清油的25(0.6g)。手性hplc分析方法：chiralpak，od-h250×4.6mm，10μm；90:10己烷：异丙醇；流速1.0ml/min；波长：254nm；(r)异构体25：7.20分钟，(s)异构体：8.18分钟。以99％ee获得所需对映体25。步骤2.(r)-3-羟基丁-2,2,3-d3酸(化合物104)。将酯25(0.6g，3.0mmol)于乙酸乙酯(20ml)中的溶液于30psih2的压力下在10％钯/碳(0.12g，50％湿)的存在下进行氢化6小时。通过注射器式过滤器过滤反应混合物，在减压下浓缩，并从水中冻干，得到化合物104(106mg，32％产率)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.25(s,3h),6.25(bs,2h)。在羧酸部分的每个α位点处掺入5％、7％的质子。lcms(方法：sorbtechc18aq色谱柱，2.1x50mm；14分钟内含0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，保持4分钟；波长：210nm)：保留时间：0.4分钟；(es-api):m/z＝108.1([m+h]+)。实施例4.(r)-3-羟基丁-2,2,3,4,4,4-d6酸(化合物105)方案5.(r)-3-羟基丁-2,2,3,4,4,4-d6酸的制备(化合物105)步骤1.3-氧代丁酸苄酯-4,4,4-d3(27)：向乙酸苄酯(3.0g，20mmol)于无水thf(10ml)中的溶液中添加双(三甲基-甲硅烷基)氨基锂(于thf中1.0m，40ml，40mmol)。将所得溶液冷却至-78℃，并在相同温度下搅拌1小时。在15分钟内滴加乙酰氯-d3(aldrich，99原子％d，1.63g，20mmol)，并将溶液搅拌2小时。将反应混合物温热至室温，然后通过缓慢加入10％hcl水溶液(7ml)，再加入水(25ml)来淬灭。分离各层，水层用乙醚(2×50ml)萃取。合并的有机层用10％hcl水溶液(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(interchim系统，sorbtech40g硅胶柱，梯度为5-30％乙酸乙酯-己烷)，得到为浅黄色油的27(3.1g，78％产率)。1hnmr(cdcl3,500mhz):δ3.50(s,2h),5.18(s,2h),7.32-7.40(m,5h)。eims:m/z＝195.1([m]+)。步骤2.3-羟基丁酸苄酯-2,2,3,4,4,4-d6(28)：将酯27(3.1g，16mmol)和d2o(cil，99.9原子％d，15ml)的两相混合物在70℃下剧烈搅拌15分钟，然后将反应混合物减压浓缩。将该过程重复三遍。添加另一部分d2o(5ml)，并将反应混合物冷却至0℃。加入硼氘化钠(aldrich，98原子％d，0.2g，4.8mmol)于d2o(5ml)中溶液。将反应混合物缓慢加热至室温，并搅拌过夜。倾析出水层，得到粗品28(3.1g)。1hnmr(cdcl3,500mhz):δ5.16(s,2h),7.32-7.40(m,5h)。eims:m/z＝200.1([m]+)。手性分离28，分离(r)-3-羟基丁酸苄酯-2,2,3,4,4,4-d6(29)：外消旋28(3.1g)通过手性sfc分离(方法：ad-h色谱柱，3x25cm，在100巴下以8％甲醇(0.1％二乙胺)/co2作为流动相洗脱，70ml/min)。手性sfc洗脱时间为：(r)异构体29：3.83分钟，(s)异构体：3.65分钟。(r)异构体29通过快速色谱法(interchim系统，sorbtech40g硅胶柱，梯度为0-30％乙酸乙酯-己烷)进一步纯化，得到为澄清油的29(0.5g)。手性hplc分析方法：chiralpak，ad-h250x4.6mm，10μm；80:20己烷：乙醇；流速1.0ml/min；波长：216nm；(r)异构体29：9.41分钟，(s)异构体：11.23分钟。以>99％ee获得期望的对映异构体29。步骤3.(r)-3-羟基丁-2,2,3,4,4,4-d6酸(化合物105)：将29(0.4g，2.0mmol)于乙酸乙酯(40ml)中的溶液在10％钯/碳(80mg，50％湿)的存在下，在30psih2的压力下进行氢化6小时。通过注射器式过滤器过滤反应混合物，在减压下浓缩并通过快速色谱法(interchim系统，sorbtech12g硅胶柱，梯度为0-90％乙酸乙酯-己烷)纯化。将产物级分在减压下浓缩，然后从乙腈和水中冻干，得到为白色固体的化合物105(51mg，23％产率)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ6.10(bs,2h)。(在羧酸部分的每个α位点处掺入3％、4％残留的h。)lcms(方法：sorbtechc18aq色谱柱，2.1x50mm；14分钟内含0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，保持4分钟；波长：210nm)：保留时间：0.4分钟；(es-api):m/z＝111.1([m+h]+)。实施例5.(r)-3-羟基丁-4,4,4-d3酸(化合物202)方案6.(r)-3-羟基丁-4,4,4-d3酸的制备(化合物202)步骤1.3-羟基丁酸苄酯4,4,4-d3(35)：在0℃下将乙醛-2,2,2-d3(98.2原子％d，cdn)(1.0g，21.3mmol)于无水thf(20ml)中的溶液滴加到可商购的2-苄氧基-2-氧代乙基溴化锌(于乙醚中0.5m，59.6ml，29.8mmol)中。将反应混合物缓慢温热至室温，搅拌16小时，然后减压浓缩。将残余物吸附到硅胶上，并通过快速色谱法(interchim系统，sorbtech40g硅胶柱，梯度为0-30％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为浅黄色油的35(4.1g，99％产率)。1hnmr(cdcl3,500mhz):δ2.45-2.57(m,2h),2.90(s,1h),4.21(s,1h),5.16(s,2h),7.32-7.40(m,5h)。eims:m/z＝198.1([m+h]+)。手性分离35，分离(r)-3-羟基丁酸苄酯-4,4,4-d3(36)：外消旋35(4.1g)通过手性sfc分离(方法：ad-h色谱柱，3x25cm，在100巴下以11％甲醇/co2作为流动相洗脱，70ml/min)。手性sfc洗脱时间为：(r)异构体36：4.04分钟，(s)异构体：3.81分钟。得到为无色油的(r)异构体36(1.4g)。手性hplc分析方法：chiralpak，od-h250x4.6mm，10μm；90：10己烷：含0.1％tfa的异丙醇；流速1.0ml/min；波长：254nm；(r)异构体36：6.84分钟，(s)异构体：7.67分钟。以99.5％ee获得所需的对映异构体36。步骤2.(r)-3-羟基丁-4,4,4-d3酸(化合物202)：将36(0.4g，2mmol)于乙酸乙酯(20ml)中的溶液在10％钯/碳(0.08g，50％湿)的存在下于20psih2的压力下进行氢化2小时。通过注射器式过滤器过滤混合物，并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(interchim系统，sorbtech12g硅胶柱，梯度为0-90％乙酸乙酯-己烷)。在减压下浓缩产物级分，并将残余物从乙腈和水中冻干，得到为白色固体的化合物202(77mg，30％产率)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ2.45-2.57(m,2h),4.25(m,1h),5.50(bs,2h)。lcms(方法：sorbtechc18aq色谱柱，2.1x50mm；14分钟内5-95％乙腈/水与0.1％甲酸，保持4分钟；波长：210nm)：保留时间：0.4分钟；(ei-ms):m/z＝108.1([m+h]+)。实施例6.(r)-3-羟基丁-2,2-d2酸(化合物204)根据如下所述的方案7制备化合物204。方案7.(r)-3-羟基丁-2,2-d2酸的制备(化合物204)步骤1.(r)-3-羟基丁酸叔丁酯(41)：在5℃下将可商购获得的(z)-n,n'-二异丙基-异脲酸叔丁酯(28.9g，144mmol)滴加到40(5g，48.0mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌65小时，形成重白色悬浮液。将该悬浮液通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，并另外沉淀出固体。过滤沉淀物，并将滤液减压浓缩。粗残余物通过快速色谱法(interchim系统，sorbtech220g硅胶柱，梯度为23-30％乙酸乙酯-己烷)进行纯化，得到为澄清油的41(3.0g，39％产率)。步骤2.(r)-3-羟基丁酸叔丁基酯-2,2-d2(42)：将酯41(2批，每批0.5g，3.1mmol)溶解于甲醇-d(aldrich，99.3原子％d，2ml))中，然后减压浓缩。重复此过程。然后将每个残留物在100℃下用碳酸钾(0.04g，0.31mmol)于t-buod(cdn，99.2原子％d，5ml)中的溶液处理过夜。对反应混合物的等分试样的1hnmr分析表明，α-质子剩余的质子信号为32％(批次1)和20％(批次2)。将反应混合物在减压下浓缩。将另外一部分的t-buod(5ml)和碳酸钾(0.1当量)添加到每个反应中，并将反应混合物在100℃下加热过夜，然后减压浓缩。重复该过程5个循环，此时1h-nmr分析表明α-质子剩余2.5％和2％的质子。过滤各反应混合物，并减压浓缩，得到2批次的为澄清油的粗制42(0.17g，33％产率，剩余3％质子；和0.17g，33％产率，剩余4％质子)。该物质无需进一步纯化即可使用。1hnmr(cdcl3,500mhz):δ1.20–1.21(d,3h),1.47(s,9h),2.30-2.38(m，掺入3％至4％质子),4.11-4.15(m,1h)。步骤3.(r)-3-羟基丁-2,2-d2酸(化合物204)：将42(0.16g，0.97mmol)和三氟乙酸-od(aldrich，99.5原子％d，2.2g，19.3mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在室温下减压浓缩，然后在30℃下浓缩5分钟。粗物质通过快速色谱纯化(interchim系统，sorbtech12g硅胶柱，梯度为0-90％乙酸乙酯-己烷)，得到为白色固体的化合物204(63mg，61％产率，剩余6.5％质子)。1hnmr(cdcl3,500mhz):δ1.25-1.27(d,3h),4.21-4.25(m,1h),5.95(bs,2h)。(在羧酸部分的每个α位点处掺入6.5％质子。)lcms(方法：sorbtechc18aq柱，2.1x50mm；14分钟内含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，保持4分钟；波长：210nm)：保留时间：0.4分钟；(ei-ms):m/z＝107.1([m+h]+)。可替代地，根据如下所述的方案8制备化合物204。方案8.(r)-3-羟基丁-2,2-d2酸的制备(化合物204)步骤1.(r)-3-羟基丁酸甲酯-2,2-d2(44)：将43(1.0g，8.46mmol，[α]20/d-25±1°，c＝6％于h2o中，sigmaaldrich)于甲醇-d4(25ml，99.8原子％d，cambridgeisotopes)中的溶液用碳酸钾(0.12g，0.85mmol)处理，并加热至回流。3天后，将反应混合物在减压下浓缩，并将新鲜的甲醇d4(25ml)和碳酸钾(0.12g，0.85mmol)加入到残余物中。将混合物加热回流16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物44(1.0g)，其无需进一步后处理或纯化就可以随后使用。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.22–1.23(d,3h),2.39-2.49(m,2h),4.15-4.21(m,1h)。步骤2.(r)-3-羟基丁-2,2-d2酸(化合物204)：将44(1.0g，8.32mmol)于甲醇-d4(15ml，99.8原子％d，cambridgeisotopes)和重水(6ml，99.9原子％d，cambridgeisotopes)中的溶液在室温下用碳酸钾(9.98mmol，1.2当量)处理3天。将反应混合物在减压下浓缩并用重水(20ml)稀释，然后用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的有机层用重水(3×10ml)洗涤。合并的水层用1m氯化氘水溶液(由35wt％的d2o溶液、≥99原子％d、sigmaaldrich和重水制备)酸化至ph约6。将粗物质吸附到硅藻土(15g)上，并通过快速色谱法纯化(interchim系统，sorbtech40g硅胶柱，35分钟内45-70％乙酸乙酯-己烷，然后40分钟内95％乙酸乙酯/己烷)。(注意，产品未从硅胶中洗脱)。将回收的硅胶在乙酸乙酯中的2％乙酸中搅拌，过滤，并将滤液浓缩。将该物质通过快速色谱法再纯化两次(interchim系统，sorbtech25g硅胶柱，梯度为35分钟内45-70％乙酸乙酯-己烷，然后于己烷中95％乙酸乙酯40分钟)。将得到的残余物从水(5ml)和乙腈(0.1ml)中冻干，得到为白色固体的化合物204(0.144g，16％产率)。1hnmr(cdcl3,500mhz):δ1.25-1.27(d,3h),4.21-4.25(m,1h),5.95(bs,2h)。(在羧酸部分的每个α位点处掺入6％的质子。)lcms(方法：sorbtechc18aq色谱柱，2.1x50mm；14分钟内含0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，保持4分钟；波长：210nm)：保留时间：0.4分钟；(ei-ms):m/z＝107.1([m+h]+)。实施例7.代谢稳定性的评估材料：勒莫氏假单胞菌(pseudomonaslemoignei)的β-羟基丁酸脱氢酶、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸钠盐(nad)、β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、还原性二钾盐(nadh)和trizma碱购自sigma-aldrich。使用d-β-羟基丁酸酯脱氢酶测定本发明化合物的代谢稳定性：制备100mmtrisph7.8以评估催化活性并作为稀释剂形成相应的溶液。通过将来自假单胞菌的冻干β-羟基丁酸脱氢酶溶解在100mmtrisph7.8中至终浓度为200单位/ml来制备酶溶液。通过用100mmtrisph7.8缓冲液稀释储备液(200单位/ml)来制备酶工作储备液(2单位/ml)。通过将nad溶解在100mmtrisph7.8缓冲液中来制备30mmnad储备液。在100mmtrisph7.8缓冲液中制备80mm的测试化合物(protiod-β-羟基丁酸(dbhb)，化合物100、102和202)的储备液。通过在100mmtrisph7.8缓冲液中适当稀释，制备1至40mm浓度范围内的测试化合物的工作储备液。通过将nadh溶解在100mmtrisph7.8中来制备10mm分析标准储备液。通过在100mmtrisph7.8中适当稀释来制备0.05至1.5mm浓度范围的内分析标准品。通过将40μl的工作测试化合物储备液、6μl的酶工作储备液，178μl的100mmtrisph7.8等分到96孔白色透明底板中进行酶促测定。通过添加16μl30mmnad来启动酶促测定。反应在37℃下孵育。通过使用perkinelmerenspiremultimode读板器每分钟在340nm下测量吸光度，在15分钟内监控每个反应的进程。准备空白孔以减去背景。使用用于监测酶活性的相同96孔板上的nadh分析标准曲线来定量nadh形成。所有反应均重复三次。数据分析：使用96孔板格式评估了来自具有dbhb以及化合物100、102和202中的每种作为底物的假单胞菌的β-羟基丁酸脱氢酶的活性。通过340nm处吸光度的变化监测nad向nadh的转化率来确定活性。减去每种浓度和研究化合物的适当背景，并使用nadh标准曲线计算形成的nadh浓度。nadh形成的初始速率(v)与初始测试化合物浓度(c)的函数关系，使用michaelis-menten方程，使用windows的graphpadprism7(7.03版)，通过非线性回归得出km和vmax值。使用holm-sidak方法(α＝0.05)，使用具有统计学意义的非配对t检验评估每种化合物的vmax、km和催化效率之间的差异(vmax/km)。使用windows的graphpadprism7(7.03版)计算未配对的t检验值。使用以下方程计算每种测试化合物的内在清除率(clint)和半衰期(t1/2)值。图1和2以图形方式描绘了该体外测定的结果。图1显示了浓度为0.167mm的dbhb，化合物100、102和202中nadh形成随孵育时间的变化。图2描绘了在0.167mm至6.7mm的浓度范围内，由dbhb，化合物100、102和202各自的初始形成速率数据生成的底物饱和度图。下表8以数字形式显示了在0.167mm至6.7mm浓度下测试的每种化合物的结果。表8：在d-β-羟基丁酸酯脱氢酶测定中，本发明化合物相对于d-β-羟基丁酸的代谢稳定性(km/vmax值比较)nce＝新化学实体(化合物100、102或202)；pce＝protio化学实体(dbhb)*％δ＝[(氘代物质)-(非氘代物质)](100)/(非氘代物质)使用vmax/km预测清除率，当与d-β-羟基丁酸相比时，预测化合物100的清除率降低30％；预测化合物102的清除率降低50％；预测化合物202的清除率会增加100％。根据这些清除率计算，如表8所示，在d-β-羟基丁酸脱氢酶测定中测试的每种化合物的测得的半衰期(t1/2)显示出化合物100和102的半衰期(t1/2)分别增加40％和114％，而化合物202的t1/2则降低了近49％。实施例8.评估人肝微粒体中的代谢稳定性微粒体测定：人肝微粒体(20mg/ml)获自xenotech，llc(lenexa，ks)。β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯、还原型(nadph)、氯化镁(mgcl2)和二甲基亚砜(dmso)购自sigmaaldrich。代谢稳定性的测定：在dmso中制备7.5mm测试化合物的储备液。将7.5mm储备液在乙腈(acn)中稀释至12.5μm至50μm。将20mg/ml人肝微粒体在含有3mmmgcl2的0.1m磷酸钾缓冲液(ph7.4)中稀释至0.625mg/ml。将稀释的微粒体一式三份加到96孔深孔聚丙烯板的孔中。将12.5μm至50μm测试化合物的10μl等分试样加入微粒体中，并将混合物预热10分钟。通过添加预热的nadph溶液来引发反应。最终反应体积为0.5ml，包含0.5mg/ml人肝微粒体、0.25μm至1.0μm测试化合物和于0.1m磷酸钾缓冲液(ph7.4)中的2mmnadph和3mmmgcl2。将反应混合物在37℃下温育，并在0、5、10、20和30分钟时取出50μl等分试样，然后添加至含有50μl冰冷的acn和内标的浅孔96孔板中以停止反应。将板在4℃下保存20分钟，然后将100μl水加到板的孔中，然后离心以沉淀析出的蛋白质。将上清液转移到另一个96孔板上，并使用appliedbio-systemsapi4000质谱仪通过lc-ms/ms分析残留的母体的量。对于式i化合物的非氘代对应物和阳性对照7-乙氧基香豆素(1μm)，执行相同的步骤。测试分一式三份。数据分析：根据母体剩余％(ln)对孵育时间关系的线性回归的斜率计算测试化合物的体外t1/2。体外t1/2＝0.693/kk＝-[母体剩余％(ln)对孵育时间的线性回归斜率]数据分析使用microsoftexcel软件进行。本文引用的所有专利、公开的申请和参考文献的相关教导通过引用整体并入本文。无需进一步描述，相信本领域普通技术人员可以使用前面的描述和说明性实施例来制备和利用本发明的化合物并实践所要求保护的方法。应当理解，前述讨论和示例仅呈现了某些优选实施方案的详细描述。对于本领域普通技术人员将显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以做出各种修改和等同形式。当前第1页12当前第1页12