用于皮肤测试中的过敏反应的多模式分析的设备和用于皮肤测试中的过敏反应的多光谱成像的混合方法及其用于自动评估这些测试的结果的用途与流程
本发明的主题是用于皮肤测试中的过敏反应的多模式分析的设备，以及在皮肤prick测试和patch测试中应用过敏物质而引起的i型和iv型过敏反应期间的过敏反应的多光谱成像的方法。
背景技术：
根据世界卫生组织(who)的资料，过敏症在最常见的慢性疾病中排名第三，被认为是所谓的生活方式疾病之一，目前，消除过敏症已成为医疗机构和各个政府的国际优先事项。who将21世纪描述为过敏流行的时代(who:whitebookonallergy，2011-2012)。who专家估计，患有过敏症的人口数量每年增加0.5％至2.5％。就新的发病率而言，其他生活方式疾病均没有以这种速度增长。以过敏测试的形式进行的精确的仪器诊断是有效治疗的第一步。为患者提供便捷的诊断途径以及调整诊断工具以实现检测程序的自动化和标准化是一个挑战。世界过敏组织(wao)将皮肤过敏测试视为过敏诊断的黄金标准，建议将其用作参考方法，将患者身体对测试的过敏原物质的实际过敏反应性复制。
在临床实践中，目前使用两种不同类型的皮肤过敏测试：
-在不同的变体中的prick测试，包括对患者皮肤进行表层刺破，以及施加测试过的过敏原物质(过敏原)；这些测试用于检查i型过敏反应(速发型超敏反应)，主要针对吸入剂和食物过敏原。
-patch测试，其包括使用由患者佩戴的专用贴片将被测物质(半抗原)直接施加在未受损的皮肤上至少48小时；这些测试用于确定iv型过敏反应(迟发性超敏反应)，该iv型过敏反应发生在包括各种类型的职业性过敏的过敏性接触性皮炎期间。
两种皮肤测试的共同问题是读数方法，因为prick测试和patch测试目前仅由医师基于皮肤表面可见的症状进行评估，并且采用了借助于简单的毫米级的简单标尺的视觉评估技术。在prick测试的情况下，读数涉及测量过敏性肿块的大小并将其与组胺对照区(暴露于盐酸组胺)的肿块大小进行比较，以及测量过敏性红斑的大小，并随后将结果标注在点式分级表的不同变体上。在patch测试的情况下，除了评估过敏性红斑的存在之外，医师还评估是否存在非特异性症状，即在使用测试物质的部位是否出现丘疹和/或囊泡，其结果也会标注在点式分级表上。
根据医师观察到的非特异性皮肤症状的皮肤测试(prick测试和patch测试)的视觉读数法不能确保读数的可重复性，因此不能提供必要的标准化，并且不满足循证医学(ebm)的标准，这需要根据可测量的生化或生物物理定量指标确定的所谓的标记物，以便后续评估。视觉方法是一种作者技术，受未知水平的假阳性和假阴性读数影响。
从wo2016/064795a1中已知一种用于皮肤测试读数的装置，其具有壳体和短波红外检测器(swir)。swir检测器能够设置有透镜，以使得能够记录患者皮肤测试区域的图像，并被配置为在局部施加过敏原后检测该测试区域中的皮肤病变(囊泡、脓疱)。
wo2016/096591a1描述了一种在皮肤测试过程中检测患者过敏的方法，所述方法包括：在施加了过敏原的患者皮肤区域上按空间布局记录两组辐射强度值——用于可见光辐射和红外辐射，随后在血管容积图(ppg)中生成两组对应的脉冲波振幅空间分布图，将它们相互比较并与被测皮肤区域进行比较，并在此基础上确定患者是否对所测试的过敏原出现过敏反应。
wo2014182932a1公开了一种检测过敏反应的特异性和强度的方法，该方法通过用含有多个表位的微针系统刺破患者的皮肤，然后测定皮肤对这些过敏原的反应。通过热成像相机测量反应，并基于这些结果进行分析并选择可能的疗法。
us2012253224a1描述了一种用于进行皮肤过敏测试的设备，其设置有具有用于在患者皮肤上标记测试区域的孔的壳体和用于记录测试区域图像的相机、发光元件、将设备连接到患者手臂的装置以及图像处理控制器。
us20170007170a1描述了一种用于执行皮肤过敏性测试的装置，其包括可固定在皮肤上的粘合剂载体带，在该粘合剂载体带下侧设置有用于将过敏原引入穿刺的微针。该分析基于对使用绑带前后患者皮肤表面积的图像比较，然后对这两个图像进行电子分析。
此外，wo2013116316a1公开了一种具有至少一个高光谱成像单元的高光谱成像系统，所述高光谱成像单元包括：透镜，用于将漫射光、反射光或穿过测试对象的光导向高光谱滤镜系统，该系统将光分成离散的光谱带；传感器，用于记录这种辐射，并产生与被测对象相对应的适当电信号；以及至少一个处理器，用于根据来自高光谱图像的数据确定生物参数。
wo2014140215a1描述了用于在前臂区域的三维表示中测量囊泡的大小并检测过敏的方法和装置。该装置对具有囊泡的手臂进行三维扫描，并且通过数字处理，获得了特定囊泡的三维表示，从而为诊断过敏反应奠定了基础。
us20040176701a1公开了一种用于测试iv型过敏反应的装置，其使用比较测量，即比较在未暴露于过敏原的皮肤区域和露于过敏原的皮肤区域的血管中发现的由血细胞散射的激光束。
pl410688a1涉及一种接触式热光学系统及其对在皮肤过敏反应中组胺诱导的皮下高热反应大小进行无创成像的用途。该系统的操作基于记录热光学系统的颜色变化，该热光学系统基于响应于由过敏反应触发的局部高热而改变构象的液晶混合物。在该文献中描述的液晶接触热成像技术是一种热成像技术，但与基于使用红外热成像相机进行远程(发射)热成像的其他解决方案不同的是，它使得能够以1:1的比例无损地表示皮肤表面上的过敏性高热反应。
此外，us2018014734a1还描述了一种用于分析人体组织、尤其是皮肤的热传递(包括热导率、热扩散率、热容量)的装置。该装置包括向组织供热的元件以及检测器，该检测器记录受热影响的组织的生理参数或物理特性的空间和时间分布。该信息可以与血流的速率和/或方向、血管闭塞的存在、与炎症反应相关的循环变化、水合作用的水平以及其他生理参数相关。
us2010121200a1公开了一种装置，其被设计为使用热成像装置、血管闪烁显像技术或激光多普勒血流计来突出血流的局部变化，以支持病理生理组织变化的诊断，尤其是烧伤。
us2017035344a1涉及一种使用热面部测量的过敏检测系统，其包括带有热成像相机的框架，该热成像相机被安装在患者头部上距离患者面部不到10cm的地方并被配置为记录患者鼻子的至少一部分的热图像，该热图像在经过数字处理后形成确定过敏反应大小的基础。
此外，us4819657b1涉及一种自动过敏反应检测系统，该系统包括设置有电子系统和用于将过敏原经皮递送至患者身体的装置的电极。电极还设置有温度传感器以测量与过敏原实施部位相邻的皮肤区域的温度。每30秒进行一次测量，持续15分钟，结果以图形形式显示给医师。
us20040019269a1公开了一种利用红外热成像技术对动物的炎症和感染进行早期检测的方法。
最后，us2008269635a1描述了一种过敏测试系统，其特征在于：微针穿刺系统、含有要施加于穿刺中的过敏原的胶囊以及具有传感器的成像系统，该成像系统用于确定穿刺部位处的过敏反应的形貌。
成像技术的发展，包括使用在各种红外波段工作的相机进行热成像，使得能够揭示由于响应于所施加的过敏原或半抗原(测试物质)产生的过敏反应而在皮肤组织中出现的特定热信号。关键技术问题是所用相机的几何或空间分辨率相对较低，导致难以在热图像上对特定过敏原的施加部位进行精确的形貌识别。patch测试的另一个问题是，由于过敏反应而形成的丘疹和囊泡的形式的不同类型的皮肤症状的存在，因为对医师来说，它们构成了强阳性反应和阴性反应的基本区分变量。在patch测试中的高热过敏反应的红外成像中，这种反应强度的差异也应得到充分体现，这需要在皮肤区域上使等温线表皮分布的更密集图可视化，尤其是在应用数字缩放时。测量的可靠性以及红外热成像相机在皮肤层面的分辨率问题是由于红外相机的温度范围太广，覆盖超过100℃，并且其平均测量误差约为±2％，这导致可能出现约+/-2℃的误差结果，该结果超过了过敏性高热的绝对值。此外，尽管相机具有标称参数，但其技术局限性使得在微测热辐射计矩阵分辨率为约320x240像素且热分辨率为0.05℃的情况下，当相机(此处是：例如flira325相机)检测到波长为7.5-13.0μm且视场(fov)为25°x19°的红外辐射时，瞬时视场(ifov)为1.36mrad，这导致这样的事实：在距皮肤表面1m的距离处，每个分析像素大到1.36mm，而建议用于热分析的区域为至少3x3像素，这意味着在1m距离处的最小分析面积大到4.08x4.08mm，这对于过敏性皮肤测试而言太大了，尤其是对于patch测试而言，整个单个测试区域的大小仅为10x10mm。
这些限制并没有将红外相机从医疗应用中排除出去，但要使它们提供对皮肤过敏反应规模的正确成像，必须将它们与其他扫描仪结合使用，以使用其他方法确认发生过敏反应的测试区域的初始热成像标识。
总而言之，使用红外相机突出了在过敏测试过程中发生的异常(denchevam等人；thermovisionindentalallergology,journ.ofimab-annualproceeding,第20卷，第3期,2014)，这些异常以特定过热标记的形式出现，但由于技术上的限制，尤其是由于相机的热光学和空间分辨率不足，无法可靠地区分过热标记，即在热谱图上特定过敏物质的应用部位的物理位置，因此无法获得诊断的确定性。
用热成像相机进行红外检查需要同时用另一种技术——激光多普勒血流测量(j.serupj.,stabergb.,quantificationofwealreactionswithlaserdopplerflowmetry-comparativebloodflowmeasurementsoftheoedematouscentreandtheperilesionalflareofskin-prickhistamineweals,allergyeurop.journ.ofallergyandclinic.immunology,第40卷,第4期,1985)进行确认，以便记录由于在皮肤测试结果呈阳性的部位释放了组胺而导致的皮肤微循环的扩张血管中局部血流增加的部位的图像，以及通过光学方法——散射，以便在与未受过敏反应影响的未改变皮肤比较时，以红斑、丘疹和囊泡的形式识别可区分的皮肤病变。
使用激光多普勒血流测定法的目的是使过敏反应的表皮下部位可视化，其特征是通过乳头下毛细血管神经丛微血管扩张引起的局部血流量增加，几乎完全与实验和科学研究有关。这种技术不能作为临床评估皮肤过敏反应的自主方法，因为它仅表示通过组胺后效应的该反应的一种血管成分，并且需要额外的技术来通过使用相同的病理生理机制来验证流量测定。根据定义，激光多普勒血流测定的方法并未说明伴随皮肤过敏反应的复杂现象，因此仅提供皮肤过敏测试过程中的零碎信息。
由于与视觉评估方法相同的问题，使用仪器光学方法来评估皮肤对所施加的过敏原/半抗原的反应是无效的，这是因为它是基于皮肤症状的分析，而不是基于特定的生物标志物的分析。专注于增加反应部位周围的对比度和隔离表皮红斑形式的皮肤异常的光学方法被证明是不够的，(s.astner等人,pilotstudyonthesensitivityandspecificityofinvivoreflectanceconfocalmicroscopyinthediagnosisofallergiccontactdermatitis；journaloftheamericanacademyofdermatology,第3卷,第6期,2005年12月；986-992)，并且不能作为综合评估过敏性皮肤反应的自主工具。但是，它们具有分析潜力，可以受过敏反应影响的皮肤状态与未改变的区域区分开，但不是通过增加表皮反应的对比度或皮肤出疹的光学放大，而是通过对健康皮肤区域和测试期间改变的区域对可见光的反射/吸收系数的客观反射测量分析，这对patch测试尤为重要，其中，除红斑外，还必须考虑所形成的丘疹和/或囊泡，所述丘疹和/或囊泡在生物物理意义上构成了具有不同光学特性(在380-700nm的电磁光谱宽度范围内的反射和吸收)的区域。
到目前为止，上述用于评估测试过敏反应的皮肤状况分析方法均未自动证明能在临床上证明其有效水平，足以用作在prick和patch测试中自动读取过敏性皮肤测试的单一技术。根据本发明的设备所采用的本质新颖之处在于使用了混合、多光谱成像，其使得能够通过将表皮热成像与激光多普勒血流测量相结合来获得客观评估过敏测试区域的红外皮肤成像结果所必要的技术冗余，以便确认在i型过敏反应期间由h1组胺受体的激活所引起的皮肤微循环血管的扩张，并在同一设备中结合使用表皮热成像和表皮反射测定法以确认由iv型测试过敏所反应引起的红斑、丘疹或囊泡形式的皮肤病变。
技术实现要素：
通过引入在一种设备中的三种数字成像技术的新的独特组合而可获得的多光谱成像技术，根据本发明的设备使得能够大幅度提高再现i型过敏反应(即时过敏)和iv型过敏反应(延迟过敏)的过敏皮肤测试的准确性以及读数可靠性，所述多光谱成像技术被设计为不仅分析皮肤表面，还可以分析高达约2000μm的更深的结构，以识别：(a)热异常，即所谓的高热过敏反应，(b)皮肤表面异常，在patch测试中表现为所谓的表皮反应，其形式为红斑、丘疹、囊泡和肿胀，以及(c)位于皮肤深层的异常，表现为乳头下毛细血管神经丛微血管的扩张。
研究结果表明，三种不同技术(热成像、激光多普勒血流测量和光学折光测量)的组合使得可以在prick测试和patch测试中获得皮肤过敏反应的完整图像。
本发明的目的是一种用于在皮肤过敏prick测试和patch测试中对过敏皮肤反应的生物物理参数进行多模成像和分析的设备，该设备具有混合结构，在从底部开口的壳体中组合了记录系统，该记录系统包含红外热成像相机和固定式相机，该固定式相机带有ccd或cmos感光矩阵，并且在(电磁波长范围为380nm至780nm的)可见光谱范围内工作。根据本发明的设备还具有旋转管，该旋转管包括三维光学扫描仪(3d)和用于经皮激光多普勒血流计的垂直可伸缩多普勒传感器。壳体还包括加热和冷却系统。该设备还设置有形成了绝缘室的间隔件，该间隔件为进行热成像检查提供了稳定的环境，以及黑色热电偶形式的稳定校准系统。间隔件的形式为环形或棱柱形，没有上部底座和下部底座，并在其侧壁上设有通风槽，该通风槽可释放地连接到壳体的下边缘，从而在壳体和被测皮肤区域之间限定封闭空间，该封闭空间又由间隔件的下部的孔限定(更具体地说由间隔件的底边限定)。固定式相机和热成像相机以及垂直可伸缩的多普勒传感器被直接安装在壳体内的中央位置，该位置位于监测区域的正上方(被测皮肤区域上方)。在包含固定式相机、热成像相机以及多普勒传感器的壳体的下部，设置有由步进电机驱动的旋转管，该旋转管从顶部和底部均敞开，并带有内置的3d光学扫描仪系统，该光学扫描仪系统包括带有led光源的图案投影仪、垂直图案投影格栅以及记录仪，该记录仪配备有全光谱数码相机，其工作波长范围为300nm至1000nm，其中，图案投影仪和记录仪都被安装在一个平面上，并相对于旋转管的下部开口倾斜，并且管本身被布置在圆形框架上，以使得能够在垂直于热成像相机的光轴线的平面内作圆周运动。
优选地，热成像相机系统包含至少一个或更多个相互连接的传感器，总共提供偶数个热探测器，优选是非制冷微辐射热计矩阵，其热电偶矩阵的固有分辨率为至少640x480。
在根据本发明的设备的另一个优选实施例中，
热成像相机系统(2)与光学系统集成，该光学系统由视角为至少60°x45°的单透镜或多透镜物镜组成，提供了在皮肤上投射到相机矩阵上的像素尺寸不小于0.15x0.15mm(ifov——瞬时视场)，由3x3像素组成的分析场的尺寸不大于0.5mm(mfov——测量视野)。
优选地，热成像相机系统(2)适于在不超过100mm的距离处测量不小于60x150mm区域上的被测皮肤的温度。
优选地，热成像相机系统具有人造皮肤主样本，该人造皮肤主样本将人造皮肤的发射率ε设置为不低于0.98的水平，并且使得能够将温度参考点设置为由热成像相机记录的温度范围内的任何值，但应在不小于0℃至100℃的范围内。
优选地，模仿人造皮肤的校准系统具有可调的温度和接近于不低于0.98的值并且优选地接近1的已知发射率(ε)，安装在间隔件的内侧处的下边缘，位于热成像相机的视场内，所述校准系统包括由电阻材料制成的具有电子温度调节器的稳定的加热热电偶，其中，电子温度调节器在带有热敏电阻、热敏或热电传感器即热电偶形式的温度传感器的反馈回路中操作，从而使得能够相对于由热成像相机记录的温度范围精确地设置校准系统加热到的温度点。
优选地，模仿人造皮肤的校准系统具有可调节的温度和接近于1的已知发射率(ε)，其覆盖有黑色，该黑色通过使用黑色颜料获得，包含微粉化碳，或其覆盖有市售纳米颗粒，例如由surreynanosystems提供的vantablack，其具有接近完美黑体的电磁辐射吸收特性。
优选地，间隔件由塑料制成，优选为透明的，其使得能够基于光纤的原理来照亮与皮肤接触的边缘。
优选地，多普勒传感器配备有半导体激光器，该半导体激光器产生波长为至少560nm、优选为780nm的单色光，并且在两个频带处具有从10hz至19khz的采样频率，光纤通道的间隔为至少46mm。
优选地，固定式相机包含至少一个固有分辨率为至少640x480像素的光电检测矩阵，该光电检测矩阵选自cmos(互补金属-氧化物-半导体)或ccd(电荷-耦合器件)矩阵。
优选地，3d扫描仪的图案投影仪的led(发光二极管)光源发射380nm至780nm的波长范围、优选为415nm的一致单色辐射。
优选地，设备的加热和冷却系统设置有定向吹嘴，以控制被测皮肤区域中的空气流。
优选地，间隔件也是用于通过关闭流入被测皮肤表面的环境空气并将来自加热和冷却系统的空气直接导入被测皮肤表面，来稳定由热成像相机所执行的测量的热条件的腔室。
通过引入在一种设备中三种数字成像技术的新的独特组合而可获得的多光谱成像技术，根据本发明的设备使得能够大幅度提高再现i型过敏反应(即时过敏)和iv型过敏反应(延迟过敏)的过敏皮肤测试的准确性以及读数可靠性，所述多光谱成像技术被设计为不仅分析皮肤表面，还可以分析高达约2000μm的更深的结构，以识别：(a)热异常，即所谓的高热过敏反应，(b)皮肤表面异常，在patch测试中表现为所谓的表皮反应，其形式为红斑、丘疹、囊泡和肿胀，以及(c)位于皮肤深层的异常，在i型反应的prick测试中表现为乳头下毛细血管神经丛的微血管扩张。
根据本发明的多模成像设备提供了一种针对使用单模解决方案所产生的上述问题的创新的解决方案，包括用于过敏性医学应用的热成像相机的参数限制，所述多模成像设备作为用于对由皮肤测试引起的高热过敏反应进行定性和定量分析的仪器，在两种变型中：无论prick测试还是patch测试，只有结合(a)激光多普勒血流测量才能实现预期的客观性，其使得能够通过测量在乳头下毛细血管神经丛中的经组胺稀释的皮肤血管中增加的血流量来具体地在prick测试中确认高热，更准确地说是确认其血管成分，并且结合(b)在可见光范围内对皮肤表面进行的光学反射测量，尤其是在patch测试中，其还使得能够精确识别红斑、囊泡和丘疹形式的皮肤症状。因此，根据本发明的设备共同产生相关的生物物理数据，其将以下方面相关联：(a)将过敏性高热的温度尺寸(以度[℃/f]表示)与乳头下毛细血管神经丛的毛细血管流量(以流量单位pu表示)相关联，所述毛细血管由于组胺(从在prick测试期间的i型过敏反应所激活的肥大细胞释放)与内皮受体h1之间的相互作用而扩张，以及(b)将过敏性高热的温度尺寸(以度[℃/f]表示)与反射率参数(单位为度[°])相关联，所述反射率参数是在patch测试中发生iv型过敏反应的受影响皮肤区域处测得的。
根据本发明的解决方案是基于受过敏反应影响的皮肤表面对扩散光的吸收和反射的生物物理模型的特性，描述了在光子扩散水平上发生的现象的光学特性，证明了在光学检测器本身的构造概念中使用该模型是合理的，随后，在硬件和软件水平上，其能够客观地分离表皮异常的区域，包括与高热高度相关的过敏性红斑，然后对其进行精确的定量表示。
根据本发明的设备使用光电模块，该光电模块构成了在红外光谱(定义为：近——760-4000nm，中——4000-14000nm，远——14000-100μm)中操作的专用热成像相机，用于对由于所应用的皮肤测试而引起的过敏反应而在皮肤组织中发生的高热效应进行成像。在形貌上，由于个体超敏性，表皮登记的表皮下高热区域对应于施加了过敏原/半抗原触发过敏反应并伴有高热反应的区域。对组织传热现象的生物物理描述形成了分析模型的理论基础，该分析模型使得能够识别所施加的过敏原触发了一系列病理过程的皮肤区域，所述病理过程导致皮肤温度显著局部升高，其中心位于乳头下层。
在在皮肤组织中的热传递的优化生物物理模型中，皮肤被处理为多层系统，该多层系统包括具有非零厚度l1-l0的表皮ω1，具有非零厚度l2-l1的真皮ω2以及皮下层，该皮下层被认为是具有非零厚度l3-l2的准均质结构ω3，其中这些层的热力学参数定义如下：λe[w/mk](导热系数)，和ce[j/m3k](每单位比热,e＝1、2、3)。皮肤区域中的瞬时生物热流由以下方程组描述：
ke＝gecb，并且ge[(m3血液/s)/(m3组织)]是(血液/s)/(组织的m3)]是血液灌注指数，cb[j/(m3k)]是特定毛细血管血量比热，tb是动脉血液温度以及qme[w/m3]是代谢热源，据此，对于表皮层，(e＝1)g1＝0和qm1＝0。方程组应补充以下边界条件：
-在所考虑的不同皮肤层之间的接触表面(e＝1、2)：
-在标准假设的内部限制定义集合：
x∈γ3：t3(x，t)＝t
-在皮肤表面：
其中，[w/m2k]是等效热流率，ta是环境温度。该模型假定初始温度的分布已知：
t＝0：te(x，t)＝t0(x)e＝1，2.3
优选地，为了在根据本发明的设备中实现用于算法分析的模型，使用边界元方法是有益的，对于所给出的方程式和过渡态tf-1→tf，其得出了后续表皮层的特定公式，但是上述分析算法不是本应用的主题。热力学模型很好地反映了通过皮肤组织中的传导进行生物热传递的现象，但是，需要注意的是，在由测试引起的过敏反应中的表皮温度分布的记录涉及到组织的空间结构内的热流，其深度(z)不超过2.5-2.8mm，因此热成像不会遇到导致误导性读数的明显的障碍。
在根据本发明的设备中，局部过敏反应的记录的热特征构成共同因素，但是在评估prick测试和patch测试的结果时仅考虑两个分析因素之一。为了进行完整的评估，有必要根据不同的检查技术使用与热成像相关的另外两个仪器，并确认与皮肤过敏反应阳性统计相关的热异常的存在。
这些仪器中的第一个是使用低功率半导体激光器的激光多普勒流量计，该低功率半导体激光器发射波长范围为630至780nm的相干单色光束。其通过识别乳头下毛细血管神经丛的血管中局部血流量的增加而在多模过敏反应成像系统中发挥确认作用，使得能够确认热成像相机所记录的表皮高热的来源，这直接是由组胺激活h1受体所引起的，导致毛细血管扩张，并且与prick测试的阳性结果相关。
在根据本发明的设备中，与热成像相机耦合的第二仪器是用于反射测量的3d皮肤扫描仪。可见光谱波长范围为380-780nm的光学反射仪能够扫描皮肤表面并识别特定的出疹，如过敏性红斑，囊泡和/或丘疹(作为patch测试的结果，形成在iv型过敏性皮肤反应期间)，并且旨在确认热成像相机在同一被测皮肤区域中所记录的高热，所述高热是对所施加的半抗原呈阳性反应的第一个指标。用反射测量法验证高热的实质是确认在健康皮肤的情况下和在受过敏反应影响的皮肤的情况下在光反射系数上是否存在客观差异，上述异常现象以红斑、丘疹和/或囊泡的形式出现，其在目前的临床实践中被评估为在测试部位引起iv型过敏反应的过敏性表皮症状。
由于在生物样品的检查过程中，吸收和反射现象同时发生，所以从硬件的角度、尤其是从测量的角度(为了使之后的过敏反应区域的读数更客观)，首先要确定反射光束的强度，所述强度取决于皮肤表面的特定属性。
从生物物理模型的角度来看，当准直的单色光束被运动对象(在这种情况下是流动形态血液元素，主要是红细胞)反射时，会根据移动对象的速度矢量、入射光束的方向和反射光束的方向发生频移。如果ki描述了入射光子的光束传播矢量(rad/m)，并撞击了以速度v(m/s)移动的散射粒子，并且ks定义从结构反射的光子传播矢量，则频率βd(rad/s)的角位移将由以下关系式描述：
由于激光多普勒血流测量的采样量非常小，因此其对灌注值、实际上是对毛细血管血流以及组织的光学特性所引起的最小空间变化都很敏感。如果测量部位发生变化，则对于在同一皮肤测试区域的一个测试部位的特定灌注所获得的信号能够发生显著变化，这在分析施加过敏原的各个点内的流量时会出现问题。流量读数的变化也可能表现为明显的异质性，该异质性是由于乳头下层血管浓度不均所引起的，以至于在相隔2.5mm的测量位置处的流量信号可能相差大约一个数量级。
根据本发明的设备是对于一种病理生理状况即皮肤过敏反应得不同成像方法的创新混合组合，并且其适用于两种不同的过敏反应变型：i型和iv型。根据本发明的设备使得能够获得补充的生物物理数据，形成了开发复合指数的基础，该复合指数在定性和定量方面描述了在两种类型的皮肤测试——prick测试和patch测试——中是否存在阳性过敏反应。
根据本发明的设备使得能够在皮肤测试中使用可通过仪器方法测量的过敏反应的生物物理而不是生物化学的皮肤标记物来客观地测量i型和iv型过敏反应。
生物物理标记物又使得能够对皮肤对所施加的测试过敏原/半抗原的免疫反应进行可重复的高度标准化的多方向评估，这在之前是不可能的；尤其是不可能比较在不同中心进行的测试结果，也不能比较同一中心在不同时间进行的测试结果。
本发明的本质归结为创新性地运用i型和iv型皮肤过敏反应伴随的病理生理机制知识，以产生符合现代循证医学(ebm)要求的混合型硬件解决方案，而不是完全基于医师的个人经验，这使得皮肤过敏测试结果的评估准确性的显著差异。
根据本发明的设备归结为一种混合分析仪的构造，该分析仪在公共壳体中结合了先前已知的并在过敏学中单独使用的各种实验性非侵入性成像技术，尽管就独特的功能特点而言，其远远超出了各组件仪器功能的总和，因为先前单独使用热成像、激光多普勒血流计或光学反射仪所获得的碎片测量数据并没有给出明确的结果。但是，这些技术的组合使用需要事先分析每种技术所获得的生物物理数据特征，以确定这些数据相互补充的方式，以及测量结果是否将提供在医疗器械法规中所要求的确认和准确性。如果不能提供一个硬件解决方案，将病理生理过程的可测量参数整体转化为客观的生物化学或生物物理标记，则需要对通过一种方法所获得的数据进行确认。热成像方法是实现该目标的最接近的方法，但目前使用的热成像相机的热光学空间分辨率使其无法独立作为分析过敏性皮肤反应的唯一且专用的工具，从而无法在被测皮肤反应区域表面获得所需质量的热信号。
通过在一种设备中的三种光谱成像技术的新的独特组合而获得的集成多光谱成像技术，根据本发明的设备使得能够大幅度提高再现i型过敏反应(即时过敏)和iv型过敏反应(延迟过敏)的过敏皮肤测试的准确性以及读数可靠性，所述多光谱成像技术被设计为不仅分析皮肤表面，还可以分析高达约2000μm的更深的结构。
本发明的目的还是一种用于对三个适当选择的生物物理参数进行混合成像的方法，所述生物物理参数表征了在prick测试和patch测试期间的表皮下过敏反应，在prick测试中，患者皮肤的被测部位暴露于过敏原和组胺，在patch测试中，通过特殊的贴片将过敏原诱导物(半抗原)和刺激物施加到被测皮肤上。根据本发明的方法用于自动评估表征过敏反应的生物物理参数，以冗余方式确定在过敏原或半抗原的测试施加部位是否有阳性过敏反应，所述阳性过敏反应是将患者皮肤的被测部位暴露于至少一种测试物质的结果，所述测试物质在prick测试中为过敏原，在patch测试中为半抗原。
根据本发明的混合方法的第一部分是确定病灶高热的皮肤区域，在prick测试结果为阳性的情况下，所述病灶高热是皮肤过敏反应中的高热过敏反应，其是由于乳头下毛细血管神经丛的组胺后血管舒张所引起的灌注增加的结果，以及在patch测试结果为阳性的情况下，其中高热是复合免疫反应的结果，所述复合免疫反应伴有具有生热作用的局部发炎过程；其具有以摄氏度/华氏度表示的生物物理尺寸。
根据本发明的混合方法的第二部分是确定皮肤的乳头下毛细血管神经丛中的血管流量，其受到激活内皮受体h1的组胺(作为prick测试的结果，组胺在i型皮肤过敏反应中被释放)的影响；其生物物理尺寸用流量单位[pu]表示，其与被检测血管中存在的形态元素(红细胞)的流速(mm/s)相关，用依赖关系pu＝cmbc×vbc表示，其中，cmbc是移动形态血液元素的浓度，vbc是所测量的形态发生血液元素的移动速度。第二成分用于通过确认其来源是与组胺后效应(其于prick测试中的i型反应相关)相关的血管成分来确认表皮检测到的过敏性高热的非假象性。
根据本发明的混合方法的第三部分是确定丘疹和/或囊泡和/或红斑形式的皮肤病变，所述皮肤病变是在patch测试中阳性iv型皮肤过敏反应的结果；其具有以[mm]表示的生物物理尺寸，并反映了由3d皮肤扫描仪所扫描的被测皮肤的状况。
根据本发明的用于对prick测试和patch测试中的皮肤过敏反应参数进行成像的混合方法，其本质归结为，连接混合方法的三个部分的轴心是热成像，其可以初步识别出对于表皮施加的测试过敏原/半抗原的阳性过敏反应，因此是两种类型的共同生物物理决定因素(热标记)，以确定是否需要进一步确认表皮高温测试的结果。
只有将热成像和激光多普勒流量计测量相结合，才能够全面确认prick测试的真阳性结果，从而消除假阴性和假阳性结果，这是表征药物检测灵敏度和特异性的关键参数。
类似地，只有通过3d扫描仪在可见光范围内进行热成像和光学反射测量的组合，才能记录测试覆盖的皮肤区域的形貌，从而能够对由iv型过敏反应所引起的皮肤表层发炎进行分类和识别，从而客观确认patch测试的阳性结果，从而也消除了假阴性和假阳性结果。
此外，基于热成像结果与经皮激光多普勒血流计或使用3d扫描仪的光学反射法的结果的叠加，开发出了完整的混合结果(包括了来自各个测量的生物物理标识)，从而可以在测试皮肤区域中确定过敏反应的存在和大小。各个方法所得到的结果的汇编是由专门的计算机算法进行的，这不是本申请的主题。
优选地，其是根据本发明的用于多模成像的设备，用于物理实现根据本发明的用于对皮肤过敏反应参数混合成像的方法。
优选地，将由热成像相机拍摄的被测皮肤表面的等温线分布图像以数字形式施加到使用固定式相机获得的统一被测皮肤区域的可见图像上。
优选地，在根据本发明的用于对皮肤过敏反应参数进行混合成像的方法中，在患者的皮肤暴露于至少一种致敏物质之前，将模板施加至患者的皮肤表面，以用于确定至少一种致敏物质的施加点的形貌，并在皮肤表面确定整个检查区域的边界。
根据本发明的用于对皮肤过敏反应参数进行混合成像的方法，由于结合了至少两种不同的测量技术，即热成像技术和验光技术(激光多普勒血流计或使用3d皮肤扫描仪的光学反射法技术)，归功于在prick测试的i型过敏反应中和patch测试的iv型过敏反应中，使用其他测量算法对同一皮肤过敏反应的不同成分进行成像，因此提供了所需的检测可靠性，其保证了满足获得可靠的医学检验结果的标准，所述标准由受试者操作特征曲线(roc)描述，所述roc曲线在临床实践中用作确定诊断试验阈值的工具，为此在所述roc曲线中设立有最佳灵敏度和特异性参数。
将通过(a)热成像和(b)激光多普勒血流计或(c)使用3d皮肤扫描仪的光学反射法所获得的测量结果进行参数组合，对皮肤过敏反应参数混合成像的方法确定了两个复合标识(尺寸以任意单位标注)：[ptu]用于prick测试，[patu]用于patch测试。
可以根据公式定义任意单位[ptu]作为对数无量纲单位：
表1
还可以根据以下公式定义任意单位[patu]作为对数无量纲单位：
表2
附图说明
下面参照附图，在优选的示例性实施例中介绍本发明，在附图中：
图1示出了根据本发明的设备的示例性实施例的示意图，
图2示出了作为图1的设备的一部分的3d扫描仪的图。
具体实施方式
图1中所示的根据本发明的示例性设备具有壳体19，其中三个测量仪器彼此相邻地安装地壳体中，并指向皮肤17的测试区域，其中由于施加了过敏原而引起皮肤病变：固定式相机1、红外热成像相机2以及可从壳体垂直地缩回的多普勒传感器4。在检查期间，间隔件15面向患者皮肤表面地附接至壳体19，所述间隔件由塑料制成并具有开口，所述开口限定待测皮肤区域17的范围。在测量期间，间隔件15放在患者的皮肤表面上，以确保仪器与被测皮肤区域17的表面保持恒定距离。在限定被测皮肤区域17的区域的开口的边缘处，间隔件15具有加热微元件16，该加热微元件与k型热电偶集成在反馈回路中，并涂覆有黑色颜料，该黑色颜料包含微粉化碳或以商品名vantablacktm出售的纳米管，以模仿人造皮肤的热能标准和辐射标准。在测量期间，加热微元件16与被测皮肤区域17的一部分接触。壳体19设置有加热和冷却系统18，在测量期间，该加热和冷却系统在被测皮肤区域17的上方附近提供恒定温度。在设备的壳体的下侧，在被测皮肤区域17上方设置有旋转环形式的管，该管包含内置3d皮肤表面扫描仪5。在3d扫描仪5的旋转环内是光学系统，该光学系统具有带led光源的图案投影仪5a和3d皮肤扫描仪的记录仪5c，所述记录仪具有宽带全光谱数字相机。
图2示出了旋转的3d皮肤表面扫描仪5的图，该扫描仪形成了图1所示的根据本发明的设备的部件。3d扫描仪5配备了带led光源的图案投影仪5a，该图案投影仪通过投影栅格5b将范围为380nm到780nm的可见光的光束引导到被测皮肤区域17。由于光束穿过具有垂直图案的投影栅格5b，该图案的图像被显示在被测皮肤区域17上。如果在皮肤表面出现丘疹或囊泡或伴随着与iv型过敏反应相关联的红斑而肿胀，则会发生图案2a的几何变形，因此，在由记录器5c的相机矩阵记录的反射辐射的图像中形成在被测皮肤区域17上的变形的图案的表示3。宽带数字相机的感光矩阵的各个像素3a记录在被测皮肤表面17的每个扫描点2处的反射光束。
根据本发明的设备的实施例涉及复合模块，该复合模块用于在prick测试和patch测试中所伴随出现的皮肤过敏反应的生物物理参数进行混合全面成像，该复合模块包括集成在单个壳体中的耦合光电系统，并包含以下部件：
-热成像相机2，其安装在由位于壳体底部的旋转环所形成的管的中心(垂直)轴线上；该相机在范围为7.5x103nm(7.5μm)至1.4x104nm(14μm)的红外波段工作，并设置有多镜头物镜形式的专用光学系统；以及
-固定式数字相机1，其在电磁波长范围为380nm至780nm的可见光谱中工作，并设置有多镜头物镜；
-多普勒传感器4，用于在乳头下毛细血管神经丛的区域的经皮激光多普勒血流测定(ldf)，所述多普勒传感器的激光操作波段不低于560nm，最佳为780nm，采样频率为10hz至19khz，具有两个光纤波段，并且光纤通道的间隔至少为46mm。
-3d皮肤扫描仪5，包括图案投影仪5a，该投影仪带有led二极管形式的单色相干光源和用于在被测皮肤上显示图案图像的垂直投影栅格5b，以及全光谱rgb相机形式的记录仪5c，该记录仪在300nm至1000nm的宽光谱、尤其是覆盖380nm至780nm的可见光光谱的电磁波中操作，并设置有多镜头物镜。
在可见光光谱范围内操作的固定式相机1具有固有分辨率为至少640x480像素的cmos型(互补金属氧化物半导体，由mos型晶体管组成)单矩阵或较高偶数的光电检测矩阵，或livemos变型，或固有分辨率为至少640x480像素的ccd型(电荷耦合器件)光电检测矩阵。从结构上来说，3d皮肤扫描仪5系统由构成记录器5c的全光谱相机和图案投影仪5a组成，所述全光谱相机带有光检测矩阵，其固有分辨率为6400x3200像素；在一个实施例中，具有图案投影仪5a的相机5被放置在可移动的圆形框架上、单个垂直平面中，该圆形框架利用由连接至设备的计算机控制的步进电机而水平移动，并且能够精确地控制相机在被扫描的皮肤区域上方的移动，使得该相机自己的视野可以覆盖整个测试区域，同时还可以作为精确记录仪，以记录通过投影仪5a在皮肤上所显示的图案的变形。3d皮肤扫描仪5的光学系统被设计为提供最小扫描参数，其空间分辨率至少为0.1mm，测量点密度为0.01mm至0.61mm，最小扫描尺寸为被扫描的皮肤表面物体的0.03mm。
在根据本申请的设备的实施例中，用作记录器5c的全光谱相机在6.2832rad(360°)的圆形轨道上发生移动，并与放置在同一行但偏移的图案投影仪5a耦接以确保扫描整个被测皮肤区域，相机的光轴线的初始设置为0rad(0°)。
在该实施例中，固定式相机1ccd与单个光电探测器矩阵一起使用，该矩阵具有6400x3200像素的固有分辨率，该矩阵在位于圆形框架上的水平面中移动，所述圆形框架的角度为6.2832rad(360°)，相机的光轴线的初始设置为0rad(0°)。在开始对被测皮肤表面进行3d扫描序列后，通过步进电机在该框架上移动固定式相机1ccd，该步进电机由pc的微处理器控制，该设备经由usb2.0或更高版本与pc机连接。
具有ccd矩阵的固定式相机1被放置在壳体19中，该壳体从底部朝向被测皮肤表面敞开，从而提供了对被测皮肤表面拍摄最小尺寸为60x150mm的数字照片的可能性。优选地，光学系统壳体19的内侧(其中放置了ccd相机的透镜)覆盖有黑色防眩层。
在固定式相机1的旁边，在壳体19底部由旋转环所形成的管的轴线中央，存在另外的热成像相机2，该相机在电磁波长范围为7.5μm至14μm的红外波长范围内工作，其包含一个或更多个、偶数个制冷或非制冷未冷却的微测辐射热计，其固有分辨率为至少640x480像素。在根据本发明的设备的实施例中使用的热成像相机2垂直于壳体19的开放表面被永久地固定在壳体中，并且优选地具有最低分辨率为640x480像素的非制冷微测辐射热计，多镜头物镜提供100至150mm的距离，所需的最小视角为53°x38°并且包括111x157mm的矩形测量场和192mm的对角线，同时热成像相机光学器件可确保足够的几何分辨率，其中投影至微测辐射热计的单个像素上的最小测量场尺寸为0.33x0.33mm(ifov＝0.33mm)并且mfov＝0.99mm。这些值对于在热成像相机2的编程分辨率下，直接在测试表面上正确而详细地表示最低温度变化，并在整个所需的测试区域内保持测量的完整性是至关重要的，其尺寸是由其侧面大约为50x140mm的标准patch测试室的尺寸所决定的，其中，过敏原物质被放置在测试室中，然后附着在皮肤上，因为在prick测试中测试区域的尺寸完全取决于医师的决定，医师能够使用预定大小的刺血针或一次性刺血针来自由确定测试区域的范围。
如果从热成像相机2的透镜的光学中心到测试表面的距离大于150mm，可能会发现，热图像的实际空间分辨率将不足，更具体地说，可由测微辐射热计上的单个像素来辨别测试场的单个片段的大小——热成像相机2能够确定最小的出厂设定温度差——可以证明其远大于1mmx1mm，尤其是大于3mm×3mm。在特定的测微辐射热计尺寸和测试视野尺寸下，可以通过对物镜应用耦合焦距计算适当地选择光学元件(即，使得热成像相机2的最小热分辨率小于30mk，热成像相机2的平均测量误差约为1％或1℃)，公式如下：
其中，od(物体尺寸)是被测四边形物体的单位为mm的边缘尺寸(高度或宽度或对角线)，可通过测微辐射热计的单个像素来辨别，f(焦距)是物镜的焦距，单位为mm，d(距离)或mod(最小物距)是距测试场的物镜的光学中心的最小距离，单位为mm，md(矩阵尺寸：高度、宽度、对角线)是矩形微测辐射热计的尺寸(高度、宽度、对角线)，单位为mm。
通过计算以上参数使得能够解决热成像相机2的空间分辨率不足的问题，在仅基于热成像方法的已知的解决方案中，这是校正与施加过敏原/半抗原相关的表皮高热中心的识别的障碍，并且这导致了其尽管满足技术标准，但单独使用的热成像相机并不适合于生物医学用途，也不适合于精度最低为0.1℃的最小表皮热变化的成像。
为了确保在使用热成像相机2进行的每次后续测量过程期间在视场中的温度表示的准确性，必须在其视场中放置一个或更多个校准标准物，所述校准标准物为加热微元件16的形式，该加热微元件被集成在k型热电偶反馈回路中并涂覆有黑色颜料，所述黑色颜料包括微粉化碳或商品名为vantablacktm的纳米管的含量，以模仿人造皮肤的热能和辐射标准，从而以尽可能精确的方式确定表面温度，所述加热微元件面向热成像相机2的物镜，并且发射率优选地接近1。尤其是加热微元件16形式的温度和发射率的标准物是四边形的，最小尺寸为3×3mm，最佳为10×10mm。在每次测试之前，热成像相机2应独立于出厂校准进行单独校准，将发射率设置为尽可能接近1或精确地设置为1，并使用黑色加热微元件16作为标准物来验证此发射率设置。如果使用两个或四个标准物代替黑色加热微元件16形式的单个发射率标准物，则应将其固定在测试场矩形的顶点上，使得它们还可以用作形貌标记，以将热图像叠加在来自ccd固定式相机1的数字图像上。为了使这些标记在红外热成像相机2中具有更好的可见性，在固定到皮肤之前，应将它们相对于被测皮肤区域17的平均温度冷却或加热至少1℃。
启动热成像相机2的测试包括通过按下激活设备的按钮(例如标记为“termoscan”)将合适的塑料间隔件15附着到设备壳体19上。被测皮肤区域17是先前在其上进行prick或patch测试的区域。通过声音和设备壳体上的适当(如绿色)led信号灯的闪烁来发出信号通知开始进行热成像测试。同时，固定式相机1也拍摄了测试区域的照片。根据在适当的模板应用的参考点，手动地将装置固定在皮肤上，并在与设备连接的计算机屏幕上预览来自固定式相机1的图像。通过声音和设备壳体上的适当(如红色)led信号灯的闪烁来发出信号通知终止热成像测试。在示例性实施例中，测试结果以bmt图形文件格式保存，并且可以选择以jpg、png、csv或xls格式导出到设备的内部存储器中以及可移动microsd卡上，然后经由usb传输至计算机，然后通过专用软件对测试结果进行进一步处理，上述内容不是本申请的主题。热成像分析结果以jpg或gif图形文件的形式显示，并以数字格式指示在皮肤表面上所记录的高热区域的热尺寸，单位为℃[或°f——取决于用户的喜好]，同时能够有利地将热图像叠加在固定式相机1以jpg格式记录的图像上，以突出位于测试区域处的过敏反应的更多细节。在根据本发明的设备的应用中，使用微分方法来测量被测皮肤表面上的温度分布，其中首先测量包含黑色发射率标准物的材料上的参考温度。
如上所述，将既没有上部底座也没有下部底座的塑料环或棱柱形式的特定间隔件15附着到设备壳体19上确保了使用根据本发明的设备的可重复测量条件，尤其是确保了光学系统和被测表面之间的适当距离，所述适当距离由ccd固定式相机1和热成像相机2中所使用的物镜的焦距得出。优选地，间隔件可以是透明的，并且另外包含通风槽，该通风槽使得能够将加热或冷却的空气从被测皮肤表面上方释放。优选地，一旦插入间隔件15，从被测皮肤表面到ccd固定式相机1和热成像相机2的光学元件的底部透镜的最小距离为100mm，并且最佳为150mm。间隔件15的尺寸由所使用的壳体变型得出，并且能够例如是环15a的形式，其具有30mm的最小直径并且距ccd固定式相机1和热成像相机2的光学中心的最小高度为100mm(最佳为150mm)，或者是既没有上部底座也没有下部底座15b的棱柱，其尺寸是由测试区域的最小尺寸所暗示的，即50mmx150mm，但也有必要使用即没有上部底座也没有下部底座的立方体形式的间隔件15c的可更换的、缩小的变型，对于该变型，其与皮肤接触点处的尺寸应减小到：最小宽度为30mm，最小长度为150mm。间隔件15的附加功能是在热成像测试期间提供稳定的热力学参数，这是因为其防止了作为皮肤和热成像相机之间的冷却/加热介质的不受控制的空气流。此外，间隔件15与加热和冷却系统18以及温度传感器——以热电偶或热敏电阻的形式的接触式的温度传感器，或者以高热计或带热成像相机的系统的形式的非接触式的温度传感器——结合使得能够触发被测皮肤表面的强制性体温升高，该强制性体温升高受来自温度传感器的反馈控制。在根据本发明的设备的示例性实施例中，温度传感器功能由热成像相机2执行，该热成像相机在记录适当的热成像序列之前执行热预扫描，并以此为基础确定被测皮肤区域17的平均温度。
位于壳体19中的加热和冷却系统18的控制器启动利用空气流冷却或加热测试区域的过程，直到被测皮肤区域17的平均温度达到用于测试的最佳水平。应该记住的是，最佳温度的绝对值是独立可变的，并且取决于各个特征，同时温度优化是通过由计算机实现的算法来执行的，这不是本申请的主题。
为了标准化生物物理参数以及皮肤上过敏原/半抗原施加点的形貌的登记，使用模板是有利的，根据该模板在prick测试中将过敏原施加到被测皮肤上，或者根据该模板在patch测试中布置带有半抗原的胶粘腔或贴片，并据此标记皮肤上的测试区域边界。应使用特定的、经过适当证明的低过敏标志物来根据模板对点和边界进行标记。模板应由对人体皮肤具有生物学中性的刚性材料制成，例如塑料或纤维素纸浆，其尺寸应与在prick和patch测试中的测试场所对应的测试场的尺寸相等。在进行prick测试的情况下，最好使用两种类型的模板：线性模板和非线性模板。第一模板使得能够在更窄的视野中标记过敏原施加点，所述更窄的视野的宽度由等边三角形的顶点限定，所述三角形的边最小等于30mm或更大，所述更窄的视野的最小长度为150mm。第二个模板应为尺寸为至少50mmx150mm的矩形，并带有线性排列成两行的孔，孔中心之间的距离为至少30mm。对于patch测试，最好仅使用第二种模板类型，即最小尺寸为50mmx150mm的矩形模板。
使用模板需要将其放在被测皮肤区域上，用特殊的标记勾勒出模板的轮廓，并通过模板上的孔标记过敏原/半抗原的施加点。该模板既不是用于标准化皮肤测试的性能，也不是用于执行过敏测试的辅助工具，而是仅用于标准化在红外波段的过敏测试中已经揭示的生物物理参数的成像，以便可以对热成像相机2记录了局部高热的过敏原/半抗原施加点、阴性和阳性对照部位以及刺激物施加点进行形貌上的精确参考。高热的定义是：测试场的局部温度，其比在未添加过敏原、半抗原、组胺或任何刺激物的情况下以生理盐水或甘油溶液的形式的所谓的阴性对照部位的施用点处记录的温度至少高0.1℃，其中thiper>0.1+tcontr，其中thiper是高热，其单位为℃，tcontr是阴性对照部位的温度，其单位为℃。
该模板用于将来自ccd固定式相机1的数字图像集成，即精确叠加到来自热成像相机2的数字图像上，以获得过敏反应症状形式的皮肤病变的虚拟图像，所述过敏反应症状与下述位置上的可视化等温线分布相关：病变周围的皮肤、没有发生过敏皮肤反应的位置周围的皮肤、使用盐水或甘油溶液进行阴性对照和使用组胺盐酸盐溶液(以1：1、1；10或1：1000稀释)进行阳性对照的部位以及使用刺激物进行测试的部位。这种复合虚拟图像仅用作使用集成在设备壳体19中的一组传感器进行进一步更精确测试的起点。这些传感器记录特定病理生理异常的参数，所述参数与在prick测试中由过敏原的测试应用触发的i型过敏皮肤反应直接相关，其中为了确认由特定过敏原诱导的表皮记录的高热，必须确认其来源，即，皮下微丛(包括乳头下毛细血管神经丛)扩张的血管是由于所施加的过敏原诱导肥大细胞肉芽而释放的组胺激活h1受体而导致的。通过使用多普勒传感器4的经皮激光多普勒血流计来检查这些扩张的微血管中增加的流量来进行这种确认。
在再现iv型过敏皮肤反应过程的patch测试的情况下，由于测定的半抗原样品之间的距离非常小(仅5mm)以及因此来自两个不同过敏点的等温线可能重叠，导致病灶高热形式的这种反应的自主反应标志物的确定不准确而产生的热图像，因此通过使用3d扫描仪5对皮肤表面进行成像，额外地、冗余地、客观地确定以可见表皮病变形式如囊泡和丘疹的其他典型的过敏指示物的存在的可能性是必要的。在单个设备中使用多光谱成像不仅构成测量冗余，而且还旨在通过确定皮肤过敏反应的其他成分的特定生物物理参数的尺寸，来级联确认红外波段的皮肤过敏反应的热参数的初始成像结果，该测量需要完全不同的技术，分别用于prick测试中的i型过敏反应和patch测试中的iv型反应的测量。根据本发明的皮肤过敏测试中的连续多光谱成像机制通过引入能够被测量并且能够与具体反应指标相关联的特定生物物理量，有效地解决了其读数的完全客观性问题。该分析模型假设有两个阶段来证实被测过敏原/半抗原的超敏反应的存在，首先是通过红外测试场的分析——这是用于i型和iv型过敏反应的的共同技术。然后，进行与i型过敏反应相适应的特定病理生理学特异性指标的测量，其中用激光多普勒血流计在扩张的皮肤丛微血管中测量到局部血管流量增加，证实了组胺释放对位于内皮中的h1受体的影响。类似地，在iv型过敏反应的情况下，测量囊泡和丘疹形式的表皮出疹的存在指数，这是目前区分过敏反应的基础。为此，该设备采用了使用3d扫描仪5在相干光下重建皮肤表面的方法，该方法使得能够确定这些出疹的单位为mm的尺寸。
在根据本发明的设备的示例性实施例中，布置在公共壳体中的另一集成测量仪器是3d光学扫描仪系统5，其包括具有高分辨率ccd光电探测器的全光谱相机形式的移动记录仪5c，该光电探测器的最小分辨率为640x480像素，可工作在300nm至1000nm的宽光谱范围中，以及可移动图案投影仪5a，其具有发射波长为至少415nm的相干单色蓝光的led形式的光源和能够以每1厘米至少10条线的密度在皮肤表面投影垂直图案的垂直投影栅格5b，以及焦距为至少7.7mm的透镜，其能够以至少30mm的直径将图案投影在整个测试场。图案投影仪5a和记录仪5c形式的3d光学扫描仪单元被放置在根据本发明的设备的壳体19的可移动下部中，在面对被测皮肤的一侧上打开，3d光学扫描仪单元位于通过由计算机处理器控制的步进电机移动的圆形框架上，该计算机处理器与整个设备连接，从而可以严格控制相机记录仪5c在水平面内的运动，从而能够对被测皮肤表面进行三维360°扫描。
在以3d扫描形式的patch测试中分析iv型过敏反应中所形成的囊泡和丘疹形式的皮肤病变需要对获得的表皮图像的深度进行适当的重建，这实际上意味着对与检测到的虚拟平面和射线的交点相对应的深度进行重建。计算结果是全局坐标系(x；y；z)中的相交点的坐标集，其中h、v是检测到的交点的坐标，n是在索引阶段得到的序列号，其对应于与该点相交的平面。然后，计算机能够为该平面生成方程式(an、bn、cn和dn系数)，以及与3d扫描图像的该点相对应的射线的方向系数(δxh和δyv)。该数据还用于根据射线的方程组求解平面xh，v和yh，v的方程：0＝an·δxh·zh,v+bn·δyv·zh,v+cn·zh,v+dn，其中，解是该点相对于相机记录仪5c的物镜的视在焦距(坐标系的原点)的深度，因此只有zh，v为正时，才认为该点被正确地确定。
在根据本发明的解决方案中，假设3d扫描仪5操作的最终效果是重建被测皮肤表面，包括将表面调整为重建的点云。由于给出了到相机记录仪5c的图像传感器上的点云投影，并且已知法线点矢量具有面向物镜方向的z分量，因此通过创建连接投影点的平面图，可以在二维上实现解决方案，这与在没有这种投影的情况下从点云中重建被检测对象的拓扑结构相比是最佳的。基于顶点和边缘数据，可以为彼此连接的每三个点创建三角形区域。此步骤的结果是预期的三维皮肤表面模型，可能会有囊泡或丘疹形式的出疹，但是这个模型没有考虑从物镜的角度看不到的区域。在示例性实施例中，扫描以wavefrontobj格式保存。
由图案投影仪5a和记录仪5c组成的3d扫描仪5的耦合光学系统必须能够通过确保扫描系统的适当移动来在皮肤表面上再现对象。在根据本发明的设备的示例性实施例中，将3d扫描仪5的耦合光学系统放置在设备的圆柱壳体的下部的框架上，使其可以绕垂直轴线旋转360°，从而确保3d扫描覆盖最小直径为30mm的被测皮肤表面的整个区域。投影仪物镜5a和记录仪物镜5c的光轴线的角度对准必须考虑到从被测皮肤区域17的表面所反射的光流的方向，垂直图案通过图案投影仪5a投影到该表面。示例中3d扫描仪5的测量范围为对于z轴：最小30mm，对于x轴：30mm，线性度(z轴)：+/-0.2％的范围，分辨率(z轴)：+/-0.04％的范围，x和y轴上的线性度：+-0.4％的范围，x和y轴的分辨率：最多1024点/轮廓。
3d扫描仪5的数字记录仪5c的透镜会引起几何图像失真，因此需要校正该设备的物镜的失真，其中d是微分失真函数，其将图像传感器上的坐标为(h1，v1)的点分配给图像(以物镜的视焦距为中心的透视投影)的每个点(h，v)。然后还有反函数d-1，该函数又将图像的相应点分配给矩阵点。因此，将失真的校正简化为使用函数d-1变换矩阵点的坐标。能够在扫描仪中或使用外部程序执行失真校正。前一种解决方案的优点是，在插值新的像素位置时避免了额外的数值误差。r变量的四级多项式，即距图像中心的距离，常用作函数d。该多项式的参数能够借助于来自扫描标准的启发式数据库自动获得，该标准已用于根据本发明的设备的设计方案中。
激活3d扫描序列包括将间隔件15连接至设备壳体19，按下开始按钮(例如“patch测试3d扫描”)，并且适用于先前在patch测试中应用了半抗原的单个皮肤区域17。通过声音和设备壳体19上的适当(如绿色)led信号灯的闪烁来发出信号通知开始进行3d扫描。通过声音和设备壳体19上的适当(如红色)led信号灯的闪烁来发出信号通知终止3d扫描。在示例性实施例中，3d扫描结果以wavefrontobj格式保存在设备的内部存储器和microsd卡中，然后经由usb传输到pc，在pc中通过专用软件对其进行进一步处理，这不是本申请的主题。3d扫描的分析结果以重建的jpg或gif图形文件的形式显示，并以数字格式指示已记录的皮肤病变的数量、类型和推断的以mm为单位的尺寸。
在根据本发明的设备的示例性实施例中，放置在公共壳体中的最后一个集成测量仪器是多普勒传感器系统4，其具有工作在最小560nm并且最佳为780nm(即在近红外范围内)波段中的激光，最小功率为1mw，光纤通道间隔为至少0.25mm，被设计用于在被测皮肤区域(该区域先前进行了prick测试)的乳头下毛细血管神经丛的皮肤微血管和将血液供应到乳头下毛细血管神经丛的较深的血管分支的经皮激光多普勒血流测量。将多普勒传感器4集成在根据本发明的设备中是由确保所需的测量冗余的必要性所决定的，该测量冗余确认了由热成像相机2记录的并且当获得prick测试的阳性结果时由肥大细胞肉芽释放的组胺通过刺激内皮的h1受体触发的过敏血管高热反应。
经皮激光多普勒血流测量仅使得能够测量皮肤微血管中的平均流速和被称为血细胞通量的信号强度，其与被测组织片段中的细胞数与细胞运动速度的乘积成比例，结果以所谓的灌注单位(pu)表示，但该测试不能提供完全客观的结果，这是因为其不能测量单位内的实际流量：1g血液/100g组织/1分钟。经皮激光多普勒血流测量具有比较性，并且呈现在各种刺激作用下给定血管床中血流的变化。在根据本发明的设备中，该刺激是释放的组胺对h1内皮受体的血管舒张作用。因此，多普勒传感器4的使用起到了确证作用，并且测试结果与热成像测试结果相关，其证实了所记录的病灶表皮高热与在由prick测试触发的i型过敏皮肤反应中微血管内流量的共同增加的联系。
多普勒传感器4由垂直可伸缩(通过步进电机)的圆柱头部组成，该头部包含在被测组织中反射的光束的光纤发射器和接收器-记录器，放置在设备壳体内，与壳体的几何中心相距至少10mm，如根据现有实验工作得出的，在使用这种方法检查皮肤微血管中的血流的情况下，在与组胺后血管舒张相关的i型过敏皮肤反应中(hovel等人.laserdopplerflowmetryfordeterminingchangesincutaneousbloodflowfollowingintradermalinjectionofhistamine,clin.allergy,17；1987)，在组胺测试的应用点或prick测试中的过敏原的测量结果是不确定的；最佳流量是在距离应用点>10mm处测量的，该距离最高可达约30mm。
在本发明的设备的示例性实施例中，为了将在780nm波段工作的激光器切换为发射波长为560nm、570nm和580nm的光束的激光器，以便另外地确定在过敏测试区域处的表皮红斑指数ei。通过评估激光发射的单色光束被血红蛋白吸收而不被皮肤色素——黑色素吸收的程度来测定表皮红斑指数ei。该指数根据以下公式计算：
其中rg是560nm、570nm、580nm的三个单色光束的平均反射率，rr是根据以下公式计算的反射率：
其中，r650rm是650nm光束的反射率
r660rm表示660nm光束的反射率
r640rm表示640nm光束的反射率
r670rm表示670nm光束的反射率
使用多普勒传感器4开始测试涉及将塑料间隔件15连接到设备壳体19，按下激活按钮(例如标记为“ldfprick测试”)，并涉及在先前的皮肤prick测试期间在其上施加了过敏原的单个被测皮肤区域17。通过声音和设备壳体19上的适当(如绿色)led信号灯的闪烁来发出信号通知开始进行激光多普勒血流测量。此时，通过来自固定式相机1的pc监视器预览来手动定位探头，并且探头在与被测皮肤表面接触时自动拉出并停止。通过声音和设备壳体上的适当(如红色)led信号灯的闪烁来发出信号通知终止使用多普勒传感器4的测量。在示例性实施例中，测试结果将作为文本文件保存在设备的内部存储器和microsd卡中，然后经由usb传输到pc，在pc中通过专用软件对其进行进一步处理，这不是本申请的主题。测试结果显示为文本文件和图表，其以灌注单位(pu)表示皮肤血管中流量的数值，其中，pu是流动血细胞浓度和平均血细胞流速的商；在生物物理维度中，1pu对应于10mv。
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