本发明涉及适用于活性药物成分的崩解经口片剂(disintegratingoraltablet)。
背景技术：
：：在现有技术中，对于其中递送载剂的相当大部分由糖醇构成的咀嚼片(chewabletablet)和锭剂(lozenge)是公知的。同样公知的是，这样的递送载剂可用于递送活性成分。与这样的递送载剂相关的一个挑战是使用者越来越关注便利性和扩展功能。这样的要求经常与技术上可行性相冲突。ep申请0922464a1公开了一种可快速崩解的压缩模制材料，例如通过常规压片方法生产的片剂。所述片剂包含经制粒的赤藓糖醇，并且当处于口腔或水中时表现出迅速的崩解和溶解。因此，ep0922464是对压制片剂使用经制粒的多元醇例如赤藓糖醇的众多参考文献之一的一个代表性实例。本发明的多个目的之一是提供在风味和/或口感的感知方面提供初始且非常快速的突释(burst)的经口递送载剂。技术实现要素：本发明涉及适用于活性药物成分的崩解经口片剂，其包含颗粒群和至少一种矫味剂(flavor)成分，所述颗粒群包含直接可压(directlycompressible，dc)糖醇颗粒和非直接可压(non-diretlycompressible，非dc)糖醇颗粒，非dc颗粒为所述片剂提供多个离散的非dc区域，并且所述非dc区域导致所述片剂被咀嚼时至少一种矫味剂成分的突释。根据本发明，非dc糖醇用于激活初始包含在经口片剂中的矫味剂成分。在本文中，激活被理解为所讨论的矫味剂准备被感知之前的时间。因此，在以下意义上非dc糖醇有效地与矫味剂共同作用或相互作用：通过在咀嚼经口片剂之时和期间与黏膜接触而获得的高流涎(salivation)效果提高了片剂的水溶性组分的崩解，并且还促进了经口片剂中的矫味剂或者包围或包含矫味剂的颗粒的溶解。因此，非dc糖醇基本上用于通过咀嚼提供的使颗粒的水溶性成分溶解，从而有效地提供矫味剂成分从形成经口片剂的片剂材料中的完全释放的目的。这可以被感知为矫味剂在口腔中的突释，并且由于通过本发明所提供的强度，这种矫味剂突释也可以在鼻腔中以及进一步在肺中被感知到，作为一种清爽的作用方式。这些技术效果是本发明人非常出乎意料的。在本文中，非dc糖醇颗粒由技术人员参照其典型商业贸易等级来理解和定义。在本发明的一个实施方案中，非dc糖醇颗粒在压片之前未被制粒。因此，非dc糖醇颗粒作为未经制粒的颗粒提供。非dc糖醇颗粒通常以相关糖醇的非dc形式获得，如在本身不适合直接压制的糖醇颗粒的基础上未出于获得所谓的直接可压颗粒(dc)的目的而通过与其他糖醇或黏合剂制粒进行预处理的颗粒。这样的非dc糖醇颗粒通常可以由糖醇组成。因此，非dc糖醇颗粒通常可以是由糖醇组成的颗粒，所述糖醇在其纯净形式下为非直接可压的。当作为由所讨论的糖醇组成的颗粒提供时非直接可压的糖醇的实例包括赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)等。因此，优选的非dc级糖醇可以包括纯糖醇颗粒。在本发明的一个实施方案中，经口片剂通过由非dc糖醇颗粒在咀嚼期间促进的流涎与所导致的甜味剂溶解组合获得突释。提高的流涎和导致的甜味剂溶解的组合提高了使用者对矫味剂的感知，并且因此可以通过根据本发明规定的非糖醇的创造性使用来促进使用者对矫味剂的感知。在本发明的一个实施方案中，活性成分是营养剂(nutraceutical)。在本文中，术语“营养剂”是指药物级且标准化的营养素。在本发明的一个实施方案中，片剂包含按该片剂的重量计1％至10％的量的矫味剂。根据本发明的一个实施方案，片剂包含按该片剂的重量计1％至6％、例如按该片剂的重量计2％至6％的量的矫味剂。可用的矫味剂包括杏仁、杏仁香甜酒(almondamaretto)、苹果、巴伐利亚奶油(bavariancream)、黑樱桃、黑芝麻、蓝莓、红糖、泡泡糖(bubblegum)、奶油糖果(butterscotch)、卡布奇诺、焦糖、焦糖卡布奇诺、奶酪蛋糕(全麦面包皮(grahamcrust))、辣椒、肉桂redhots、棉花糖、马戏团棉花糖(circuscottoncandy)、丁香、椰子、咖啡、透明咖啡(clearcoffee)、双巧克力、能量牛(energycow)、姜、谷氨酸盐、全麦饼干、葡萄汁、青苹果、夏威夷宾治(hawaiianpunch)、蜂蜜、牙买加朗姆酒(jamaicanrum)、波本威士忌(kentuckybourbon)、猕猴桃、koolada、柠檬、柠檬莱姆(lemonlime)、烟草、枫糖浆、马拉斯奇诺樱桃(maraschinocherry)、药蜀葵(marshmallow)、薄荷醇、牛奶巧克力、摩卡(mocha)、激浪(mountaindew)、花生酱、山核桃、薄荷、覆盆子、香蕉、熟香蕉、根汁汽水(rootbeer)、ry4、留兰香、草莓、甜奶油、甜挞(sweettart)、甜味剂、烤杏仁、烟草、烟草混合物、香草豆冰淇淋、香草杯型蛋糕、香草漩涡(vanillaswirl)、香草素、华夫饼(waffle)、比利时华夫饼、西瓜、搅打奶油(whippedcream)、白巧克力、冬青、苦杏酒(amaretto)、香蕉奶油、黑胡桃、黑莓、黄油、黄油朗姆酒(butterrum)、樱桃、榛仁巧克力、肉桂卷、可乐、薄荷酒(cremedementhe)、蛋酒、英式太妃糖(englishtoffee)、番石榴、柠檬水、欧亚甘草、枫浆(maple)、薄荷巧克力片、橙味奶油、桃、椰林飘香(pinacolada)、菠萝、李子、石榴、果仁奶油(pralinesandcream)、红色甘草、盐水太妃糖(saltwatertaffy)、草莓香蕉、草莓猕猴桃、热带风情(tropicalpunch)、什锦水果(tuttifrutti)、香草、或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，矫味剂是粉末矫味剂。在本发明的一个实施方案中，片剂包含含有所述颗粒群的第一模块，所述第一模块包含至少一部分矫味剂。在本发明的一个实施方案中，片剂包含含有第二颗粒群的第二模块，所述第二模块包含至少一部分矫味剂。在本发明的一个实施方案中，片剂被设计成在从咀嚼开始起的20秒内释放按重量计至少50％的矫味剂。在本发明的一个实施方案中，至少一种矫味剂成分的突释包括在咀嚼时矫味剂突释至肺。因此，在上述实施方案中，片剂被设计成在咀嚼时将矫味剂的至少一部分递送至肺，从而提供矫味剂突释至肺。在本发明的一个实施方案中，至少一种矫味剂成分的突释包括在咀嚼时矫味剂突释至鼻腔。在本发明的一个实施方案中，至少一种矫味剂成分包含挥发性矫味剂。在此，挥发性矫味剂是指在咀嚼时可易于在相对低的温度(包括约20-25摄氏度的正常室温)下蒸发的矫味剂。因此，通过将片剂设计成在咀嚼时释放挥发性矫味剂，挥发性矫味剂变得以蒸发形式可用，并且可以将矫味剂的突释递送至肺和/或鼻腔。在本发明的一个实施方案中，通过糖醇颗粒的溶解在从咀嚼开始起的10秒内获得可接受的口感。在本文中，使糖醇颗粒溶解是指使糖醇颗粒转变成液体形式，借此糖醇颗粒并且特别是与其他糖醇颗粒成组并且形成更大且就口感而言令人不快的结构的糖醇颗粒溶解。这解决了关于咀嚼片的令人不快的感觉，其在本领域中被称为沙质感。在本发明的一个实施方案中，片剂被设计成在从咀嚼开始起的20秒内崩解。根据本发明的一个实施方案，片剂被设计成在从咀嚼开始起10至20秒内崩解。在本发明的一个实施方案中，经口片剂被设计成在体内咀嚼20秒内崩解，其中所述体内咀嚼由包含至少10位个体的咀嚼小组以每分钟60次咀嚼的速率咀嚼来进行。根据本发明的一个实施方案，经口片剂被设计成在体内咀嚼10至20秒内崩解，其中所述体内咀嚼由包含至少10位个体的咀嚼小组以每分钟60次咀嚼的速率咀嚼来进行。根据本发明的一个优选实施方案，片剂被设计成当吸吮时在从吸吮开始起至少2分钟的时间段内崩解。因此，如果对片剂进行吸吮测试，例如通过由包含至少10位个体的咀嚼小组进行体内吸吮，则片剂在从吸吮开始之后的至少前2分钟内不会崩解。这表示虽然片剂当咀嚼时在相对短的时间(例如20秒)内溶解，但是当吸吮而不咀嚼时，这可能花费显著更长时间，例如多至5分钟或10分钟。根据本发明的一个实施方案，片剂被设计成在从咀嚼开始起的20秒内转变成液体。根据本发明的一个实施方案，经口片剂被设计成在从体内咀嚼开始起的20秒内转变成液体，其中体内咀嚼由包含至少10位个体的咀嚼小组以每分钟60次咀嚼的速率咀嚼来进行。在本文中，以上提到转变成液体是指使用者的感知。如使用者所感知到的这种快速转变成液体是高度优选的，因为其有助于期望的口感。根据本发明的一个实施方案，片剂被设计成在从咀嚼开始起的20秒内溶解。根据本发明的一个实施方案，经口片剂被设计成在从体内咀嚼开始起的20秒内溶解，其中体内咀嚼由包含至少10位个体的咀嚼小组以每分钟60次咀嚼的速率咀嚼来进行。在本发明的一个实施方案中，颗粒群被压片成第一模块，并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合。因此，在非dc糖醇颗粒由于较低的机械强度而用作崩解促进剂与还与可提供另外机械强度从而作为载体模块的第二模块组合用作流涎促进剂之间存在协同作用。当第二颗粒群通过还为片剂提供了机械强度的高含量dc糖醇而有助于吸引人的口感时，这尤其有利。上述实施方案的一个优点可以是第二模块可以具有更高的机械强度，例如通过包含例如非常大量的直接可压成分(例如dc糖醇)的不同组合物。上述实施方案的另一个优点可以是第二模块可对于例如活性成分具有更高的装载能力，这部分归因于可通过大量直接可压成分(例如dc糖醇)实现的更高可获得机械强度。因此，在上述实施方案中，所述颗粒群被压片成第一模块，并且其中片剂还包含被压片成第二模块的第二颗粒群。第一模块可以在第二模块之前压片，或者反之亦然。在一些实施方案中，片剂可以包含一个或更多个另外的模块。在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含至少两个模块。因此，包含两个或更多个模块的片剂将具有各自与完整片剂的体积可比较的模块尺寸。在本文中“可比较的”是指模块不应理解为小颗粒，并且模块应至少大于完整片剂体积的1/20，优选大于完整片剂体积的1/10。模块通常可以由多个压制颗粒聚集而成，并且具有大于0.2克且小于10克的重量。在本发明的一个实施方案中，模块被定义为被压制在一起以形成聚集颗粒模块的多个颗粒。在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含多个经口片剂模块。在本文中，应用例如两个模块是特别有利的，因为使用非dc糖醇在性质上可导致片剂或者至少非dc糖醇所在的模块更脆弱。换句话说，非dc糖醇可以主要存在于一个模块中，从而优化来自该模块和片剂本身的期望的流涎和感官体验，而另一模块可以用作支持物，以确保获得完整片剂的期望稳定性和脆碎度。根据本发明的一个实施方案，片剂具有两个模块。任选地，可以在两个模块周围施加涂层以形成最终片剂。上面描述了使用两个模块的优点，但是还应注意的是，当应用性质非常不同的层时，也可以获得这种效果。这样的应用可以例如包括使用胶模块和非胶模块，其中非胶模块包含非dc糖醇颗粒。以这种方式，非胶层可以释放有利的非dc糖醇，并且胶层不仅可以如上所述稳定片剂，而且还可以在特别是初始释放期间与非dc糖醇相互作用以建立非常令人愉快且令人印象深刻的初始咀嚼阶段。这包括提高唾液和水分体验。在本发明的一个实施方案中，所述颗粒群被压片成第一模块并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，其中第二颗粒群不同于第一颗粒群。在本发明的一个实施方案中，所述颗粒群被压片成第一模块并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中第二模块的组成不同于第一模块。在本发明的一个实施方案中，所述颗粒群被压片成第一模块并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，其中第二颗粒群不同于第一颗粒群，其中第二颗粒群不含非dc糖醇。在本发明的一个实施方案中，所述颗粒群被压片成第一模块并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中第二模块不包含非dc糖醇颗粒。在一个实施方案中，第二颗粒群包含大量的dc糖醇，例如与第一颗粒群相比更大的量。例如，第二颗粒群可包含按重量计至少30％的dc糖醇，例如按重量计至少50％的dc糖醇，例如按重量计至少70％的dc糖醇。在一个示例性实施方案中，第二颗粒群可包含按重量计50％至99.9％的糖醇，例如按重量计70％至99％的糖醇。dc糖醇的量可以取决于片剂中应用的活性成分的类型和量。在本发明的一个实施方案中，第二模块在第一模块之前压片。在本发明的一个实施方案中，所述颗粒群被压片成第一模块并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中第二模块是口崩片(orallydisintegratingtablet，odt)。在本发明的一个实施方案中，非dc区域均匀地分布在片剂或片剂的至少一个模块中。上述实施方案的一个优点可以是，非dc区域的均匀分布例如由于来自非dc颗粒的较低机械强度贡献而促进了模块在咀嚼时有效崩解，从而促进了由咀嚼形成的所得咀嚼碎片与唾液有效接触，又提高了片剂的溶解。另外，非dc区域的均匀分布促进了大量具有非dc糖醇的咀嚼碎片，其又有效地促进流涎。因此，在非dc糖醇颗粒由于较低的机械强度而用作崩解促进剂与还与均匀分布组合用作流涎促进剂之间存在协同作用，以促进咀嚼时咀嚼碎片在口腔中的有效分散。在本发明的一个实施方案中，一系列至少10个所述片剂以相对标准偏差(relativestandarddeviaion，rsd)低于10％变化的量包含所述非dc颗粒。上述实施方案的一个优点可以是，可以得到在片剂之间非dc糖醇的量变化很小的均匀产品。因此，由片剂中非dc区域提供的功能可具有小的片剂间变化。应注意，提及片剂的rsd和序列时通常是指一个生产线的片剂系列。此外，片剂之间非dc糖醇的rsd是非dc区域的均匀分布程度的一个度量。因此，一系列至少10个片剂中rsd低于10％指示非dc区域均匀分布。具有均匀分布的非dc区域有助于高流涎，因为非dc区域在咀嚼且导致片剂崩解之后有效地分布在口腔中。根据本发明的一个实施方案，一系列至少10个片剂之间非dc颗粒的量保持低于5％的相对标准偏差(rsd)。已经建立了将非dc糖醇配给成用于大量片剂的组合物的有利方法，其有利于一系列片剂中非dc糖醇的精确配给。这意味着可以大规模生产包含非dc糖醇的片剂，从而改善关于片剂中非dc区域分布的结果且从而改善一系列中片剂之间的rsd。如本文所用，术语rsd是相对标准偏差的缩写，其在本领域内用于指示一系列片剂中非dc糖醇含量的均匀性。可以对一系列中10个片剂的阵列进行分析，其中测量所讨论的非dc糖醇的含量。根据这些值，可以通过以下标准公式计算rsd：rsd＝(阵列x的标准偏差)*100％/(阵列x的平均值)。在一些情况下，间接测量非dc糖醇颗粒的量的rsd可能是最方便的。例如，另一种成分的rsd可以用作非dc糖醇颗粒的量的指标，因为分离会影响所讨论的片剂或模块的整体组成。特别地，当在片剂中包含活性成分时，这样的活性成分的含量具有低rsd是高度期望的。当试图获得非dc区域的高度均匀分布时，混合不充分可导致分布不均匀，例如片剂某些部分内颗粒的不希望的团聚。另外，即使将成分非常充分地混合，混合物从混合到压片机的不良处理也可导致分离。例如，较小的颗粒通常可分离到容器的底部，从而导致不同片剂的颗粒分布不同。特别是当不同的成分具有不同的颗粒尺寸时，例如如果非dc颗粒与其他成分相比具有更大的颗粒尺寸，分离可导致不同片剂中非dc糖醇的含量不同。然而，另一方面是，甚至将充分混合的组合物储存太长时间也可导致分离。另一方面，已经获得了片剂的至少一个模块中非dc区域的均匀分布的量度可以是一系列至少10个片剂关于非dc糖醇含量具有低于10％的相对标准偏差(rsd)。应当指出的是，本文所用的术语分离是技术人员已知的，是指混合物根据相似性(通常是尺寸)的分离。在本文中，当处理包含尺寸非常不同的颗粒的混合物例如在料斗中以保持组合物并通过进料机构将组合物进料到模腔中时，这可能是个问题。特别地，当片剂中包含活性成分时，这些活性成分的含量具有低rsd是高度期望的。在本发明的一个实施方案中，非dc区域均质地分布在片剂或片剂的至少一个模块中。上述实施方案的一个优点可以是，非dc区域的均质分布例如由于来自非dc颗粒的较低机械强度贡献而促进了模块在咀嚼时有效崩解，从而促进了由咀嚼形成的所得咀嚼碎片与唾液有效接触，又提高了片剂的溶解。而且，非dc区域的均质分布促进了大量具有非dc糖醇的咀嚼碎片，其又有效地促进流涎。因此，在非dc糖醇颗粒由于较低的机械强度而用作崩解促进剂与还与均质分布组合用作流涎促进剂之间存在协同作用，以促进咀嚼时咀嚼碎片在口腔中有效分散。在本发明的一个实施方案中，片剂是咀嚼片。在本发明的一个实施方案中，按重量计至少20％的非dc糖醇颗粒的颗粒尺寸大于500μm。在本发明的一个实施方案中，按重量计至少30％的非dc糖醇颗粒的颗粒尺寸大于500μm。在本发明的一个实施方案中，按重量计至少40％的非dc糖醇颗粒的颗粒尺寸大于500μm。令发明人惊讶的是，发现较大的非dc糖醇颗粒根据本发明是特别有益的。特别地，发现较大的非dc糖醇颗粒导致诱导性唾液产生(inducedsalivageneration)，例如与较小的非dc颗粒相比产生的唾液的总重量更高。另外，与较小的非dc颗粒相比，可以提高感知到的流口水效果。这些发现是发明人未预料到的。在本发明的一个实施方案中，所述颗粒群的按重量计至少10％的颗粒尺寸小于250μm，并且其中所述颗粒群的按重量计至少30％的颗粒尺寸大于500μm。根据本发明的一个实施方案，颗粒群具有半峰全宽(fullwidthathalfmaximum，fwhm)为至少100μm的颗粒尺寸分布。在本发明的一个实施方案中，按重量计至少10％的非dc糖醇颗粒的颗粒尺寸小于250μm。在本发明的一个实施方案中，按重量计至少5％的非dc糖醇颗粒的颗粒尺寸小于250μm。特别是当颗粒群具有宽颗粒尺寸分布时，发明人感到惊讶的是，可以实现非dc区域的均匀分布。通常来说，当具有宽颗粒尺寸分布时，例如当具有10％分位数至90％分位数大于平均值的30％的宽度时，相关组合物被认为易于分离。然而，根据本发明的一个实施方案，非dc区域在片剂的至少一个模块中均匀地分布，并且一系列至少10个片剂之间非dc颗粒的量可保持低于10％的相对标准偏差(rsd)。根据本发明的一个实施方案，非dc颗粒的平均非dc颗粒尺寸比dc颗粒的平均dc颗粒尺寸大至少50μm。在本发明的一个实施方案中，非dc糖醇颗粒选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、及其组合的非dc颗粒。上述实施方案的一个优点可以是获得了期望的诱导性唾液产生。根据本发明的一个实施方案，非dc糖醇颗粒由选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、及其组合的糖醇组成。在本发明的一个实施方案中，非dc糖醇颗粒选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合的非dc颗粒。上述实施方案的一个优点可以是获得了期望的诱导性唾液产生。在本发明的一个实施方案中，非dc糖醇颗粒选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、及其组合的非dc颗粒。上述实施方案的一个优点可以是获得了期望的诱导性唾液产生。另外，当期望清凉感时，使非dc糖醇颗粒包含赤藓糖醇、木糖醇、或其组合、或由它们组成是有利的。在本发明的一个实施方案中，非dc糖醇颗粒是非dc赤藓糖醇颗粒。上述实施方案的一个优点可以是获得了期望的诱导性唾液产生以及清凉感。在本发明的一个实施方案中，非dc糖醇颗粒是非dc木糖醇颗粒。上述实施方案的一个优点可以是获得了期望的诱导性唾液产生以及清凉感。在本发明的一个实施方案中，非dc糖醇颗粒是非dc异麦芽酮糖醇颗粒。上述实施方案的一个优点可以是获得了期望的诱导性唾液产生。在本发明的一个实施方案中，片剂包含按该片剂的重量计至少10％的量的所述非dc糖醇颗粒。在本发明的一个实施方案中，片剂包含按该片剂的重量计至少20％的量的所述非dc糖醇颗粒。在本发明的一个实施方案中，片剂包含按该片剂的重量计至少30％的量的所述非dc糖醇颗粒。在本发明的一个实施方案中，第一模块包含按第一模块的重量计至少30％的量的所述非dc糖醇颗粒。在本发明的一个实施方案中，第一模块包含按第一模块的重量计至少40％的量的所述非dc糖醇颗粒。在本发明的一个实施方案中，所述dc糖醇颗粒包含糖醇，其选自：山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合的dc颗粒。优先性可以基于甜度和溶解度。山梨糖醇是糖醇的一个实例，其当作为由山梨糖醇组成的颗粒(即以其纯净形式)提供时被认为是dc级。另一方面，数种其他糖醇在将其作为由特定糖醇组成的颗粒提供时被认为是非dc级。因此，通常将这样的非dc糖醇加工成dc级糖醇，例如通过将其与例如黏合剂制粒。商业级dc糖醇的实例包括：作为例如来自roquette的p300dc提供的山梨糖醇颗粒、作为例如来自roquette的300dc或pearlitol200sd提供的甘露糖醇颗粒、作为例如p300dc提供的麦芽糖醇、作为例如来自dupont的xylitab200或200dc提供的木糖醇。在本发明的一个实施方案中，片剂包含按该片剂的重量计至少10％的量的所述dc糖醇颗粒。在本发明的一个实施方案中，片剂包含按该片剂的重量计至少20％的量的所述dc糖醇颗粒。在本发明的一个实施方案中，片剂包含按该片剂的重量计至少30％的量的所述dc糖醇颗粒。根据本发明的一个实施方案，所述颗粒群包含按重量计至少10％的量的dc糖醇颗粒。根据本发明的一个实施方案，第一模块包含按重量计至少10％的量的dc糖醇颗粒。根据本发明的一个实施方案，第一模块包含按第一模块的重量计至少10％的量的所述dc糖醇颗粒。根据本发明的一个实施方案，第一模块包含按第一模块的重量计至少30％的量的所述dc糖醇颗粒。在本发明的一个实施方案中，第二模块包含按第二模块的重量计至少30％的量的dc糖醇颗粒。在本发明的一个实施方案中，第二模块包含按第二模块的重量计至少50％的量的dc糖醇颗粒。在本发明的一个实施方案中，第二模块包含按第二模块的重量计至少70％的量的dc糖醇颗粒。在本发明的一个实施方案中，第二模块包含按第二模块的重量计至少90％的量的dc糖醇颗粒。在本发明的一个实施方案中，第二模块中的dc糖醇颗粒选自山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合的dc颗粒。在本发明的一个实施方案中，片剂的脆碎度小于3％，例如小于2％，例如小于1.5％，其中脆碎度通过使用来自pharmatest的药物脆碎度测试仪ptf10e根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.测量。上述实施方案的一个优点可以是获得了具有相对较高的机械稳定性的片剂，而同时具有本发明的期望的口感。根据本发明的一个实施方案，片剂的脆碎度为0.5％至3％，例如0.2％至2％，其中脆碎度通过使用来自pharmatest的药物脆碎度测试仪ptf10e根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.测量。在本发明的一个实施方案中，片剂包含按该片剂的重量计0.1％至6％的量的除形成dc糖醇颗粒的一部分的黏合剂以外的一种或更多种黏合剂。合适的黏合剂包括单独或组合的阿拉伯胶、甲基纤维素、液体葡萄糖、黄蓍胶、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、淀粉、羟丙基纤维素(hpc)、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠(nacmc)、藻酸、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、麦芽糊精(md)；纤维素、聚乙二醇(peg)、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、共聚维酮或微晶纤维素(mcc)。根据本发明的一个实施方案，一种或更多种黏合剂包含一种或更多种纤维素黏合剂。在本发明的一个实施方案中，一种或更多种黏合剂包含微晶纤维素(mcc)、羟丙基纤维素(hpc)或羟丙基甲基纤维素(hpmc)或其任意组合。在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含羟丙基纤维素(hpc)黏合剂，其量为按该片剂的重量计0.1％至6％，例如按该片剂的重量计0.1％至5％、例如0.1％至4％、例如0.1％至3％、例如0.1％至2％。hpc可以用作特别有吸引力的黏合剂。因此，该黏合剂与其他公知的黏合剂相比在与非dc糖醇(例如赤藓糖醇)一起使用时表现出有利的感官体验。特别地，使用按片剂的重量计低于4％，例如按片剂的重量计0.1％至3％、例如0.1％至2％的hpc是有利的。在本发明的一个实施方案中，非dc糖醇颗粒是未经制粒的颗粒，并且一种或更多种黏合剂作为片剂中的单独组分存在。在本发明的一个实施方案中，非dc糖醇颗粒是由糖醇组成的颗粒，并且该颗粒未与作为单独组分存在于片剂中的一种或更多种黏合剂一起预制粒。应注意，即使当施加固定压力压片力时，黏合剂作为与非dc颗粒分离的颗粒使用也不会损害有利的感官特性，而黏合剂与糖醇制粒明显降低了期望的感官特性。在本发明的一个实施方案中，片剂的压碎阻力(resistancetocrunching)大于60n，例如大于70n，例如大于80n，例如大于90n，例如大于100n，例如大于110，例如大于130n，例如大于150n，其中片剂的压碎阻力小于300n，例如小于250n，例如小于200n，其中压碎阻力通过使用药物压碎阻力测试仪型号pharmatest型ptb311根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.确定。根据本发明的一个实施方案，片剂包含至少一个模块，所述模块包含按重量计大于10％的压制的非dc糖醇颗粒，所述模块的压碎阻力大于60n，例如大于70n，例如大于80n，例如大于90n，例如大于100n，其中压碎阻力通过使用药物压碎阻力测试仪型号pharmatest型ptb311根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.确定。高强度人造甜味剂也可单独使用或与上述甜味剂组合使用。优选的高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖(sucralose)、阿司帕坦(aspartame)、安赛蜜(acesulfame)的盐、阿力甜(alitame)、糖精(saccharin)及其盐、环拉酸(cyclamicacid)及其盐、甘草甜素(glycyrrhizin)、二氢查耳酮(dihydrochalcone)、索马甜(thaumatin)、莫内林(monellin)、甜菊苷(stevioside)(天然强度甜味剂)等。为了提供更持久的甜味和口味感觉，可期望包封或以其他方式控制至少一部分人造甜味剂的释放。例如湿法制粒、蜡制粒、喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、保存、在酵母细胞中的包封和纤维挤出的技术可用于实现期望的释放特性。也可使用另一片剂组分(例如树脂化合物)来提供甜味剂的包封。人造甜味剂的使用水平变化很大，并且取决于例如甜味剂的效力、释放速率、产品的期望甜度、所用矫味剂的水平和类型以及成本考虑的因素。因此，人造甜味剂的活性水平可以是按重量计约0.001％至约8％(优选按重量计约0.02％至约8％)而不同。当包含用于包封的载体时，包封的甜味剂的使用水平将成比例地更高。糖和/或非糖甜味剂的组合可用于制剂中。在本发明的一个实施方案中，片剂中所述非dc糖醇颗粒与所述dc糖醇颗粒的重量比为0.2至1.2。在本发明的一个实施方案中，片剂中所述非dc糖醇颗粒与所述dc糖醇颗粒的重量比为0.3至1.0。在本发明的一个实施方案中，片剂中所述非dc糖醇颗粒与所述dc糖醇颗粒的重量比为0.3至0.7。根据本发明的一个实施方案，已证明非dc糖醇颗粒与dc糖醇颗粒的重量比在以下方面是重要的：必须存在相对大量的非dc糖醇颗粒以获得通过本发明获得的口感和味道。然而，这种味道和口感也在于dc糖醇颗粒。这样的dc糖醇颗粒的一个实例是dc级木糖醇，其与非dc糖醇颗粒一起可以提供独特并且对受试小组非常有吸引力的口感。如上所述，已证明非dc糖醇颗粒与dc糖醇颗粒的重量比对于使用者体验到的直接感觉和口感而言是重要的，而且其还解决了在初始咀嚼过程中dc糖醇颗粒破碎时与口感相关的挑战。当片剂为其未经咀嚼形式时，片剂的机械稳定性是非常期望的，但是由于片剂的使用者不喜欢由dc糖醇的小的硬压碎块引起的沙质口感的事实，当咀嚼片剂时，快速崩解和溶解是期望的。使用非常大量的非dc糖醇颗粒会促进初始咀嚼之后片剂的感知的快速溶解和崩解。根据本发明的一个实施方案，片剂中所述非dc糖醇颗粒与所述dc糖醇颗粒的重量比大于0.3，例如大于0.4，例如大于0.5。根据本发明的一个实施方案，片剂中所述非dc糖醇颗粒与所述dc糖醇颗粒的重量比小于0.7，例如小于0.6，例如小于0.55。非dc糖醇颗粒与dc糖醇颗粒的重量比出于获得有利的味道和口感的目的而是重要的。通过具有该重量比的上限，咀嚼者当开始咀嚼片剂时还也将体验到期望的压碎感，所述压碎通过使用大量的dc糖醇颗粒和非dc糖醇颗粒获得。根据本发明的一个实施方案，片剂包含大于0.3克的量的非dc糖醇颗粒。根据本发明的一个实施方案，片剂中包含的非dc糖醇颗粒的重量大于大于0.4克，例如大于0.5克，例如大于0.6克，例如大于0.7克，例如大于0.8克，例如大于0.9克，例如大于1.0克。根据本发明的另一个实施方案，非dc糖醇颗粒的量相对较高。其当考虑到在常规意义上非dc糖醇被视为对压制没有吸引力时特别高，但是与少量或相同量的dc糖醇相比，使用者感觉到的口感和流涎显著改善。根据本发明的一个实施方案，片剂包含小于3.0克、例如小于2.0克、例如小于1.5克的量的非dc糖醇颗粒。在本发明的一个实施方案中，其中片剂的重量为0.5至4.0克。在本发明的一个实施方案中，非dc区域导致诱导性唾液产生。在本发明的一个实施方案中，所述片剂与不含非dc糖醇颗粒的片剂相比在咀嚼时诱导唾液产生。在本发明的一个实施方案中，所述片剂与其中离散区域基于dc糖醇颗粒的片剂相比在咀嚼时诱导唾液产生。在本发明的一个实施方案中，片剂在从咀嚼开始起的30秒内产生超过1.5ml的唾液。根据本发明的一个实施方案，离散的非dc区域诱导在从咀嚼开始起的30秒内唾液超过2.0ml的唾液产生。根据本发明的一个实施方案，离散的非dc区域诱导在从咀嚼开始起的30秒内唾液超过3.0ml的唾液产生。在本发明的一个实施方案中，片剂在从咀嚼开始起30至90秒的时间段内产生超过1.5ml的唾液。根据本发明的一个实施方案，离散的非dc区域诱导在从咀嚼开始起30至90秒的时间段内唾液超过2.0ml的唾液产生。在本发明的一个实施方案中，片剂在从咀嚼开始起90至180秒的时间段内产生超过1.5ml的唾液。在本发明的一个实施方案中，片剂在从咀嚼开始起180至300秒的时间段内产生超过1.5ml的唾液。在本发明的一个实施方案中，片剂还包含至少一种黏度调节剂。在本发明的一个实施方案中，至少一种黏度调节剂选自：藻酸钠、果胶、卡拉胶、黄原胶、阿拉伯胶及其混合物。在本发明的一个实施方案中，片剂还包含至少一种在水合时形成具有正表面电荷的凝胶的增黏剂(viscolisingagent)，以及至少一种在水合时形成具有负表面电荷的凝胶的增黏剂。在本发明的一个实施方案中，片剂包含活性成分。根据本发明的一个实施方案，活性成分包含在颗粒群中。在本发明的一个实施方案中，片剂包含活性药物成分。根据本发明的一个实施方案，活性药物成分包含在颗粒群中。在本发明的一个实施方案中，片剂包含活性成分与脂肪酸例如油酸之间的亲脂性缔合。在本发明的一个实施方案中，片剂包含自乳化系统，所述自乳化系统在经口施用之后与唾液水合时形成乳剂。由于某些活性成分在生理流体中的溶解度较差，以使活性成分在与体内生理流体混合之后增溶以促进生物吸收的形式具有高剂量的某些活性成分是未满足的需求。为了克服低的经口生物利用度，已经开发了多种基于脂质的药物递送系统和自乳化系统。已经证明基于脂质的递送系统和特别地自乳化药物递送系统(self-emulsifyingdrugdeliverysystem，sedds)提高了许多不溶性活性成分的溶解度、溶出和生物利用度。然而，基于脂质的递送系统和sedds递送系统受到必须溶解在载剂组合物中的活性成分负载量极大限制。使用助溶剂获得了更高浓度的活性成分，其在特定情况下能够实现多至30％的负荷。认为在配制具有sedds的经口片剂时会遇到特别的挑战。例如，可能在获得避免了变化并且可获得安全且方便的递送的均质混合物时会遇到挑战。另外，无需损害为使用者提供方便的经口片剂的一般制剂，而如果不采取预防措施例如在需要高负荷活性成分的情况下通常会损害。特别是对于sedds，本发明的制剂可以提供一些明显的益处，允许活性成分的更高负荷，并且同时还提供了使用过程中制剂的改善的感官特性。还存在其他优点。重要的是，发现sedds或至少自乳化剂的存在与提高的唾液产生协同作用。虽然发现提高的唾液产生使某些活性成分分散并且向例如粘膜表面分配更高负荷的活性成分，但发现sedds或至少自乳化剂的存在进一步提高通过口腔表面对这些活性成分的摄取。因此，根据本发明的sedds或至少自乳化剂的存在与提高的唾液产生之间的协同使发明人感到惊讶。在一些实施方案中，提高的唾液产生可导致活性成分对粘膜表面的暴露更高。sedds的存在可有助于提高来自该唾液的活性成分对粘膜的亲和力。特别地，sedds使具有高活性成分负荷的潜力进一步有助于与改善的唾液产生组合的根据本发明的片剂的协同作用。在本文中，sedds是包含油相、表面活性剂和任选地助表面活性剂的固体或液体剂型，其特征主要在于所述剂型可以在口腔中或在环境温度(通常指体温，即37℃)下自发形成水包油型乳剂。当sedds进入口腔时，其最初自乳化成乳剂滴并迅速分散在整个口腔中，从而降低由活性成分与口腔粘膜直接接触而引起的刺激，并且因此有助于活性成分掩味。在口腔中，乳剂微粒的结构将被改变或破坏。所得的微米或纳米水平的微粒可以渗透到例如口腔的粘膜中，并且吸收的油滴进入血液循环，从而显著改善活性成分的生物利用度。在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种乳化剂和一种或更多种油载体。在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种乳化剂、一种或更多种油载体和一种或更多种增溶剂。在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种乳化剂、一种或更多种油载剂、一种或更多种增溶剂和一种或更多种溶剂。在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种乳化剂和一种或更多种溶剂。在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种具有乳化和增溶两种性能的乳化剂。在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种兼作为乳化剂和载体的乳化剂。在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种兼作为乳化剂、载体和增溶剂的乳化剂。在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种脂肪酸、一种或更多种甘油、一种或更多种蜡、一种或更多种类黄酮和一种或更多种萜烯。在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种hlb值大于6、优选为8至18的乳化剂。在本发明的一个实施方案中，一种或更多种乳化剂选自：peg-35蓖麻油、peg-6油酰甘油酯、peg-6亚油酰甘油酯、peg-8辛酸/癸酸甘油酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(60)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(80)脱水山梨糖醇单油酸酯、月桂酰聚氧-32甘油酯、硬脂酰聚氧-32甘油酯、聚氧-32硬脂酸酯、单月桂酸丙二醇酯、二月桂酸丙二醇酯，及其混合物和组合。在本发明的一个实施方案中，一种或更多种乳化剂包含peg-35蓖麻油。在本发明的一个实施方案中，油载体选自：天然脂肪酸；辛酸(c8)和癸酸(c10)的中链甘油三酯；辛酸(c8)和癸酸(c10)的丙二醇酯；主要是亚油酸(c18：2)和油酸(c18：1)的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；18：1顺式-9脂肪酸；天然脂肪酸；油酸(c18：1)的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，及其混合物和组合。在本发明的一个实施方案中，一种或更多种溶剂选自：聚甘油基-3二油酸酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、二乙二醇单乙醚，及其混合物和组合。在本发明的一个实施方案中，油载体选自：玉米油、labrafaclipophilewl1349、labrafacpg、maisinecc、油酸、橄榄油、peceol，及其混合物和组合。在本发明的一个实施方案中，一种或更多种溶剂选自：聚甘油基-3二油酸酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、二乙二醇单乙醚，及其混合物和组合。在本发明的一个实施方案中，一种或更多种增溶剂选自：月桂酰聚氧-32甘油酯；硬脂酰聚氧-32甘油酯；聚氧-32硬脂酸酯；环氧乙烷(80)和环氧丙烷(27)的合成共聚物；聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；α-、β-或γ环糊精及其衍生物；豌豆蛋白质(球蛋白、白蛋白、谷蛋白)；及其混合物和组合。在本发明的一个实施方案中，片剂包含活性药物成分和自乳化系统，所述自乳化系统在经口施用之后与唾液水合时形成乳剂。在本发明的一个实施方案中，片剂包含尼古丁和自乳化系统，所述自乳化系统在经口施用之后与唾液水合时形成乳剂。在本发明的一个实施方案中，片剂包含含有胶基的颗粒，并且其中片剂被设计成被咀嚼成包含水不溶性组分的黏合在一起的残余物(coherentresidual)。在本文中，胶的应用可以引起活性成分释放的延迟，并且这在当在咀嚼期间活性药物成分从经口片剂中释放时可以又促进活性药物成分的口含和上喉吸收。在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含含有胶基的颗粒，并且其中胶基包含按重量计至少5％的弹性体。胶基中相对较高比例的弹性体的具体使用可以有效地用于在时间和量方面改变活性成分的释放，并且弹性体还可以为片剂提供稳健结构，有利于将其咀嚼成包含水不溶性组分的黏合在一起的残余物。一些活性成分可具有引起残余物崩解的风险，而弹性体可提高凝聚力并且补偿侵入性活性成分。在本发明的一个实施方案中，胶基包含按重量计至少10％的弹性体。在本发明的一个实施方案中，胶基包含按重量计至少15％的弹性体。在本发明的一个实施方案中，胶基包含按重量计15％至25％的弹性体。在本发明的一个实施方案中，胶基包含按重量计17％至23％的弹性体。在本发明的一个实施方案中，片剂不含胶基。在本发明的一个实施方案中，经口片剂基本上由天然存在的成分组成。在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含天然高强度甜味剂，例如甜菊苷。在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含甜菊苷和木糖醇。在本发明的一个方面，非dc糖醇是非dc糖，例如非dc蔗糖。根据本发明的这个方面，作为蔗糖的补充或替代，可以存在其他非dc糖。该方面在其中所有成分都是天然存在的产品中特别有益，但是也可以应用于本发明的其他实施方案中。此外，本发明涉及包含颗粒群的适用于活性药物成分的崩解经口片剂，所述颗粒群包含直接可压(dc)糖醇颗粒和非直接可压(非dc)糖醇颗粒，所述片剂被设计成在咀嚼20秒内转变成液体。此外，本发明涉及包含颗粒群的适用于活性药物成分的崩解经口片剂，所述颗粒群包含直接可压(dc)糖醇颗粒和非直接可压(非dc)糖醇颗粒，所述片剂被设计成在咀嚼20秒内溶解。此外，本发明涉及提供矫味剂的突释的方法，所述方法包括以下步骤：i)提供包含颗粒群和至少一种矫味剂成分的崩解经口片剂，所述颗粒群包含直接可压(dc)糖醇颗粒和非直接可压(非dc)糖醇颗粒；以及ii)借助于所述片剂中的多个离散非dc区域，通过咀嚼使所述片剂崩解，从而产生矫味剂的突释。在本发明的一个实施方案中，咀嚼片剂的步骤ii)包括咀嚼片剂，从而促进由片剂中多个离散非dc区域诱导的快速活性成分释放。在本发明的一个实施方案中，咀嚼片剂的步骤ii)包括咀嚼片剂以将水溶性成分释放到由片剂中多个离散非dc区域诱导的唾液中。在本发明的一个实施方案中，咀嚼片剂的步骤ii)包括在从咀嚼开始起的20秒内释放按重量计至少50％的活性成分。此外，本发明涉及用于提供矫味剂的突释的崩解经口产品，其包含颗粒群和至少一种矫味剂成分，所述颗粒群包含直接可压(dc)糖醇颗粒和非直接可压(非dc)糖醇颗粒。在本发明的一个实施方案中，产品是散剂(powder)。在本发明的一个方面，用于压片的颗粒群也可以作为粉末使用。因此，该方面包括未经压片而是作为粉末或具有其他粉末或粉末成分的粉末的一部分的本发明颗粒群。因此，本发明的直接可压(dc)糖醇颗粒和非直接可压(非dc)糖醇颗粒在根据本发明该方面可以包含在粉末中。与用于压片的颗粒群相关的另外实施方案也可以与本发明的这一方面相关。应注意，粉末中可以存在另外成分。根据本发明的粉末的一种应用形式是流式包装(flow-pack)。在这种应用形式中，颗粒群，任选地与另外的成分一起，可以直接施用以用于经口使用。在一些实施方案中，流式包装被设计成仅允许特定剂量用于经口使用。这些实施方案的一个特别优点可以是经口施用之后瞬时产生唾液。已经发现根据本发明的具有非dc糖醇和dc糖醇二者的特定制剂对于唾液的产生特别重要。通过根据本发明的比例和/或颗粒尺寸分布，出乎意料地进一步改善了非dc糖醇和dc糖醇的组合的价值。另外，发现流式包装中粉末的加工和流动性能得到了改善。在这方面，非dc糖醇和dc糖醇的比例和/或颗粒尺寸分布被认为是特别有益的，这是发明人所未预料到的。在本发明的一个实施方案中，产品是袋剂(pouch)。在本发明的一个方面，用于压片的颗粒群也可以作为粉末存在于小袋中。因此，本发明的这个方面包括未经压片而是作为粉末或具有其他粉末或粉末成分的粉末的一部分的在小袋中的颗粒群。因此，本发明的直接可压(dc)糖醇颗粒和非直接可压(非dc)糖醇颗粒根据本发明可以包含在小袋中。与本发明的颗粒群相关的另外实施方案当包含在小袋中时也将适用。应当指出，小袋中可以存在另外的成分，例如水溶性纤维或水不溶性纤维，包括微晶纤维素。根据本发明的一个有利实施方案，小袋包含透水膜，例如织造或非织造织物。根据本发明的小袋包含开口，其中特征性开口尺寸适用于颗粒群的特征性尺寸，以在使用之前将基质组合物保留在小袋内和/或在使用期间将一部分内容物保留在小袋内。换句话说，根据多个实施方案，小袋形成允许唾液通过并防止或抑制至少一部分内容物通过的膜。小袋的膜可以具有任何合适的材料，例如织造或非织造织物(例如棉织物、绒头织物(fleece)等)；可热封的非织造纤维素或其他聚合物材料，例如合成、半合成或天然聚合物材料。合适的小袋材料的一个实例是由纸浆和少量湿强度剂制成的纸。适合使用的材料必须提供半透膜层，以防止粉末或组合物在使用期间离开袋或小袋。合适的材料也是对活性成分从小袋中释放没有显著影响的那些材料。将粉末填充到小袋中，并通过密封保持在小袋中。理想的小袋是化学上和物理上稳定的，其是可药用的，其不溶于水，其易于用粉末填充并密封，并且其提供半透膜层，所述半透膜层防止粉末离开袋，但允许唾液以及溶解在唾液中的或来自小袋中粉末的足够小的悬浮组分通过所述小袋。使用者可以将袋剂放置在口腔中。然后唾液进入小袋中，并且可溶于唾液中的活性成分和其他组分开始溶解并随唾液一起运输到小袋之外进入口腔中。在本发明的一些实施方案中，可以以类似于咀嚼口香糖的方式来咀嚼袋剂。这当颗粒群包含胶基时是特别有利的。因此，袋剂可被咀嚼成包含水不溶性组分的黏合在一起的残余物。附图说明现在将参照附图描述本发明，其中：图1a和1b示出了本发明的一个实施方案图2a和2b示出了本发明一个实施方案的两模块形式图3a和3b示出了本发明一个实施方案的三模块形式图4和5示出了本发明的一些实施方案图6示出了本发明一个实施方案的两模块形式，并且其中图7示出了通过不同类型的非dc糖醇获得的流涎的短期和长期效果。图8示出了本发明一个实施方案的两模块形式的截面的光学显微镜照片。用略微更深颜色标示的片剂右侧构成片剂的第一模块，并且用较浅颜色标示的片剂左侧构成片剂的第二模块。在第一模块中，可以看到非dc糖醇颗粒为均匀分布在片剂中的深色离散区域。图9示出了如图8中片剂的两模块形式的截面的光学显微镜照片，但是在该片剂中没有非dc糖醇颗粒。图10示出了本发明一个实施方案的单模块形式的截面的光学显微镜照片。可以看到非dc糖醇颗粒为均匀分布在片剂中的深色离散区域。图11示出了如图10中片剂的单模块形式的截面的光学显微镜照片，但是在该片剂中没有非dc糖醇颗粒。图12示出了图8中片剂的第一模块的截面的扫描电子显微镜(scanningelectronmicroscope，sem)特写照片。可以详细地看到尺寸大于500μm的非dc糖醇颗粒的形态，以及如大不规则颗粒的其他颗粒。图13示出了图8中片剂的第二模块的截面的扫描电子显微镜(sem)特写照片，在第二模块中不存在非dc糖醇颗粒。具体实施方式如本文所用，术语“崩解经口片剂”被认为是用于经口使用的片剂。经口片剂被认为是通过压片即压制包含所述颗粒群的颗粒组合物形成的。因此，片剂被认为是由多个颗粒形成的压制片剂。特别地，崩解经口片剂被设计成使其在咀嚼时崩解。通常来说，崩解经口片剂也可以称为经口片剂或仅片剂。术语“经口片剂的重量”或含义相同的类似措辞在本文中定义为不包括外包衣例如硬包衣、软包衣等的重量的经口片剂的重量。短语“质地”是指对经口片剂的性质和使用者在使用过程中所体验到的整体口感的定性量度。因此，术语“质地”涵盖可测量的量，例如硬度，以及与使用者所体验到的感觉相关的更主观的参数。术语“持续释放”或“延长释放”在本文中旨在表示随时间的延长释放。术语“迅速释放”或“快速释放”或“高释放”在本文中旨在表示在给定时间段内释放更高含量。术语“受控释放”旨在表示借助于经口片剂在对象口腔中的主动使用而从经口片剂中释放物质，其中主动使用控制释放的物质的量。在本说明书和权利要求书中使用的动词“包含/包括”及其变化形式以其非限制性意义使用，意指包括在该词之后的项目，但不排除未特别提及的项目。另外，通过未用数量词限定的名词提及要素不排除存在多于一个要素的可能性，除非上下文明确要求存在一个且仅一个要素。因此，未用数量词限定的名词通常是指“至少一个/种”。另外，未用数量词限定的名词当在本文中结合词语包含或含有使用时表示“一个/种或更多个/种”。表述“一个/种或更多个/种”旨在表示一个/种、两个/种、三个/种或更多个/种。如本文所使用的，涉及数字的术语“大约”或“约”通常被认为包括落入该数字在任一方向(大于或小于)的5％、10％、15％或20％范围内的数字，除非另有说明或从上下文中可以明显看出(除非这样的数字小于可能值的0％或超过可能值的100％)。在本文中，短语“颗粒群”是指颗粒的统计学群。颗粒群可以通过多个不同的参数表征，例如统计学参数，例如颗粒的分布、平均颗粒尺寸、颗粒尺寸分布宽度等。颗粒群可具有亚群，例如dc糖醇颗粒、非dc糖醇颗粒、或在一些实施方案中包含胶基的颗粒。在本发明的一个实施方案中，措词“颗粒群”可以被提供为多个压片颗粒，并且其中颗粒群被压片在一个模块中，或者其可以指其中一些颗粒被压片在一个模块中并且其他颗粒被压片在另一个模块中的颗粒群。在本文中，术语“非dc区域”是指由非dc糖醇的非dc颗粒在压片过程中形成的小体积或空间。此外，每个非dc区域可以由单个非dc糖醇颗粒构成，或者可以包含多个非dc糖醇颗粒。当非dc区域是明确的，即不扩散时，非dc区域可以均匀地分布在片剂中或者其至少一个模块中(当片剂包含两个或更多个模块时)。在这样的其中非dc区域均匀地分布在片剂中或者其至少一个模块中的实施方案中，非dc区域因此可以在咀嚼时促进口腔中均匀的唾液产生。术语“非dc糖醇颗粒”是指非直接可压(非dc)糖醇的颗粒。应注意，术语“非dc糖醇颗粒”和“非dc颗粒”可互换使用。在本文中，非dc糖醇颗粒是指这样的颗粒，其尚未出于获得所谓的直接可压颗粒(dc)的目的而通过与例如其他糖醇或黏合剂制粒进行预处理。在本文中，非dc糖醇颗粒包括通过结晶然后研磨得到的颗粒，这不涉及其他糖醇或黏合剂。因此，非dc糖醇颗粒被认为是由非dc糖醇组成的颗粒。术语“dc糖醇颗粒”是指直接可压(dc)糖醇的颗粒。应注意，术语“dc糖醇颗粒”和“dc颗粒”可互换使用。dc糖醇颗粒可以例如作为天然具有dc级的糖醇(例如山梨糖醇)的颗粒获得，或出于获得所谓的直接可压颗粒(dc)的目的而通过将非dc糖醇与例如其他糖醇或黏合剂制粒来获得。另外，非dc糖醇与作为黏合剂的水的制粒被认为产生本文中的“dc糖醇颗粒”。在本文中，当非dc区域被称为“离散的”时，这表示非dc糖醇不是连续分布的，而是存在于与非dc糖醇颗粒的离散性质相对应的离散区域中。在本文中，术语“适用于活性药物成分”是指作为例如包含和递送活性药物成分的合适载剂的片剂。然而，应注意，片剂可以包含或可以不包含活性药物成分或活性成分。当提及诱导性唾液产生时，应注意的是，该诱导性唾液产生超过了不使用本发明片剂的情况下的任何唾液产生。特别地，在一个实施方案中，诱导性唾液产生超过了使用不含非dc区域的常规片剂时的唾液产生。总之，诱导性唾液产生相对于与常规产品相关的任何唾液产生提高，这例如通过与不含非dc糖醇颗粒的片剂相比或者与其中离散区域基于dc糖醇颗粒的片剂相比。当提及诱导性唾液产生时，除非另有说明，否则使用以下方法测试唾液产生。在开始任何测试之前至少30分钟，受试对象不得进食和饮水。在临将片剂引入口腔中之前，受试对象进行吞咽。受试对象避免在测试过程中吞咽。在将片剂引入口腔中之后，受试对象立即以每秒1次咀嚼的频率开始咀嚼片剂，持续20秒。然后，唾液和片剂的任何残余物在咀嚼中在口腔中保持10秒钟。在开始测试之后30秒，受试对象将包含任何片剂碎片的唾液丢弃到已称重的塑料杯中。也在咀嚼开始之后90秒时、咀嚼开始之后180秒时、咀嚼开始之后300秒时、咀嚼开始之后420秒时以及咀嚼开始之后600秒时丢弃唾液。在任何时候，受试对象都应尽可能少地运动，并且避免吞咽。当涉及崩解时间时，除非另有说明，否则在本申请通篇使用以下方法，除非另有说明。10名或更多名受试对象在开始任何测试之前至少30分钟不得进食和饮水。在临将片剂引入口腔中之前，受试对象进行吞咽。受试对象避免在测试过程中吞咽。在将片剂引入口腔中之后，受试对象立即以每秒1次咀嚼的频率开始咀嚼片剂，并且当片剂崩解时停止咀嚼。记录时间并进行崩解的视觉确认。作为受试小组的测量结果的平均值确定崩解时间。如本文所用，术语“口崩片”或“odt”旨在意指如odt片剂领域的技术人员所理解的片剂，即，当放置在舌头上时无需水即可迅速崩解(数秒内)的固体剂型。除非另外特别指出，否则本文所用的术语“颗粒尺寸”是指平均颗粒尺寸，如根据欧洲药典9.1使用测试方法2.9.38“通过分析筛分进行颗粒尺寸分布评估(particlesizedistributionestimationbyanalyticalsieving)”确定的。术语“颗粒”或类似措词旨在表示固体物质的单个离散组合物，例如颗粒或在粉末中的单个单元，其具有可能明显偏离的特定尺寸。如本文所用，术语“活性成分”是指具有生物活性并且对人体具有生理作用以有益于人体或其部分的物质。活性成分包括活性药物成分，但还包括其他活性物质，例如营养剂。“自乳化剂”是当与交替相存在时将在最小的能量需求下形成乳剂的试剂。相比之下，与自乳化剂相反，乳化剂是需要额外能量来形成乳剂的乳化剂。在本文中，术语“崩解”是指片剂破碎或崩解成较小的聚集体并且如欧洲药典2.9.1“片剂和胶囊剂的崩解(disintegrationoftabletsandcapsules)”所定义的过程。在这里，获得期望崩解的时间小于20秒。在本文中，术语“释放”是指释放的物质是从水溶性基质中放出的。在一些实施方案中，释放物质的过程对应于物质溶解在唾液中。在本文中，术语“释放”旨在表示在“体内”条件下测试的，除非另有说明。在本文中，当咀嚼片剂时，“体内”条件旨在表示在8名受试人员的受试小组中，以每分钟咀嚼60次的咀嚼频率咀嚼样品一定时间，除非另有说明。这些受试人员在开始任何测试之前至少30分钟不得进食和饮水。受试人员是根据指定要求客观安排的健康人员。在本文中，术语“转变成液体”旨在表示根据诱导性唾液产生的测试程序，片剂崩解并且片剂的碎片或颗粒悬浮或溶解在唾液中，被受试人员感知为液体。在本文中，“压碎性”、“压碎的”、“压碎”或类似表达在结合测试片剂的最大抗力使用时旨在具有相同的含义。术语“水不溶性胶基”或“胶基”或“胶基基质”或类似措辞是指主要水不溶性成分和疏水性胶基成分。“胶基”可以包含胶基聚合物以及增塑剂、蜡、乳化剂、脂肪和/或填充剂。如本文所用，术语“小袋”旨在表示通常由包围腔的纤维材料网形成的容器。小袋被设计用于将活性成分施用在口腔中，并且因此其适用于经口使用，其是无毒的且不溶于水。纤维材料可以例如形成织造或非织造的网状物或织物。例如，可以通过将对应的两块网状物或织物沿其边缘彼此黏合以形成用于活性成分和颗粒群的腔来密封小袋。为了释放活性成分，将小袋制成透水的，以使唾液从口腔渗入小袋并进入腔，在此唾液可与活性成分接触，从而从小袋释放活性成分。除非另有说明，否则在下文中原料是指待压制成根据本发明一些实施方案的片剂的混合颗粒。以下描述概述了可以如何生产本发明片剂的说明以及可以添加至本发明组合物的物质的更多详情。通常来说，本发明片剂的制造过程可以在单压片机例如旋转式压片机中进行。但是在一些情况下使用单独的压片机可以是有益的。优选地，上冲头是凸形的，这使压制的片剂的上表面呈凹形。当然应当注意，冲头的形状可以根据期望的片剂形状而变化。在本发明的一些实施方案中，片剂的压制以20至50kn的力进行。本发明片剂的重要原料是与dc糖醇颗粒组合的非dc糖醇颗粒。dc糖醇颗粒是指在本领域中已知为直接可压(dc)的糖醇。非dc糖醇颗粒是指在本领域中已知为非直接可压(dc)的糖醇。根据本发明的另一个实施方案，所应用的非dc糖醇颗粒的最佳特征是非直接可压的(非dc)。与常规应用的直接可压糖醇(dc)相比使用非dc糖醇对使用者在咀嚼时对递送载剂的感知具有显著效果。这可部分是由于非dc糖醇与dc糖醇相比尺寸稍微更大，但也可能是用于压制的单个颗粒中高糖醇含量的结果。出于明显原因已被销售并且用于压制目的的dc糖醇不会导致这样改善的流涎效果和口感。应当注意，术语非dc在
技术领域：
：中容易理解。糖醇供应商为使用者提供了明确的指导，以能够进行与片剂压制相关的使用。就此而言，非dc颗粒是指未被供应商明确推荐用于压制的颗粒。非dc级的赤藓糖醇的实例包括由cargill提供的zerose(tm)赤藓糖醇16952f。非dc糖醇颗粒的另一些实例包括：作为来自dupont的xiviac的非dc木糖醇、作为来自beneopaltinit的isomaltgs的非dc异麦芽酮糖醇、作为来自roquette的pearlitol的非dc甘露糖醇、作为来自roquette的maltisorb.p200的非dc麦芽糖醇。直接可压(dc)级赤藓糖醇的实例包括也由cargill提供的zerosetmdc16966。dc糖醇的另一些实例包括作为例如来自roquette的p300dc提供的山梨糖醇颗粒、作为例如来自roquette的300dc或pearlitol200sd提供的甘露糖醇颗粒、作为例如p300dc提供的麦芽糖醇、作为例如来自dupont的xylitab或200dc提供的木糖醇。非直接可压(非dc)糖醇可包括非dc级木糖醇、非dc级赤藓糖醇、非dc级甘露糖醇、非dc级麦芽糖醇、非dc级乳糖醇、非dc级异麦芽酮糖醇、或其他合适的非dc级糖醇。直接可压(dc)糖醇可包括天然dc的山梨糖醇、dc级木糖醇、dc级赤藓糖醇、dc级甘露糖醇、dc级麦芽糖醇、dc级乳糖醇、异麦芽酮糖醇或其他合适的dc级糖醇。本发明得益于非dc糖醇颗粒与dc糖醇颗粒之间的协同作用。dc糖醇可以是例如天然直接可压的山梨糖醇，或者其可以是其他已经过预处理例如通过与合适的黏合剂制粒以获得当压制时可以将非dc糖醇颗粒包封到机械稳定的片剂中的颗粒的糖醇。同时，非dc糖醇颗粒用作唾液产生的手段，这对于使用者具有吸引力，而且还用于在咀嚼片剂时尽可能快地溶解dc糖醇颗粒的目的。根据本发明的一些实施方案，可以在压制之前将包封的矫味剂或活性成分添加至原料的最终混合物。不同的包封矫味剂或活性成分的方法(其两者可以指将矫味剂或活性成分混合到待压制成口香糖的原料中)可例如包括喷雾干燥、喷雾冷却、膜涂覆、凝聚(coascervation)、双乳化法(挤出技术)或造粒。用于上述包封方法的材料可以例如包括明胶、小麦蛋白、大豆蛋白、酪蛋白酸钠、酪蛋白、阿拉伯胶、变性淀粉(mod.starch)、水解淀粉(麦芽糊精)、藻酸类(alginate)、果胶、卡拉胶、黄原胶、槐豆胶、壳聚糖、蜂蜡、小烛树蜡(candelillawax)、巴西棕榈蜡(carnaubawax)、氢化植物油、玉米蛋白和/或蔗糖。优选地，这些成分应在任何显著加热或混合之后添加。换句话说，活性成分应优选地在临压制最终片剂之前添加。如果将本发明用于口香糖，则可以在临近片剂的最终压制之前小心地将活性成分的添加物与预混合的胶基颗粒和另外成分例如本发明权利要求书规定的成分共混。对于下面列出的那些活性成分，应注意，除非特别说明，否则它们在本发明中是任选的。在一个实施方案中，根据本发明的片剂包含药物活性物质、化妆品活性物质或生物活性物质。这样的活性物质的实例(其综合性列表见于例如wo00/25598中，其通过引用并入本文)包括药物、膳食补充剂、防腐剂、ph调节剂、抗吸烟剂以及用于护理或治疗口腔和牙齿的物质，例如过氧化氢和能够在咀嚼过程中释放脲的化合物。防腐剂形式的有用活性物质的实例包括胍和双胍的盐和衍生物(例如氯己定二乙酸盐)以及水溶性有限的以下类型的物质：季铵化合物(例如ceramine、氯二甲酚(chloroxylenol)、结晶紫、氯胺)、醛类(例如多聚甲醛)、克菌定(dequaline)的衍生物、聚诺昔林(polynoxyline)、酚类(例如百里香酚、对氯苯酚、甲酚)、六氯酚、水杨酸苯胺化合物、三氯生、卤素类(碘、碘伏、氯胺、二氯氰尿酸盐)、醇类(3，4二氯苄醇、苄醇、苯氧乙醇、苯乙醇)，还参见martindale，theextrapharmacopoeia，28thedition，pages547-578；应包括水溶性有限的金属盐、配合物和化合物，例如铝盐(例如硫酸铝钾alk(so4)2，12h2o)以及以下的盐、配合物和化合物：硼、钡、锶、铁、钙、锌(乙酸锌、氯化锌、葡萄糖酸锌)、铜(氯化铜、硫酸铜)、铅、银、镁、钠、钾、锂、钼、钒；其他用于护理口腔和牙齿的组合物：例如含有氟的盐、配合物和化合物(例如氟化钠、一氟磷酸钠、氨基氟化物、氟化亚锡)、磷酸盐、碳酸盐和硒。另外的活性物质可见于j.dent.res.vol.28no.2，pages160-171，1949中。调节口腔中ph的试剂的形式的活性物质的实例包括：酸，例如己二酸、琥珀酸、富马酸、或其盐，或者酒石酸、苹果酸、乙酸、乳酸、磷酸、戊二酸和柠檬酸的盐；以及可接受的碱，例如钠、钾、铵、镁或钙(尤其是镁和钙)的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐或氧化物。活性成分可包含以下提及的化合物或其衍生物，但不限于此：对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸(acetylsalicylicacid)、丁丙诺啡(buprenorphine)、溴己新(bromhexin)、塞来昔布(celcoxib)、可待因(codeine)、苯海拉明(diphenhydramin)、双氯酚酸(diclofenac)、依托考昔(etoricoxib)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、酮洛芬(ketoprofen)、罗美昔布(lumiracoxib)、吗啡(morphine)、萘普生(naproxen)、羟考酮(oxycodon)、帕瑞昔布(parecoxib)、吡罗昔康(piroxicam)、伪麻黄碱(pseudoefedrin)、罗非昔布(rofecoxib)、替诺昔康(tenoxicam)、曲马多(tramadol)、伐地昔布(valdecoxib)、碳酸钙(calciumcarbonat)、镁加铝(magaldrate)、双硫仑(disulfiram)、安非他酮(bupropion)、尼古丁(nicotine)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、克霉唑(clotrimazole)、红霉素(erythromycin)、四环素(tetracycline)、格拉司琼(granisetron)、昂丹司琼(ondansetron)、异丙嗪(prometazin)、托烷司琼(tropisetron)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(ceterizin)、左西替利嗪(leco-ceterizin)、氯环嗪(chlorcyclizine)、氯苯那敏(chlorpheniramin)、氯苯那敏、苯海拉明(difenhydramine)、多西拉敏(doxylamine)、非那定(fenofenadin)、愈创甘油醚(guaifenesin)、氯雷他定(loratidin)、地氯雷他定(des-loratidin)、苯托沙敏(phenyltoloxamine)、异丙嗪(promethazin)、尼腊明(pyridamine)、特非那定(terfenadin)、曲克芦丁(troxerutin)、甲基多巴(methyldopa)、哌醋甲酯(methylphenidate)、苯扎氯铵(benzalcon.chloride)、苄索氯铵(benzeth.chloride)、西吡氯铵(cetylpyrid.chloride)、氯己定(chlorhexidine)、依卡倍特钠(ecabet-sodium)、氟哌啶醇(haloperidol)、别嘌呤醇(allopurinol)、秋水仙碱(colchinine)、茶碱(theophylline)、普奈洛尔(propanolol)、强的松龙(prednisolone)、强的松(prednisone)、氟化物、脲、actot、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、甲福明(metformin)、米格列醇(miglitol)、瑞格列奈(repaglinide)、罗格列酮(rosiglitazone)、阿朴吗啡(apomorfin)、西力士(cialis)、西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、地芬诺酯(diphenoxylate)、西甲硅油(simethicone)、西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)、雷尼替丁(ratinidine)、西替利嗪(cetrizin)、氯雷他定(loratadine)、阿司匹林(aspirin)、苯佐卡因(benzocaine)、右美沙芬(dextrometorphan)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、西沙比利(cisapride)、多潘立酮(domperidone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、阿昔洛韦(acyclovir)、二辛基磺酰胺(dioctylsulfosucc.)、酚酞(phenolphtalein)、阿莫曲坦(almotriptan)、依立曲坦(eletriptan)、麦角胺(ergotamine)、migea、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、舒马曲坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、铝盐、钙盐、铁盐、银盐、锌盐、两性霉素b(amphotericinb)、氯己定(chlorhexidine)、咪康唑(miconazole)、曲安奈德(triamcinolonacetonid)、褪黑素(melatonine)、苯巴比妥(phenobarbitol)、咖啡因(caffeine)、苯二氮类(benzodiazepiner)、羟嗪(hydroxyzine)、甲丙氨酯(meprobamate)、吩噻嗪(phenothiazine)、布克利嗪(buclizine)、brometazine、桂利嗪(cinnarizine)、赛克利嗪(cyclizine)、苯海拉明(difenhydramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、丁咯地尔(buflomedil)、安非他命(amphetamine)、咖啡因、麻黄碱、奥利司他(orlistat)、苯福林(phenylephedrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamin)、伪麻黄碱、西布曲明(sibutramin)、酮康唑(ketoconazole)、硝酸甘油(nitroglycerin)、制霉菌素(nystatin)、黄体酮、睾酮、维生素b12、维生素c、维生素a、维生素d、维生素e、匹罗卡品(pilocarpin)、氨基乙酸铝(aluminumaminoacetat)、西咪替丁(cimetidine)、埃索美拉唑(esomeprazole)、法莫替丁(famotidine)、兰索拉唑(lansoprazole)、氧化镁(magnesiumoxide)、尼扎替丁(nizatide)和或雷尼替丁(ratinidine)。本发明适用于提高或加速选自以下的活性剂的释放：膳食补充剂、经口和牙齿组合物、防腐剂、ph调节剂、抗吸烟剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂或药物。这些中的一些将在下面描述。结合本发明使用的活性剂可以是希望从片剂中释放的任何物质。期望受控和/或加速的释放速率的活性剂主要是水溶性有限(通常低于10g/100ml)的物质，包括完全不溶于水的物质。一些实例是药物、膳食补充剂、经口组合物、抗吸烟剂、高效甜味剂、ph调节剂、矫味剂等。另一些活性成分是例如醋氨酚(paracetamol)、苯佐卡因、桂利嗪、薄荷醇、香芹酮、咖啡因、二乙酸氯己定、盐酸赛克利嗪、1，8-桉油酚、诺龙(nandrolone)、咪康唑、制霉菌素(mystatine)、氟化钠、尼古丁、氯化十六烷基吡啶(cetylpyridiniumchloride)、其他季铵化合物、维生素e、维生素a、维生素d、格列本脲或其衍生物、孕酮、乙酰水杨酸、茶苯海明、赛克利嗪、甲硝唑、碳酸氢钠、银杏的活性成分、蜂胶的活性成分、人参的活性成分、美沙酮、薄荷油、水杨酰胺、氢化可的松或阿司咪唑。膳食补充剂形式的活性剂的一些实例是例如具有以下的营养作用的盐和化合物：维生素b2(核黄素)、b12、亚叶酸、叶酸、烟酸、生物素、差溶性甘油磷酸盐/酯、氨基酸、维生素a、d、e和k，包含以下的盐、配合物和化合物的形式的矿物质：钙、磷、镁、铁、锌、铜、碘、锰、铬、硒、钼、钾、钠或钴。此外，参考了不同国家的当局所接受的营养素的列表，例如美国联邦法规第21篇第182.5013.1825997和182.8013-182.8997节。防腐剂形式的活性剂的一些实例为例如胍和双胍的盐和化合物(例如氯己定二乙酸盐)以及水溶性有限的以下类型的物质：季铵化合物(例如ceramine、氯二甲酚、结晶紫、氯胺)、醛类(例如多聚甲醛)、克菌定的化合物、聚诺昔林、酚类(例如百里香酚、对氯苯酚、甲酚)、六氯酚、水杨酸苯胺化合物、三氯生、卤素类(碘、碘伏、氯胺、二氯氰尿酸盐)、醇类(3，4二氯苄醇、苄醇、苯氧乙醇、苯乙醇)，还参见martindale，theextrapharmacopoeia，28thedition，pages547-578；应包括水溶性有限的金属盐、配合物和化合物，例如铝盐(例如硫酸铝钾alk(so4)2，12h2o)以及还有以下的盐、配合物和化合物：硼、钡、锶、铁、钙、锌(乙酸锌、氯化锌、葡萄糖酸锌)、铜(氯化铜、硫酸铜)、铅、银、镁、钠、钾、锂、钼、钒；其他用于护理口腔和牙齿的组合物：例如含有氟的盐、配合物和化合物(例如氟化钠、一氟磷酸钠、氨基氟化物、氟化亚锡)、磷酸盐、碳酸盐和硒。还参见j.dent.res.vol.28no.2，pages160-171，1949，其中提到了广泛多种受试化合物。调节口腔中ph的试剂的形式的活性剂的实例包括例如：可接受的酸，例如己二酸、琥珀酸、富马酸、或其盐，或者酒石酸、苹果酸、乙酸、乳酸、磷酸、戊二酸和柠檬酸的盐；以及可接受的碱，例如钠、钾、铵、镁或钙(尤其是镁和钙)的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐或氧化物。抗吸烟剂形式的活性剂的实例包括例如：尼古丁、烟草粉末或银盐，例如乙酸银、碳酸银和硝酸银。活性剂的另一些实例是任何类型的药物。药物形式的活性剂的实例包括咖啡因、水杨酸、水杨酰胺及相关物质(乙酰水杨酸、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠)、醋氨酚、喷他佐辛(pentazocine)的盐(盐酸喷他佐辛和乳酸喷他佐辛)、盐酸丁丙诺啡、盐酸可待因和磷酸可待因、吗啡和吗啡盐(盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐)、盐酸美沙酮、凯托米酮和凯托米酮的盐(盐酸盐)、β受体阻滞剂(普萘洛尔)、钙拮抗剂、盐酸维拉帕米、硝苯地平以及pharm.int.，nov.85，pages267-271，barneyh.hunterandrobertl.talbert中提及的合适物质及其盐，硝化甘油、赤藓醇四硝酸酯(erythrityltetranitrate)、士的宁及其盐、利多卡因、盐酸丁卡因、盐酸依托啡、阿托品、胰岛素、酶(例如木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、淀粉葡糖苷酶、葡萄糖氧化酶、链激酶、链道酶(streptodornase)、葡聚糖酶、α淀粉酶)、多肽(催产素、戈那瑞林(gonadorelin)(lh.rh)、乙酸去氨加压素(ddavp)、盐酸异克舒令(isoxsuprinehydrochloride)、麦角胺化合物、氯喹(磷酸盐、硫酸盐)、异山梨糖醇、去氨基催产素(demoxytocin)、肝素。其他活性成分包括β-羽扇豆醇(beta-lupeol)、柠檬酸西地那非及其衍生物。活性成分的另一些实例包括牙科产品，包括尿素(carbamide)、cpp酪蛋白磷酸肽(caseinephosphopeptide)；氯己定、二乙酸氯己定、氯化氯己定、二葡萄糖酸氯己定、海克西定(hexetedine)、氯化锶、氯化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、含氟成分、氟化物、氟化钠、氟化铝。活性成分的另一些实例包括氟化铵、氟化钙、氟化亚锡、其他含氟成分：氟硅酸铵、氟硅酸钾、氟硅酸钠、一氟磷酸铵、一氟磷酸钙、一氟磷酸钾、一氟磷酸钠、十八碳烯基氟化铵(octadecentylammoniumfluoride)、硬脂基三羟乙基丙烯二胺二氢氟化物(stearyltrihydroxyethylpropylenediaminedihydrofluoride)。活性成分的另一些实例包括维生素。维生素包括a、b1、b2、b6、b12、亚叶酸、叶酸、烟酸、泛酸、生物素、c、d、e、k。矿物质包括钙、磷、镁、铁、锌、铜、碘、锰、铬、硒、钼。另一些活性成分包括：酶。天然药物包括银杏叶、姜和鱼油。活性成分的另一些实例包括偏头痛药物，例如血清素拮抗剂(serotoninantagonist)：舒马曲坦、佐米曲坦、奈拉曲坦、利扎曲坦、依立曲坦；恶心药物，例如赛克力嗪(cyclizin)、桂利嗪(cinnarizin)、茶苯海明(dimenhydramin)、茶苯海明(difenhydrinat)；枯草热药，例如西替利嗪(cetrizin)、氯雷他定(loratidin)；疼痛缓解药，例如丁丙诺啡、曲马多；口腔疾病药物，例如咪康唑(miconazol)、两性霉素b、曲安奈德(triamcinolonaceton)；以及药物西沙必利(cisaprid)、多潘立酮(domperidon)、甲氧氯普胺(metoclopramid)。在一个优选的实施方案中，本发明涉及尼古丁及其盐的释放。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分选自：用于咽喉的活性成分，其选自：乙酰半胱氨酸、氨溴索(ambroxol)、戊间甲酚(amylmetacresol)、苯佐卡因(benzocaine)、比沙可啶(bisacodyl)、碱式水杨酸铋(bismuthsubsalicylate)、溴己新、西替利嗪(cetirizine)、十六烷基吡啶、氯己定、氢溴酸右美沙芬(dextromethorphanhydrobromide)、2，4-二氯苄醇、琥珀酸多西拉敏(doxylaminesuccinate)、桉树油(eucalyptusoil)、氟比洛芬(flurbiprofen)、甘油、己基间苯二酚(hexylresorcinol)、利多卡因(lidocaine)、薄荷醇、没药(myrrh)、醋氨酚(paracetamol)、果胶、薄荷油、苯酚、苯肾上腺素(phenylephrine)、聚维酮-碘、伪麻黄碱、雷尼替丁、西甲硅油、多库酯钠(sodiumdocusate)、留兰香、锌、或其任意组合；用于胃肠道的活性成分，其选自：藻酸类、阿替洛尔、阿司匹林(乙酰水杨酸)、氨苄西林、氨基水杨酸盐/酯、无水柠檬酸、阿司匹林、比沙可啶、碱式水杨酸铋、安非他酮、咖啡因、钙、碳酸钙、西替利嗪、西咪替丁、西沙比利、克拉霉素、地氯雷他定(desloratadine)、右兰索拉唑(dexlansoprazole)、盐酸苯海拉明、柠檬酸苯海拉明、苯海拉明、多库酯红霉素、多巴胺、埃索美拉唑、法莫替丁、盐酸非索非那定、愈创甘油醚、水滑石(hydrotalcite)、布洛芬、酮洛芬、乳糖酶、兰索拉唑、氯雷他定、氯卡色林(lorcaserin)、洛哌丁胺(loperamide)、盐酸洛哌丁胺、镁、碳酸镁、氢氧化镁、褪黑素、甲基苯丙胺hcl(methamphetaminehcl)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、甲硝唑(metronidazole)、孟鲁司特(montelukast)、制霉菌素(mycostatin)、纳曲酮(naltrexone)、萘普生、萘普生钠、尼扎替丁(nizatidine)、奥美拉唑(omeprazole)、昂丹司琼、奥利司他、泮托拉唑(pantoprazole)、醋氨酚(paracetamol)(对乙酰氨基酚)、果胶、盐酸苯丁胺、白绒水龙骨(polypodiumleucotomos)、强的松龙、强的松、孕酮、普萘洛尔、溴丙胺太林(propanthelinebromide)、盐酸伪麻黄碱、苯丁胺(phentermine)、雷贝拉唑(rabeprazole)、雷尼替丁(ranitidine)、罗氟司特(roflumilast)、东莨菪碱丁基氢氧化物(scopoloaminebutylhydroxide)、西甲硅油、钠、碳酸氢钠、多库酯钠、舒马曲坦、睾酮、四环素、托吡酯(topiramate)、维生素a、维生素b、维生素b12、维生素c(抗坏血酸)、维生素d和维生素e、维生素k、或其任意组合；以及用于口含吸收的活性成分，其选自：阿替洛尔、巴氯芬、咖啡因、卡维地洛(carvedilol)、氯苯那敏、马来酸氯苯那敏、丙酸氟替卡松、马来酸盐/酯、去氨加压素、盐酸地尔硫卓、琥珀酸多西拉敏、制霉菌素、尼古丁、硝苯地平、硝酸甘油、奥美拉唑、昂丹司琼、盐酸羟甲唑啉、催产素(oxytocin)、苯肾上腺素、吡罗昔康、强的松、普萘洛尔、硫酸沙丁胺醇、东莨菪碱丁基氢氧化物、舒马普坦、曲安奈德、及其任意组合。当在制剂中包含胶基时，糖醇通常占片剂的按重量计约5％至约95％，更通常占片剂的按重量计约20％至约80％，例如按重量计30％至70％或30％至60％。在本发明的这样的实施方案中，除了已经描述的糖醇以外，片剂还包含选自以下的材料：增量甜味剂(bulksweetener)、矫味剂、干黏合剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂、增强剂、吸收促进剂、缓冲剂、高强度甜味剂、柔软剂、着色剂、或其任意组合。合适的糖醇通常占片剂的按重量计约40％至约99.9％，例如片剂的按重量计约80％至约99％。高强度人造甜味剂也可单独使用或与上述甜味剂组合使用。优选的高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖、阿司帕坦、安赛蜜的盐、阿力甜、糖精及其盐、环拉酸及其盐、甘草甜素、二氢查耳酮、索马甜、莫内林、甜菊苷(天然强度甜味剂)等。为了提供更持久的甜味和口味感觉，可期望包封或以其他方式控制至少一部分人造甜味剂的释放。例如湿法制粒、蜡制粒、喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、保存、在酵母细胞中的包封和纤维挤出的技术可用于实现期望的释放特性。也可使用另一片剂组分(例如树脂化合物)来提供甜味剂的包封。人造甜味剂的使用水平变化很大，并且取决于例如甜味剂的效力、释放速率、产品的期望甜度、所用矫味剂的水平和类型以及成本考虑的因素。因此，人造甜味剂的活性水平可以是按重量计约0.001％至约8％(优选按重量计约0.02％至约8％)而不同。当包含用于包封的载体时，包封的甜味剂的使用水平将成比例地更高。糖和/或非糖甜味剂的组合可用于片剂制剂中。如果期望的话，根据本发明的片剂可包含一种或更多种填充剂/质地构成剂，作为一些实例，其包括碳酸镁和碳酸钙、硫酸钠、石灰石粉(groundlimestone)、硅酸盐化合物(例如硅酸镁和硅酸铝)、高岭土和黏土、氧化铝、氧化硅、滑石、氧化钛、磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙、纤维素聚合物及其组合。图1a和1b示出了根据本发明一个实施方案的经口片剂10的实施方案。图1a从侧面示出了经口片剂，并且图1b从上方示出了片剂。在本申请的其他地方描述了制备或可以制备片剂的组合物和方式，并且关于该片剂10的结构和功能的详情也进一步参照图4和图5进行指示和说明。图2a和2b示出了根据本发明一个实施方案的经口片剂的两模块形式。图2a从侧面示出了经口片剂，并且图2b从上方示出了片剂。在本申请的其他地方描述了制备片剂的组合物和方式。关于该片剂10的结构和功能的详情也进一步参照图4、5和6进行指示和说明。这种图示的目的是给出可以在本发明的范围内适用的物理形式的实例。目的还在于说明术语“模块”在整个说明书中如何理解和应用，即模块指的是多个颗粒的群，并且这些颗粒已被压片在一起而形成模块。术语模块用于指示，一个模块包含一个经压片颗粒群，并且另一个模块包含另一个经压片颗粒群。因此，在本文中，颗粒群被理解为是指多个颗粒。因此，当然不将单个颗粒理解为模块。模块通常(但不是必然)能被人眼区分，特别是如果不同模块中应用的化合物是由不同颜色的颗粒群或颗粒混合物形成的话。经口片剂20包含上部模块21和下部模块22。因此，模块(在这里为层状)在物理上是不同的，并且各自包含已被压片的颗粒群。出于许多目的，不同模块21和22的群通常可能不同。实例包括用于视觉概念、用于机械目的(例如提供强度)、用于医学目的以及当然还用于使片剂中包含的非dc糖醇的期望效果最大化。在一个优选实施方案中，所应用的非dc糖醇中的大部分包含在上部模块21中，而下部模块22主要包含dc组分，即通常用于直接压制的组分，例如糖醇、填充剂、矫味剂、着色剂等。在本发明的一些实施方案中，第一模块(这里是下部模块22)可以被视为并且被用作支持另一模块(这里是上部模块21)的支持模块。这种分隔在特性设计中的好处是，包含非dc糖醇颗粒的模块可以包含大量的非dc糖醇颗粒，尽管该模块自身的机械强度大幅减弱的事实，因为支持模块的结构强度可以设计成确保片剂的整体结构强度足以获得期望的脆碎度和片剂外观。这种多模块设计方法甚至更令人关注，因为就片剂咀嚼过程中片剂基质的崩解和溶解而言，根据该原理设计的片剂受益于从在相对弱模块中应用高含量非dc糖醇颗粒所获得的提高的流涎效果。图3a和3b示出了根据本发明一个实施方案的经口片剂30的三模块形式。图3a从侧面示出了经口片剂30，并且图3b从上方示出了片剂。所示的片剂30包含上部模块31、中间模块33和下部模块32。如关于图2a和2b的上部模块所说明的，上部模块31可以由包含有效量的非dc糖醇颗粒的颗粒群形成。中间层可以包含另外的非dc糖醇颗粒和/或期望的活性成分。下部模块32可以包含大量的dc颗粒，例如糖醇、填充剂、一些黏合剂及其他相关成分，使得下部模块32能够形成用于至少上部模块31的结构支持。图4示出了图1至3中经口片剂之一的截面的一部分40。因此，图4中所示的经口片剂部分可对应于上层21或31的一部分或片剂1的一部分的视图。该片剂部分40在本发明的范围内可以包含至少两种不同类型的颗粒，即非dc糖醇颗粒41和dc颗粒42。优选但非限制性的非dc糖醇是非dc赤藓糖醇和非dc木糖醇，因为这些非dc糖醇已显示有效地获得期望的效果。尽管在该附图中以相同的图形表示来指示，所示的非dc颗粒41当然可以包含相同类型的非dc糖醇颗粒，但是也可包含两种或更多种非dc糖醇颗粒的混合物。颗粒均匀地分布在指定模块内的多个dc颗粒42之间。尽管在附图中以相同类型的颗粒指示，dc颗粒42可以包含不同类型的dc糖醇颗粒、矫味剂颗粒、黏合剂等。该附图的意图是为了说明，非dc糖醇颗粒41在实践中在最终经口片剂40中必须均质地分布在dc颗粒42之间。在准备压片过程期间的某个阶段将非dc颗粒和dc颗粒均质混合可能是不够的。均质混合物应优选保持在最终的经口片剂40中，以促进期望的效果并且获得机械稳定的片剂。通过在有利且提高的片剂咀嚼期间流涎可以获得均匀分布的非dc糖醇颗粒的另外有利效果。非dc糖醇颗粒在相关片剂模块中的均匀分布的理解和设想在实践中可能非常难以定义，因为这样的定义在片剂加工过程中很难监测和控制，但是已经可以建立其中可以在整个过程中一直到最终片剂建立包含大量非dc糖醇的混合物的工业规模方法。这样的方法可以例如通过一系列片剂的测试制造来验证，其中确定制造的片剂的非dc糖醇含量的变化。应注意，非dc颗粒41在最终经口片剂或最终片剂的相关模块(例如，上部模块21和31)中形成小的子区域或子空间。这些子区域在本申请中其他地方称为离散的非dc区域，并且可以由单个非dc颗粒或这些非dc颗粒的非常小的组群形成。因此，这些离散的非dc区域旨在包含在由dc糖醇颗粒或其他dc颗粒形成的基质中。因此，非dc区域(在本实施方案中，非dc糖醇颗粒41)以大量包含在片剂中，并且从机械角度来看由dc颗粒42支持和包含，并且一起形成基质，该基质在咀嚼时可使非dc糖醇颗粒41与口腔接触并且促进流涎。促进的流涎与包含非dc糖醇颗粒的模块或片剂的相对较弱机械结构一起诱导片剂快速解体，从而促进非dc颗粒与口腔接触，这种方式与由dc糖醇颗粒(例如经制粒赤藓糖醇或木糖醇)制备的压制片剂完全不同。因此，与常规压制片剂相比，非dc区域可导致所述片剂被咀嚼时的诱导唾液产生，并且还诱导和促进片剂基质的非常快速且令人满意的溶解。活性成分可以以dc和非dc颗粒两者存在，只要活性成分这样不会明显干扰其他化合物即可。如果活性成分是非dc颗粒，则应将量保持足够低以确保片剂或模块的机械稳定性，或者作为替代地通过相关的dc颗粒或黏合剂进行补偿。应注意的是，应仔细考虑这样的补偿，因为这种补偿可能会损害咀嚼期间的流涎效果和质地/口感。图5示出了图1至3中经口片剂之一的截面的一部分。因此，图5中所示的经口片剂部分可对应于上部模块21或31的一部分或片剂1的一部分的视图。就所应用的组分而言，图5中所示的片剂部分可以在很大程度上对应于图4的上述实施方案，但是现在该片剂部分包含更大尺寸的非dc颗粒51，其包含在dc颗粒52的颗粒压制物中。本图5的意图仅是为了表明，特别是非dc糖醇颗粒的尺寸可以大于dc颗粒，并且在这种情况下还应注意，使用较大尺寸的非dc糖醇颗粒的确可以提高获得的流涎或期望的效果。图6示出了根据本发明一个实施方案的具有两个相邻模块的片剂60中的特定过渡。这种片剂的当前示出的部分可以例如是指如图2a中所示的片剂20的模块21和22之间的过渡。片剂60在一个模块中包含非dc糖醇颗粒61和dc颗粒62，并且另一个模块包含dc颗粒63。在这里，对于模块的理解容易设想为非dc糖醇颗粒61和dc颗粒62的群体形成一个模块，并且dc颗粒63的群体形成另一个模块。通常来说，dc糖醇颗粒62和dc糖醇颗粒63的组成可以根据具体情况而不同。再次，关于图5和图6，活性成分可以以dc和非dc颗粒两者存在，只要活性成分这样不会明显干扰其他化合物即可。如果活性成分是非dc颗粒，则应将量保持足够低以确保片剂或模块的机械稳定性，或者作为替代地通过相关的dc颗粒或黏合剂进行补偿。应注意的是，应仔细考虑这样的补偿，因为这种补偿可能会损害咀嚼期间的流涎效果和质地/口感。包含胶基的颗粒也可以以非dc和dc颗粒两者存在，但是相对于非dc含胶基颗粒，高度优选包含胶基的dc颗粒。当应用包含胶基的颗粒时，这些颗粒优选(但并非必然)包含在支持模块如图6中所示的dc颗粒63中例如与糖醇颗粒63混合。上面说明的模块全部都被设计为层。要强调的是，模块的其他形状也在本发明的范围内可以适用。非限制性实例是具有球形、菱形、椭圆形、锥形等的模块。所有相关的形状当然必须根据本领域中已知的量度来改变以适合压片工艺。实施例实施例1-38.双层片剂的制备表1a-包含矫味剂的双层片剂第一层的经口片剂组合物量以片剂的相应层的wt-％给出。*方法限制意味着最大压碎阻力可测量最高350n。**未经制粒的山梨糖醇。表1b-包含矫味剂的双层片剂第一层的经口片剂组合物量以片剂的相应层的wt-％给出。*方法限制意味着最大压碎阻力可测量最高350n。**未经制粒的山梨糖醇。表2-包含矫味剂的双层片剂第二层的经口片剂组合物量以片剂的相应层的wt-％给出。表3-包含矫味剂的双层片剂的经口片剂组合物量以片剂的相应层的wt-％给出。*方法限制意味着最大压碎阻力可测量最高350n。工艺流程将上表1a和1b以及2中指示的组合物各自加工成具有如实施例1-12、13-24和25-36中概述的组成的双层片剂。换句话说，实施例1-12是具有根据表1a和1b的第一层的双层片剂，并且第二层主要基于dc麦芽糖醇。在实施例13-24中，第二层主要基于dc木糖醇。在实施例25-36中，第二层主要基于dc异麦芽酮糖醇，如表2所示。同样地，将表3的组合物加工成对应的具有实施例37和38所示的每种组成的双层片剂。对于实施例1-38中的每一个，将原料用1600微米筛进行筛分，然后根据表1a至表3的示例性组合物称重到适当的量。然后将称量的量在不锈钢容器中添加至turbula混合器，并以50rpm共混5分钟。在共混4分钟之后添加mgst。然后将混合物通过piccolarivadc-sc-041-2或fette3090i压片。所应用的模具具有直径为16mm的圆形截面，并且是中空的以生产凹形和/或弯曲形的片剂。显然，在本发明的范围内可以应用其他模具尺寸和形状。然后通过在合适的压力下压片获得根据实施例1-38的所得片剂。对于实施例1-38的每种片剂，表2中概述和在表3中称为第二层的第二层最初在相对低的第一压力下压制。然后将所谓的第一层的共混组合物(即表1a和1b以及表3的第一层的组合物)进料至模具中，然后在比施加在第一层上的压力更高的压力下压制最终双层片剂，从而产生根据实施例1-38的最终双层片剂。应注意，实施例1-38的最终双层片剂是1.8克片剂，并且片剂的第一层的重量为0.9且片剂的第二层的重量为0.9克。下面列出了在上述实施例中应用的相关化合物的说明。hpc：羟丙基纤维素，来自ashland的klucelnutrad非dc木糖醇：来自dupont的xiviac未经制粒的山梨糖醇：来自cargill的pharmsorbidex非dc异麦芽酮糖醇：来自beneopaltinit的isomaltgs非dc甘露糖醇：来自roquette的pearlitol非dc麦芽糖醇：来自roquette的maltisorb.p200非dc赤藓糖醇：来自cargill的zerose16952dc赤藓糖醇-来自cargill的zerose16966dc木糖醇-来自dupont的xylitab200dc异麦芽酮糖醇-来自beneopaltinit的isomaltdc101dc甘露糖醇-来自roquette的pearlitolsd200dc麦芽糖醇-来自roquette的sweetpearl300dc实施例39-41表3b-1.8克经口片剂的组成量以片剂的wt-％给出。所有成分均以粉末形式接受。dc异麦芽酮糖醇-来自beneopaltinit的isomaltdc101非dc赤藓糖醇：来自cargill的zerose16952hpc：羟丙基纤维素，来自ashland的klucelnutraddccaco3：来自scora的scoralite97pvp工艺流程对于实施例39-41中的每一个，将原料用1600微米筛进行筛分，并随后根据表3b的示例性组合物称重到适当的量。对于每个实施例，然后将称重的量在不锈钢容器中添加至turbula混合器，并以50rpm共混4分钟，随后添加硬脂酸镁并再共混一分钟。然后通过用piccolarivadc-sc-041-2将混合物压片获得根据实施例39-41的所得片剂。也可以使用fette3090i。评价表3c-实施例13-18的感官评价上述双层实施例13-18由受试小组根据三个参数评价。两个参数是作为咀嚼片的适合性，一个参数是感知的流口水效果。由于双层片剂更为复杂的性质，因此还评价了另外两个参数，即压碎阻力和脆碎度。首先注意到，实施例13、15、16和18(即基于非dc木糖醇、非dc异麦芽酮糖醇、非dc赤藓糖醇和非dc麦芽糖醇的实施例)的流口水效果被认为是相对较高的。流口水效果被认为代表或等同于其他地方所描述的流涎效果。受试小组明确地表示，关于基于非dc赤藓糖醇的实施例16，总体咀嚼过程和口感同样可观。还应注意，受试小组认为，与例如基于山梨糖醇的实施例相比时实施例13的非dc木糖醇和实施例18的非dc麦芽糖醇具有可观的流口水效果。此外，已经确定矫味剂化合物提供可观的突释，这被受试小组非常好地感知到。当被要求选择突释感方面的最爱时，受试小组指出了实施例16(非dc赤藓糖醇实施例)。显然，突释感可以是不仅通过片剂的矫味剂组分而且还明显通过所应用的非dc糖醇且特别是非dc赤藓糖醇的性质获得的。提高的唾液产生也促进了使用者在感知矫味剂方面的能力。作为感官评价的补充，在实施例13-24中测量并指出了压碎阻力和脆碎度，即参考具有如表1a和表1b中指示的第一层和如表2中指示的主要基于dc木糖醇的第二层的双层片剂。压碎阻力通过使用药物压碎阻力测试仪型号pharmatest型号ptb311根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.确定。脆碎度通过使用来自pharmatest的药物脆碎度测试仪ptf10e根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.测量。图7示出了与其中应用了不同非dc糖醇的上述实施例13-18相关的流涎效果的测量结果。使用山梨糖醇作为参考，作为代表性的dc糖醇。isx1指的是非dc木糖醇实施例13isx2指的是山梨糖醇实施例14，isx3指的是非dc异麦芽酮糖醇实施例15，isx4指的是非dc赤藓糖醇实施例16，isx5指的是非dc甘露糖醇实施例17，以及isx6指的是非dc麦芽糖醇实施例18。参考图7和相关实施例测量的唾液产生在说明书中根据参考测量方法的定义进行定义。测量的唾液产生的结果示于图7中，其中作为时间(分钟)的函数以克测量唾液产生。注意到，来自所有非dc糖醇的唾液产生在开始时是可观的，但还注意到，随着时间的唾液产生对于isx4(即，非dc赤藓糖醇实施例16)同样令人惊讶。因此，注意到，在测量过程中，在基于非dc赤藓糖醇的片剂的大部分已经吞咽或收集之后很长时间，流涎效果一直提高。还观察到，实施例14(即基于山梨糖醇的实施例)具有相对较低的初始感知流涎效果证实了如上所述的感官评价。应注意，高流涎和快速释放以及高甜度组合地增强了矫味剂的突释。实施例42-43.具有odt片剂的双层片剂的制备表4-用于双层片剂的经口片剂组合物，其中包含pearlitolflash的层是odt层。层1与层2的比例为55∶45。片剂重量为1.5g。因此，层1的重量为0.825g，而层2的重量为0.675g。量以片剂的相应层的wt-％给出。pearlitolflash**是roquette的商标，是将稳健性与迅速崩解性结合的化合物，由甘露糖醇和淀粉组成，专门开发用于崩解特性，在口腔中瞬间融化成乳脂状，质地略甜。表4b-用于双层片剂的经口片剂组合物，其中层2是odt层。层1与层2的比例为75∶25。片剂重量为1.2g。因此，层1的重量为0.90g，而层2的重量为0.30g。量以片剂的相应层的wt-％给出。看到odt层在60秒内崩解。实施例44-46利用不同水平的非dc糖醇的制备表5-用于双层片剂的经口片剂组合物层1与层2的比例为55∶45。片剂重量为1.5g。因此，层1的重量为0.825g，而层2的重量为0.675g。量以片剂的相应层的wt-％给出。*方法限制意味着最大压碎阻力可测量最高350n。实施例47-50利用不同水平的非dc糖醇的制备表6-用于双层片剂的经口片剂组合物层1与层2的比例为55∶45。片剂重量为1.5g。因此，层1的重量为0.825g，而层2的重量为0.675g。量以片剂的相应层的wt-％给出。*方法限制意味着最大压碎阻力可测量最高350n。工艺流程将上表4、4b、5和6中指示的组合物各自加工成具有实施例42-50和43b中概述的组成的双层片剂。对于实施例42-50和43b中的每一个，将原料用1600微米筛进行筛分，然后根据示例性组合物称重至适当的量。然后将称量的量在不锈钢容器中添加至turbula混合器，并以50rpm共混5分钟。如果适用的话，在共混4分钟之后添加硬脂酸镁。然后将混合物通过piccolarivadc-sc-041-2或fette3090i压片。所应用的模具具有直径为16mm的圆形截面，并且是中空的以生产凹形和/或弯曲形的片剂。显然，在本发明的范围内可以应用其他模具尺寸和形状。然后通过在合适的压力下压片获得根据实施例42-50和43b的所得片剂。对于实施例44-50的每种片剂，初始在相对低的第一压力下压制第二层。然后将所谓的第一层的共混组合物进料到模具中，然后在比施加在第一层上的压力更高的压力下压制最终双层片剂，从而产生根据实施例44-50的最终双层片剂。对于实施例42-43和43b，初始在相对低的第一压力下压制第一层。然后将所谓的第二层的共混组合物进料至模具中，然后在比施加在第一层上的压力更高的压力下压制最终双层片剂，从而产生根据实施例42-43和43b的最终双层片剂。应注意，实施例42-43的最终双层片剂为1.5g片剂，并且层1与层2的比例为55∶45。片剂重量为1.5g。因此，层1的重量为0.825g，而层2的重量为0.675g。应注意，实施例43b的最终双层片剂为1.2g片剂，并且层1与层2的比例为75∶25。片剂重量为1.2g。因此，层1的重量为0.90g，而层2的重量为0.30g。应注意，实施例44-50的最终双层片剂为1.5g片剂，并且层1与层2的比例为55∶45。片剂重量为1.5g。因此，层1的重量为0.825g，而层2的重量为0.675g。下面列出了在上述实施例中应用的相关化合物的说明。hpc：羟丙基纤维素，来自ashland的klucelnutrad非dc木糖醇：来自dupont的xiviac未经制粒的山梨糖醇：来自cargill的pharmsorbidex非dc异麦芽酮糖醇：来自beneopaltinit的isomaltgs非dc甘露糖醇：来自roquette的pearlitol非dc麦芽糖醇：来自roquette的maltisorb.p200非dc赤藓糖醇：来自cargill的zerose16952dc赤藓糖醇-来自cargill的zerose16966dc木糖醇-来自dupont的xylitab200dc异麦芽酮糖醇-来自beneopaltinit的isomaltdc101dc甘露糖醇-来自roquette的pearlitolsd200dc麦芽糖醇-来自roquette的sweetpearl300dcdccaco3：来自scora的scoralite97pvppearlitolflash是来自roquette的商标微晶纤维素(mcc)：来自fmc的avicelph-105交联聚维酮：来自basf的kollidoncl-sf测试设置在时间-强度评价设置中由受试小组对上述双层实施例42-50和43b的流口水效果进行评价。流口水效果是经口施用且开始测试之后受试小组感知到的流口水效果，即流口水效果的总体印象。测试设置由受试小组中的8名受试人员组成，每种变体2个重复。每名受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康个体。在遵循iso8589的测试条件下根据iso4121-2003进行感官分析。结果是对于2个重复的8位个体的结果的平均值，对于每种变体给出总共16个测量结果。在开始测试前，指导8名受试个体吞咽唾液，并且在测试过程中不允许吞咽。受试个体以每分钟约60次咀嚼的频率咀嚼样品。30秒后，收集产生的唾液并记录唾液的重量。在进行新的测试之前，用水冲洗口腔，并遵守在下一个测试之前间隔4分钟的时间。每个样品由测试中的每位个体测试两次。因此，对于每个样品产生总共16个测试结果。每名受试个体被允许在测试系列中测试6个样品。遵循每个测试系列之间间隔至少30分钟。受试个体以0至10的量表指示流口水效果强度，其中10表示最高流口水效果。流口水效果根据以秒计的时间测量。观察到实施例42、43和43b的odt层在数秒内例如在90秒或更短时间内崩解。由于双层片剂更为复杂的性质，因此还评价了另外两个参数，即压碎阻力和脆碎度。测量压碎阻力和脆碎度，并在实施例44-50中指出。压碎阻力通过使用药物压碎阻力测试仪型号pharmatest型ptb311根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.确定。脆碎度通过使用来自pharmatest的药物脆碎度测试仪ptf10e根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.测量。流口水效果表7-基于实施例44-46的流口水效果的结果流口水效果实施例44实施例45实施例4615s6.337.367.6620s7.388.378.5325s8.368.939.38值表示基于0至10的量表的流口水效果强度，其中10是流口水效果的最高评分。流口水效果根据以秒计的时间测量。在不吞咽的情况下咀嚼样品30秒。结果清楚地表明，大量的非dc赤藓糖醇(实施例46)对于流口水效果来说是有利的。低的非dc赤藓糖醇值(实施例44)对于流口水效果来说不太有利。应注意，即使这些值略有差异也是可察觉的。该结果还清楚地表明，所有样品的流口水效果随着时间而更高。实施例46在仅25秒之后获得的9.38的值接近最高可感知水平。表8-基于实施例47-50的流口水效果的结果流口水效果实施例47实施例48实施例49实施例505s1.851.981.951.8210s3.673.993.523.4320s6.746.166.185.7325s8.037.427.617.64值表示基于0至10的量表的流口水效果强度，其中10是流口水效果的最高评分。流口水效果根据以秒计的时间测量。在不吞咽的情况下咀嚼样品30秒。结果表明，大量的非dc赤藓糖醇(实施例47)对于流口水效果来说是有利的。低的非dc赤藓糖醇值(实施例50)对于流口水效果来说不太有利，但仍然可以接受。应注意，即使这些值略有差异也是可察觉的。该结果还清楚地表明，所有样品的流口水效果随着时间而更高。令人惊讶的是，这些值随着时间尽可能多地提高。实施例51-59：具有不同颗粒尺寸分布的粉末的制备表9-比较所选非dc糖醇的不同颗粒尺寸分布的测试原料粉末实施例51非dc异麦芽酮糖醇＜500微米实施例52非dc异麦芽酮糖醇＞500微米实施例53非dc异麦芽酮糖醇实施例54非dc木糖醇＜500微米实施例55非dc木糖醇＞500微米实施例56非dc木糖醇实施例57非dc赤藓糖醇＜500微米实施例58非dc赤藓糖醇＞500微米实施例59非dc赤藓糖醇将颗粒通过筛孔直径允许小于500微米的颗粒通过并收集大于500微米的颗粒的筛进行筛分。这两个级分用于进一步分析。没有颗粒尺寸指示的“非dc”是未进行筛分的相同原料。在该实施例中，关于经口施用之后产生的唾液的总重量对粉末进行了测试。非dc木糖醇：来自dupont的xiviac非dc异麦芽酮糖醇：来自beneopaltinit的isomaltgs非dc赤藓糖醇：来自cargill的zerose16952将颗粒通过筛孔直径允许小于500微米的颗粒通过并收集大于500微米的颗粒的筛进行筛分。这两个级分用于进一步分析。没有颗粒尺寸指示的“非dc”是未进行筛分的上述相同原料。测试设置由受试小组关于经口施用之后产生的唾液的总重量对上述粉末实施例51-59进行评价。测试设置由8名受试人员组成，具有2个重复。受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康个体。在遵循iso8589的测试条件下根据iso4121-2003进行感官分析。根据以下程序测试各个级分产生的唾液的总重量：在不间断的连续程序中对级分进行测试，以获得可重现的值。在容器中称量1.0g粉末的级分。在这项测试中，指导受试个体在开始测试之前吞咽唾液，并且在测试过程中不得吞咽。将粉末放在舌头的前1/3中，将头部保持向前，并且在测试过程中不得吞咽。受试个体以每分钟约60次咀嚼的频率咀嚼粉末。60秒后，收集产生的唾液并记录唾液的重量。在进行新的测试之前，用水冲洗口腔，并遵循在下一个测试之前4分钟的时间间隔。对受试个体进行2次测试的系列。表10-基于实施例51-59中制剂产生的唾液的总重量的结果结果可以分为两个主要发现：首先，结果清楚地表明，非dc赤藓糖醇在唾液产生方面提供了最佳结果(实施例59)，与非dc木糖醇(实施例56)相比并且甚至比非dc异麦芽酮糖醇(实施例53)更好。注意到，尽管在测试期间非dc赤藓糖醇在总唾液产生方面显示出最好的结果，但木糖醇和异麦芽酮糖醇两者的结果也处于非常有利的水平。其次，结果还非常有利地表明，对于所有三种非dc糖醇，与小于500微米相比，大于500微米的颗粒尺寸对唾液产生尤其有利。对于颗粒尺寸分布大于500微米的非dc赤藓糖醇(实施例58)获得了最佳结果，木糖醇具有较低值(实施例55)，异麦芽酮糖醇具有最低值(实施例52)，但其仍然是非常有利的值。实施例60-62：具有不同糖醇的粉末的制备表11-比较所选非dc糖醇的测试原料粉末实施例60非dc异麦芽酮糖醇实施例61非dc木糖醇实施例62非dc赤藓糖醇在该实施例中，关于经口施用之后产生的唾液的总重量对不同糖醇粉末进行了测试。非dc木糖醇：来自dupont的xiviac非dc异麦芽酮糖醇：来自beneopaltinit的isomaltgs非dc赤藓糖醇：来自cargill的zerose16952测试设置由受试小组关于经口施用之后产生的唾液的总重量对上述粉末实施例60-62进行评价。测试设置由受试小组中的8名受试人员组成，每种变体2个重复。每名受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康个体。在遵循iso8589的测试条件下根据iso4121-2003进行感官分析。结果是对于2个重复的8位个体的结果的平均值，对于每种变体给出了总共164个测量结果。根据以下程序测试不同样品产生的唾液的总重量：在容器中称量1.0g粉末的级分。在这项测试中，指导8名受试个体在开始测试之前吞咽唾液。将粉末放在舌头的前1/3中，将头部保持向前，并且在测试过程中不得吞咽。受试个体以每分钟约60次咀嚼的频率咀嚼粉末。60秒后，收集产生的唾液并记录唾液的重量。在进行新的测试之前，用水冲洗口腔，并遵循在下一个测试之前4分钟的时间间隔。对测试个体进行2次测试的系列。因此，对于每种原料粉末产生总共16个受试样品。每名受试个体允许在测试系列中测试6个样品。要求每个测试系列之间间隔至少30分钟。表12-基于实施例60-62中制剂产生的唾液的总重量的结果结果清楚地表明，非dc赤藓糖醇提供了最佳结果(实施例62)，与非dc木糖醇(实施例61)相比并且甚至比非dc异麦芽酮糖醇(实施例60)更好。注意到，尽管在测试期间非dc赤藓糖醇在总唾液产生方面显示出最好的结果，但木糖醇和异麦芽酮糖醇两者的结果也处于非常有利的水平。表13-比较所选非dc糖醇的不同颗粒尺寸分布的测试原料粉末实施例63非dc异麦芽酮糖醇＜500微米实施例64非dc异麦芽酮糖醇＞500微米实施例65非dc赤藓糖醇＜500微米实施例66非dc赤藓糖醇＞500微米将商品级非dc糖醇的颗粒通过筛孔直径允许小于500微米的颗粒通过并收集大于500微米的颗粒的筛进行筛分。这两个级分用于进一步分析。在该实施例中，针对通过不同颗粒尺寸的糖醇在经口施用之后产生的唾液的总重量对粉末进行了测试。非dc异麦芽酮糖醇：来自beneopaltinit的isomaltgs非dc赤藓糖醇：来自cargill的zerose16952将颗粒通过筛孔直径允许小于500微米的颗粒通过并收集大于500微米的颗粒的筛进行筛分。这两个级分用于进一步分析。没有颗粒尺寸指示的“非dc”是未进行筛分的上述相同原料。测试设置由受试小组关于经口施用之后产生的唾液的总重量对上述粉末实施例63-66进行评价。测试设置由受试小组中的8名受试人员组成，每种变体2个重复。每名受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康个体。在遵循iso8589的测试条件下根据iso4121-2003进行感官分析。结果是对于2个重复的8位个体的结果的平均值，对于每种变体给出了总共16个测量结果。根据以下程序测试不同样品产生的唾液的总重量：在容器中称量1.0g粉末的级分。在这项测试中，指导8名受试个体在开始测试之前吞咽唾液。将粉末放在舌头的前1/3中，将头部保持向前，并且在测试过程中不得吞咽。受试个体以每分钟约60次咀嚼的频率咀嚼粉末。60秒后，收集产生的唾液并记录唾液的重量。在进行新的测试之前，用水冲洗口腔，并遵循在下一个测试之前4分钟的时间间隔。对受试个体进行2次测试的系列。因此，对于每种原料粉末产生总共16个受试样品。每名受试个体允许在测试系列中测试6个样品。要求每个测试系列之间间隔至少30分钟。表14-基于实施例63-66中制剂产生的唾液的总重量的结果结果可以分为两个主要发现：首先，结果非常有利地表明，对于两种非dc糖醇，与小于500微米相比，大于500微米的颗粒尺寸尤其有利。对于颗粒尺寸分布大于500微米的非dc赤藓糖醇(实施例66)获得了最佳结果，异麦芽酮糖醇具有最低值(实施例64)，但其仍然是可接受的值。其次，结果表明，与非dc异麦芽酮糖醇相比，对于非dc赤藓糖醇，唾液产生最高。实施例67-69.具有caco3的双层片剂的制备表15-具有不同水平的caco3的双层片剂的经口片剂组合物层1与层2的比例为55∶45。片剂重量为1.5g。因此，层1的重量为0.825g，而层2的重量为0.675g。量以片剂的相应层的wt-％给出。*方法限制意味着最大压碎阻力可测量最高350n。**非经制粒的山梨糖醇。将上表15中指示的组合物各自加工成具有实施例67-69中概述的组成的双层片剂，并根据实施例42-50的工艺流程进行加工。在根据实施例42-50的测试设置的时间-强度评价设置中由受试小组关于流口水效果进一步评价了实施例67-69的组合物。这些组合物特别适用于增白效果。实施例70-72.具有洁齿剂的双层片剂的制备表16-具有洁齿剂的双层片剂的经口片剂组合物层1与层2的比例为55∶45。片剂重量为1.5g。因此，层1的重量为0.825g，而层2的重量为0.675g。量以片剂的相应层的wt-％给出。*方法限制意味着最大压碎阻力可测量最高350n。**未经制粒的山梨糖醇。将上表16中指示的组合物各自加工成具有实施例70-72中概述的组成的双层片剂，并根据实施例42-50的工艺流程进行加工。在根据实施例42-50的测试设置的时间-强度评价设置中，由受试小组关于流口水效果进一步评价了实施例70-72的组合物。这些组合物特别适用于与洁齿剂相关的作用，例如使牙齿增白或敏感牙齿。实施例73-75.具有清洁标签/天然成分的双层片剂的制备表17-具有天然成分的双层片剂的经口片剂组合物层1与层2的比例为55∶45。片剂重量为1.5g。因此，层1的重量为0.825g，而层2的重量为0.675g。量以片剂的相应层的wt-％给出。将上表17中指示的组合物各自加工成具有实施例73-75中概述的组成的双层片剂，并根据实施例42-50的工艺流程进行加工。在根据实施例42-50的测试设置的时间-强度评价设置中，由受试小组关于流口水效果进一步评价了实施例73-75的组合物。实施例73-75全部被评价具有非常有益的流口水效果。当前第1页12当前第1页12