IL-11RA抗体

本申请要求于2018年6月13日提交的gb1809700.6的优先权，出于所有目的，其内容和元素通过引用并入本文。发明领域本发明涉及分子生物学领域，更具体地涉及抗体技术。本发明还涉及医学治疗和预防方法。具体地，提供了能够结合il-11rα的抗原结合分子。发明背景已显示il-11介导的信号传导可刺激造血作用，刺激破骨细胞活性，刺激神经发生，抑制脂肪生成，减少促炎细胞因子的表达，调节细胞外基质(ecm)代谢并介导胃肠道上皮细胞的正常生长控制。白介素11(il-11)的生理作用仍不清楚。il-11/il-11r信号传导与造血细胞的活化和血小板的产生密切相关，但也被认为具有促炎性，以及抗炎性，促血管生成性，并且对于肿瘤形成很重要。发明概述在第一方面，本发明提供了一种任选分离的抗原结合分子，其能够结合il-11rα，其中所述抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：18的氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：52的氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：21的氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：22的氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：23的氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：24的氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：18的氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：19的氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：21的氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：22的氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：23的氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：24的氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，抗原结合分子包括：(i)包含以下cdr的重链可变区(vh)：具有seqidno：18的氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：20的氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：21的氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变区(vl)：具有seqidno：22的氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：23的氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：24的氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，抗原结合分子包含：vh区，其包含与seqidno：7、8、9、10、11或12的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性的氨基酸序列；和vl区，其包含与seqidno：13、14、15、16或17的氨基酸序列具有至少70％序列相同性的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗原结合分子包含多肽，该多肽包含或由以下氨基酸序列组成：与seqidno：70的氨基酸序列具有至少70％，优选75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗原结合分子包含多肽，该多肽包含或由以下氨基酸序列组成：与seqidno：73的氨基酸序列具有至少70％，优选75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗原结合分子包含多肽，该多肽包含或由以下氨基酸序列组成：与seqidno：74的氨基酸序列具有至少70％，优选75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗原结合分子包含多肽，该多肽包含或由以下氨基酸序列组成：与seqidno：70或73的氨基酸序列具有至少70％，优选75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列，以及包含或由以下氨基酸序列组成的多肽，其与seqidno：74的氨基酸序列具有至少70％，优选75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制il-11介导的信号传导。本发明还提供了任选地分离的抗原结合分子，其包含(i)本文所述的抗原结合分子，和(ii)能够结合除il-11rα以外的抗原的抗原结合分子。在一些实施方式中，抗原结合分子能够抑制il-11rα或包含il-11rα的复合物与il-11rα或包含il-11rα的复合物的相互作用伴侣之间的相互作用。本发明还提供了包含本文所述的抗原结合分子的嵌合抗原受体(car)。本发明还提供了编码本文所述的抗原结合分子或car的一种或多种任选分离的核酸。本发明还提供了一种或多种表达载体，其包含本文所述的一种或多种核酸。本发明还提供了细胞，其包含本文所述的抗原结合分子，car，一种或多种核酸，或一种或多种表达载体。本发明还提供了一种方法，该方法包括在适合于从核酸或表达载体表达抗原结合分子或car的条件下培养包含本文所述的一种或多种核酸或一种或多种表达载体的细胞。本发明还提供了一种组合物，其包含本文所述的抗原结合分子，car，一种或多种核酸，一种或多种表达载体或细胞。本发明还提供了本文所述的抗原结合分子，car，一种或多种核酸，一种或多种表达载体，细胞或组合物，用于医学治疗或预防方法中。本发明还提供本文所述的抗原结合分子，car，一种或多种核酸，一种或多种表达载体，细胞或组合物，用于治疗或预防纤维化，以纤维化为特征的疾病，癌症，炎症或以炎症为特征的疾病的方法中。本发明还提供了本文所述的抗原结合分子，car，一种或多种核酸，一种或多种表达载体，细胞或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防纤维化，以纤维化为特征的疾病，癌症，炎症或以炎症为特征的疾病的方法中。本发明还提供了一种治疗或预防纤维化，以纤维化为特征的疾病，癌症，炎症或以炎症为特征的疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗或预防有效量的本文所述的抗原结合分子，car，一种或多种核酸，一种或多种表达载体，细胞或组合物。本发明还提供了抑制il-11介导的信号传导的方法，该方法包括使表达il-11rα的细胞与本文所述的抗原结合分子接触。本发明还提供了任选分离的体外复合物，其包含与il-11rα或包含il-11rα的复合物结合的本文所述的抗原结合分子。本发明还提供了一种方法，该方法包括使包含或疑似包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的样品与本文所述的抗原结合分子接触，并检测抗原结合分子与il-11rα或包含il-11rα的复合物的复合物的形成。本发明还提供了一种选择受试者或对受试者分层次以便用il-11rα靶向剂治疗的方法，该方法包括将来自受试者的样品与本文所述的抗原结合分子体外接触，并检测抗原结合分子与il-11rα或包含il-11rα的复合物的复合物的形成。本发明还提供了本文所述的抗原结合分子作为体外或体内诊断或预后剂的用途。详述与已知的抗il-11rα抗体相比，本发明涉及性质改善的新型il-11rα结合分子。与现有技术中公开的il-11rα结合性抗原结合分子相比，本发明的il-11rα结合分子具有所需的生物物理和功能特性的组合。白介素11和il-11受体白介素11(il-11)，也称为脂肪形成抑制因子，是一种多效性细胞因子，是il-6家族细胞因子的成员，包括il-6，il-11，il-27，il-31，抑瘤素，白血病抑制因子(lif)，心肌营养素-1(ct-1)，心肌营养素样细胞因子(clc)，睫状神经营养因子(cntf)和神经蛋白(np-1)。白介素11(il-11)在多种间充质细胞类型中表达。il-11基因组序列已被定位到19号染色体和71号染色体的着丝粒区域上，并以确保从细胞有效分泌的规范信号肽进行转录。il-11的激活蛋白复合物，cjun/ap-1，位于其启动子序列中，对il-11的基础转录调控至关重要(du和williams，血液1997，vol89：3897-3908)。人il-11的未成熟形式是199个氨基酸的多肽，而成熟形式的il-11则编码178个氨基酸残基的蛋白质(garbers和scheller.,biol.chem.2013；394(9)：1145-1161)。人il-11氨基酸序列可获得，uniprot登录号为p20809(p20809.1gi：124294；seqidno：1)。重组人il-11(奥普瑞白介素)(opvevekin)也可商购获得。来自其他物种(包括小鼠，大鼠，猪，牛，几种硬骨鱼和灵长类动物)的il-11也已被克隆和测序。在本说明书中，“il-11”是指来自任何物种的il-11，并且包括来自任何物种的il-11的亚型，片段，变体或同系物。如本文所用，蛋白质的“片段”，“变体”或“同系物”可以任选地表征为与参考蛋白的氨基酸序列具有至少60％，优选地为70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％之一的氨基酸序列相同性。在一些实施方式中，参考蛋白的片段，变体，亚型和同系物可以通过执行参考蛋白所执行的功能的能力来表征。“片段”通常是指参考蛋白的一部分。“变体”通常是指具有氨基酸序列的蛋白质，该氨基酸序列包含相对于参考蛋白的氨基酸序列的一个或多个氨基酸的取代，插入，缺失或其他修饰，但与参考蛋白的氨基酸序列保留相当程度的序列相同性(例如，至少60％)。“亚型”通常是指由与参考蛋白的物种相同的物种表达的参考蛋白的变体。“同系物”通常是指与参考蛋白的物种相比，由不同物种产生的参考蛋白的变体。同系物包括直系同源。“片段”可以具有任何长度(以氨基酸数目计)，尽管可以任选地为参考蛋白(即衍生出该片段的蛋白质)长度的至少20％，并且可以具有参考蛋白长度的50％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％之一的最大长度。il-11片段的最小长度为10个氨基酸，最大长度为15、20、25、30、40、50、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或195个氨基酸之一。在一些实施方式中，il-11是来自哺乳动物(例如灵长目动物(恒河猴，猕猴，非人灵长类或人)和/或啮齿动物(例如大鼠或鼠类)il-11)的il-11。il-11的亚型，片段，变体或同系物可以任选地被表征为与来自给定物种(例如人)的未成熟或成熟il-11亚型的氨基酸序列具有至少70％，优选地为80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％之一的氨基酸序列相同性。在一些实施方式中，本发明的il-11包含氨基酸序列或由其组成，所述氨基酸序列与seqidno：1具有至少70％，优选80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％之一的氨基酸序列相同性。il-11的亚型，片段，变体或同系物可以任选地以结合il-11受体的能力为特征(例如il-11rα，gp130和/或包含il-11rα和gp130的复合物，优选来自相同物种)并在表达il-11rα和gp130的细胞中刺激信号转导(例如，如curtis等人，血液，1997，90(11)；或karpovich等人，mol.hum.reprod.20039(2)：75-80中所述)。il-11通过泛表达糖蛋白130(gp130；也称为糖蛋白130，il-6st，il-6-beta或cd130)的同型二聚体发出信号。gp130是一种跨膜蛋白，与il-6受体家族形成i型细胞因子受体的一个亚基。通过单独的白介素11受体亚基α(il-11rα)获得特异性，尽管最初的细胞因子与α受体的结合事件导致最终与gp130形成复合物，但它不直接参与信号转导。人gp130(包括22个氨基酸的信号肽)是918个氨基酸的蛋白质，成熟形式是866个氨基酸，包括597个氨基酸的胞外域，22个氨基酸的跨膜域和277个氨基酸的胞内域。蛋白质的胞外域包含gp130的细胞因子结合模块(cbm)。gp130的cbm包括gp130的ig样结构域d1和纤连蛋白iii型结构域d2和d3。人gp130的氨基酸序列可获得，uniprot登录号为p40189-1(seqidno：2)。人il-11rα是422个氨基酸的多肽(uniprotq14626)，与鼠il-11rα具有的核苷酸和氨基酸的序列相同性(du和williams，血液vol，89，no，11，1997年6月1日)。已经报道了il-11rα的两种亚型—hcr1(seqidno：3)和hcr2(seqidno：4)，它们的胞质结构域不同；hcr2缺少亚型hcr1的c末端32个氨基酸(du和williams，同上)。il-11受体α链(il-11rα)与il-6受体α链(il-6rα)具有许多结构和功能相似性。细胞外结构域显示24％的氨基酸相同性，包括特征性的保守trp-ser-x-trp-ser(wsxws)基序。短的细胞质结构域缺少激活jak/stat信号通路所需的框1和框2区。已经绘制了鼠il-11上的受体结合位点，并确定了三个位点-i，ii和iii位点。通过位点ii区域中的取代和通过位点iii区域中的取代，减少了与gp130的结合。位点iii突变体没有显示出可检测的激动剂活性并且具有il-11rα拮抗剂活性(细胞因子抑制剂第8章；由gennarociliberto和roccosavino编辑，marceldekker，inc.2001)。在本说明书中，il-11受体/针对il-11的受体(il-11r)是指能够结合il-11和/或包含il-11的复合物的多肽或多肽复合物。在一些实施方式中，il-11受体能够结合il-11和/或包含il-11的复合物，并在表达il-11受体的细胞中诱导信号转导。“包含il-11的复合物”可以是il-11和能够与il-11非共价结合的多肽的非共价复合物。il-11受体可以来自任何物种，并且包括来自任何物种的il-11受体的亚型，片段，变体或同系物。在优选的实施方式中，该物种是人类(智人)。在一些实施方式中，il-11受体(il-11r)可以是il-11rα。在一些实施方式中，il-11的受体可以是包含il-11rα的多肽复合物。在一些实施方式中，il-11受体可以是包含il-11rα和gp130的多肽复合物。在一些实施方式中，il-11受体可以是gp130或包含il-11结合的gp130的复合物。在本说明书中，“il-11rα”是指来自任何物种的il-11rα，并且包括来自任何物种的il-11rα的亚型，片段，变体或同系物。il-11rα片段的最小长度为10个氨基酸，最大长度为15、20、25、30、40、50、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、400或415个氨基酸之一。在一些实施方式中，il-11rα是来自哺乳动物(例如灵长目动物(恒河猴，猕猴，非人灵长类或人)和/或啮齿动物(例如大鼠或鼠类)il-11)的il-11rα。il-11rα的亚型，片段，变体或同系物可以任选地被表征为与来自给定物种(例如人)的未成熟或成熟il-11rα亚型的氨基酸序列具有至少70％，优选地为80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96,96％,97％,98％,99％或100％之一的氨基酸序列相同性。在一些实施方式中，本公开的il-11rα包含以下氨基酸序列或由其组成，所述氨基酸序列与seqidno：3或4具有至少70％，优选地为80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％之一的氨基酸序列相同性。il-11rα的亚型，片段，变体或同系物可以任选地以结合il-11和/或包含il-11的复合物(优选来自相同物种)并刺激表达il-11rα和gp130的细胞中的信号转导的能力为特征。(如curtis等，血液，1997，90(11)或karpovich等，mol.hum.reprod.20039(2)：75-80中所述)。il-11/il-11r信号传导il-11以低亲和力与il-11rα结合，仅这些结合伴侣之间的相互作用不足以转导生物信号。能够信号转导的高亲和力受体(至800pmol/l)的产生需要il-11rα和gp130的共表达(curtis等人(血液1997年12月1；90(11)：4403-12；hilton等，emboj13：4765，1994；nandurkar等，oncogene12：585，1996)。il-11与细胞表面il-11rα的结合诱导异二聚化，酪氨酸磷酸化，gp130和下游信号传导的激活。主要通过有丝分裂原激活的蛋白激酶(mapk)级联和janus激酶/信号转导子和转录激活子(jak/stat)途径进行(garbers和scheller，同上)。原则上，可溶性il-11rα还可与il-11形成生物学活性的可溶性复合物(pflanz等，1999febslett，450，117-122)，这增加了与il-6类似的可能性，il-11在某些情况下，在结合细胞表面gp130之前结合可溶性il-11rα(garbers和scheller，同上)。curtis等人(血液1997dec1；90(11)：4403-12)描述了可溶性鼠il-11rα链(sil-11r)的表达并检查了表达gp130的细胞中的信号传导。在存在gp130但没有跨膜il-11r的情况下，sil-11r介导的m1白血病细胞的il-11依赖性分化以及ba/f3细胞的增殖以及早期细胞内事件，包括gp130，stat3和shp2的磷酸化，类似于通过跨膜il-11r的信号传导。最近已经证明，通过与可溶性il-11rα结合的il-11可以激活通过细胞膜结合gp130发出的信号(lokau等，2016cellreports14，1761–1773)。这种所谓的il-11反式信号传导可能是il-11-介导信号的非常重要的组成部分，甚至可能是il-11-介导信号的最常见形式，因为尽管il-11rα的表达仅限于相对较小的细胞类型，但gp130却在多种细胞类型中表达。如本文所用，“il-11信号传导”，“il-11-介导的信号传导”和“il-11/il-11r信号传导”是指il-11或其具有成熟的il-11分子功能的片段，或包含il-11或其具有成熟的il-11分子功能的片段的复合物与il-11受体结合而介导的信号传导。如本文所用，“il-11反式信号转导”是指由与il-11rα结合的il-11与gp130的结合触发的信号转导。il-11可以作为非共价复合物结合至il-11rα。gp130被膜结合，并由il-11：il-11rα复合物与gp130结合后发生信号的细胞表达。在一些实施方式中，il-11rα可以是可溶性il-11rα。在一些实施方式中，可溶性il-11rα是il-11rα的可溶性(分泌的)亚型(例如，缺乏跨膜结构域)。在一些实施方式中，可溶性il-11rα是细胞膜结合的il-11rα的细胞外结构域的蛋白水解切割的释放产物。在一些实施方式中，il-11rα可以是细胞膜结合的，并且通过gp130的信号传导可以通过结合至细胞膜结合的il-11rα的il-11的结合而触发，称为“il-11顺式信号传导”。已显示il-11-介导的信号传导可刺激造血和血小板生成，刺激破骨细胞活性，刺激神经发生，抑制脂肪形成，减少促炎性细胞因子表达，调节细胞外基质(ecm)代谢以及介导胃肠道上皮细胞的正常生长控制(du和williams，同上)。白介素11(il-11)的生理作用仍不清楚。il-11与造血细胞的活化和血小板的产生有最密切的联系，但也被认为具有促炎性，以及抗炎性，促血管生成性，并且对瘤形成很重要。已知tgfβ1或组织损伤可诱导il-11表达(zhu，m.等人.plosone10，(2015)；yashiro，r.等人.j.clin.periodontol.33，165-71(2006)；obana，m.等人，circulation121，684-91(2010)；tang，w等人，j.biol.chem.273，5506-13(1998))。il-11是tgfβ介导的信号传导的重要转录后调节剂。已证明tgfβ1刺激il-11的ap-1启动子区域，并且已证明tgfβ诱导的il-11的分泌诱导肠肌成纤维细胞中erkp42/44和p38map激酶的活化(bamba等人，amjphysiolgastrointestliverphysiol.(2003)(285(3):g529-38)。map激酶抑制剂能够显著减少tgfβ诱导的il-11的分泌，并且p38map激酶介导的mrna稳定化被证明是对tgfβ诱导的il-11的分泌至关重要。最近已证明il-11介导的信号传导在多种组织的纤维化过程中起关键作用。参见例如wo2017/103108a1和schafer等人.(2017)nature552:110–115，两者均以引用方式整体并入本文。wo2017/103108a1(据此全文引入作为参考)报告了il-11介导信号传导的促纤维化作用，并确立了il-11介导信号转导拮抗剂在治疗/预防纤维化中的治疗作用。wo2017/103108a1的实施例2以及图7a和7b证明，将原代人房纤维母细胞与重组人il-11一起温育增加了成纤维细胞对胶原的沉积，这是一种完善的纤维化过程。已显示用中和性抗il-11抗体(而非同型对照抗体)处理可消除由tgfβ1刺激成纤维细胞诱导的胶原蛋白生成(已知的促纤维化刺激)。wo2017/103108a1的实施例3和图10进一步证明了中和抗il-11抗体消除人房成纤维细胞响应各种其他促纤维化刺激物(ang2，pdgf，et-1)产生的胶原蛋白增加的能力。wo2017/103108a1的实施例5.2和图20a-20e提供了进一步的数据，该数据支持il-11在心脏组织中的促纤维化作用。结果显示，人心房成纤维细胞在接受人il-11蛋白治疗后，可显著增加细胞外基质成分(胶原蛋白，骨膜素)的产生，以及促纤维化标记物(αsma，il-6，mmp2，timp1)的表达的增加，响应促纤维化刺激物tgfβ1的治疗，这些因子的产生增加。实施例5.3.1和图38a至38d同样显示人原代肝成纤维细胞响应人il-11的治疗而增加了细胞外基质成分的产生和纤维化标志物的表达，以及中和抗il-11抗体以消除tgfβ1刺激的纤维化作用的能力。wo2017/103108a1的图22a至22f以及图23a和23b显示，可以通过用中和性抗il-11抗体处理来抑制tgfβ1介导的纤维化，并且图24显示结合il-11的诱饵受体分子，中和抗il-11rα抗体和编码用于反义敲低il-11和il-11ra基因表达的sirna的寡核苷酸类似地能够抑制tgfβ1介导的成纤维细胞向肌成纤维细胞(纤维化效应细胞)的转化。wo2017/103108a1的图32a和32b提供了进一步的数据，其显示了使用诱饵il-11受体抑制tgfβ1介导的纤维化反应。wo2017/103108a1的实施例5.3.3以及图21b和21c提供了体内数据，其证明il-11在多种组织中是促纤维化的。用重组小鼠il-11注射小鼠会导致心脏，肾脏，肺和肝脏的相对重量增加(图21b)，这与这些组织中胶原含量的增加有关(图21c)。在wo2017/103108a1的实施例7.2和7.3以及图27a至27d和图28中提供了进一步的支持il-11的促纤维化作用的体内数据。这些实验表明，剔除il-11ra的小鼠免受由纤维化刺激引起的心脏和肾脏组织纤维化的侵害，表明通过il-11受体作为纤维化过程的重要媒介发出信号。更进一步，在wo2017/103108a1的图31的图例处概述的图31a和31b报告了在小梁切除术后7天，从野生型小鼠获得的眼切片中检测到的纤维化比il-11ra敲除小鼠更多。因此，通过分析各种纤维化反应标志物确定，wo2017/103108a1提供了来自体外和体内研究的大量数据，证明il-11/il-11r信号传导是广泛组织中纤维化的关键介质，并证明了对il-11介导的信号传导的抑制可减少纤维化。能够结合il-11rα的抗原结合分子本发明提供能够结合il-11rα的抗原结合分子。“抗原结合分子”是指能够结合靶抗原的分子，包括单克隆抗体、多克隆抗体、单特异性和多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段(例如，fv、scfv、fab、scfab、f(ab')2、fab2、双抗体、三抗体、scfv-fc、小抗体、单域抗体(例如vhh)等)，只要它们表现出与相关靶分子的结合即可。我们将“抗体”包括其片段和衍生物，包括合成抗体和片段。本文所用的抗体是能够特异性结合相关靶分子(即抗体对其具有特异性的抗原)的多肽。可以采用分离的形式提供本发明的抗体和抗原结合分子。鉴于单克隆抗体技术有关的当代技术，可以制备针对大多数抗原的抗体。抗原结合部分可以是抗体(例如fab片段)或合成抗体片段(例如单链fv片段[scfv])的一部分。可以通过已知技术制备针对所选抗原的合适的单克隆抗体，例如在"单克隆抗体：技术手册(monoclonalantibodies:amanualoftechniques)",hzola(crc出版社,1988)和"单克隆杂交瘤抗体：技术和应用(monoclonalhybridomaantibodies:techniquesandapplications)",jgrhurrell(crc出版社,1982)中公开的那些。neuberger等(1988,第8届国际生物技术研讨会第2部分(8thinternationalbiotechnologysymposiumpart2),792-799)讨论了嵌合抗体。单克隆抗体(mab)可用于本发明的方法，并且是特异性靶向抗原上单个表位的同质抗体群体。也可以使用/提供抗体的抗原结合片段，例如fab和fab2片段作为基因工程改造的抗体和抗体片段。抗体的可变重(vh)和可变轻(vl)结构域参与抗原识别，这是早期蛋白酶消化实验首先识别的事实。通过啮齿动物抗体的“人源化”发现得到进一步的证实。啮齿动物来源的可变域可与人来源的恒定域融合，从而使所得抗体保留啮齿动物亲本抗体的抗原特异性(morrisonetal(1984)proc.natl.acad.sd.usa81,6851-6855)。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子是全人抗体/抗体片段。全人抗体/抗体片段由人核酸序列编码。全人抗体/抗体片段不含非人氨基酸序列。产生全人抗体的两种最常用技术是(i)噬菌体展示，其中人抗体基因在噬菌体展示文库中表达，以及(ii)在经工程改造以具有人抗体基因的转基因小鼠中产生抗体(描述于park和smolen蛋白质化学进展(advancesinproteinchemistry)(2001)56:369-421)。简而言之，在人抗体基因噬菌体展示技术中，编码vh和vl链的基因是通过pcr扩增和从“天然”人类淋巴细胞中克隆产生的，并组装成一文库，从中可以将它们表达为二硫键连接的fab片段或单链fv(scfv)片段。将fab-或scfv-编码基因融合到丝状噬菌体的表面外壳蛋白上，然后可以通过用抗原筛选文库来鉴定能够结合感兴趣靶标的fab或scfv。可以采用分子进化或亲和力成熟程序来增强fab/scfv片段的亲和力。在转基因小鼠技术中，用抗原免疫内源鼠ig基因座已被其人同源物经同源重组替代的小鼠，并通过常规杂交瘤技术制备单克隆抗体，以产生全人单克隆抗体。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子是鼠抗体/抗体片段。在一些实施方式中，可以利用人原初抗体基因文库，通过噬菌体展示制备抗体/抗体片段。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子是小鼠/人嵌合抗体/抗体片段(例如，包含小鼠可变域和人恒定区的抗原结合分子)。在一些实施方式中，抗原结合分子是人源化抗体/抗体片段(例如，包含小鼠cdr和人框架和恒定区的抗原结合分子)。小鼠/人嵌合抗原结合分子可以通过嵌合过程从小鼠单克隆抗体制备，例如“人单克隆抗体：方法和方案”(humanmonoclonalantibodies:methodsandprotocols),michaelsteinitz(编),分子生物学方法(methodsinmolecularbiology)1060,springer方案,humana出版社(2014),其第8章,特别是第8章第3部分所述。人源化抗原结合分子可以通过人源化过程从小鼠抗体制备，例如“人单克隆抗体：方法和方案”,michaelsteinitz(编),分子生物学方法1060,springer方案,humana出版社(2014),其第7章,特别是第7章第3.1部分“抗体人源化”所述。本发明的抗原结合分子包含能够结合一种或多种靶抗原的部分。在一些实施方式中，所述能够结合靶抗原的部分包含能够特异性结合靶抗原的抗体的抗体重链可变区(vh)和抗体轻链可变区(vl)。在一些实施方式中，能够结合靶抗原的部分包含能结合靶抗原的适配体或由适配体组成，所述适配体(例如核酸适体)能够结合靶抗原(如在zhou和rossi，natrevdrugdiscov201716(3):181-202中综述)。在一些实施方式中，能够与靶抗原结合的部分包含抗原结合肽/多肽或由其组成，例如肽适配体、硫氧还蛋白、单体，anticalin、kunitz域、avimer、knottin、fynomer、atrimer、darpin、亲和体、纳米抗体(即单域抗体(sdab))、亲和素、犰狳重复蛋白(armrp)、obody或纤连蛋白–如在reverdatto等，currtopmedchem.2015；15(12)：1082-1101中所综述，其通过引用整体并入本文(也参见例如boersma等，jbiolchem(2011)286：41273-85和emanuel等，mabs(2011)3：38-48)。本发明的抗原结合分子通常包含抗原结合域，该抗原结合域包含能够特异性结合靶抗原的抗体的vh和vl。由vh和vl形成的抗原结合域在本文中也可以称为fv区。抗原结合分子可以是或可以包含抗原结合多肽或抗原结合多肽复合物。抗原结合分子可包含多于一个多肽，它们一起形成抗原结合域。所述多肽可以共价或非共价结合。在一些实施方式中，所述多肽形成包含所述多肽的较大多肽的一部分(例如，在包含vh和vl的scfv的情况下，或在包含vh-ch1和vl-cl的scfab的情况下)。抗原结合分子可以指多于一个的多肽(例如2、3、4、6或8个多肽)的非共价或共价复合物，例如包含两个重链多肽和两个轻链多肽的igg样抗原结合分子。可以使用能够结合il-11rα的单克隆抗体(mab)的序列设计和制备本发明的抗原结合分子。也可以使用/提供抗体的抗原结合区，例如单链可变片段(scfv)、fab和f(ab')2片段。“抗原结合区”是能够与给定抗体特异的靶标结合的抗体的任何片段。抗体通常包含六个互补决定区cdr；三个在重链可变(vh)区中：hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3，以及三个在轻链可变(vl)区中：lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3。六个cdr共同定义了抗体的互补位，它是抗体与靶抗原结合的部分。vh区和vl区包含各cdr两侧的框架区(fr)，这些框架区为cdr提供了支架。从n末端到c末端，vh区包含以下结构：n末端-[hc-fr1]-[hc-cdr1]-[hc-fr2]-[hc-cdr2]-[hc-fr3]-[hc-cdr3]-[hc-fr4]-c末端；以及vl区包含以下结构：n末端-[lc-fr1]-[lc-cdr1]-[lc-fr2]-[lc-cdr2]-[lc-fr3]-[lc-cdr3]-[lc-fr4]-c末端。定义抗体cdr和fr有几种不同的惯例，例如kabat等在《具有免疫学意义的蛋白质序列》第5版，美国国立卫生研究院公共卫生服务，马里兰州贝塞斯达(1991)，chothia等，j.mol.biol.196：901-917(1987)中描述的惯例，以及vbase2，如retter等，nucl.natl.acad.sci.(2005)33(增刊1)：d671-d674中所述。本文所述抗体克隆的vh区和vl区的cdr和fr是根据kabat系统定义的。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含能够结合il-11rα的抗原结合分子的cdr。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含能够结合il-11rα的抗原结合分子的fr。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含能够结合il-11rα的抗原结合分子的cdr和fr。即，在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含能够结合il-11rα的抗原结合分子的vh区和vl区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含vh区和vl区，其是或衍生自本文所述的il-11rα结合性抗体克隆(即抗il-11rα抗体克隆bso-9a7(包含9a7vh、9a7vh1、9a7vh2、9a7vh3、9a7vh4或9a7vh5和9a7vl、9a7vl1、9a7vl2、9a7vl3或9a7vl4))的vh/vl区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含vl区，所述vl区包含的氨基酸序列与seqidno:13、14、15、16或17所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性，其中对应于91位的位置不是精氨酸，和/或其中对应于105位的位置不是甲硫氨酸。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含vl区，所述vl区包含的氨基酸序列与seqidno:13、14、15、16或17所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性，其中对应于91位的位置是丝氨酸，和/或其中对应于105位的位置是亮氨酸或异亮氨酸。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含vl区，所述vl区与seqidno:59所示氨基酸序列具有低于100％的序列相同性。在一些实施方式中，所述抗原结合分子不包含这样的vl区，所述vl区包含或由seqidno:59所示氨基酸序列组成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子不包含这样的肽/多肽，所述肽/多肽包含或由seqidno:59所示氨基酸序列组成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含lc-cdr3，所述lc-cdr3与seqidno:60所示氨基酸序列具有低于100％的序列相同性。在一些实施方式中，所述抗原结合分子不包含这样的lc-cdr3，所述lc-cdr3包含或由seqidno:60所示氨基酸序列组成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子不包含这样的肽/多肽，所述肽/多肽包含或由seqidno:60所示氨基酸序列组成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含根据以下(1)至(3)之一的vh区：(1)(9a7vh、9a7vh1、9a7vh2、9a7vh3、9a7vh4、9a7vh5)包含以下cdr的vh区：具有seqidno：18的氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：52的氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：21的氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3中一个或多个的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(2)(9a7vh、9a7vh1、9a7vh2、9a7vh3、9a7vh4)包含以下cdr的vh区：具有seqidno：18的氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：19的氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：21的氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3中一个或多个的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(3)(9a7vh5)包含以下cdr的vh区：具有seqidno：18的氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：20的氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：21的氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3中一个或多个的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。在一些实施方式中，抗原结合分子包含根据以下(4)至(9)之一的vh区：(4)(9a7vh)包含以下fr的vh区：具有seqidno：25的氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：29的氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：33的氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：37的氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中一个或多个的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(5)(9a7vh1)包含以下fr的vh区：具有seqidno：26的氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：30的氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：34的氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：38的氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中一个或多个的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(6)(9a7vh2)包含以下fr的vh区：具有seqidno：27的氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：30的氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：35的氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：38的氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中一个或多个的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(7)(9a7vh3)包含以下fr的vh区：具有seqidno：28的氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：31的氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：35的氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：38的氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中一个或多个的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(8)(9a7vh4)包含以下fr的vh区：具有seqidno：28的氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：31的氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：36的氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：38的氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中一个或多个的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(9)(9a7vh5)包含以下fr的vh区：具有seqidno：28的氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno：32的氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno：36的氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno：38的氨基酸序列的hc-fr4，或其变体，其中hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4中一个或多个的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含vh区，所述vh区包含根据以上(1)至(3)之一的cdr和根据以上(4)至(9)之一的fr。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含根据以下(10)至(15)之一的vh区：(10)(9a7vh)包含根据(2)的cdr和根据(4)的fr的vh区。(11)(9a7vh1)包含根据(2)的cdr和根据(5)的fr的vh区。(12)(9a7vh2)包含根据(2)的cdr和根据(6)的fr的vh区。(13)(9a7vh3)包含根据(2)的cdr和根据(7)的fr的vh区。(14)(9a7vh4)包含根据(2)的cdr和根据(8)的fr的vh区。(15)(9a7vh5)包含根据(3)的cdr和根据(9)的fr的vh区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含根据以下(16)至(21)之一的vh区：(16)(9a7vh)包含与seqidno：7所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列的vh区。(17)(9a7vh1)包含与seqidno：8所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列的vh区。(18)(9a7vh2)包含与seqidno：9所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列的vh区。(19)(9a7vh3)包含与seqidno：10所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列的vh区。(20)(9a7vh4)包含与seqidno：11所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列的vh区。(21)(9a7vh5)包含与seqidno：12所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列的vh区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含根据以下(22)的vl区：(22)(9a7vl、9a7vl1、9a7vl2、9a7vl3、9a7vl4)包含以下cdr的vl区：具有seqidno：22的氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：23的氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：24的氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3中一个或多个的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含根据以下(23)-(27)之一的vl区：(23)(9a7vl)包含以下fr的vl区：具有seqidno：39的氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：41的氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：45的氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno：50的氨基酸序列的lc-fr4，或其变体，其中lc-fr1、lc-fr2、lc-fr3或lc-fr4中一个或多个的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(24)(9a7vl1)包含以下fr的vl区：具有seqidno：40的氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：42的氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：46的氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno：51的氨基酸序列的lc-fr4，或其变体，其中lc-fr1、lc-fr2、lc-fr3或lc-fr4中一个或多个的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(25)(9a7vl2)包含以下fr的vl区：具有seqidno：40的氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：43的氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：47的氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno：51的氨基酸序列的lc-fr4，或其变体，其中lc-fr1、lc-fr2、lc-fr3或lc-fr4中一个或多个的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(26)(9a7vl3)包含以下fr的vl区：具有seqidno：40的氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：44的氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：48的氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno：51的氨基酸序列的lc-fr4，或其变体，其中lc-fr1、lc-fr2、lc-fr3或lc-fr4中一个或多个的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。(27)(9a7vl4)包含以下fr的vl区：具有seqidno：40的氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno：44的氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno：49的氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno：51的氨基酸序列的lc-fr4，或其变体，其中lc-fr1、lc-fr2、lc-fr3或lc-fr4中一个或多个的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含vl区，所述vl区包含根据以上(22)的cdr和根据以上(23)至(27)之一的fr。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含根据以下(28)至(32)之一的vl区：(28)包含根据(22)的cdr和根据(23)的fr的vl区。(29)(9a7vl1)包含根据(22)的cdr和根据(24)的fr的vl区。(30)(9a7vl2)包含根据(22)的cdr和根据(25)的fr的vl区。(31)(9a7vl3)包含根据(22)的cdr和根据(26)的fr的vl区。(32)(9a7vl4)包含根据(22)的cdr和根据(27)的fr的vl区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含根据以下(33)至(37)之一的vl区：(33)(9a7vl)包含与seqidno：13所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列的vl区。(34)(9a7vl1)包含与seqidno：14所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列的vl区。(35)(9a7vl2)包含与seqidno：15所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列的vl区。(36)(9a7vl3)包含与seqidno：16所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列的vl区。(37)(9a7vl4)包含与seqidno：17所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，更优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列的vl区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含根据以上(1)至(21)中任一项的vh区和根据以上(22)至(37)中任一项的vl区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含根据(10)或(16)的vh区和根据(28)或(33)的vl区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含根据(14)或(20)的vh区和根据(32)或(37)的vl区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含根据(14)的vh区和根据(32)的vl区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含根据(20)的vh区和根据(37)的vl区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含根据(13)或(19)的vh区和根据(30)或(35)的vl区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含根据(13)或(19)的vh区和根据(31)或(36)的vl区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含根据(13)或(19)的vh区和根据(32)或(37)的vl区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含根据(14)或(20)的vh区和根据(30)或(35)的vl区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含根据(14)或(20)的vh区和根据(31)或(36)的vl区。在根据本发明的一个或多个氨基酸被另一氨基酸取代的实施方式中，该取代可以是保守取代，例如根据下表的取代。在一些实施方式中，中间列中的同一区块中的氨基酸被取代。在一些实施方式中，最右边一栏中同一行中的氨基酸被取代：在一些实施方式中，取代可以是功能上保守的。即，在一些实施方式中，与等效的未取代分子相比，取代可能不影响(或可能基本上不影响)包含取代的抗原结合分子的一种或多种功能性质(例如靶结合)。在一些实施方式中，相对于参比vh或vl序列的取代可以集中在vh或vl序列的一个或多个特定区域。例如，偏离参比vh或vl序列的改变可以集中在一个或多个框架区(fr1、fr2、fr3和/或fr4)中。抗体的抗原结合区的vh和vl区共同构成fv区。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含与il-11rα结合的fv区或由其组成。在一些实施方式中，将fv的vh和vl区提供为通过连接区连接的单个多肽，即单链fv(scfv)。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含免疫球蛋白重链恒定序列的一个或多个区域。在一些实施方式中，免疫球蛋白重链恒定序列是或衍生自igg(例如igg1、igg2、igg3、igg4)、iga(例如iga1、iga2)、igd、ige或igm的重链恒定序列。在一些实施方式中，免疫球蛋白重链恒定序列是人免疫球蛋白g1恒定序列(ighg1；uniprot：p01857-1，v1；seqidno：53)。seqidno：53的1至98位形成ch1区(seqidno：54)。seqidno：53的99至110位在ch1和ch2区域之间形成铰链区(seqidno：55)。seqidno：53的111至223位形成ch2区(seqidno：56)。seqidno：53的224至330位形成ch3区(seqidno：57)。在一些实施方式中，ch1区包含seqidno：54所示序列或由其组成，或包含与seqidno：54所示基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，ch1-ch2绞链区包含seqidno：55所示序列或由其组成，或包含与seqidno：55所示基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，ch2区包含seqidno：56所示序列或由其组成，或包含与seqidno：56所示基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，ch3区包含seqidno：57所示序列或由其组成，或包含与seqidno：57所示基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，免疫球蛋白重链恒定序列是人免疫球蛋白g4恒定序列(ighg1；uniprot：p01861，v1；seqidno：61)。seqidno：61的1至98位形成ch1区(seqidno：62)。seqidno：61的99至110位在ch1和ch2区域之间形成铰链区(seqidno：63)。seqidno：61的111至220位形成ch2区(seqidno：64)。seqidno：61的221至327位形成ch3区(seqidno：65)。在一些实施方式中，ch1区包含seqidno：62所示序列或由其组成，或包含与seqidno：62所示基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，ch1-ch2绞链区包含seqidno：63所示序列或由其组成，或包含与seqidno：63所示基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，ch2区包含seqidno：64所示序列或由其组成，或包含与seqidno：64所示基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，ch3区包含seqidno：65所示序列或由其组成，或包含与seqidno：65所示基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，免疫球蛋白重链恒定序列是人免疫球蛋白g4恒定序列(ighg1；uniprot：p01861，v1)，其包含赋予本发明的抗原结合分子改进特性的氨基酸取代。在一些实施方式中，免疫球蛋白重链恒定区是包含取代s241p和/或l248e的人igg4。s241p突变是绞链稳定作用，而l248e突变进一步降低igg4已经很低的adcc效应功能(davies和sutton,immunolrev.2015年11月；268(1):139–159；angal等molimmunol.1993年1月；30(1):105-8)。较低的adcc活性有利于可能的抗体皮下给药。在一些实施方式中，免疫球蛋白重链恒定序列是人免疫球蛋白g4恒定序列(ighg1；uniprot：p01861，v1)，其包含取代s241p(按照kabat系统编号)，如seqidno:66中所述。seqidno：66的1至98位形成ch1区(seqidno：62)。seqidno：66的99至110位在ch1和ch2区域之间形成铰链区(seqidno：67)。seqidno：66的111至220位形成ch2区(seqidno：64)。seqidno：66的221至327位形成ch3区(seqidno：65)。在一些实施方式中，ch1区包含seqidno：62所示序列或由其组成，或包含与seqidno：62所示基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，ch1-ch2绞链区包含seqidno：67所示序列或由其组成，或包含与seqidno：67所示基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，ch2区包含seqidno：64所示序列或由其组成，或包含与seqidno：64所示基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，ch3区包含seqidno：65所示序列或由其组成，或包含与seqidno：65所示基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，免疫球蛋白重链恒定序列是人免疫球蛋白g4恒定序列(ighg1；uniprot：p01861，v1)，其包含取代s241p和l248e(按照kabat系统编号)，如seqidno:68中所述。seqidno：68的1至98位形成ch1区(seqidno：62)。seqidno：68的99至110位在ch1和ch2区域之间形成包含s241p取代的铰链区(seqidno：67)。seqidno：68的111至220位形成包含l248e取代的ch2区(seqidno：69)。seqidno：68的221至327位形成ch3区(seqidno：65)。在一些实施方式中，ch1区包含seqidno：62所示序列或由其组成，或包含与seqidno：62所示基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，ch1-ch2绞链区包含seqidno：67所示序列或由其组成，或包含与seqidno：67所示基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，ch2区包含seqidno：69所示序列或由其组成，或包含与seqidno：69所示基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，ch3区包含seqidno：65所示序列或由其组成，或包含与seqidno：65所示基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含免疫球蛋白轻链恒定序列的一个或多个区域。在一些实施方式中，免疫球蛋白轻链恒定序列是人免疫球蛋白κ恒定序列(igkc；cκ；uniprot：p01834-1，v2；seqidno：58)。在一些实施方式中，免疫球蛋白轻链恒定序列是人免疫球蛋白λ恒定序列(iglc；cλ)，例如iglc1、iglc2、iglc3、iglc6或iglc7(seqidno:75、76、77、78或79)。在一些实施方式中，cl区包含seqidno：58所示序列或由其组成，或包含与seqidno：58所示氨基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，cl区包含seqidno：75、76、77、78或79所示序列或由其组成，或包含与seqidno：75、76、77、78或79所示氨基酸序列具有至少60％，优选地70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。抗体的抗原结合区的vl和轻链恒定(cl)区，以及vh区和重链恒定1(ch1)区共同构成fab区。在一些实施方式中，抗原结合分子包含fab区，其包含vh、ch1、vl和cl(例如cκ或cλ)。在一些实施方式中，fab区包含含有vh和ch1的多肽(例如vh-ch1融合多肽)，和含有vl和cl的多肽(例如vl-cl融合多肽)。在一些实施方式中，fab区包含含有vh和cl的多肽(例如vh-cl融合多肽)和含有vl和ch的多肽(例如vl-ch1融合多肽)；即，在一些实施方式中，fab区是crossfab区。在一些实施方式中，fab或crossfab的vh、ch1、vl和cl区被提供为通过连接区连接的单个多肽，即单链fab(scfab)或单链crossfab(sccrossfab)。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含与il-11rα结合的fab区或由其组成。在一些实施方式中，本文所述的抗原结合分子包含与il-11rα结合的完整抗体或由其组成。如本文所用，“完整抗体”是指具有与免疫球蛋白(ig)的结构基本相似的结构的抗体。例如，在schroeder和cavacini，jallergyclinimmunol.(2010)125(202)：s41-s52中描述了不同种类的免疫球蛋白及其结构，其通过引用整体并入本文。g型免疫球蛋白(即igg)是约150kda的糖蛋白，包含两条重链和两条轻链。从n末端到c末端，重链包含vh，其后是包含三个恒定结构域(ch1、ch2和ch3)的重链恒定区，类似地，轻链包含vl，其后是cl。根据重链，免疫球蛋白可以分为igg(例如igg1、igg2、igg3、igg4)，iga(例如iga1、iga2)，igd，ige或igm。轻链可以是kappa(κ)或lambda(λ)。在一些实施方案中，本文所述的抗原结合分子包含与il-11rα结合的igg(例如igg1、igg2、igg3、igg4)，iga(例如iga1、iga2)、igd、ige或igm或由其组成。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子与il-11rα至少是单价结合。结合价是指给定抗原决定簇的抗原结合分子中结合位点的数目。因此，在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含至少一个il-11rα结合位点。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含多个il-11rα结合位点，例如2、3或4个结合位点。结合位点可以相同或不同。在一些实施方式中，所述抗原结合分子对于il-11rα是，例如二价、三价或四价。本发明的诸方面涉及多特异性抗原结合分子。“多特异性”是指抗原结合分子显示出与一个以上靶标的特异性结合。在一些实施方式中，所述抗原结合分子是双特异性抗原结合分子。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含至少两个不同的抗原结合结构域(即至少两个抗原结合结构域，例如包含不同的vh和vl)。在一些实施方式中，所述抗原结合分子结合il-11rα和另一靶标(例如il-11rα以外的抗原)，因此至少是双特异性的。术语“双特异性”是指抗原结合分子能够特异性结合至少两个不同的抗原决定簇。应当理解，本发明的抗原结合分子(例如，多特异性抗原结合分子)可以包含能够与该抗原结合分子的特异性靶标结合的抗原结合分子。例如，能够结合il-11rα和il-11rα以外的抗原的抗原结合分子可以包括：(i)能够与il-11rα结合的抗原结合分子，以及(ii)能够与il-11rα以外的抗原结合的抗原结合分子。还应当理解，本发明的抗原结合分子(例如，多特异性抗原结合分子)可以包含能够与该抗原结合分子的特异性靶标结合的抗原结合多肽或抗原结合多肽复合物。例如，本发明的抗原结合分子可以包括，例如(i)能够结合il-11rα的抗原结合多肽复合物，其包含轻链多肽(包含vl-cl结构)和重链多肽(包含vh-ch1-ch2-ch3结构)，和ii)能够结合il-11rα以外的抗原的抗原结合多肽复合物，其包含轻链多肽(包含vl-cl结构)和重链多肽(包含vh-ch1-ch2-ch3结构)。在一些实施方式中，较大的抗原结合分子(例如多特异性抗原结合分子)的组分抗原结合分子可以被称为，例如作为较大抗原结合分子的“抗原结合域”或“抗原结合区”。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含能够结合il-11rα的抗原结合分子和能够结合il-11rα以外的抗原的抗原结合分子。在一些实施方式中，所述除il-11rα以外的抗原是免疫细胞表面分子。在一些实施方式中，所述除il-11rα以外的抗原是癌细胞抗原。在一些实施方式中，所述除il-11rα以外的抗原是受体分子，例如细胞表面受体。在一些实施方式中，所述除il-11rα以外的抗原是细胞信号传导分子，例如细胞因子、趋化因子、干扰素、白介素或淋巴因子。在一些实施方式中，所述除il-11rα以外的抗原是生长因子或激素。癌细胞抗原是由癌细胞表达或过表达的抗原。癌细胞抗原可以是任何肽/多肽、糖蛋白、脂蛋白、聚糖、糖脂、脂质或其片段。癌细胞抗原的表达可能与癌症有关。癌细胞抗原可以由癌细胞异常表达(例如，癌细胞抗原可以异常定位表达)，或者可以由癌细胞以异常结构表达。癌细胞抗原可能能够引发免疫反应。在一些实施方式中，所述抗原在癌细胞的细胞表面表达(即癌细胞抗原是癌细胞表面抗原)。在一些实施方式中，与本文所述的抗原结合分子结合的抗原的一部分展示在癌细胞的外表面上(即是细胞外的)。癌细胞抗原可以是癌症相关抗原。在一些实施方式中，所述癌细胞抗原是其表达与癌症症状的发展、进展或严重性相关的抗原。与癌症相关的抗原可能与癌症的原因或病理有关，或者可能由于癌症而异常表达。在一些实施方式中，所述癌细胞抗原是与相应的非癌细胞(例如，源自相同组织/细胞类型的非癌细胞)的表达水平相比，其表达被癌细胞上调(例如在rna和/或蛋白质水平上)的抗原。在一些实施方式中，所述癌症相关抗原可以优先由癌细胞表达，而不由相应的非癌细胞(例如，衍生自相同组织/细胞类型的非癌细胞)表达。在一些实施方式中，所述癌症相关抗原可以是突变的癌基因或突变的抑癌基因的产物。在一些实施方式中，与癌症相关的抗原可以是过度表达的细胞蛋白、由致癌病毒产生的癌症抗原、癌胚抗原或细胞表面糖脂或糖蛋白的产物。免疫细胞表面分子可以是在免疫细胞的细胞表面上或表面表达的任何肽/多肽、糖蛋白、脂蛋白、聚糖、糖脂、脂质或其片段。在一些实施方式中，被本发明的抗原结合分子结合的免疫细胞表面分子的一部分在免疫细胞的外表面上(即是细胞外的)。免疫细胞表面分子可以在任何免疫细胞的细胞表面表达。在一些实施方式中，免疫细胞可以是造血来源的细胞，例如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞、淋巴细胞或单核细胞。淋巴细胞可以是，例如t细胞、b细胞、自然杀伤(nk)细胞、nkt细胞或先天性淋巴样细胞(ilc)或其前体(例如胸腺细胞或b前体细胞)。在一些实施方式中，免疫细胞表面分子可以是共刺激分子(例如cd28、ox40、4-1bb、icos或cd27)或其配体。在一些实施方式中，免疫细胞表面分子可以是检查点分子(例如pd-1、ctla-4、lag-3、tim-3、tigit或btla)或其配体。本发明的多特异性抗原结合分子可以以任何合适的形式提供，例如在brinkmann和kontermannmabs(2017)9(2)：182-212中所描述的那些形式，其通过引用整体并入本文。合适的形式包括brinkmann和kontermannmabs(2017)9(2)：182-212的图2中所示的形式：抗体缀合物，例如igg2、f(ab’)2或covx-抗体；igg或igg样分子，例如igg、嵌合igg、κλ-抗体常见hc；ch1/cl融合蛋白，例如scfv2-ch1/cl、vhh2-ch1/cl；“仅可变域”双特异性抗原结合分子，例如串联scfv(tafv)、三抗体、双抗体(db)、dsdb、db(kih)、dart、scdb、dsfv-dsfv、tandab、三头抗体、串联dab/vhh、三价dab.vhh；非ig融合蛋白，例如scfv2-白蛋白、scdb-白蛋白、tafv-白蛋白、tafv-毒素、微抗体、dnl-fab2、dnl-fab2-scfv、dnl-fab2-igg-细胞因子2、immtac(tcr-scfv)；修饰的fc和ch3融合蛋白，例如scfv-fc(kih)、scfv-fc(ch3电荷对)、scfv-fc(ew-rvt)、scfv-fc(ha-tf)、scfv-fc(seed抗体)、tafv-fc(kih)、scfv-fc(kih)-fv、fab-fc(kih)-scfv、fab-scfv-fc(kih)、fab-scfv-fc(beat)、fab-scfv-fc(seed抗体)、dart-fc、scfv-ch3(kih)、trifabs；fc融合体，例如双抗体、scdb-fc、tafv-fc、scfv-fc-scfv、hcab-vhh、fab-scfv-fc、scfv4-ig、scfv2-fcab；ch3融合体，例如双抗体、scdb-ch3；ige/igmch2融合，例如scfv-ehd2-scfv、scfvmhd2-scfv；fab融合蛋白，例如fab-scfv(双抗体)、fab-scfv2(三抗体)、fab-fv、fab-dsfv、fab-vhh、正交fab-fab；非ig融合蛋白，例如dnl-fab3、dnl-fab2-scfv、dnl-fab2-igg-细胞因子2；不对称igg或类igg分子，例如igg(kih)、igg(kih)通用lc、zw1igg通用lc、biclonics通用lc、crossmab、crossmab(kih)、scfab-igg(kih)、fab-scfab-igg(kih)、正交fabigg(kih)、duetmab、ch3电荷对+ch1/cl电荷对、铰链/ch3电荷对、seed-抗体、双特异性抗体、四合一crossmab(kih)、luz-y通用lc；luz-yscfab-igg、fcfc*；附加的和fc修饰的igg，例如igg(kih)-fv、iggha-tf-fv、igg(kih)scfab、scfab-fc(kih)-scfv2、scfab-fc(kih)-scfv、半dvd-ig、dvi-ig(四合一)、crossmab-fab；修饰的fc和ch3融合蛋白，例如fab-fc(kih)-scfv、fab-scfv-fc(kih)、fab-scfv-fc(beat)、fab-scfv-fc-seed抗体、trifab；附加的igg-hc融合蛋白，例如igg-hc、scfv、igg-dab、igg-tafv、igg-crossfab、igg-正交fab、igg-(cαcβ)fab、scfv-hc-igg、串联fab-igg(正交fab)fab-igg(cαcβfab)、fab-igg(cr3)、fab-铰链-igg(cr3)；附加的igg-lc融合体，例如igg-scfv(lc)、scfv(lc)-igg、dab-igg；附加的igg-hc和lc融合，例如dvd-ig、tvd-ig、codv-ig、scfv4-igg、zy抗体；fc融合体，例如fab-scfv-fc、scfv4-ig；f(ab’)2融合体，例如f(ab’)2-scfv2；ch1/cl融合蛋白scfv2-ch1-铰链/cl；修饰的igg，例如daf(二合一igg)、dutamab、mab2；和非ig融合体，例如dnl-fab4-igg。技术人员能够设计和制备双特异性抗原结合分子。产生双特异性抗原结合分子的方法包括对抗原结合分子或抗体片段进行化学交联，例如通过具有可还原的二硫键或不可还原的硫醚键，如segal和bast于2001在《双特异性抗原结合分子的产生》，免疫学最新方案14：iv：2.13：2.13.1–2.13.16中所述，其通过引用整体并入本文。例如，n-琥珀酰亚胺基-3-(-2-吡啶基二硫代)-丙酸酯(spdp)可用于化学交联，例如fab片段经由铰链区sh-基团以产生二硫键连接的双特异性f(ab)2异二聚体。产生双特异性抗原结合分子的其他方法包括融合产生抗体的杂交瘤，例如，用聚乙二醇产生一个能够分泌双特异性抗体的方形细胞，如d.m.和bast，b.j.于2001在《双特异性抗原结合分子的产生》，免疫学最新方案14：iv：2.13：2.13.1–2.13.16中所述。本发明的双特异性抗原结合分子也可以通过重组产生，例如通过由编码抗原结合分子的多肽的核酸构建体表达，例如《抗体工程》：方法和方案，第二版(humana出版社，2012年)，第40章：双特异性抗体的产生：diabodiesandtandemscfv或法文(hornig-schwarz)，《如何制作双特异性抗原结合分子》，分子医学方法2000，40：333-339中所述，其通过引用整体并入本文。例如，可以通过分子克隆技术制备编码两个抗原结合片段的轻链和重链可变域(即能够结合vista的抗原结合片段的轻链和重链可变域，以及能够结合另一种靶蛋白的抗原结合片段的轻链和重链可变域)，并包括在抗原结合片段之间编码合适的连接子或二聚结构域的序列的dna构建体。可以通过在合适的宿主细胞(例如哺乳动物宿主细胞)中表达(例如体外)构建体来产生重组双特异性抗体，然后可以任选纯化表达的重组双特异性抗体。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含fc区。fc区由一个多肽的ch2和ch3区以及另一多肽的ch2和ch3区组成。来自两个多肽的ch2和ch3区一起形成fc区。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含在一个或多个ch2和ch3区中含有促进fc区缔合的修饰的fc区。抗原结合分子的组成多肽的重组共表达和随后的缔合导致几种可能的组合。为了在重组生产中提高抗原结合分子中所需多肽组合的产率，在fc区中引入促进重链多肽所需组合的缔合的修饰是有利的。修饰可以促进例如不同多肽链的ch2和/或ch3区域之间的疏水和/或静电相互作用。适当的修饰描述于，例如ha等，front.immnol(2016)7：394，其通过引用整体并入本文。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含一fc区，该fc区包括以下形式之一的fc区的ch3区中的成对取代，如在ha等，immnol(2016)7：394的表1中所示：kih，kihs-s，ha-tf，zw1、7.8.60，dd-kk，ew-rvt，ew-rvts-s，seed或a107。多肽本发明还提供了抗原结合分子的多肽成份。多肽可以以分离或基本上纯化的形式提供。本发明的抗原结合分子可以是或可以包含多肽的复合物。在多肽包含一个以上结构域或区域的本说明书中，应理解，多个结构域/区域优选地存在于同一多肽链中。即，包含一个以上结构域或区域的多肽是包含这些结构域/区域的融合多肽。在一些实施方式中，本发明的多肽包含本文所述的vh或由其组成。在一些实施方式中，本发明的多肽包含本文所述的vl或由其组成。在一些实施方式中，所述多肽还包含一个或多个抗体重链恒定区(ch)。在一些实施方式中，所述多肽还包含一个或多个抗体轻链恒定区(cl)。在一些实施方式中，所述多肽包含免疫球蛋白(ig)的ch1、ch2区和/或ch3区。在一些实施方式中，所述多肽包含免疫球蛋白重链恒定序列的一个或多个区域。在一些实施方式中，所述多肽包含如本文所述的ch1区。在一些实施方式中，所述多肽包含如本文所述的ch1-ch2铰链区。在一些实施方式中，所述多肽包含如本文所述的ch2区。在一些实施方式中，所述多肽包含如本文所述的ch3区。在一些实施方式中，该多肽包含含有ha等，front。immnol(2016)7：394(通过引用并入上文)的表1中所示任一氨基酸取代/氨基酸取代组合的ch3区。在一些实施方式中，所述多肽的ch2和/或ch3区包含一个或多个氨基酸取代，以促进所述多肽与包含ch2和/或ch3区的另一种多肽缔合。在一些实施方式中，所述多肽包含免疫球蛋白轻链恒定序列的一个或多个区域。在一些实施方式中，所述多肽包含本文所述的cl区。在一些实施方式中，本发明的多肽从n末端到c末端包含以下之一的结构：(i)vh(ii)vl(iii)vh-ch1(iv)vl-cl(v)vl-ch1(vi)vh-cl(vii)vh-ch1-ch2-ch3(viii)vl-cl-ch2-ch3(ix)vl-ch1-ch2-ch3(x)vh-cl-ch2-ch3。本发明还提供了由本发明的多肽组成的抗原结合分子。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含以下之一的多肽组合：(a)vh+vl(b)vh-ch1+vl-cl(c)vl-ch1+vh-cl(d)vh-ch1-ch2-ch3+vl-cl(e)vh-cl-ch2-ch3+vl-ch1(f)vl-ch1-ch2-ch3+vh-cl(g)vl-cl-ch2-ch3+vh-ch1(h)vh-ch1-ch2-ch3+vl-cl-ch2-ch3(i)vh-cl-ch2-ch3+vl-ch1-ch2-ch3。在一些实施方式中，抗原结合分子包含多种以上(a)至(i)中所示的组合的多肽。举例来说，参考上文(d)，在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含两个包含vh-ch1-ch2-ch3结构的多肽，和两个包含vl-cl结构的多肽。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含以下多肽组合之一：(j)vh(抗-il-11rα)+vl(抗-il-11rα)(k)vh(抗-il-11rα)-ch1+vl(抗-il-11rα)-cl(l)vl(抗-il-11rα)-ch1+vh(抗-il-11rα)-cl(m)vh(抗-il-11rα)-ch1-ch2-ch3+vl(抗-il-11rα)-cl(n)vh(抗-il-11rα)-cl-ch2-ch3+vl(抗-il-11rα)-ch1(o)vl(抗-il-11rα)-ch1-ch2-ch3+vh(抗-il-11rα)-cl(p)vl(抗-il-11rα)-cl-ch2-ch3+vh(抗-il-11rα)-ch1(q)vh(抗-il-11rα)-ch1-ch2-ch3+vl(抗-il-11rα)-cl-ch2-ch3(r)vh(抗-il-11rα)-cl-ch2-ch3+vl(抗-il-11rα)-ch1-ch2-ch3。其中：“vh(抗-il-11rα)”是指能够结合如本文所述的il-11rα的抗原结合分子的vh。例如(1)至(21)之一所定义；“vl(抗-il-11rα)”是指能够结合如本文所述的il-11rα的抗原结合分子的vl，例如(22)至(37)之一所定义。在一些实施方式中，所述多肽包含与seqidno：7至17之一的氨基酸序列具有至少70％，优选地75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含一多肽，所述多肽包含与seqidno:70所示氨基酸序列具有至少70％，优选地75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列，或由其构成。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含一多肽，所述多肽包含与seqidno:71所示氨基酸序列具有至少70％，优选地75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列，或由其构成。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含一多肽，所述多肽包含与seqidno:72所示氨基酸序列具有至少70％，优选地75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列，或由其构成。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含一多肽，所述多肽包含与seqidno:73所示氨基酸序列具有至少70％，优选地75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列，或由其构成。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含一多肽，所述多肽包含与seqidno:74所示氨基酸序列具有至少70％，优选地75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列，或由其构成。接头和额外的序列在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子和多肽在氨基酸序列之间包含一个或多个接头序列。可以在抗原结合分子/多肽的vh、vl、ch1-ch2铰链区、ch2区和ch3区中的一个或多个的一端或两端提供接头序列。接头序列是技术人员已知的，并且描述于例如chen等，advdrugdelivrev(2013)65(10)：1357-1369，其通过引用整体并入本文。在一些实施方式中，接头序列可以是柔性接头序列。柔性接头序列允许由接头序列连接的氨基酸序列的相对运动。柔性接头是技术人员已知的，并且在chen等，advdrugdelivrev(2013)65(10)：1357-1369中鉴定了几种。柔性接头序列通常包含高比例的甘氨酸和/或丝氨酸残基。在一些实施方式中，所述接头序列包含至少一个甘氨酸残基和/或至少一个丝氨酸残基。在一些实施方式中，所述接头序列由甘氨酸和丝氨酸残基组成。在一些实施方式中，所述接头序列具有1-2、1-3、1-4、1-5或1-10个氨基酸长度。本发明的抗原结合分子和多肽可以另外包含其他氨基酸或氨基酸序列。例如，所述抗原结合分子和多肽可包含氨基酸序列，以促进抗原结合分子/多肽的表达、折叠、运输、加工、纯化或检测。例如，所述抗原结合分子/多肽可以包含任选地在抗原结合分子/多肽的n-或c-末端编码his(例如6xhis)、myc、gst、mbp、flag、ha、e或生物素标签的序列。在一些实施方式中，所述抗原结合分子/多肽包含可检测的部分，例如荧光、发冷光、免疫检测、放射、化学、核酸或酶标记。本发明的抗原结合分子和多肽可以另外包含信号肽(也称为前导序列或信号序列)。信号肽通常由5-30个疏水性氨基酸序列组成，形成单个α螺旋。分泌的蛋白质和在细胞表面表达的蛋白质通常包含信号肽。信号肽可以存在于抗原结合分子/多肽的n末端，并且可以存在于新合成的抗原结合分子/多肽中。信号肽提供了抗原结合分子/多肽的有效运输和分泌。信号肽通常通过切割去除，因此不包含在表达抗原结合分子/多肽的细胞分泌的成熟抗原结合分子/多肽中。信号肽对于许多蛋白质而言是已知的，并且记录在诸如genbank、uniprot、swiss-prot、trembl、蛋白质信息资源(proteininformationresource)、蛋白质数据银行(proteindatabank)、ensembl和interpro等数据库中，和/或可以使用诸如signalp(petersen等人，2011naturemethods8：785-786)或signal-blast(frank和sippl，2008bioinformatics24：2172-2176)之类的氨基酸序列分析工具识别/预测。标记和缀合物在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子另外包含可检测部分或化学部分。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含可检测的部分，例如荧光标记、磷光标记、发光标记、免疫可检测标记(例如表位标记)、放射性标记、化学、核酸或酶标记。所述抗原结合分子可以被可检测部分共价或非共价标记。荧光标记包括例如荧光素、若丹明、别藻蓝蛋白、曙红和ndb、稀土的绿色荧光蛋白(gfp)螯合物(例如铕(eu)、铽(tb)和钐(sm))、四甲基若丹明、德克萨斯红、4-甲基伞形酮、7-氨基-4-甲基香豆素、cy3和cy5。放射性标记物包括放射性同位素诸如碘123、碘125、碘126、碘131、碘133、溴77、锝99m、indium111、铟113m、镓67、镓68、钌95、钌97、钌103、钌105、汞207、汞203、铼99m、铼101、铼105、钪47、碲121m、碲122m、碲125m、铥165、铥167、铥168、铜67、氟18、钇90、钯100、铋217和锑211。发光标记包括放射性发光、化学发光(例如a啶酯、鲁米诺、异鲁米诺)和生物发光标记。免疫可检测的标记包括半抗原、肽/多肽、抗体、受体和配体，例如生物素、抗生物素蛋白、链霉亲和素或洋地黄毒苷。核酸标记包括适配子。酶标记包括例如过氧化物酶、碱性磷酸酶、葡萄糖氧化酶、β-半乳糖苷酶和萤光素酶。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子与化学部分缀合。所述化学部分可以是用于提供治疗效果的部分。抗体-药物缀合物在parslow等人，biomedicines.2016年9月；4(3)：14中综述。在一些实施方式中，所述化学部分可以是药物部分(例如细胞毒性剂)。在一些实施方式中，所述药物部分可以是化学治疗剂。在一些实施方式中，所述药物部分选自卡奇霉素、dm1、dm4、单甲基奥他汀e(mmae)、单甲基奥他汀f(mmaf)、sn-38、阿霉素、杜卡霉素、d6.5和pbd。抗原结合分子的功能特性本文所述的抗原结合分子可以通过参考某些功能特性来表征。在一些实施方式中，本文所述的抗原结合分子可具有以下一种或多种特性：a)与il-11rα(例如人il-11和/或小鼠il-11rα)的特异性结合；b)以ec50＝小于1000ng/ml的结合亲和力与il-11rα(例如人il-11rα)结合，例如通过elisa测定；c)抑制il-11rα和il-11之间的相互作用；d)抑制il-11rα与gp130之间的相互作用；e)抑制il-11rα：gp130受体复合物与il-11之间的相互作用；f)抑制il-11：il-11rα复合物与gp130之间的相互作用；g)抑制il-11/il-11r信号传导；h)抑制il-11介导的信号传导；i)抑制由il-11与il-11rα：gp130受体复合物结合介导的信号传导；j)抑制由il-11：il-11rα复合物与gp130的结合介导的信号转导(即il-11反式信号转导)；k)抑制成纤维细胞增殖；l)抑制成纤维细胞产生肌成纤维细胞；m)从成纤维细胞生成肌成纤维细胞的逆转/消退；n)抑制星形细胞，例如肝或胰腺星状细胞产生肌成纤维细胞；o)从星形细胞，例如肝或胰腺星状细胞生成肌成纤维细胞的逆转/消退；p)抑制成纤维细胞、星形细胞或肌成纤维细胞的迁移和/或侵袭行为(即抑制迁移和/或侵袭)；q)抑制器官中免疫细胞的存在；r)抑制由il-11/il-11r信号传导介导的病理过程；s)抑制纤维化；t)纤维化的逆转/消退；u)抑制在，例如用促纤维化因子刺激后，胶原、纤连蛋白、骨膜素、il-6、il-11、αsma(acta2)、timp1、mmp2、tnfα、ccl2中的一种或多种在成纤维细胞或星状细胞中的基因或蛋白表达；v)抑制成纤维细胞或星形细胞的细胞外基质产生；w)抑制癌细胞的增殖和/或存活；x)在体内抑制癌症的发展和/或进展；y)抑制肿瘤生长；z)杀伤表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞。本文的“抑制”是指相对于对照条件的减少、降低或减弱。例如，抗原结合分子对某过程的抑制是指在没有该抗原结合分子存在下和/或在有适当的对照抗原结合分子的存在下，该过程的减少、降低或减弱范围/程度。抑制在本文中也可以称为中和或拮抗作用。即，能够抑制某功能或过程(例如，由il-11rα或含il-11rα的复合物介导的相互作用，信号传导或其他活性)的il-11rα结合性抗原结合分子可以称为相关功能或过程的“中和”或“拮抗”性抗原结合分子。例如，能够抑制il-11介导的信号传导的抗原结合分子可以称为能够中和il-11介导的信号传导的抗原结合分子，或者可以称为il-11介导的信号传导的拮抗剂。技术人员能够为给定的测定方法确定合适的对照条件。例如，对照抗原结合分子可以是针对某靶蛋白的抗原结合分子，已知该靶蛋白不具有该测定中所研究的性质所涉及的作用。对照抗原结合分子可以是所分析的抗il-11rα抗原结合分子相同的同种型，例如具有相同的恒定区。本文所述的抗原结合分子优选地显示出对il-11rα的特异性结合。如本文所用，“特异性结合”是指对抗原具有选择性的结合，并且可以与对非靶标抗原的非特异性结合区分开。相比于结合其他非靶分子，特异性结合靶分子的抗原结合分子优选结合靶分子的亲和力更大和/或持续时间更长。在一些实施方式中，本发明的抗体/片段与il-11rα的结合亲和力可以大于与il-6受体家族的一个或多个成员。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子与il-11rα的结合亲和力大于与il-6rα、白血病抑制因子受体(lifr)、制瘤素m受体(osmr)和睫状神经营养因子受体α(cntfrα)中一种或多种的结合。在一些实施方式中，通过破坏il-11-介导的顺式信号传导但不破坏il-11-介导的反式信号传导，来实现il-11-介导的信号传导的抑制，例如通过抑制涉及膜结合il-11rα的gp130介导的顺式复合物实现对il-11-介导的信号传导的抑制。在一些实施方式中，通过破坏il-11-介导的反式信号转导，但不破坏il-11-介导的顺式信号转导来实现对il-11-介导的信号转导的抑制，即通过抑制gp130介导的反式信号转导复合物，例如与可溶性il-11rα结合的il-11或与可溶性il-6r结合的il-6来实现对il-11-介导的信号转导的抑制。在一些实施方式中，通过破坏il-11-介导的顺式信号传导和il-11-介导的反式信号传导来实现对il-11-介导的信号传导的抑制。给定多肽与给定分子特异性结合的能力可以根据本领域已知的方法通过分析来确定，例如通过elisa、表面等离振子共振(spr；参见例如hearty等，methodsmolbiol(2012)907：411-442)、生物层干涉术(参见例如lad等人，(2015)jbiomolscreen20(4)：498-507)、流式细胞术或通过放射性标记的抗原结合测定(ria)酶联免疫吸附法。通过这种分析，可以测量和定量与给定分子的结合情况。在一些实施方式中，所述结合可以是在给定测定中检测到的应答。在一些实施方式中，抗原结合分子与非靶标分子的结合程度小于例如通过elisa、spr、生物层干涉或ria所测的抗体与靶标分子的结合程度的约10％。或者，结合特异性可以反映为结合亲和力，其中抗原结合分子结合il-11rα的解离常数(kd)大于抗原结合分子对非靶标分子的kd至少0.1个数量级(即0.1×10n，其中n为代表数量级的整数)。这可以任选地是至少0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5或2.0之一。在一些实施方式中，抗原结合分子显示出与人il-11rα的结合。在一些实施方式中，抗原结合分子显示出与小鼠il-11rα的结合。在一些实施方式中，抗原结合分子显示出与人il-11rα和小鼠il-11rα的结合。即，在一些实施方式中，抗原结合分子对人il-11rα和小鼠il-11rα具有交叉反应性。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子显示与非人灵长类动物的il-11rα的交叉反应性。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子结合il-11rα的kd为5μm或更小，优选地≤1μm、≤500nm，≤100nm，≤75nm，≤50nm，≤40nm，≤30nm，≤20nm，≤15nm，≤12.5nm，≤10nm，≤9nm，≤8nm，≤7nm，≤6nm，≤5nm，≤4nm，≤3nm，≤2nm，≤1nm，≤500pm之一。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子结合il-11rα(例如，人il-11rα)的kd为≤20nm、≤15nm、≤12.5nm、≤10nm、≤9nm、≤8nm、≤7nm或≤6nm，例如通过spr分析测定到的。在一些实施方式中，所述抗原结合分子结合il-11rα的kd为≥1nm且≤20nm，例如≥1nm且≤15nm，或≥1nm且≤10nm。在一些实施方式中，所述抗原结合分子结合il-11rα的kd为≥5nm且≤20nm，例如≥5nm且≤15nm，或≥5nm且≤10nm。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子结合il-11rα的结合亲和力(例如，elisa测定的)ec50＝1000ng/ml或较低，优选≤900ng/ml、≤800ng/ml、≤700ng/ml、≤600ng/ml、≤500ng/ml、≤400ng/ml、≤300ng/ml、≤200ng/ml、≤100ng/ml、≤90ng/ml、≤80ng/ml、≤70ng/ml、≤60ng/ml、≤50ng/ml、≤40ng/ml、≤30ng/ml、≤20ng/ml、≤15ng/ml、≤10ng/ml、≤7.5ng/ml、≤5ng/ml、≤2.5ng/ml或≤1ng/ml之一。抗原结合分子与il-11rα的结合亲和力可以通过elisa测定体外分析。合适的测定法在本领域中是众所周知的，并且可以由技术人员进行，例如《抗体工程改造》(antibodyengineering)，第1卷，(第2版)，springer方案，springer(2010)，第五部分，第657-665页。例如，可以根据本文实验实施例中描述的方法分析抗原结合分子与il-11rα结合的亲和力。抗原结合分子抑制两种蛋白之间相互作用的能力可以通过，例如分析在有抗原结合分子存在下，或将一种或两种相互作用伴侣与抗原结合分子温育后的相互作用来确定。确定给定的抗原结合分子是否能够抑制两个相互作用伴侣之间相互作用的合适测定法的一个例子是竞争elisa测定法。与没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下下)达到相互作用的水平相比，可以通过观察有抗原结合分子存在下，或将相互作用伴侣之一或二者与抗原结合分子温育后相互作用伴侣之间相互作用水平的降低/减少来鉴定能够抑制相互作用(例如，il-11rα和il-11之间，或il-11rα和gp130之间，或il-11rα：gp130和il-11之间，或il-11：il-11rα和gp130之间)的抗原结合分子。合适的分析可以在体外进行，例如利用重组相互作用伴侣或使用表达相互作用伴侣的细胞。表达相互作用伴侣的细胞可能是内源性的，也可能是通过引入细胞的核酸来表达。为了这种测定的目的，可以将相互作用伴侣和/或抗原结合分子之一或两者标记或与可检测实体联用，以检测和/或测量相互作用的水平。抗原结合分子抑制两个结合伴侣之间相互作用的能力也可以通过分析这种相互作用的下游功能性后果来确定，例如受体信号传导。例如，il-11rα：gp130和il-11之间或il-11：il-11rα和gp130之间相互作用的下游功能后果可能包括成纤维细胞增殖、成纤维细胞生成肌成纤维细胞或一种或多种以下基因或蛋白表达：胶原蛋白、纤连蛋白、骨膜素、il-、il-11、αsma、timp1、mmp2。本公开的成纤维细胞可以源自任何组织，包括肝、肺、肾、心脏、血管、眼、皮肤、胰腺、脾、肠(例如大或小肠)、脑和骨髓。在具体的实施方式中，为分析抗原结合分子，所述成纤维细胞可以是心脏成纤维细胞(例如心房成纤维细胞)、皮肤成纤维细胞、肺成纤维细胞、肾成纤维细胞或肝成纤维细胞。成纤维细胞的特征可以在于col1a、acta2、脯氨酰4-羟化酶、mas516和fsp1中一种或多种的基因或蛋白表达。基因表达可以通过本领域技术人员已知的多种手段来测量，例如通过定量实时pcr(qrt-pcr)或基于报告基因的方法测量mrna的水平。类似地，可以通过本领域众所周知的各种方法来测量蛋白质表达，例如基于抗体的方法，蛋白质印迹、免疫组织化学、免疫细胞化学、流式细胞术、elis、，elispot或基于报告基因的方法。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子可以抑制一种或多种纤维化标记物的蛋白表达，例如以下一种或多种的蛋白表达：胶原、纤连蛋白、骨膜素、il-6、il-11、αsma、timp1、mmp2。抗原结合分子抑制il-11rα：gp130和il-11之间相互作用的能力可以通过，例如用tgfβ1刺激成纤维细胞，在有抗原结合分子存在下孵育细胞并在一段确定的时间后，分析具有αsma阳性表型的细胞的比例来分析。在此类例子中，与没有抗原结合分子存在下(或在有合适的对照抗原结合分子存在下)或在有合适的对照抗原结合分子的存在下用tgfβ1处理细胞的阳性对照条件相比，通过观察具有αsma阳性表型的细胞比例较低来鉴定il-11rα：gp130和il-11之间的相互作用的抑制作用。此类测定也适用于分析抗原结合分子抑制il-11介导的信号传导的能力。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将il-11rα和il-11之间的相互作用抑制到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，il-11rα和il-11之间的相互作用水平的不到100％，例如以下之一：99％或更低、95％或更低、90％或更低、85％或更低、80％或更低、75％或更低、70％或更低、65％或更低、60％或更低、55％或更低、50％或更低、45％或更低、40％或更低、35％或更低、30％或更低、25％或更低、20％或更低、15％或更低、10％或更低、5％或更低、或1％或更低。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将il-11rα和il-11之间的相互作用抑制到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，il-11rα和il-11之间的相互作用水平的不到1倍，例如以下之一：≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将il-11rα和gp130之间的相互作用抑制到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，il-11rα和gp130之间的相互作用水平的不到100％，例如以下之一：99％或更低、95％或更低、90％或更低、85％或更低、80％或更低、75％或更低、70％或更低、65％或更低、60％或更低、55％或更低、50％或更低、45％或更低、40％或更低、35％或更低、30％或更低、25％或更低、20％或更低、15％或更低、10％或更低、5％或更低、或1％或更低。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将il-11rα和gp130之间的相互作用抑制到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，il-11rα和gp130之间的相互作用水平的不到1倍，例如以下之一：≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将il-11rα:gp130和il-11之间的相互作用抑制到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，il-11rα:gp130和il-11之间的相互作用水平的不到100％，例如以下之一：99％或更低、95％或更低、90％或更低、85％或更低、80％或更低、75％或更低、70％或更低、65％或更低、60％或更低、55％或更低、50％或更低、45％或更低、40％或更低、35％或更低、30％或更低、25％或更低、20％或更低、15％或更低、10％或更低、5％或更低、或1％或更低。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将il-11rα:gp130和il-11之间的相互作用抑制到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，il-11rα:gp130和il-11之间的相互作用水平的不到1倍，例如以下之一：≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将il-11:il-11rα复合物和gp130之间的相互作用抑制到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，il-11:il-11rα复合物和gp130之间的相互作用水平的不到100％，例如以下之一：99％或更低、95％或更低、90％或更低、85％或更低、80％或更低、75％或更低、70％或更低、65％或更低、60％或更低、55％或更低、50％或更低、45％或更低、40％或更低、35％或更低、30％或更低、25％或更低、20％或更低、15％或更低、10％或更低、5％或更低、或1％或更低。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够将il-11:il-11rα复合物和gp130之间的相互作用抑制到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，il-11:il-11rα复合物和gp130之间的相互作用水平的不到1倍，例如以下之一：≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍。还可以采用3h-胸苷掺入和/或ba/f3细胞增殖测定，例如在curtis等.blood,1997,90(11)和karpovich等.mol.hum.reprod.20039(2):75-80中描述的那些来分析il-11介导的信号传导的抑制作用。ba/f3细胞共表达il-11rα和gp130。如本文所用，il-11介导的信号转导和/或由il-11介导的信号转导介导的过程包括由il-11或il-11rα的片段和包含il-11，il-11rα或其片段的多肽复合物介导的信号转导。il-11介导的信号传导可以是人il-11或il-11rα和/或小鼠il-11或il-11rα介导的信号传导。il-11或包含il-11的复合物与il-11或所述复合物结合的受体结合后，可能发生il-11介导的信号传导。在一些实施方式中，本发明的抗体和片段能够抑制il-11、il-11rα或含有il-11或il-11rα的复合物的生物学活性。在一些实施方式中，所述抗体/片段在对于结合il-11或gp130至关重要的区域中结合il-11rα，藉此破坏结合和/或il-11介导的信号传导。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子是一种或多种信号传导通路的拮抗剂，所述通路经由包含il-11rα和/或gp130，例如il-11rα:gp130的受体的信号传导活化。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够抑制经由一种或多种包含il-11rα和/或gp130，例如il-11rα:gp130的受体复合物的信号传导。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将il-11介导的信号传导抑制到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，il-11介导的信号传导水平的不到100％，例如以下之一：99％或更低、95％或更低、90％或更低、85％或更低、80％或更低、75％或更低、70％或更低、65％或更低、60％或更低、55％或更低、50％或更低、45％或更低、40％或更低、35％或更低、30％或更低、25％或更低、20％或更低、15％或更低、10％或更低、5％或更低、或1％或更低。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够将il-11介导的信号传导降低到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，il-11介导的信号传导水平的不到1倍，例如以下之一：≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍。在一些实施方式中，il-11介导的信号传导是il-11与il-11rα:gp130受体结合介导的信号传导。此类信号传导可以通过，例如用il-11处理表达il-11rα和gp130的细胞，或刺激表达il-11rα和gp130的细胞中的il-11产生来分析。可以通过，例如在有人il-11和il-11结合剂存在下培养表达il-11rα和gp130的ba/f3细胞，并检测3h-胸腺掺入dna的情况来测定抗原结合分子抑制il-11介导的信号传导的ic50。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子在此类测定中可表现出10μg/ml或更低，优选以下之一的ic50：≤5μg/ml、≤4μg/ml、≤3.5μg/ml、≤3μg/ml、≤2μg/ml、≤1μg/ml、≤0.9μg/ml、≤0.8μg/ml、≤0.7μg/ml、≤0.6μg/ml或≤0.5μg/ml。在一些实施方式中，il-11介导的信号传导可以是il-11:il-11rα复合物与gp130结合介导的信号传导。在一些实施方式中，il-11:il-11rα复合物可以是可溶性的，例如il-11rα的胞外域和il-11的复合物，或可溶性il-11rα同种型/片段和il-11的复合物。在一些实施方式中，可溶性il-11rα是il-11rα的可溶性(分泌的)同种型，或是细胞膜结合性il-11rα的胞外域的蛋白水解切割的释放产物。结合il-11rα的il-11与gp130结合介导的il-11介导的信号传导在本文称为“il-11反式信号传导”。在一些实施方式中，il-11:il-11rα复合物可以是结合细胞的，例如结合细胞膜的il-11rα和il-11的复合物。可以通过用il-11:il-11rα复合物处理表达gp130的细胞来分析il-11:il-11rα复合物与gp130结合介导的信号传导，所述复合物是，例如包含经肽接头连接于il-11rα的胞外域的il-11的重组融合蛋白(例如本文所述的超级il-11)。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制il-11:il-11rα复合物与gp130结合介导的信号传导，还能够抑制il-11与il-11rα:gp130受体的结合介导的信号传导。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够抑制成纤维细胞增殖。可以通过分析一段时期的细胞分裂来测定成纤维细胞的增殖。可以通过，例如体外分析3h-胸腺的掺入情况或通过cfse稀释测定(例如fulcher和wong,immunolcellbiol(1999)77(6):559-564所述，通过引用全文纳入本文)来分析给定的成纤维细胞群的细胞分裂。还可以通过合适的测定分析5-乙炔基-2’-脱氧尿苷(edu)的掺入来鉴定增殖细胞(例如增殖成纤维细胞)，例如buck等.,biotechniques.2008年6月；44(7):927-9,以及sali和mitchison,pnasusa2008年2月19；105(7):2415–2420中所述，二者通过引用全文纳入本文。本公开的成纤维细胞可以源自任何组织，包括肝、肺、肾、心脏、血管、眼、皮肤、胰腺、脾、肠(例如大或小肠)、脑和骨髓。在具体的实施方式中，为分析抗原结合分子，所述成纤维细胞可以是心脏成纤维细胞(例如心房成纤维细胞)、皮肤成纤维细胞、肺成纤维细胞、肾成纤维细胞或肝成纤维细胞。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将成纤维细胞增殖抑制到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，成纤维细胞增殖水平的不到100％，例如以下之一：99％或更低、95％或更低、90％或更低、85％或更低、80％或更低、75％或更低、70％或更低、65％或更低、60％或更低、55％或更低、50％或更低、45％或更低、40％或更低、35％或更低、30％或更低、25％或更低、20％或更低、15％或更低、10％或更低、5％或更低、或1％或更低。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够将成纤维细胞增殖降低到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，成纤维细胞增殖水平的不到1倍，例如以下之一：≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制il-11/il-11r信号传导介导的病理学过程，例如用纤维化因子(例如tgfβ1)刺激后。il-11/il-11r信号传导介导的病理学过程包括纤维化，可以在体外或体内评估。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制纤维化。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够逆转纤维化或使之消退。在一些实施方式中，纤维化是已有的或是严重的纤维化。如本文所用，抑制纤维化是指抗原结合分子减少、抑制或预防纤维化发展的能力。在一些实施方式中，纤维化的抑制是指，例如防止纤维化发展的预防作用。在一些实施方式中，纤维化的抑制是指，例如防止现有的早期或晚期纤维化发展或发展到更晚期的治疗效果。如本文所用，纤维化的逆转或消退是指抗原结合分子将纤维化状态从较晚期的状态改善为非晚期的状态或减轻纤维化本身或其症状的严重性的能力。纤维化的逆转可能与纤维化状态的改善有关。在本文的实验实施例中，通过例如使用operetta高含量成像系统测量acta2+ve细胞的数量或百分比，通过评估羟脯氨酸含量来测量细胞或器官胶原含量，通过蛋白质印迹测量erk活化/磷酸化，和/或通过定量pcr测量炎症标记物，例如tnfα和ccl2或纤维化标记物，例如tgfβ1、αsma(acta2)、timp1、col1a1、col1a2或col3a1的表达水平来分析纤维化的抑制、逆转或消退。在诸如肝脏等组织中，通过例如测定甘油三酯含量和血清alt水平来分析纤维化的抑制、逆转或消退。纤维化可以是特定组织或数个组织，例如肝、肺、肾、心脏、血管、眼睛、皮肤、胰腺、脾脏、肠(例如大肠或小肠)、脑或骨髓的纤维化。纤维化可以通过本领域技术人员众所周知的手段来测量，例如通过分析给定的一种或多种组织中一种或多种肌成纤维细胞标志物的基因或蛋白表达和/或一种或多种纤维化标志物的基因或蛋白表达。肌成纤维细胞标志物可包括一种或多种增加的αsma、波形蛋白、帕拉丁(palladin)、丝切蛋白或结蛋白。纤维化的标志物包括胶原蛋白、纤连蛋白、骨膜素、il-6、il-11、αsma、timp1和mmp2，胞外基质成分、肌成纤维细胞数量/比例和器官重量水平升高。纤维化的抑制/逆转/消退可以在体外或体内测量。例如，可以通过用纤维蛋白原刺激物处理源自该组织的成纤维细胞，然后分析抗体是否可以减少或逆转由成纤维细胞产生的肌成纤维细胞(或例如其它一些纤维化标记)来体外分析抗原结合分子是否能够抑制/逆转/消退给定组织中的纤维化。抗原结合分子是否能够抑制/逆转/消退纤维化可以在体内进行分析，例如通过将抗原结合分子施用于受试者(例如已经暴露于纤维化刺激物的受试者)并分析组织的一种或多种纤维化标记物。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将纤维化抑制/逆转/消退到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，纤维化水平的不到100％，例如以下之一：99％或更低、95％或更低、90％或更低、85％或更低、80％或更低、75％或更低、70％或更低、65％或更低、60％或更低、55％或更低、50％或更低、45％或更低、40％或更低、35％或更低、30％或更低、25％或更低、20％或更低、15％或更低、10％或更低、5％或更低、或1％或更低。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够将纤维化抑制/逆转/消退到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，纤维化水平的不到1倍，例如以下之一：≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制从成纤维细胞或星形细胞(例如肝或胰腺星细胞)产生肌成纤维细胞，例如成纤维细胞或星形细胞暴露于纤维化因子后。可以通过分析肌成纤维细胞标记物来研究由成纤维细胞或星形细胞产生的肌成纤维细胞。本公开的促纤维化因子可以是，例如tgfβ1、il-11、il-13、pdgf、et-1、抑瘤素m(osm)或ang2(angii)。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制纤维化因子活化成纤维细胞或星形细胞。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够促进星形细胞衰老。可以通过检测诸如p16、p21和p53等衰老标记物的表达来测量衰老。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够抑制胶原、纤连蛋白、骨膜素、il-6、il-11、αsma、timp1、mmp2、tnfα、ccl2中的一种或多种在成纤维细胞、星形细胞或成纤维细胞/星形细胞衍生的细胞(例如肌成纤维细胞)中的基因或蛋白表达，例如用促纤维化因子刺激后。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够抑制一种或多种胞外基质组分在成纤维细胞或成纤维细胞衍生的细胞(例如肌成纤维细胞)中的基因或蛋白表达，例如用促纤维化因子刺激后。在本文的实验实例中，使用operetta高含量成像系统测量αsma蛋白表达水平来分析用tgfβ1刺激成纤维细胞之后，由成纤维细胞或星形细胞产生的肌成纤维细胞。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制成纤维细胞或星形细胞产生肌成纤维细胞到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，成纤维细胞或星形细胞产生肌成纤维细胞水平的不到100％，例如以下之一：99％或更低、95％或更低、90％或更低、85％或更低、80％或更低、75％或更低、70％或更低、65％或更低、60％或更低、55％或更低、50％或更低、45％或更低、40％或更低、35％或更低、30％或更低、25％或更低、20％或更低、15％或更低、10％或更低、5％或更低、或1％或更低。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够抑制成纤维细胞或星形细胞产生肌成纤维细胞到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，成纤维细胞或星形细胞产生肌成纤维细胞水平的不到1倍，例如以下之一：≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制胶原蛋白、纤连蛋白、骨膜素、il-6、il-11、αsma、timp1、mmp2、tnfα、ccl2中的一种或多种在成纤维细胞、星形细胞或肌成纤维细胞中的基因或蛋白表达，例如用促纤维化因子(例如tgfβ1)刺激后。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将基因或蛋白表达抑制到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，基因或蛋白表达水平的不到100％，例如以下之一：99％或更低、95％或更低、90％或更低、85％或更低、80％或更低、75％或更低、70％或更低、65％或更低、60％或更低、55％或更低、50％或更低、45％或更低、40％或更低、35％或更低、30％或更低、25％或更低、20％或更低、15％或更低、10％或更低、5％或更低、或1％或更低。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够将基因或蛋白表达减少到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，基因或蛋白表达水平的不到1倍，例如以下之一：≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制由成纤维细胞或星形细胞(例如星形胶质细胞)产生胞外基质，例如用促纤维化因子(例如tgfβ1)刺激后。胞外基质的产生可以通过，例如测量胞外基质成分的水平来评估。本发明的胞外基质组分包括，例如蛋白聚糖、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、硫酸角质素、透明质酸、胶原蛋白、骨膜素、纤连蛋白、玻连蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、尼多根、明胶和聚集蛋白聚糖。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制成纤维细胞、星形细胞和/或肌成纤维细胞分泌胶原蛋白。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将成纤维细胞或星形细胞产生的胞外基质抑制到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，成纤维细胞或星形细胞产生的胞外基质水平的不到100％，例如以下之一：99％或更低、95％或更低、90％或更低、85％或更低、80％或更低、75％或更低、70％或更低、65％或更低、60％或更低、55％或更低、50％或更低、45％或更低、40％或更低、35％或更低、30％或更低、25％或更低、20％或更低、15％或更低、10％或更低、5％或更低、或1％或更低。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够将成纤维细胞或星形细胞产生的胞外基质减少到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，成纤维细胞或星形细胞产生的胞外基质水平的不到1倍，例如以下之一：≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够上调参与脂肪形成和/或β-氧化的一种或多种基因/蛋白在肝细胞中的基因或蛋白质表达。这样的基因/蛋白可以是，例如acox1(酰基辅酶a氧化酶1)、scd1(硬脂酰coa去饱和酶1)、fasn(脂肪酸合酶)或srebf1(固醇调节元件结合蛋白1)。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将基因或蛋白表达上调到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，基因或蛋白表达水平的高于1倍，例如以下之一：≥1.01倍、≥1.05倍、≥1.1倍、≥1.15倍、≥1.2倍、≥1.25倍、≥1.3倍、≥1.35倍、≥1.4倍、≥1.45倍、≥1.5倍、≥1.55倍、≥1.6倍、≥1.65倍、≥1.7倍、≥1.75倍、≥1.8倍、≥1.85倍、≥1.9倍、≥1.95倍、≥2倍、≥2.5倍、≥3倍、≥3.5倍、≥4倍、≥4.5倍、≥5倍、≥6倍、≥7倍、≥8倍、≥9倍或≥10倍。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制成纤维细胞、星形细胞或肌成纤维细胞的迁移和/或侵袭行为，即抑制迁移和/或侵袭。此类细胞的迁移和侵袭在纤维化的病理中可能至关重要。细胞的迁移可以利用，例如聚碳酸酯膜和侵入性刺激物，如tgfβ1或ccl2评估。可以采用，例如boyden室侵袭试验或ecm涂层基质胶检测细胞的侵袭。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将成纤维细胞、星形细胞或肌成纤维细胞的迁移和/或侵袭抑制到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，迁移和/或侵袭水平的不到100％，例如以下之一：99％或更低、95％或更低、90％或更低、85％或更低、80％或更低、75％或更低、70％或更低、65％或更低、60％或更低、55％或更低、50％或更低、45％或更低、40％或更低、35％或更低、30％或更低、25％或更低、20％或更低、15％或更低、10％或更低、5％或更低、或1％或更低。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够将迁移和/或侵袭减少到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，迁移和/或侵袭水平的不到1倍，例如以下之一：≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制器官中免疫细胞的存在。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够减少器官中免疫细胞的数量。器官可以是易患或罹患纤维化的器官，例如肝脏或肾脏。免疫细胞可以是cd45+细胞，例如cd3+cd4+t细胞、cd3+cd8+t细胞、b淋巴细胞、粒细胞和单核细胞。免疫细胞可以表达鼠单核细胞标记物lyc6。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将器官中的免疫细胞数量减少到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，器官中的免疫细胞数量的不到100％，例如以下之一：99％或更低、95％或更低、90％或更低、85％或更低、80％或更低、75％或更低、70％或更低、65％或更低、60％或更低、55％或更低、50％或更低、45％或更低、40％或更低、35％或更低、30％或更低、25％或更低、20％或更低、15％或更低、10％或更低、5％或更低、或1％或更低。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够将器官中的免疫细胞数量减少到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，器官中的免疫细胞数量的不到1倍，例如以下之一：≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制癌症细胞的增殖和/或存活。技术人员能够测定抗原结合分子释放能够抑制癌症细胞的增殖和/或存活，例如通过分析该抗原结合分子对癌症细胞的作用。例如，可以如本文所述检测细胞的增殖，例如通过3h胸腺掺入或cfse稀释测定。可以通过在用该抗原结合分子处理后，检测细胞的细胞活力/细胞死亡标志物来分析细胞存活情况。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将癌症细胞的增殖和/或存活抑制到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，癌症细胞的增殖和/或存活水平的不到100％，例如以下之一：99％或更低、95％或更低、90％或更低、85％或更低、80％或更低、75％或更低、70％或更低、65％或更低、60％或更低、55％或更低、50％或更低、45％或更低、40％或更低、35％或更低、30％或更低、25％或更低、20％或更低、15％或更低、10％或更低、5％或更低、或1％或更低。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够将癌症细胞的增殖和/或存活减少到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，癌症细胞的增殖和/或存活水平的不到1倍，例如以下之一：≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子在体内抑制癌症的发展和/或进展。在一些实施方式中，所述抗原结合分子引起癌细胞的杀伤，例如通过效应免疫细胞。在一些实施方式中，所述抗原结合分子引起体内癌细胞数量的减少，例如与适当的对照条件相比。在一些实施方式中，所述抗原结合分子抑制肿瘤生长，例如通过测量随时间变化的肿瘤大小/体积所测定的。可以在合适的体内模型中分析本发明的抗原结合分子抑制癌症发展和/或进展的能力。所述癌症可以是在病理上涉及il-11介导的信号传导和/或表达/包含il-11rα的细胞或包含il-11rα的复合物的细胞的癌症。此类癌症包括在xu等.,cancerlett.(2016)373(2):156-63和johnstone等.,cytokine&growthreviews(2015)26(5):489-498描述的，二者通过引用全文纳入本文。在一些实施方式中，施用本发明的抗原结合分子可引起以下一种或多种：抑制癌症的发展/进程、延迟/预防癌症的发作、减少/延迟/预防肿瘤生长、减少/延迟/预防转移、减少癌症症状的严重程度、减少癌细胞数量、减少肿瘤大小/体积和/或增加生存(例如无进展生存)，例如在适当的癌症体内模型中测定的。在一些实施方式中，与单独施用化学治疗剂相比，当与化疗剂例如联用时，例如分别、同时或顺序使用时，本发明的抗原结合分子提供加和作用。加和作用可以是本文所述的任何作用，例如减少il-11信号传导、抑制癌症的发展/进程和/或抑制肿瘤生长。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将肿瘤生长抑制到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，肿瘤生长水平的不到100％，例如以下之一：99％或更低、95％或更低、90％或更低、85％或更低、80％或更低、75％或更低、70％或更低、65％或更低、60％或更低、55％或更低、50％或更低、45％或更低、40％或更低、35％或更低、30％或更低、25％或更低、20％或更低、15％或更低、10％或更低、5％或更低、或1％或更低。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够将肿瘤生长减少到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，肿瘤生长水平的不到1倍，例如以下之一：≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够杀生表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞。可以通过抗原结合分子的效应子功能来增加表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞的杀伤作用。在一些实施方式中，其中抗原结合分子包含fc区，该抗原结合分子可以通过补体依赖性细胞毒性(cdc)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)和抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)中的一种或多种杀伤表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞。可以在合适的试验中，通过在有抗原结合分子存在下，或在表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞与抗原结合分子孵育后，与没有抗原结合分子存在下(或在有合适的对照抗原结合分子存在下)检测到的细胞杀伤水平相比，观察表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞的杀伤水平来鉴定能够杀伤表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞的抗原结合分子。cdc、adcc和adcp试验是技术人员熟知的。还可以通过在接触不同治疗条件后，检测表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的存活和/或非存活细胞的数量/比例来测定表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞的杀伤水平。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够将表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞的杀伤提高到没有抗原结合分子存在下(或在有适当的对照抗原结合分子存在下)，观察到的杀伤水平的高于1倍，例如以下之一：≥1.01倍、≥1.05倍、≥1.1倍、≥1.15倍、≥1.2倍、≥1.25倍、≥1.3倍、≥1.35倍、≥1.4倍、≥1.45倍、≥1.5倍、≥1.55倍、≥1.6倍、≥1.65倍、≥1.7倍、≥1.75倍、≥1.8倍、≥1.85倍、≥1.9倍、≥1.95倍、≥2倍、≥2.5倍、≥3倍、≥3.5倍、≥4倍、≥4.5倍、≥5倍、≥6倍、≥7倍、≥8倍、≥9倍或≥10倍。在一些实施方式中，在相当的试验中，本发明的抗原结合分子能够将表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞数量减少到没有抗原结合分子存在下温育后(或在有适当的对照抗原结合分子存在下温育后)，表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞数量的不到1倍，例如以下之一：≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍。可以利用能够检测细胞类型的抗体，通过例如流式细胞术分析来测定细胞数量和比例。在一些实施方式中，与能够结合il-11rα的参比抗体/其抗原结合片段相比，本发明的抗原结合分子具有一种或多种相似或改善的特性。在一些实施方式中，与能够结合il-11rα的参比抗体/其抗原结合片段相比，本发明的抗原结合分子表现出一种或多种以下特性：(i)结合il-11rα的特异性相似或更高(即与除il-11rα之外的il-6细胞因子受体家族的蛋白质具有相似或降低的交叉反应)；(ii)与il-11rα(例如人il-11rα和/或小鼠il-11rα)结合的亲和力相似或更高(例如通过elisa测定具有相似或更低的ec50；例如通过spr分析测定具有相似或更低的kd)；(iii)对il-11rα和il-11rα之间的相互作用具有相似或更大的抑制作用；(iv)对il-11rα和gp130之间的相互作用具有相似或更大的抑制作用；(v)对il-11rα:gp130受体复合物和il-11之间的相互作用具有相似或更大的抑制作用；(vi)对il-11:il-11rα复合物和gp130之间的相互作用具有相似或更大的抑制作用；(vii)对il-11/il-11r信号传导具有相似或更大的抑制作用；(viii)对il-11介导的信号传导具有相似或更大的抑制作用(例如，在合适的试验中，通过elisa测定到相似或更低的ic50)；(ix)对il-11与il-11rα:gp130受体复合物结合介导的信号传导具有相似或更大的抑制作用；(x)对il-11:il-11rα复合物与gp130结合介导的信号传导(即il-11反式信号传导)具有相似或更大的抑制作用；(xi)对成纤维细胞增殖具有相似或更大的抑制作用；(xii)对成纤维细胞产生肌成纤维细胞具有相似或更大的抑制作用；(xiii)对成纤维细胞产生肌成纤维细胞具有相似或更大的抑制逆转/消退作用；(xiv)对星形细胞，例如肝脏或胰腺星形细胞产生肌成纤维细胞具有相似或更大的抑制作用；(xv)对星形细胞，例如肝脏或胰腺星形细胞产生肌成纤维细胞具有相似或更大的逆转/消退作用；(xvi)对成纤维细胞、星形细胞或肌成纤维细胞的迁移和/或侵袭行为具有相似或更大的抑制作用(即抑制迁移或侵袭)；(xvii)对器官中免疫细胞的存在具有相似或更大的抑制作用；(xviii)对il-11/il-11r信号传导介导的病理学过程具有相似或更大的抑制作用；(xix)对纤维化具有相似或更大的抑制作用；(xx)对纤维化具有相似或更大的逆转/消退作用；(xxi)例如用促纤维化因子刺激后，对胶原蛋白、纤连蛋白、骨膜素、il-6、il-11、αsma(acta2)、timp1、mmp2、tnfα、ccl2中一种或多种在成纤维细胞中的基因或蛋白表达具有相似或更大的抑制作用；(xxii)对成纤维细胞或星形细胞产生胞外基质具有相似或更大的抑制作用；(xxiii)对癌症细胞的增殖和/或存活具有相似或更大的抑制作用；(xxvi)对体内癌症的发展和/或进展具有相似或更大的抑制作用；(xxv)对肿瘤熟知具有相似或更大的抑制作用；(xxvi)对表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞具有相似或更大的杀伤作用。在一些实施方式中，“更高的特异性”或“更高的亲和力”或“更大的抑制作用”或“更大的杀伤”分别是指在适当的试验中测定到，特异性、亲和力、抑制作用或杀伤的水平是能够结合il-11rα的参比抗体/其抗原结合片段表现出的水平的大于1倍，例如≥1.01倍、≥1.02倍、≥1.03倍、≥1.04倍、≥1.05倍、≥1.06倍、≥1.07倍、≥1.08倍、≥1.09倍、≥1.1倍、≥1.2倍、≥1.3倍、≥1.4倍、≥1.5倍、≥1.6倍、≥1.7倍、≥1.8倍、≥1.9倍、≥2倍、≥2.1倍、≥2.2倍、≥2.3倍、≥2.4倍、≥2.5倍、≥2.6倍、≥2.7倍、≥2.8倍、≥2.9倍、≥3倍、≥3.5倍、≥4倍、≥4.5倍、≥5倍、≥6倍、≥7倍、≥8倍、≥9倍、≥10倍、≥15倍、≥20倍、≥25倍、≥30倍、≥35倍、≥40倍、≥45倍、≥50倍、≥60倍、≥70倍、≥80倍、≥90倍、≥100倍、≥200倍、≥300倍、≥400倍、≥500倍、≥600倍、≥700倍、≥800倍、≥900倍、≥1000。在一些实施方式中，“相似的特异性”或“相似的亲和力”或“相似的抑制作用”或“相似的杀伤”分别是指在适当的试验中测定到，特异性、亲和力、抑制作用或杀伤的水平是能够结合il-11rα的参比抗体/其抗原结合片段表现出的水平的≥0.2倍且≤5倍，例如≥0.3倍且≤4倍、≥0.4倍且≤3倍、≥0.5倍且≤2倍、≥0.6倍且≤1.75倍、≥0.7倍且≤1.5倍、≥0.75倍且≤1.25倍、≥0.8倍且≤1.2倍、≥0.85倍且≤1.15倍、≥0.9倍且≤1.1倍、≥0.91倍且≤1.09倍、≥0.92倍且≤1.08倍、≥0.93倍且≤1.07倍、≥0.94倍且≤1.06倍、≥0.95倍且≤1.05倍、≥0.96倍且≤1.04倍、≥0.97倍且≤1.03倍、≥0.98倍且≤1.02倍、或≥0.99倍且≤1.01倍。在一些实施方式中，所述能够结合il-11rα的参比抗体/其抗原结合片段可包含抗-il-11rα抗体克隆bso-9a7的cdr。在一些实施方式中，所述能够结合il-11rα的参比抗体/其抗原结合片段可包含抗-il-11rα抗体克隆bso-9a7的vh和vl序列或由其构成。在一些实施方式中，所述能够结合il-11rα的参比抗体/其抗原结合片段可包含vh和vl，所述vh包含seqidno:7所示氨基酸序列或由其构成，所述vl包含seqidno:59所示氨基酸序列或由其构成。嵌合抗原受体(cars)本发明还提供了包含本发明的抗原结合分子或多肽的嵌合抗原受体(car)。car是提供抗原结合和t细胞激活功能的重组受体。例如，在dotti等，immunolrev(2014)257(1)中综述了car的结构和工程改造，其通过引用整体并入本文。car包含连接至细胞膜锚定区和信号传导区的抗原结合区。任选的铰链区可提供抗原结合区和细胞膜锚定区之间的分离，并可充当柔性接头。本发明的car包含抗原结合区，其包含本发明的抗原结合分子或由其组成，或包含本发明的多肽或由其组成。细胞膜锚定区位于car的抗原结合区和信号传导区之间，用于将car锚定到表达car的细胞的细胞膜上，其抗原结合区位于细胞外空间，和细胞内的信号传导区。在一些实施方式中，car包含细胞膜锚定区，所述细胞膜锚定区包含或由以下氨基酸序列组成：包含cd3-ζ、cd4、cd8或cd28之一的跨膜区氨基酸序列，或由其组成或由其衍生。如本文所用，“源自”参考氨基酸序列的区域包括与参考序列具有至少60％，例如至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。car的信号传导区可激活t细胞。car的信号传导区可以包含cd3-ζ的细胞内结构域的氨基酸序列，其提供基于免疫受体酪氨酸的激活基序(itam)，用于表达car的t细胞的磷酸化和激活。包含其他含itam的蛋白质(例如fcγri)序列的信号传导区也已在car中应用(haynes等，2001jimmunol166(1)：182-187)。car的信号传导区还可包含衍生自共刺激分子的信号传导区的共刺激序列，以促进表达car的t细胞在与靶蛋白结合后的活化。合适的共刺激分子包括cd28、ox40、4-1bb、icos和cd27。在某些情况下，car被设计为提供不同细胞内信号通路的协同刺激。例如，与cd28共刺激相关的信号传导优先激活磷脂酰肌醇3-激酶(p13k)途径，而4-1bb介导的信号传导则是通过tnf受体相关因子(traf)衔接蛋白。因此，car的信号传导区有时会包含源自一个以上共刺激分子的信号传导区的共刺激序列。在一些实施方式中，本发明的car包含一个或多个共刺激序列，其包含含有cd28、ox40、4-1bb、icos和cd27的一种或多种细胞内结构域的氨基酸序列或由其组成或由其衍生的氨基酸序列，或由其组成。任选的铰链区可以提供抗原结合结构域和跨膜结构域之间的分离，并且可以充当柔性接头。铰链区可以源自igg1。在一些实施方式中，本发明的car包含含有以下氨基酸序列或由其组成的铰链区，所述氨基酸序列含有igg1的铰链区的氨基酸序列或由其组成或由其衍生。还提供了包含本发明的car的细胞。本发明的car可以用于产生表达car的免疫细胞，例如car-t或car-nk细胞。可以在体外培养过程中将car改造为免疫细胞。可以采用任何合适的形式，例如scfv、scfab等提供本发明的car的抗原结合区。核酸和载体本发明提供了编码本发明的抗原结合分子、多肽或car的一种或多种核酸。在一些实施方式中，所述核酸是纯化的或分离的，例如来自其它核酸或天然存在的生物材料。在一些实施方式中，所述一种或多种核酸包含dna和/或rna或由其组成。本发明还提供了一种或多种载体，其包含本发明的一种或多种核酸。核苷酸序列可以包含在载体，例如表达载体中。如本文所用，“载体”是用作将外源核酸转移到细胞中的运载体的核酸分子。所述载体可以是用于在细胞中表达核酸的载体。这样的载体可以包括与编码要表达的序列的核苷酸序列可操作地连接的启动子序列。载体还可以包括终止密码子和表达增强子。本领域已知的任何合适的载体、启动子、增强子和终止密码子可用于自从本发明的载体表达肽或多肽。术语“可操作地连接”可以包括这样的情况，其中所选核苷酸序列和调节性核苷酸序列(例如启动子和/或增强子)以将核苷酸序列的表达置于调节序列影响或控制下的方式共价连接(从而形成表达盒)。因此，如果调节序列能够影响核酸序列的转录，则该调节序列可操作地连接至所选核酸序列。然后可以将所得的一种或多种转录本翻译成所需的一种或多种肽/多肽。合适的载体包括质粒、二元载体、dna载体、mrna载体、病毒载体(例如γ逆转录病毒载体(例如鼠白血病病毒(mlv)来源的载体)、慢病毒载体、腺病毒载体、腺伴随病毒载体、痘苗病毒载体和疱疹病毒载体)、基于转座子的载体和人工染色体(例如酵母人工染色体)。在一些实施方式中，所述载体可以是真核载体，例如包含在真核细胞中表达来自载体的蛋白质所必需的元素。在一些实施方式中，所述载体可以是哺乳动物载体，例如包含巨细胞病毒(cmv)或sv40启动子以驱动蛋白表达。本发明的抗原结合分子的组成多肽可以由多种核酸中的不同核酸，或由多种载体中的不同载体编码。包含/表达抗原结合分子和多肽的细胞本发明还提供了包含或表达本发明的抗原结合分子、多肽或car的细胞。还提供了一种细胞，其包含或表达本发明的一种核酸或多种核酸，一种载体或多种载体。所述细胞可以是真核细胞，例如哺乳动物细胞。所述哺乳动物可以是灵长类动物(恒河猴、食蟹猴、非人类灵长类动物或人类)或非人类哺乳动物(例如兔、豚鼠、大鼠、小鼠或其他啮齿动物(包括任何啮齿目的动物)、猫、狗、猪、绵羊、山羊、牛(包括母牛，例如奶牛，或牛目的任何动物)、马(包括马目的任何动物)、驴和非人类灵长类动物)。本发明还提供了一种产生包含本发明的一种或多种核酸或载体的细胞的方法，包括将本发明的一种核酸或多种核酸，一种载体或多种载体的引入细胞内。在一些实施方式中，将本发明的一种或多种分离的核酸或载体引入细胞包括转化、转染、电穿孔或转导(例如逆转录病毒转导)。本发明还提供了一种生产表达/包含本发明的抗原结合分子、多肽或car的细胞的方法，其包括将本发明的一种核酸或多种核酸，一种载体或多种载体引入细胞。在一些实施方式中，所述方法还包括在适合于细胞表达核酸或载体的条件下培养细胞。在一些实施方式中，所述方法是体外进行的。本发明还提供了通过本发明的方法获得或可获得的细胞。产生抗原结合分子和多肽本发明的抗原结合分子和多肽可以根据技术人员已知的多肽生产方法来制备。多肽可以通过化学合成制备，例如液相或固相合成。例如，可以使用例如chandrudu等，molecules(2013)，18：4373-4388中描述的方法合成肽/多肽，其通过引用整体并入本文。或者，可以通过重组表达产生抗原结合分子和多肽。适用于重组生产多肽的分子生物学技术是本领域众所周知的，例如green和sambrook在《分子克隆：实验室手册(第4版)，冷泉港出版社，2012年，以及在natmethods.(2008)；5(2)：135-146中所述，两者均通过引用整体并入本文。重组生产抗原结合分子的方法也描述在frenzel等，frontimmunol.(2013)；4：217以及kunert和reinhart，applmicrobiolbiotechnol.(2016)100：3451–3461，两者均通过引用整体并入本文。在某些情况下，本发明的抗原结合分子由多于一个的多肽链组成。在这种情况下，抗原结合分子的产生可包括不止一种多肽的转录和翻译，以及随后的多肽链缔合以形成抗原结合分子。对于本发明的重组生产，可以使用适合于表达多肽的任何细胞。所述细胞可以是原核生物或真核生物。在一些实施方式中，所述细胞是原核细胞，例如古细菌或细菌的细胞。在一些实施方式中，所述细菌可以是革兰氏阴性细菌，例如肠杆菌科的细菌，例如大肠杆菌。在一些实施方式中，所述细胞是真核细胞，例如酵母细胞、植物细胞、昆虫细胞或哺乳动物细，例如cho、hek(例如hek293)、hela或cos细胞。在一些实施方式中，所述细胞是瞬时或稳定表达多肽的cho细胞。在某些情况下，所述细胞不是原核细胞，因为某些原核细胞不允许与真核细胞相同的折叠或翻译后修饰。另外，在真核生物中可能有非常高的表达水平，并且使用适当的标签可以更容易地从真核生物中纯化蛋白质。也可以利用特异性质粒以增强蛋白质向培养基中分泌。在一些实施方式中，多肽可以通过无细胞蛋白质合成(cfps)，例如使用zemella等，chembiochem(2015)16(17)：2420-2431中所述的系统，其通过引用整体并入本文。生产可以涉及经修饰以表达感兴趣的一种或多种多肽的真核细胞的培养或发酵。所述培养或发酵可在配备有适当养分、空气/氧气和/或生长因子的生物反应器中进行。分泌的蛋白质可通过从细胞分离培养基/发酵液，提取蛋白质含量并分离单个蛋白以分离分泌的多肽来收集。培养、发酵和分离技术是本领域技术人员所熟知的，并且描述于例如green和sambrook，《分子克隆：实验室手册》(第4版；以上通过引用并入本文)。生物反应器包括一个或多个可以在其中培养细胞的容器。生物反应器中的培养可以连续进行，反应物连续流入反应器，培养细胞连续流出。或者，培养可以分批进行。生物反应器监测和控制环境条件，例如ph、氧气、进出容器的流速以及容器内的搅动，从而为培养的细胞提供最佳条件。培养表达一种或多种抗原结合分子/多肽的细胞后，可以分离感兴趣的一种或多种多肽。可以使用本领域已知的从细胞分离蛋白的任何合适方法。为了分离多肽，可能有必要将细胞与营养培养基分离。如果多肽是从细胞分泌的，则可以通过离心将细胞与含有分泌的目的多肽的培养基分离。如果感兴趣的多肽聚集在细胞内，则蛋白分离可包括离心以从细胞培养基中分离出细胞，用裂解缓冲液处理细胞沉淀，以及例如通过超声处理、快速冻融或渗透裂解来破坏细胞。然后可能需要从上清液或培养基中分离一种或多种感兴趣的多肽，所述上清液或培养基可以包含其它蛋白和非蛋白成分。从上清液或培养基中分离蛋白成分的常用方法是沉淀。不同溶解度的蛋白会在不同浓度的沉淀剂(例如硫酸铵)下沉淀。例如，在低浓度的沉淀剂下，提取水溶性蛋白。因此，通过添加不同浓度的增加的沉淀剂，可以区分具有不同溶解度的蛋白。随后可使用透析法从分离的蛋白中去除硫酸铵。区分不同蛋白的其它方法是本领域已知的，例如离子交换层析和大小层析。这些可以用作沉淀的替代，或者可以在沉淀之后进行。一旦从培养物中分离出一种或多种感兴趣的多肽，就可能需要或必须浓缩多肽。浓缩蛋白的许多方法是本领域已知的，例如超滤或冻干。组合物本发明还提供了包含本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸、表达载体和细胞的组合物。本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸、表达载体和细胞可以配制成用于临床用途的药物组合物或药物，并且可以包含药学上可接受的运载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。可以将组合物配制成用于局部、肠胃外、全身、腔内、静脉内、动脉内、肌内、鞘内、眼内、结膜内、肿瘤内、皮下、皮内、鞘内、口服或透皮给药途径，包括注射或输注。合适的制剂可以在无菌或等渗培养基中包含抗原结合分子。药物和药物组合物可以配制成包括凝胶在内的流体形式。可以配制流体制剂以通过注射或输注(例如经由导管)施用于人体或动物体的选定区域。在一些实施方式中，将所述组合物配制成用于注射或输注的制剂，例如进入血管或肿瘤。根据本文所述的发明，还提供了用于生产药学上有用的组合物的方法，这种生产方法可以包括一个或多个选自以下的步骤：生产如本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或其多种)或细胞；分离本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或其多种)或细胞；和/或将本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或其多种)或细胞与药学上可接受的运载体、佐剂、赋形剂或稀释剂混合。例如，本文描述的本发明的另一方面涉及配制或生产用于治疗疾病/病症(例如癌症)的药物或药物组合物的方法，所述方法包括通过将本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或其多种)或细胞与药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂或稀释剂混合来配制药物组合物或药物。治疗和预防应用本文描述的抗原结合分子、多肽、car、核酸、表达载体、细胞和组合物可用于治疗和预防的方法。本发明提供了本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或其多个)、细胞或组合物，用于医学治疗或预防的方法。还提供了本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或其多种)、细胞或组合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途。还提供了一种治疗或预防疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗或预防有效量的如本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或其多种)、细胞或组合物。所述方法可以有效地减少疾病/病症的发展或进展，缓解疾病/病症的症状或减轻疾病/病症的病理。所述方法可以有效地预防疾病/病症的进展，例如防止疾病/状况恶化或减慢其发展速度。在一些实施方式中，所述方法可以导致疾病/状况的改善，例如减轻疾病/病症的症状或减轻疾病/病症的严重性/活动性的其他一些相关因素。在一些实施方式中，所述方法可以防止疾病/病症发展到后期(例如慢性期或转移)。在一些实施方式中，该方法可以有效逆转或消退疾病/病症，例如疾病/病症的病理学状况可以从较晚的发展阶段逆转为较早的发展阶段。在一些实施方式中，该方法可以有效地逆转或消退疾病/病症的症状或疾病/病症的严重性/活性的一些其它相关性。在一些实施方式中，该方法可以有效地将疾病/病症逆转/消退至与在没有疾病/病症的受试者中观察到的状态相似的状态。应当理解，本发明的物品可以用于治疗/预防将从il-11介导的信号传导水平降低(例如抑制或拮抗)，或表达il-11rα或含il-11rα的复合物的细胞的数目和/或活性的减少中获得治疗性或预防性益处的任何疾病/病症。例如，所述疾病/病症可以是在病理上涉及il-11介导的信号传导的疾病/病症，例如il-11介导的信号传导的水平提高与该疾病/病症的发作、发展或进展，和/或该疾病/病症的一种或多种症状的严重程度正相关，或il-11介导的信号传导的水平提高是该疾病/病症的发作、发展或进展的风险因素的疾病/病症。例如，该疾病/病症可以是病理学上涉及表达il-11rα的细胞的疾病/病症，例如表达il-11rα的细胞数量/比例增加与疾病/病症的发作、发展或进程和/或疾病/病症的一种或多种症状的严重程度正相关的疾病/病症，或者表达il-11rα的细胞数量/比例增加是该疾病/病状发作、发展或进展的危险因素。在一些实施方式中，本发明的待治疗/预防的疾病/病症是特征在于与没有疾病/病症存在下的il-11介导的信号传导/相关性水平相比，il-11介导的信号传导或其相关性(例如在疾病/病状的症状明显的器官/组织中)水平增加的疾病/病症。在一些实施方式中，本发明治疗/预防的疾病/病症是特征在于与在没有疾病/病症存在下表达il-11rα的细胞的数量/比例/活性相比，表达il-11rα的细胞的数量/比例/活性增加的疾病/病症。在一些实施方式中，可以基于检测到，在例如外周，或受疾病/病症影响的器官/组织(例如，疾病/病症的症状明显的器官/组织)中il-11介导的信号传导或其相关性的水平增加和/或表达il-11rα的细胞的数量/比例/活性增加来选择受试者以供本文所述的治疗/预防方法。所述疾病/病症可以影响任何组织或器官或器官系统。在一些实施方式中，所述疾病/病症可以影响几种组织/器官/器官系统。在一些实施方式中，可以基于测定到相对于健康受试者中il-11介导的信号传导/其相关性的水平，或表达il-11rα的细胞的数量/比例/活性，在例如外周，或器官/组织中il-11介导的信号传导/其相关性的水平增加和/或表达il-11rα的细胞的数量/比例/活性增加来选择受试者以供本发明的治疗/预防方法。本发明的抗原结合分子优选能够结合并抑制il-11rα和含il-11rα的分子/复合物(例如il-11：il-11rα复合物)的生物学活性。因此，本发明的抗原结合分子可用于治疗或预防其中il-11rα与疾病/病症的病理有关的疾病和病症。即，发现本发明的抗原结合分子可用于治疗或预防与il-11介导的信号传导有关的疾病和病症。在一些实施方式中，该疾病/病症可以与il-11、il-11rα和/或gp130基因或蛋白表达增加有关，例如与对照(即未患病)状态相比。在一些实施方式中，与对照状态相比，该疾病/病症可以与il-11-介导的信号传导(例如il-11/il-11r信号传导)水平升高相关。在一些实施方式中，与对照状态相比，该疾病/病症可以与通过erk和/或stat3途径的信号传导水平升高有关。在一些实施方式中，可以在疾病/病症的效应细胞中观察到il-11、il-11rα和/或gp130的表达/活性增加和/或il-11-介导的信号传导水平升高。在一些实施方式中，可以在除效应细胞以外的细胞中观察到il-11、il-11rα和/或gp130的表达/活性增加和/或il-11-介导的信号传导水平增加。可以测量通过erk发出的信号，例如采用erk磷酸化测定，例如《测定指南手册：磷酸-erk测定》(assayguidancemanual:phospho-erkassays),kime.garbison,beverlya.heinz,marye.lajiness,jeffreyr.weidner和g.sittasittampalam,elililly&company,sittampalamgs,coussensnp,nelsonh等.,编bethesda(md):elililly&company和国家转化科学促进中心(nationalcenterforadvancingtranslationalsciences)；2004中所述的测定。经由stat3的信号传导可以采用，例如stat3的磷酸化的测定来检测，例如磷酸-stat3(tyr705)细胞测定试剂盒(cisbio测定)。在一些实施方式中，所述治疗是针对il-11介导的信号传导减少是治疗性的疾病/病症。在一些实施方式中，所述治疗是与过量erk和/或stat3信号转导相关的疾病/病症。在一些实施方式中，所述治疗是与成纤维细胞的过度增殖或过度活化相关或与肌成纤维细胞过量相关的疾病/病症。在一些实施方式中，治疗可以旨在通过减少肌成纤维细胞或αsma阳性成纤维细胞的数量或比例来预防或治疗疾病/病症。在一些实施方式中，所述疾病/病症可以是纤维化，纤维化病症或以纤维化为特征的疾病/病症。本文所用的“纤维化”是指由于胞外基质组分，例如胶原蛋白过量沉积而形成的过量纤维结缔组织。纤维结缔组织的特征在于胶原含量高的胞外基质(ecm)。胶原可以采用串或纤维的形式提供，其可以不规则地排列或对齐。纤维结缔组织的ecm也可以包括糖胺聚糖。本文所用的“过量的纤维结缔组织”是指在给定位置(例如，给定组织或器官，或给定组织或器官的一部分)处的结缔组织的量大于没有纤维化存在下，例如在正常的非病理条件下该部位存在的结缔组织的量。本文所用的“胞外基质组分的过量沉积”是指一种或多种胞外基质组分的沉积水平，其大于没有纤维化存在下，例如在正常的非病理条件下的沉积水平。纤维化的细胞和分子机制描述于wynn,j.pathol.(2008)214(2):199-210,以及wynn和ramalingam,naturemedicine(2012)18:1028-1040，它们通过引用全文纳入本文。纤维化的主要细胞效应物是产生富含胶原蛋白胞外基质的肌成纤维细胞。对组织损伤起反应，受损的细胞和白细胞产生促纤维化因子，例如tgfβ，il-13和pdgf，它们将成纤维细胞活化为表达αsma的肌成纤维细胞，并募集成肌纤维细胞至损伤部位。肌成纤维细胞产生大量的胞外基质，并且是帮助伤口挛缩和闭合的重要介质。然而，在持续感染的条件下或在慢性炎症过程中，肌成纤维细胞可能过度活化和募集，因此胞外基质成分的过度产生，从而导致形成过量的纤维结缔组织。在一些实施方案中，纤维化可以由病理状况触发，例如导致促纤维化因子(例如tgfβ1)产生的情况、感染或疾病状态。在一些实施方式中，纤维化可以由身体伤害/刺激、化学伤害/刺激或环境伤害/刺激引起。手术期间可能会发生身体伤害/刺激，例如医源性原因。化学损伤/刺激可能包括药物引起的纤维化，例如长期服用博来霉素、环磷酰胺、胺碘酮、普鲁卡因酰胺、青霉素、金和呋喃妥因等药物后(daba等.,saudimedj2004年6月；25(6):700-6)。环境伤害/刺激可能包括接触石棉纤维或二氧化硅。纤维化可发生在身体的许多组织中。例如，纤维化可发生在肺、肝(例如肝硬化)、肾脏、心脏、血管、眼睛、皮肤、胰腺、脾、肠(例如大或小肠)、脑和骨髓中。纤维化也可能一次在多个器官中发生。在本文的实施方式中，纤维化可涉及胃肠道系统的器官，例如肝脏、小肠、大肠或胰腺。在一些实施方式中，纤维化可涉及呼吸系统的器官，例如肺。在实施方式中，纤维化可涉及心血管系统的器官，例如心脏或血管。在一些实施方式中，纤维化可涉及皮肤。在一些实施方式中，纤维化可涉及神经系统的器官，例如大脑。在一些实施方式中，纤维化可涉及泌尿系统的器官，例如肾脏。在一些实施方式中，纤维化可涉及肌肉骨骼系统的器官，例如肌肉组织。在一些优选的实施方式中，纤维化是心脏或心肌纤维化、肝纤维化或肾纤维化。在一些实施方式中，心脏或心肌纤维化与心脏的肌肉系统或电特性功能失调或心脏的壁或瓣膜增厚相关。在一些实施方式中，纤维化是心脏的心房和/或心室纤维化。治疗或预防房颤或心室纤维化可能有助于降低房颤、心室纤颤或心肌梗塞的风险或发作。在一些优选的实施方式中，肝纤维化与慢性肝病或肝硬化有关。在一些优选的实施方式中，肾纤维化与慢性肾脏疾病有关。根据本发明、以纤维化为特征的疾病/病症包括但不限于：呼吸系统疾病、例如肺纤维化、囊性纤维化、特发性肺纤维化(ipf)、进行性大规模纤维化、硬皮病、闭塞性细支气管炎、赫曼斯基-普德拉克综合征、石棉沉滞症、矽肺、慢性肺动脉高压、艾滋病相关性肺动脉高压、结节病、肺肿瘤基质疾病和哮喘；慢性肝病、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、血吸虫肝病、肝硬化、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、早期nash、晚期nash、酒精性脂肪性肝炎、脂肪变性；非酒精性脂肪肝疾病(nafld)、胰腺疾病、例如慢性胰腺炎和胰腺纤维化；心血管疾病、例如肥厚型心肌病、扩张型心肌病(dcm)、心房纤维化、心房纤颤、心室纤维化、心室纤颤、心肌纤维化、brugada综合征、心肌炎、心肌内膜纤维化、心肌梗塞、纤维化性血管病、致心律失常性右室心肌病(arvc)、肾小管间质和肾小球纤维化、动脉粥样硬化、静脉曲张、脑梗塞；神经系统疾病，例如神经胶质病和阿尔茨海默氏病；肌营养不良、例如杜兴氏肌营养不良(dmd)或贝克尔肌营养不良(bmd)；胃肠道疾病、例如克罗恩病、微观结肠炎和原发性硬化性胆管炎(psc)；皮肤病、如硬皮病、肾源性全身纤维化和角质层瘢痕瘤；关节纤维化、杜普伊特伦挛缩；纵隔纤维化、腹膜后纤维化；骨髓纤维化；佩罗尼氏病；粘膜囊炎；肾脏疾病(例如肾纤维化、肾病综合征、阿尔波特综合征、hiv相关性肾病、多囊肾、法布里氏病、糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎、与系统性狼疮相关的肾炎、肾间质纤维化(if))；肾脏损伤例如急性肾损伤/肾功能衰竭；肾毒性进行性全身性硬化症(pss)；慢性移植物抗宿主病；眼睛疾病/疾病和相关过程、例如格雷夫氏眼病、视网膜上纤维化(例如糖尿病性视网膜病(dr))、青光眼、视网膜下纤维化(例如与黄斑变性有关(例如与干性或干性年龄相关的黄斑变性(amd))、黄斑水肿、玻璃膜疣形成、脉络膜新生血管形成(cnv)、手术后纤维化(例如白内障手术后的后囊)、或小梁切除术后的小泡引起的青光眼)、结膜纤维化、结膜下纤维化；关节炎；纤维化前肿瘤性和纤维化肿瘤性疾病；以及化学或环境影响(例如癌症化学疗法、农药、放射/癌症放射疗法)引起的纤维化。早期nash在本文中是指脂肪肝疾病，例如非酒精性脂肪肝疾病(nafld)的脂肪变性阶段，它可能会达到肝脏发炎的nash状态。晚期nash在本文中是指持续性肝脏炎症的状态，其可能包括纤维化。应当理解，上面列出的许多疾病/状况是相互关联的。例如，心室纤维化可在心肌梗塞后发生，并与dcm、hcm和心肌炎有关。在具体的实施方式中，所述疾病/病症可以是以下之一：肺纤维化、心房纤颤、心室纤颤、肥厚型心肌病(hcm)、扩张型心肌病(dcm)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝硬化、慢性肾脏病、硬皮病、全身性硬化症、瘢痕瘤、囊性纤维化、克罗恩病、手术后纤维化或视网膜纤维化，例如与湿性年龄相关性黄斑变性(amd)有关。在一些实施方式中，这些方法可有效逆转或消退纤维化。纤维化可以是已有的或严重的纤维化，并且可以与本文所述的任何疾病/病症相关。在一些实施方式中，这些方法可以有效逆转或消退本文提供的疾病/病症。纤维化可直接或间接导致疾病/疾病，和/或增加对疾病/疾病产生的敏感性。例如，超过80％的肝细胞癌(hcc)在纤维化或肝硬化的肝中产生(affo等，2016，annurevpathol.)，这表明肝纤维化在肝癌前环境(pme)中起着重要作用。因此，本发明的抗原结合分子可用于治疗和预防与纤维化有关和/或纤维化是危险因素的疾病/病症的方法中。在一些实施方式中，与纤维化相关的疾病/病症或以纤维化为危险因素的疾病/病症是癌症，例如肝癌(例如肝细胞癌)。il-11介导的信号转导也与其它疾病/病症的病理学有关，因此本发明的抗原结合分子也可用于治疗、预防、减轻和/或逆转或消退这些疾病/病症的症状。在一些实施方式中，纤维化可以与例如眼中的血管生成相关。在一些实施方式中，本文所述的治疗或预防纤维化的方法，确定受试者对于这种治疗/预防的适合性的方法以及诊断/预后纤维化的方法也适用于治疗/预防/诊断/预后血管生成，反之亦然。眼的纤维化可能与脉络膜新生血管(cnv)有关。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子提供用于治疗和/或预防代谢疾病的方法中。即，通过抑制，例如细胞、组织/器官/器官系统/受试者中il-11介导的信号传导，本发明提供治疗/预防代谢疾病的方法。本文所用的“代谢性疾病”是指由异常代谢引起或以异常代谢为特征的任何疾病或病状。在本文中，“代谢”是指身体将能量源，例如经消耗以提供营养的物质转化/加工成能量和/或以供储。“正常代谢”可以是没有疾病，例如没有代谢疾病，或没有代谢疾病的症状/相关性的健康受试者的代谢。患有代谢疾病的受试者可能显示异常代谢。患有代谢疾病的受试者可能具有异常代谢的症状/相关性。患有代谢疾病的受试者可能已经诊断为患有代谢疾病。受试者可以满足用于诊断代谢疾病的诊断标准。在一些实施方式中，本发明提供了治疗/预防代谢疾病预后较差的受试者中疾病/病症的方法。在一些实施方式中，代谢疾病影响以下一项或多项：肝脏、胰腺、心血管系统、消化系统、排泄系统、呼吸系统、肾脏系统、生殖系统、循环系统、肌肉系统、内分泌系统、外分泌系统、淋巴系统、免疫系统、神经系统和/或骨骼系统。在一些实施方式中，代谢疾病是或包括(例如特征在于)：肥胖症、2型糖尿病(t2d)、1型糖尿病(t1d)、糖尿病前期、超重、代谢综合征、妊娠相关的高血糖症(即妊娠糖尿病)、胆汁淤积性肝病、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、消瘦、恶病质、化疗相关的体重减轻、胰腺机能不全、胰腺炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、脂肪变性、非酒精性脂肪肝疾病(nafld)、非酒精性脂肪肝(nafl)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂肪营养不良、脂肪过多、脂肪萎缩、胰岛素缺乏、胰岛素抵抗和高血糖素血症。在一些实施方式中，代谢疾病是或包括肥胖症。在一些实施方式中，代谢疾病是或包括胆汁淤积，即从肝脏到十二指肠的胆汁流量减少。该疾病可以是胆汁淤积性肝病(jansen等.,hepatology(2017)65(2):722-738以及pollock和minuk,jgastroenterolhepatol(2017)32(7):1303-1309，二者通过引用全文纳入本文)，包括，例如原发性胆源性胆管炎(pbc)和原发性硬化性胆管炎(psc)。本发明的诸方面涉及治疗和/或预防在代谢中起作用的细胞/组织/器官/器官系统的功能异常和/或功能不足。具体地说，本文考虑治疗和/或预防胰腺/胰腺组织/胰腺细胞的功能异常和/或功能不足，以及治疗和/或预防肝脏细胞/肝组织/肝脏的功能异常和/或功能不足。在一些实施方式中，代谢疾病是或包括“消瘦”。本文所用的术语“消瘦”是指非自愿的体重减轻，其可以是渐进的和/或退行性的。消瘦可定义为具有脂肪损失或不损失的肌肉损失，并且通常涉及显著的，通常是非自愿的体重损失(包括骨骼肌)，并且可能包括或不包括脂肪组织的损失。在某些情况下，脂肪组织丧失可以单独发生，例如在脂肪营养不良疾病中所见。消瘦的特征可能是食物摄入量减少和新陈代谢异常驱动的蛋白和能量负平衡(fearon等.lancetoncol.(2011)12(5):489-95)。消瘦会导致进行性功能障碍，生活质量受损，发病和死亡风险增加。在某些情况下，消瘦会导致虚弱(身体虚弱或精力不足)和/或贫血(血液中红细胞或血红蛋白缺乏)。在某些情况下，常规的营养支持或迄今已尝试的治疗性干预措施无法完全消除消瘦。体重一旦达到患者历史稳定体重的30％，通常会导致死亡(tisdale,naturereviewscancer,2,862-871(2002))。特征在于消瘦的疾病/病症包括恶病质(与年龄无关的肌肉质量损失)、肌肉减少症(肌肉质量的损失：例如，年龄相关，废用，太空旅行或去神经)、厌食症(蛋白质能量营养不良)、肌肉营养不良、脂肪营养不良(例如脂肪组织的异常或退行性疾病)、脂肪萎缩症(与年龄有关的面部和其它组织的皮下脂肪的损失)和肌无力(任何慢性疾病中的肌肉消瘦；由fearon等提出，jcachexiasarcopeniamuscle.2011；2：1-3)。在本文中，以消瘦为特征的疾病/病症也被称为“消瘦性疾病”。在一些实施方式中，本公开的消瘦病症是恶病质、恶病质前、难治性恶病质、肌肉减少症、厌食症、脂肪营养不良、脂肪萎缩和/或肌无力。在本文所述各个方面的一些实施方式中，消瘦病症是恶病质、恶病前和/或难治性恶病。慢性疾病引起的消瘦性疾病可包括“轻度肌肉萎缩疾病”(有或没有身体虚弱)，“中度肌肉萎缩疾病”(有或没有身体虚弱；有时被称为“恶病质前期”)或“重度肌肉萎缩疾病”(有时被称为“恶病质”，常有身体虚弱)。恶病质可以定义为从历史稳定体重非自愿性体重减轻>5％，体重指数(bmi)<20kg/m2(65岁以下的人)或<22kg/m2(65岁以上的人)伴有任何程度的体重减轻>2％，或骨骼肌指数与肌肉减少症一致伴有任何程度的体重减轻>2％。受试者还可能显示出<10％的身体脂肪和/或<35g/l的低血白蛋白水平。这些标准也可能有助于确定人群发生消瘦性病症的“风险”(fearon等.lancetoncol.2011；12(5):489-95)。已经有人提出了恶病质的三步分类法，其严重程度根据能量存储和身体蛋白质(bmi)的消耗程度以及持续的体重丧失程度进行分类。1.恶病质前期-当患者的体重减轻<5％但尚未出现严重的并发症时。2.恶病质-综合征正在发展，体重减轻超过上述参数，但仍可能被治疗。3.难治性恶病质-疾病不再对治疗产生反应或负担和风险超过治疗益处时的点(fearon等，同上)。通常，难治期取决于潜在疾病的总体阶段(如下所述)和患者的状况。代谢性疾病可能存在于急性或慢性疾病环境中。本发明的诸方面提供了与代谢疾病相关的疾病/病症的治疗/预防方法。与代谢性疾病相关的疾病/病症包括与代谢性疾病的发作正相关的疾病/病症。在一些实施方式中，与代谢性疾病有关的疾病/病症是能够引起/引起/已经引起(即，能够导致、导致或已经导致)代谢性疾病的疾病/病症。与代谢性疾病相关的疾病/病症还包括由代谢性疾病引起和/或加重(变得更糟、进展和/或复杂)的疾病/病症。在一些实施方式中，与代谢性疾病有关的疾病/病症可以与代谢性疾病的发作正相关，也可以由代谢性疾病加重。“相关”的疾病/病症可以是包括代谢性疾病相关病理学特征的疾病/病症。在本发明的实施方式中，代谢性疾病或与代谢性疾病相关的疾病/病症可能存在于或影响任何器官/组织，例如心、肝、肾、脑、皮肤、肌肉系统、胃、小肠、大肠、胰腺、嘴、唾液腺、咽、食道、胆囊、气管、喉、膀胱、卵巢、子宫、睾丸、内分泌腺系统(例如垂体或甲状腺)、淋巴系统(例如脾)。在本发明的实施方式中，代谢性疾病相关的疾病/病症可以是以下的一种或多种：癌症、心脏病、肾病、肺病、肝病、慢性感染、神经退行性疾病、急性损伤、外伤/创伤、术后状况或衰老。按照本发明的诸方面，本发明的治疗和/或预防代谢性疾病的方法可以包括以下的一种或多种：降低血脂水平；降低血糖水平；增加葡萄糖耐量(例如葡萄糖耐量低的受试者)；增加胰岛素耐受性(例如，胰岛素抵抗性受试者)；增强胰腺功能；减轻体重(例如超重/肥胖的人)；减少体内脂肪；增加消瘦的体重；降低空腹血糖水平；降低血清甘油三酯水平；降低血清胆固醇水平；增加葡萄糖耐量；增强胰腺功能(例如外分泌和/或内分泌功能)；增加胰腺组织的生长；胰腺组织再生；胰腺重量增加；减少胰岛细胞过度增生；降低胰高血糖素的表达；增加胰岛素表达；增加体重(例如患有消瘦性疾病，如恶病质的受试者)；减少肝脏中il-11蛋白的表达；减少肝脏中的erk活化；减少，例如肝脏中的脂肪变性；降低肝脏甘油三酸酯水平；降低血清alt水平；降低促炎因子(例如tnfα、ccl2、ccl5、il-6、cxcl5和/或cxcl1)的表达；减少促纤维化因子(例如il-11、timp1、acta2、tgfβ1、mmp2、timp2、mmp9、col1a2、col1a1和/或col3a1)的表达；降低血清tgfβ1水平；减少hsc表达/产生il-11、acta2、mmp2、tgfβ1、pdgf、angii、bfgf、ccl2和/或h2o2；抑制hsc导致的hsc向肌成纤维细胞的转化；减少肝脏中肌成纤维细胞的数量/比例；降低肝脏羟脯氨酸水平；肝功能增强；增加受代谢性疾病影响的器官/组织的功能；减少肝脏损害；和减少肝脏中cd45+细胞的数量/比例。il-11介导的信号传导与多种癌症的发生和发展有关。研究表明，il-11介导的信号传导通过过度激活stat3对促进慢性胃炎以及相关的胃癌、结肠癌、肝细胞癌和乳腺癌的肿瘤发生至关重要(ernstm等.jclininvest.(2008)；118:1727-1738)，il-11可能通过触发jak-stat胞内信号传导途径促进肿瘤发生，并且还可能通过pi3k-akt-mtorc1途径的信号传导促进转移(xu等.,cancerletters(2016)373(2):156-163)。il-11通过stat3促进存活、增殖、侵袭性血管生成和转移，il-11/gp130/jak/stat3信号传导轴可能是胃肠道肿瘤进展限速步骤，并且il-11表达升高与乳腺癌患者的不良预后相关(johnstone等.,cytokine&growthreviews(2015)26(5):489-498)。il-11还显示影响乳腺癌干细胞动力学特性和肿瘤异质性(johnstone等.,cytokine&growthreviews(2015)26(5):489-498)。最近，il-11介导的信号传导与肺腺癌的化学耐药性有关；发现与癌症相关的成纤维细胞上调il-11，并通过激活il-11/il-11r/stat3抗凋亡信号传导通路赋予肺癌细胞化学耐药性(tao等.2016,scirep.6；6:38408)。il-11介导的信号传导可能促进恶变前环境(pme)和肿瘤微环境(tme)中成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化并促进胞外基质的产生。在一些实施方式中，提供本发明的抗原结合分子用于治疗/预防癌症的方法。在一些实施方式中，所述癌症可以是直接或间接导致炎症和/或纤维化的癌症。癌症可以是任何不良细胞增殖(或本身表现出不良细胞增殖的任何疾病)，赘生物或肿瘤，或不良细胞增殖、赘生物或肿瘤的风险或易感性增加。癌症可能是良性或恶性的，可能是原发性或继发性(转移性)。赘生物或肿瘤可以是细胞的任何异常生长或增殖，并且可以位于任何组织中。在一些实施方式中，提供本发明的抗原结合分子用于癌症的治疗/预防方法中，例如上皮细胞癌、乳腺癌、胃肠道癌(例如、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝癌(例如、hcc)、胆囊癌、结肠直肠癌、肛门癌、胃肠道类癌)和肺癌(例如、非小细胞癌)细胞肺癌(nsclc)或小细胞肺癌(sclc)))。在一些实施方式中，癌症是急性和/或慢性炎症是风险因素的癌症。在一些实施方式中，癌症是以纤维化为特征的疾病/病症(例如，本文所述的)是风险因素的癌症。在一些实施方式中，癌症可以与il-11、il-11rα和/或gp130基因或蛋白蛋白增加相关。例如，与相当的非癌细胞相比，癌症细胞的il-11、il-11rα和/或gp130表达可以增加，或者与没有癌症存在下的相当细胞的表达水平相比(例如在健康对照受试者中)，可以与其它细胞(例如非癌细胞)的il-11、il-11rα和/或gp130表达增加相关。在一些实施方式中，与相当的非癌细胞相比，可以确定癌症细胞通过erk和/或stat3途径的信号传导水平增加。在一些实施方式中，癌症可以与il-11、il-11rα和/或gp130中的突变相关。在一些实施方式中，相对于在没有突变存在下观察到的表达/信号传导水，此类突变可以与基因或蛋白表达水平增加相关，或者可以与il-11/il-11r信号传导水平增加相关。il-11/il-11r信号传导涉及特征在于炎症的疾病/病症。关节内注射il-11已显示引起关节发炎(wong等.,cytokine(2005)29:72-76)，il-11已显示在il-13介导的组织炎症部位具有促炎作用(chen等.,jimmunol(2005)174:2305-2313)。在特应性皮炎的慢性皮肤病变中也观察到il-11表达显著增加，并已知与支气管炎症有关(toda等.,jallergyclinimmunol(2003)111:875-881)。il-111介导的信号传导参与炎性肠病(ibd)和哮喘(putoczki和ernst,jleukobiol(2010)88(6)1109-1117)。il-11也被确定为多发性硬化症的危险因素；与对照受试者相比，临床孤立综合征(cis)患者的脑脊液中il-11升高，复发性多发性硬化症患者复发期间il-11的血清水平更高，il-11可能促进cd4+t细胞分化为th17表型-th17细胞是多发性硬化症发病机理中的重要细胞(zhang等.,oncotarget(2015)6(32):32297-32298)。在一些实施方式中，提供本发明的抗原结合分子用于治疗/预防以炎症为特征的疾病/病症的方法中。在一些实施方式中，以炎症为特征的疾病或病症可以是直接或间接导致癌症和/或纤维化的疾病/病症。以炎症为特征的疾病包括，例如过敏性炎症，如过敏性哮喘和支气管炎症，特应性皮炎，过敏性鼻炎和眼部过敏性疾病，以及自身免疫性疾病，如多发性硬化症，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，慢性活动性肝炎，1型糖尿病，乳糜泻，格雷夫氏病，葡萄膜炎，天疱疮，牛皮癣，克罗恩病，溃疡性结肠炎，炎症性肠病，贫血和自身免疫性甲状腺炎。在一些实施方式中，提供本发明的抗原结合分子用于治疗/预防肝毒性和特征在于肝毒性的疾病/病症的方法中。本文所用的肝毒性是指肝细胞/组织的损伤和/或死亡。肝毒性可以指对肝脏有毒性损害的状态，特别是与肝脏内肝细胞死亡有关的状态。如下文所述，可以通过检测肝毒性的一种或多种相关性来确定/诊断肝毒性。肝脏毒性损害可能会引起肝毒性。本文所用的“肝毒性损伤”是指引起肝毒性的任何处理、事件或状况。例如，肝毒性损伤可能是由化学/物理处理/经历或气体条件引起。在一些实施方式中，肝毒性损伤是化学性的，例如在药物诱导肝损伤的情况下，例如apap诱导的肝毒性。在一些实施方式中，肝毒性损伤是物理性的，例如在可能发生的肝脏组织外科手术损伤而产生肝毒性的情况下，例如手术以治疗疾病和/或进行肝移植(例如，肝毒性可能有医源性原因)。在一些实施方式中，肝毒性损伤是由缺氧引起的，例如缺血导致或再灌注引起的(例如iri可能引起肝毒性损伤)。肝毒性可能是化学驱动的肝损害，例如由药物、化学物质、局部缺血、再灌注、败血症或草药或饮食补充剂引起的损害或伤害。在一些实施方式中，肝毒性是指药物诱导的肝损伤(dili)。在一些实施方式中，肝毒性是指由肝毒素引起的肝损伤。肝毒素可以是酒精。肝毒性也可以称为中毒性肝炎。肝毒性可指急性和/或慢性肝毒性。肝毒性可能直接或间接地由酒精摄入引起，例如长期饮酒。此处提到的肝毒性可能是由于禁食、营养不良、感染因子(例如肝炎病毒(如甲型，乙型，丙型，丁型或戊型肝炎)、hiv)、癌症或药物相互作用直接或间接引起。肝毒性可能与其它病症、疾病和状况有关。与肝毒性有关的病症、疾病或状况包括急性肝损伤(ali)、急性肝衰竭、急性肝病、慢性肝病、肝损害、肝炎等，例如病毒性肝炎、酒精性肝炎，肝缺血再灌注损伤(iri)，例如“热”缺血再灌注(wir)，放射性肝病(rild)、药物诱导肝损伤(dili)、自身免疫性肝损伤、胆汁淤积性肝病、hiv和癌症。药物诱导肝损伤(dili)包括固有的和特发性肝毒性，特发性dili还包括变态反应和非变态反应。固有机制与剂量依赖性肝毒性有关，而特发性肝毒性与剂量无关，并且可能以不可预测的方式发生。过敏性特发性肝毒性的特征还在于存在适应性免疫系统反应的典型症状和体征，包括发烧、皮肤反应、嗜酸性粒细胞增多、自身抗体形成以及潜伏时间较短，尤其是再次暴露后(khoury等.,jclintranslhepatol.2015jun28；3(2):99-108)。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子可以用于对乙酰氨基酚(apap)诱导的肝毒性作诊断、治疗和预防。对乙酰氨基酚也称为n-乙酰基对氨基苯酚或扑热息痛，或商标名为泰诺和必理通。对乙酰氨基酚中毒会导致肝毒性，这与血清中肝细胞渗漏酶(如天冬氨酸氨基转移酶，乳酸脱氢酶和丙氨酸氨基转移酶)的浓度升高，小叶变性和坏死以及库普弗细胞的活化有关(trepicchiowl等.,toxicolpathol.2001；29(2):242-9)。在一些实施方式中，可提供本发明的抗原结合分子用于治疗/预防肾脏损伤，例如急性肾脏损伤(aki；急性肾衰竭)或肾脏损伤相关疾病/病症的方法中。肾脏损伤的特征在于肾小管上皮细胞(tec)损伤和/或tec向上皮到间充质细胞样表型(即emt)的转变。tec向间充质细胞样表型的转变的特征可以在于，例如e-钙粘着蛋白表达减少，snail的表达增加和/或acta2的表达增加。肾脏损伤可能有任何原因，例如包括机械(即物理)损伤或损害，化学损伤或损害，局部缺血或遗传易感性引起的肾脏损伤。原因或损害通常会导致肾功能受损，从而可能导致肾功能衰竭。机械损坏或伤害可能包括对受试者、肾脏、tec或足细胞的物理伤害。它还可能包括管状堵塞/阻塞，例如尿路阻塞。在一些实施方式中，肾脏损伤是药物诱导的肾脏损伤或药物诱导的急性肾脏损伤。缺血性损伤可能是由于流向肾脏的血流减少而引起的，这可能是由许多因素引起的，例如血压较低，败血症，失血或手术或化学试剂的作用，例如给予受试者以治疗另一种疾病、病症或病状的药物或药物。局部缺血引起的肾脏损伤可以是局部缺血引起的肾脏损伤或局部缺血引起的急性肾脏损伤。挤压伤所致的肾脏损伤可能是缺血性肾脏收缩并血管收缩所致，也可能是肾小管机械因素或循环因子，例如肌红蛋白的毒性作用所致。在一些实施方式中，肾脏损伤(可能是aki)的特征是对肾脏的肾小管上皮细胞(tec)，即肾小管上皮细胞的损害，在某些情况下可能包括或导致其死亡。tec可能在近端或远端，在aki中都可能受损，肾小球中的足细胞也可能受损。对tec的损坏也可能是任何类型的损坏、伤害或损伤，例如可能是机械、化学或缺血损伤，如上所述。对tec的损伤是导致肾脏损伤(尤其是aki)的常见原因。tec的增殖提供了恢复和回复肾功能的机制，而tec的增殖失败可导致疾病的发展和进展，例如慢性肾病和肾衰竭。还可能发生足细胞前体的增殖以恢复肾小球功能，但并不像tec增殖那样好。机械损坏可能包括，例如单侧输尿管梗阻(uuo)。在一些实施方式中，肾损伤是肾毒性，是指肾脏的毒性。肾毒性可能是某些物质对肾功能产生毒性作用的结果，因此可以被视为化学损害或伤害的结果。如同化学损伤或伤害一样，肾毒性可能是给药治疗肾脏中未发生的或同时在肾脏和一个或多个其它组织中发生的疾病或病症的副作用。在一些实施方式中，肾毒性可以是给受试者施用预防或治疗癌症的化学治疗剂的副作用。因此，肾毒性可以是药物引起的肾脏损伤或药物引起的急性肾脏损伤的形式。在一些实施方式中，叶酸可引起肾损伤，即叶酸诱导的肾损伤。在一些实施方式中，提供抗原结合分子用于诊断、治疗和/或预防顺铂诱导的肾损伤。这可能包括顺铂引起的急性肾损伤或顺铂引起的肾毒性。顺铂(二氯二氨基铂；sp-4-2)-二氨基二氯铂(ii)是一种化疗剂，广泛用于治疗各种癌症，包括头颈部、乳腺、肺、睾丸、卵巢、脑和膀胱癌症，其公认导致肾损伤和肾小管功能障碍，包括肾小管损害和坏死(例如，oh等.,electrolytebloodpress2014年12月；12(2):55-65；paarunkumar等.,asianpacjtropbiomed2012年8月2(8):640-644)。其它基于铂的化疗剂也会引起肾脏损害。公认的是，患有肾损伤的受试者还可能由于具有不同病因的疾病状况或作为肾损伤的继发作用而存在肾纤维化。在一些实施方式中，所诊断、治疗或预防的肾脏损伤不是肾脏的纤维化，例如肾纤维化。在一些实施方式中，受试者没有纤维化。在一些实施方式中，tec损伤在没有纤维化存在下发生。在一些实施方式中，纤维化分别与aki分别(例如继发)发生，例如由于tec再生不完全。在一些实施方式中，受试者中的受损tec不是促纤维化的tec。在一些实施方式中，不发生纤维化。在一些实施方式中，提供本发明的抗原结合分子用于治疗/预防感染相关的疾病/病症的方法中，特别是感染直接或间接导致纤维化、癌症或炎症的情况。感染相关疾病可以是相关感染因子的感染导致或恶化的疾病，或者可以是感染相关因子的感染是风险因素的疾病。感染可以是任何感染或感染性疾病，例如细菌、病毒、真菌或寄生虫感染。在特定的实施方式中，该疾病/病症可以与病毒感染有关。在一些实施方式中，可能特别需要治疗慢性/持续感染，例如这些感染与炎症、癌症和/或纤维化有关的情况下。感染可能是慢性的、持续的、潜伏或缓慢的，并且可能是细菌、病毒、真菌或寄生虫感染的结果。如此，可以向患有细菌、病毒或真菌感染的患者提供治疗。细菌感染的例子包括幽门螺杆菌(helicobacterpylori)感染和肺的肺结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)感染。病毒感染的例子包括ebv、hpv、hiv、乙肝或丙肝感染。该治疗可涉及通过抑制il-11rα或包含il-11rα的复合物的生物学活性来改善、治疗或预防与il-11信号传导相关的和/或本文所述的任何疾病/病症/病状。该治疗可涉及通过抑制il-11rα或包含il-11rα的复合物的生物学活性来逆转或消退疾病/病症。此类方法可包括施用本发明的抗体/片段/组合物以结合并抑制il-11rα或包含il-11rα的复合物的生物学活性。在本文中，抑制il-11rα或包含il-11rα的复合物的生物学活性可以称为“中和”。治疗方法可任选地包括组合给予生物佐剂(例如白介素、细胞因子、卡介苗、单磷酰脂质a等)与治疗癌症的常规疗法，例如用药物(例如化疗)治疗癌症、放疗或外科手术。医学治疗方法也可能涉及体内、离体和过继免疫疗法，包括那些使用自体和/或异体细胞或永生化细胞系的疗法。该治疗可以旨在预防与过度活跃/升高的il-11介导的信号传导相关的疾病/病症。如此，可以利用抗体、抗原结合片段和多肽配制药物组合物或药物，并且可以预防性治疗受试者以抵抗疾病的发展。这可以在疾病状态的症状发作之前发生，和/或可以被给予被认为疾病或病症风险更大的受试者。优选以“治疗有效”或“预防有效”的量施用本发明的制剂，这足以显示出对受试者的益处。实际施用的量以及施用的速率和时程将取决于疾病/病症的性质和严重程度以及制剂的性质。治疗处方，(例如剂量等的决定)由全科医生和其他医生负责，并且通常考虑待治疗的疾病/病症、个体受试者的状况、给药部位、给药方法和其他从业者知晓的因素。上述技术和方案的示例可以在2000年由利平科特，威廉&威尔金斯出版社出版的《雷明顿药学》(remington’spharmaceuticalsciences)(第20版)中找到。本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸、表达载体、细胞和组合物优选与本领域技术人员众所周知的一种或多种其它药学上可接受的成分一起配制成药物，所述药学上可接受的成分包括但不限于药学上可接受的载体、辅料、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如湿润剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。本文所用的术语“药学上可接受的”是指化合物、成分、材料、组合物、剂型等，它们在合理的医学判断范围内，适合与所讨论对象(例如人)的组织接触，而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，且具有合理的获益/风险比。从与制剂的其它成分相容的意义上讲，每种载体、佐剂、赋形剂等也必须是“可接受的”。合适的载体、佐剂、赋形剂可见于标准药学教材，例如《雷明顿药物科学》(remington'spharmaceuticalsciences),第18版，mack出版社,伊斯顿,宾夕法尼亚州.,1990；和《药物赋形剂手册》(handbookofpharmaceuticalexcipients),第2版,1994。可以制备适合于待治疗的疾病/病症的制剂以进行给药。例如，可以将制剂配制成用于局部、肠胃外、全身，静脉内、动脉内、肌内、鞘内、眼内、局部眼(例如结膜下、玻璃体内、球后、前房内)、结膜内、皮下、口服或经皮途径给药，可包括注射。本公开的试剂可以配制为流体或固体形式。可以配制流体制剂以便通过注射或输注到人体或动物体的选定区域来给药。可注射制剂可在无菌或等渗介质中包含所选试剂。所述制剂可以通过药学领域公知的任何方法制备。此类方法包括使活性化合物与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过使活性化合物与载体(例如，液体载体、细分的固体载体等)均匀且紧密地结合，然后使产品成型来制备制剂。本发明还提供了用于生产药学上有用的组合物的方法，此类生产方法可以包括一个或多个选自以下的步骤：分离本文所述的抗体或抗原结合片段；和/或将分离的本文所述的抗体或抗原结合片段与药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂或稀释剂混合。例如，本发明的另一方面涉及配制或生产用于医学治疗方法的药物或药物组合物的方法，该方法包括通过混合本文所述的抗体或抗原结合片段与药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂或稀释剂来配制药物组合物或药物。可以提供多剂量的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或其多种)，细胞或组合物。一个或多个或每个剂量可以伴有同时或依次施用的另一治疗剂。多个剂量可以通过预定时间间隔分开，该预定时间间隔可选择为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天，或1、2、3、4、5或6个月之一。举例来说，剂量可以每7、14、21或28天(正负3、2或1天)给予一次。本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸、表达载体、细胞和组合物可以单独给予或与其它治疗或预防干预共同给予。此类其它治疗或预防干预可以在本公开所包括的治疗之前、期间和/或之后发生，所述其它治疗或预防干预可以采用与本公开的治疗相同或不同的给药途径递送。在一些实施方式中，本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸、表达载体、细胞和组合物的施用可以伴有治疗或预防感染的试剂(例如抗生素，抗病毒，抗真菌剂或抗寄生虫剂)。在一些实施方式中，本发明的抗体、抗原结合片段或组合物的治疗可以伴有用于治疗或预防炎症的试剂(例如，非甾体抗炎药(nsaid))。在一些实施方式中，本发明的抗体、抗原结合片段或组合物进行的治疗可以伴有放疗(即用电离辐射，例如x射线或γ射线进行治疗)和/或用于治疗或预防癌症的试剂(例如化疗剂)。在一些实施方式中，所述化疗剂可以是烷化剂，例如顺铂。在一些实施方式中，可以将本发明的抗体、抗原结合片段或组合物作为与免疫疗法的组合治疗的一部分给予。同时给药是指将试剂一起给药，例如作为包含诸试剂的药物组合物(即组合制剂)，或彼此紧接给药，并任选地通过相同的给药途径，例如给予同一动脉、静脉或其它血管。在某些实施方式中，在同时给药后，可以通过不同的施用途径来施用两种或更多种试剂。在一些实施方式中，同时给药是指在同一时间，或在例如1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、12小时、24小时、36小时或48小时内给药。顺序给药是指给予一种或多种试剂，然后在给定的时间间隔后分别给予另一种试剂。不需要通过相同的途径来施用两种药剂，虽然在某些实施例中是这种情况。时间间隔可以是任何时间间隔，包括小时、天、周、月或年。在一些实施方式中，顺序给药是指以至少10分钟、30分钟、1小时、6小时、8小时、12小时、24小时、36小时、48小时、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1个月、6周、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月之一的时间间隔分开给药。检测方法本发明还提供了用于检测、定位或成像il-11rα或包含il-11rα的复合物，或表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞的方法中的本发明制品。本文所述的抗原结合分子可以用于涉及将抗原结合分子结合il-11rα或包含il-11rα的复合物。此类方法可能涉及检测抗原结合分子和il-11rα或包含il-11rα的复合物的结合复合物。检测il-11rα或包含il-11rα的复合物可用于诊断/预后病理上涉及il-11介导的信号传导和/或表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的疾病/病症，鉴定有产生此类疾病/病症风险的受试者的方法中，和/或可用于预测受试者对治疗干预的反应的方法。如此，提供了一种方法，所述方法包括使含有或怀疑含有il-11rα或包含il-11rα的复合物或表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的样品与本文所述的抗原结合分子接触，并检测抗原结合分子和il-11rα/包含il-11rα的复合物的复合物的形成。还提供了一种方法，所述方法包括使含有或怀疑含有表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞的样品与本文所述的抗原结合分子接触，并检测抗原结合分子与表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞的复合物的形成。合适的方法形式是本领域公知的，包括免疫测定法，例如夹心测定法，如elisa。所述方法可包括用可检测部分，例如如荧光标记、磷光标记、发光标记、免疫可检测标记、放射性标记、化学、核酸或酶标记物来标记抗原结合分子或靶标，或两者。il-11rα表达可以通过免疫组织化学方法(ihc)来测量，例如通过活检获得的组织样品。在一些实施方式中，标记物可以选自：放射性核苷酸、发射正电子的放射性核素(例如用于正电子发射断层摄影(pet))、mri造影剂或荧光标记物。检测技术是本领域技术人员所熟知的，并且可以选择与标记试剂相对应的检测技术。由il-11/il-11r信号传导介导的过程的体外或体内分析可能涉及通过正电子发射断层扫描(pet)、磁共振成像(mri)或荧光成像(例如通过检测适当标记的物质)进行分析。这类方法可以提供需要检测和/或定量il-11rα或包含il-11rα的复合物的疾病或病症的诊断方法的基础。此类方法可以在受试者样品上体外进行，或者在受试者样品处理之后进行。一旦收集了样品，就不需要受试者存在于待进行的体外诊断方法中，因此该方法可以是不在人体或动物体上实施的一种方法。在一些实施方式中，提供本发明的抗原结合分子、多肽、car、核酸、表达载体、细胞或组合物，用于本文所述的任何诊断、检测或定量方法。此类方法可涉及检测或定量il-11rα或包含il-11rα的复合物，或表达il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞，例如在患者样本中。如果该方法包括量化相关因素，该方法可以进一步包括将测定的量与标准或参考值进行比较，作为诊断或预后评估的一部分。其它诊断/预后测试可以与本文所述的那些联用，以增强诊断或预后的准确性或确认通过采用本文所述测试获得的结果。样品中il-11rα或包含il-11rα的复合物的检测可用于诊断受试者中的感染性疾病、自身免疫性疾病或癌性病症，诊断感染性疾病、自身免疫性疾病或癌性疾病的易感性，或提供感染性疾病、自身免疫性疾病或癌性病症的预后。诊断或预后可能与现有(先前诊断)的感染性、炎性或自身免疫性疾病/病症或癌性病症有关。在从受试者获得的样品中检测到il-11rα或包含il-11rα的复合物水平升高，或检测到表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞存在或数量/比例增加，可以诊断受试者患有本公开的疾病/病症，或处于发展这种疾病/病症的风险中。在此类方法中，细胞的表达水平或数量/比例的“增加”是指水平/数量/比例大于适当对照条件下测定的水平/数量/比例，例如从健康受试者获得的可比样品(例如，同类，如从相同的液体、组织、器官等中获得的样品)中检测到的水平/数量/比例。与在可比样品(例如，同类，如从相同的液体、组织、器官等中获得的样品)中测定到il-11rα或包含il-11rα的复合物水平较低或表达/包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞的数量/比例降低的受试者相比，在从受试者获得的样品中检测到il-11rα或包含il-11rα的复合物水平升高，或检测到有表达/包含il-11或包含il-11rα的复合物的细胞存在或数量/比例增加，可以确定该受试者的预后较差。因此，本发明提供了对受试者进行选择/分层次以供本发明的抗原结合分子、多肽、car、核酸、表达载体、细胞或组合物进行治疗的方法。在一些实施方式中，基于在，例如受试者获得的样品中il-11rα或包含il-11rα的复合物，或表达il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞的检测/定量情况，来为本发明的治疗/预防方法选择受试者，或将其鉴定为将从此类治疗/预防方法中受益的受试者。存在于受试者样品中的il-11rα或包含il-11rα的复合物的水平可以指示受试者可以对本发明的抗原结合分子或组合物的治疗有反应。样品中存在高水平的il-11rα或包含il-11rα的复合物可用于选择受试者以供本文所述的治疗。因此，本发明的抗原结合分子可以为il-11rα靶向疗法治疗选择受试者。样品可以从任何组织或体液中获取。所述样品可以包含或可以源自：一定量的血液；从个体血液中提取的一定量的血清，可能包括去除纤维蛋白凝块和血细胞后获得的血液中的液体部分；组织样本或活检；胸水；脑脊液(csf)；或从所述个体分离的细胞。在一些实施方式中，所述样品可以获自或衍生自受疾病/病症影响的一个或多个组织(例如疾病症状明显的一个或多个组织，或与疾病/病症的发病有关的一个或多个组织)。本发明的诊断或预后方法可以在受试者获得的样品上体外进行，或者在受试者获得的样品处理之后进行。一旦收集了样品，就不需要患者存在于待进行的体外诊断或预后方法中，因此该方法可以是不在人体或动物体上实施的一种方法。术语“体外”意图涵盖培养细胞的实验，而术语“体内”意图涵盖完整的多细胞器官的实验和/或治疗。本发明的诊断和预后方法可以在疾病和/或治疗的整个过程中的多个时间点在从受试者获得的样品上进行，并且可以用于监测疾病/病症随时间的发展，例如对给予受试者的治疗的反应。所述方法的表征结果可用于告知关于何时和何种疗法施用于受试者的临床决策。受试者本文描述的本发明诸方面的受试者可以是任何动物或人。所述受试者优选哺乳动物，更优选人。所述受试者可以是非人哺乳动物，但更优选人。所述受试者可以是男性或女性。所述受试者可以是患者。受试者可能已经诊断出患有需要治疗的疾病或病症(例如癌症)，可能被怀疑患有这种疾病/病症，或者可能处于发展/患有这种疾病/病症的危险中。受试者/患者可能患有将从il-11介导的信号传导水平的降低(即，其抑制或拮抗)或表达il-11rα或包含il-11rα的复合物的细胞的数量和/或活性降低中获得治疗或预防益处的疾病/病症。受试者/患者可患有本文所述的疾病/病症。受试者/患者可能已经诊断出患有本文所述的需要治疗的疾病/病症，可能被怀疑患有这种疾病/病症，或者可能处于发展这种疾病/病症的风险中。在本发明的实施方式中，所述受试者优选人受试者。在一些实施方式中，本文的本发明的治疗或预防方法的待治疗受试者是患有癌症或处于患癌风险中的受试者。在本发明的实施方式中，可以基于所述疾病/病症的某些标志物的表征，根据所述方法选择受试者进行治疗。试剂盒在本文描述的本发明的一些方面，提供了诸部分的试剂盒。在一些实施方式中，所述试剂盒可具有至少一个容器，所述容器具有预定量的如本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或其多种)、细胞或组合物。在一些实施方式中，所述试剂盒可包含用于产生如本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或其多种)、细胞或组合物的材料。所述试剂盒可提供抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或其多种)、细胞或组合物，以及为治疗特定疾病/病症而向患者给药的说明书。在一些实施方式中，所述试剂盒可进一步包括至少一个容器，所述容器具有预定量的另一种治疗剂(例如抗感染剂或化学治疗剂)。在这样的实施方式中，所述试剂盒还可以包含第二种药物或药物组合物，使得可以同时或分别施用两种药物或药物组合物，从而提供针对特定疾病或病症的联合治疗。还可以配制治疗剂以适合于注射或输注至肿瘤或血液。序列相同性如本文所用，“序列相同性”是指在比对序列并在必要时引入缺口以实现序列之间最大的序列相同性百分比后，受试者序列中与参考序列中的核苷酸/氨基酸残基相同的核苷酸/氨基酸残基的百分比。为了确定两个或更多个氨基酸或核酸序列之间的序列相同性百分比的目的，成对和多序列比对可以以本领域技术人员已知的多种方式来实现，例如，使用诸如clustalomega(j.2005，bioinformatics21，951-960)、t-coffee(notredame等，2000,j.mol.biol.biol.(2000)302，205-217)、kalign(lassmann和sonnhammer2005，bmcbioinformatics，6(298))和mafft(katoh和standley2013，molecularbiologyandevolution，30(4)772–780)之类的可公开获得的计算机软件。使用此类软件时，优选使用默认参数(例如对于间隙罚分和延伸罚分)。序列涉及本发明的诸方面和实施方式的编号段落：1.一种能够结合il-11rα的任选分离的抗原结合分子，其中所述抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno：18的氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：52的氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：21的氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno：22的氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：23的氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：24的氨基酸序列的lc-cdr3。2.如段落1所述的抗原结合分子，其中所述抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno：18的氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：19的氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：21的氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno：22的氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：23的氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：24的氨基酸序列的lc-cdr3。3.如段落1所述的抗原结合分子，其中所述抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno：18的氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno：20的氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno：21的氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno：22的氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno：23的氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno：24的氨基酸序列的lc-cdr3。4.如段落1-3中任一所述的抗原结合分子，其中所述抗原结合分子包含：vh区，其包含与seqidno：7、8、9、10、11或12的氨基酸序列具有至少70％的序列相同性的氨基酸序列；和vl区，其包含与seqidno：13、14、15、16或17的氨基酸序列具有至少70％序列相同性的氨基酸序列。5.如段落1-4中任一所述的抗原结合分子，其中所述抗原结合分子能够抑制il-11介导的信号传导。6.一种任选地分离的抗原结合分子，其包含(i)如段落1-5中任一所述的抗原结合分子，和(ii)能够结合除il-11rα以外的抗原的抗原结合分子。7.如段落1-6中任一所述的抗原结合分子，其中所述抗原结合分子能够抑制il-11rα或包含il-11rα的复合物与il-11rα或包含il-11rα的复合物的相互作用伴侣之间的相互作用。8.一种嵌合抗原受体(car)，包含如段落1-7中任一所述的抗原结合分子。9.一种或多种任选分离的核酸，编码如段落1-7中任一所述的抗原结合分子或如段落8所述的car。10.一种或多种表达载体，包含段落9所述的一种或多种核酸。11.一种细胞，包含段落1-7中任一所述的抗原结合分子，段落8所述的car，段落9所述的一种或多种核酸，或段落10所述的一种或多种表达载体。12.一种方法，包括在适合于从一种或多种核酸或一种或多种表达载体表达抗原结合分子或car的条件下，培养包含段落9所述的一种或多种核酸或段落10所述的一种或多种表达载体的细胞。13.一种组合物，包含段落1-7中任一所述的抗原结合分子，段落8所述的car，段落9所述的一种或多种核酸，段落10所述的一种或多种表达载体或段落11所述的细胞。14.段落1-7任一所述的抗原结合分子，段落8所述的car，段落9所述的一种或多种核酸，段落10所述的一种或多种表达载体，段落11所述的细胞或段落13所述的组合物，用于医学治疗或预防方法中。15.段落1-7任一所述的抗原结合分子，段落8所述的car，段落9所述的一种或多种核酸，段落10所述的一种或多种表达载体，段落11所述的细胞或段落13所述的组合物，用于治疗或预防纤维化，以纤维化为特征的疾病、癌症、炎症或以炎症为特征的疾病的方法中。16.段落1-7任一所述的抗原结合分子，段落8所述的car，段落9所述的一种或多种核酸，段落10所述的一种或多种表达载体，段落11所述的细胞或段落13所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防纤维化，以纤维化为特征的疾病、癌症、炎症或以炎症为特征的疾病的方法中。18.一种治疗或预防纤维化、以纤维化为特征的疾病、癌症、炎症或以炎症为特征的疾病的方法，包括向受试者施用治疗或预防有效量的段落1-7任一所述的抗原结合分子，段落8所述的car，段落9所述的一种或多种核酸，段落10所述的一种或多种表达载体，段落11所述的细胞或段落13所述的组合物。19.一种抑制il-11介导的信号传导的方法，包括使表达il-11rα的细胞与段落1-7任一所述的抗原结合分子接触。20.一种任选分离的体外复合物，其包含与il-11rα或包含il-11rα的复合物结合的段落1-7任一所述的抗原结合分子。21.一种方法，包括使包含或疑似包含il-11rα或包含il-11rα的复合物的样品与段落1-7任一所述的抗原结合分子接触，并检测所述抗原结合分子与il-11rα或包含il-11rα的复合物的复合物的形成。22.一种选择受试者或对受试者分层次以便用il-11rα靶向剂治疗的方法，该方法包括将来自该受试者的样品与段落1-7任一所述的抗原结合分子体外接触，并检测该抗原结合分子与il-11rα或包含il-11rα的复合物的复合物的形成。23.段落1-7任一所述的抗原结合分子作为体外或体内诊断或预后剂的用途。***本发明包括所描述的方面和优选特征的组合，除非明显不允许或明确避免这种组合。本文使用的章节标题仅用于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题。现在将通过示例的方式，参照附图说明本发明的诸方面和实施方式。对于本领域技术人员而言，其他方面和实施方式将是显而易见的。本文中提及的所有文件均通过引用并入本文。在整个说明书中，包括所附的权利要求，除非上下文另有要求，否则词语“包括”以及诸如“包含”和“含有”的变体将被理解为暗示包括所述的整数或步骤或一组整数或步骤，但不排除任何其他整数或步骤或一组整数或步骤。必须注意的是，除非上下文另外明确指出，在说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数受试者。在本文中范围可以表示为从“约”一个特定值和/或到“约”另一特定值。当表达这样的范围时，另一实施方式包括从一个特定值和/或至另一特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，将被理解为该特定值形成另一实施方式。在本文公开了核酸序列的情况下，也明确考虑了其反向互补。本文所述的方法可优选体外进行。术语“体外”旨在涵盖用培养中的细胞进行的程序，而术语“体内”旨在涵盖用/在完整的多细胞生物上进行的程序。附图说明现在将参考附图讨论说明本发明原理的实施方式和实验。图1.表格总结了17种抗人il-11rα抗体克隆。图2.条形图显示了抗il-11rα抗体在体外对人心房成纤维细胞的il-11介导的信号传导的抑制作用，在存在抗il-11rα抗体的情况下，用tgfβ1刺激后，与对照(未刺激)成纤维细胞相比，由αsma阳性细胞百分比的倍数变化确定。图3.条形图显示了抗il-11rα抗体在小鼠心房成纤维细胞中体外抑制il-11介导的信号转导的能力，在存在抗il-11rα抗体的情况下，用tgfβ1刺激后，与对照(未刺激)成纤维细胞相比，由αsma阳性细胞百分比的倍数变化确定。图4.条形图显示了抗il-11rα抗体在人心房成纤维细胞中体外由超级il-11介导的il-11反式信号转导的抑制作用，在存在抗il-11rα抗体的情况下，用超级il-11刺激后，与对照(未刺激)成纤维细胞相比，由细胞培养上清液中mmp2量的倍数变化来确定。图5.表格总结了抗il-11rα抗体的图2-4的倍数变化数据。编号为1到17的候选抗体对应于图1中所示的克隆名称。“行业标准”是单克隆小鼠抗il-11igg2a；克隆#22626；货号mab218；美国明尼苏达州，r&d体系。图6a和6b.该图显示了响应超级il-11的成纤维细胞活化。用指定量(以ng/ml为单位)的超级il-11或重组il-11刺激细胞，并通过分析α-sma阳性细胞的百分比来测量成纤维细胞的活化。(6a)和(6b)给出了两个不同实验的结果。图7.该图显示了超级il-11诱导原代成纤维细胞中il-11分泌。用超级il-11刺激细胞，并在指定的时间点通过elisa测定细胞培养上清液中的il-11rna和天然il-11蛋白水平。图8a至8h.8a和8b：表和条形图显示了通过ique分析(8a)确定的小鼠抗il-11rα抗体与人il-11rα的结合，表格总结了实验结果。(8b)柱状图显示相对于阳性对照抗flag抗体(100％)的结合强度；数字对应于图1中所示的克隆。8c和8d：该图显示特异性结合il-11rα的抗体中和人(8c)和小鼠(8d)成纤维细胞活化的能力的图。100％抑制表示未刺激的成纤维细胞水平，0％表示完全活化的成纤维细胞。图8e和8f：该图显示抗il-11rα抗体5e5、9a7和13b10与il-11rα结合，阻断内源产生的il-11相互作用并抑制人心房成纤维细胞中纤维发生蛋白mmp2和timp1产生的能力的图(8e)。(8f)证实抗体中和了反式il-11信号。(8g)显示9a7阻断小鼠心脏成纤维细胞中的外源或内源性il-11或超级il-11，中和顺式和反式il-11信号，并抑制纤维发生蛋白的产生。(8h)显示了9a7抑制由内源il-11(上)或外源il-11(下)诱导的人肝星状细胞中纤维发生蛋白(mmp2)产生的能力。图9a和9b.该图像和图形显示了在肾脏纤维化的小鼠模型中，经过不同处理的小鼠肾脏切片的组织学分析结果。通过在载体(0.3mnahco3)小鼠中腹膜内(ip)注射叶酸(fa，180mg/kg)诱导肾纤维化；对照小鼠单独给予媒介物。从叶酸损伤后的第1天开始，在实验期间给小鼠施用同种型对照igg2(20mg/kg，每周3次，腹膜内)，抗il-11ra抗体(20mg/kg，每周3次，腹膜内)。叶酸诱导的肾损伤后28天将动物处死，并使用massontrichrome染色剂进行纤维化病理分析。(9a)masson的trichrome染色的肾脏切片图像。与显得较亮的健康区域相比，含有胶原蛋白的纤维化区域显得较暗。(9b)该图显示了胶原蛋白面积占肾脏总面积的百分比(％)的半定量分析。与fa+igg相比，***，p＜0.001，anova。图10a和10b.(10a)该图显示了在肾纤维化的小鼠模型中经过不同处理的小鼠的尿白蛋白/肌酸比。通过在载体(0.3mnahco3)小鼠中腹膜内(ip)注射叶酸(fa，180mg/kg)诱导肾纤维化。对照小鼠单独给予媒介物。从叶酸损伤后第1天开始，在实验期间在fa治疗的小鼠中给予同种型对照igg2(20mg/kg，每周3次，腹膜内)或抗il11ra抗体(20mg/kg，每周3次，腹膜内)。将小鼠置于代谢笼中，并根据制造商的说明使用商业测定法(abcam)测量尿肌酐和白蛋白。与fa+igg相比，***，p＜0.001，anova。(10b)该图显示了抗il-11rα抗体对小鼠模型中叶酸诱导的肾纤维化中肾脏胶原蛋白含量的剂量依赖性作用。图11a和11b.图像和图形显示了在急性肾损伤的小鼠模型中，经过不同处理的小鼠肾脏切片的组织学分析结果。(11a)通过假手术或输尿管阻塞一只输尿管处理小鼠。小鼠接受igg，抗il-11ra抗体(手术日-1、1、3、5为20mg/kg)，受伤的肾脏(uuoigg，il-11ra)或对侧(con)未受伤的肾脏(conigg，il-11)在手术后第7天获得。(11b)通过对实验条件不了解的石膏，肾小管萎缩或肾小管扩张的组织学分析确定肾小管损伤的半定量评估(肾小管损伤评分：0，无；1，最小；2，轻度；3，中度；4，严重)。与uuoigg相比，*，p＜0.05，anova。图12a和12b。图像和条形图显示了在心脏纤维化小鼠模型中经过不同处理的小鼠心脏纤维化的组织学分析结果。对小鼠(c57b16，雄性，8-12周大)进行诱导纤维化的主动脉缩窄(tac)或假手术。tac处理的动物接受对照抗体(20mg/kg，1周3次，腹膜内)或中和性抗il-11ra抗体(20mg/kg，1周3次，腹膜内)。两周后，收获心脏，并用masson的trichrome染色剂(12a)评估纤维化程度。(12b)显示了使用quickzyme总胶原蛋白检测试剂盒(quickzymebiosciences)通过比色法检测羟脯氨酸确定的心脏中总胶原蛋白的量。**，p<0.01；ns，不显著的相对于假的。#，p＜0.05，tac+igg对照相对于tac+抗il11ra。ab，抗体。图13a至13h。该图显示hsc与il-11之间的关系。(13a)il-11在tgfβ1刺激的肝星状细胞(hsc)中的表达；fc：倍数变化。(13b)hsc中il6r，gp130和il11ra的表达；tpm：每百万读取的转录本数。(13c)该图显示通过蛋白质印迹从健康个体和患有nash的患者的人肝样品中检测到的il-11表达的光密度法。(13d，e)该图显示了在没有刺激(-)或含有tgfβ1，pdgf或il-11的hsc的孵育后对(13d)acta2+ve细胞和(13e)胶原i免疫染色的自动荧光定量。(13f)该图显示了用tgfβ1，pdgf或il-11刺激的hsc的胶原蛋白分泌上清液(天狼星红分析)。(13g)il-11诱导的hsc的剂量依赖性基质胶侵袭。(13h)该图显示每天施用l-1121天的小鼠的相对肝脏羟脯氨酸含量，促纤维化标记物的mrna表达以及血清alt水平。fc：倍数变化。图14a至14d。图表显示抗il-11rα抗体对hsc激活成肌纤维细胞和hsc侵袭能力(a-d)以及早期nash(e-f)小鼠模型的影响。(14a)用tgfβ1刺激并用抗il-11rα抗体或igg对照处理的hsc培养物中的acta2+ve细胞数。(14b)用pdgf(20ng/ml)，ccl2(5ng/ml)，血管紧张素ii(100nm)，bfgf(10ng/ml)或h2o2(0.2mm)刺激的hsc培养物中的acta2+ve细胞数，并用抗il-11rα抗体或igg对照处理。(14c)抗体和igg对照对pdgf和ccl2诱导的hsc侵袭的影响。(14d)抗il-11rα抗体对刺激的hsc培养物对胶原i产生的影响。(14e和14f)抗il-11rα抗体对hfmcd饮食诱导的小鼠nash早期alt水平和胶原蛋白生成的影响。图15a至15d。抗il-11rα抗体在晚期nash小鼠模型中的治疗作用。(a-c)nash由高脂肪蛋氨酸/胆碱缺乏症(hfmcd)饮食刺激6周，然后每两周接受一次抗il-11rα抗体处理，共4周。igg用作对照。(15a)小鼠肝erk活化状态的蛋白质印迹。(15b)相对肝脏羟脯氨酸含量。(15c)血清alt水平。(15d)通过单次皮下注射链脲霉素刺激nash，并给小鼠喂食正常食物4周，然后喂食hfmcd食物7周以及抗il-11rα抗体或igg对照。该图显示了7周后纤维化和炎症基因的rna表达。图16.抗il-11rα疗法对肝纤维化的逆转作用。在使用hfmcd饮食的小鼠中建立了10周的严重肝纤维化，然后每周两次用饮食+抗il-11rα抗体或igg(20mg/kg)处理小鼠，持续六周，同时仍接受hfmcd饮食。(16a)总肝羟脯氨酸含量。图17a至17e。抗il-11rα疗法对由tgfβ1或pdgf刺激的转化的hsc的作用72小时，然后在持续的tgfβ1或pdgf刺激下，用抗il-11rα抗体或igg对照处理24小时。(17a)用tgfβ1，然后抗体处理后的处理时间表和acta2+ve细胞百分比的定量。(17b)定量用pdgf，然后抗体处理后的acta2+ve细胞的百分比(如17a中的处理时间表)。(17c)用tgfβ1，然后抗体处理后分泌的胶原蛋白的量。(17d)用pdgf然后抗体处理后分泌的胶原蛋白的量。(17e)用tgfβ1然后抗体处理后的erk活性。(a-d)数据以盒须图显示，具有中位数(中线)，第25–75个百分位数(盒)和最小-最大百分位数(须)。图18a至18k。抗il-11rα治疗在nash早期阶段的效果，建立于具有hfmcd饮食1周，然后饮食+抗il-11rα抗体或igg5周的小鼠中。(18a)接受igg或抗il-11rα处理五周后，肝脏的代表性总肝脏图像和masson的三色染色代表肝脏图像。(18b)处理五周后的肝甘油三酯水平。(18c)血清alt水平。(18d)3周抗il-11rα治疗对血清alt水平逆转的剂量依赖性作用。(18e)肝脏羟脯氨酸含量。(18f)抗il-11rα治疗对总羟脯氨酸含量的剂量依赖性作用。(18g)处理五周后肝erk磷酸化。(18h)用抗il-11rα抗体或igg对照处理后，正常食物饮食的小鼠和hfmcd饮食的小鼠的促纤维化和促炎基因z分数的差异表达热图。(18i)促炎基因的rna表达。(18j)促纤维化基因的rna表达。(18k)脂肪生成和β-氧化基因的差异表达热图显示，与igg相比，抗il-11rα抗体改善了肝脂质代谢。图19a至19c。抗il-11rα治疗在nash模型早期阶段对肝炎细胞群体的影响。(19a)肝cd45+ve免疫细胞数。(19b)总cd45+ve群体中的ly6c+vetgfβ1+ve细胞。(19c)血清tgfβ水平(n≥5/组)。数据以盒须图显示，具有中位数(中线)，第25-75个百分位数(盒)和最小-最大百分位数(须)。(a-b)两尾学生t检验；(c)两尾，经tukey校正的学生t检验。图20.传感图和表格显示了抗il-11ra抗体与人il-11rα结合的亲和力的多周期动力学分析结果。显示了两个单独的分析结果。图21.抗il-11ra抗体克隆bso-9a7抑制5ng/mltgfβ1刺激的hsc分泌mmp2的剂量反应曲线和ic50值。图22a和22b。这些图显示了放射性标记的125i-9a7抗il-11rα抗体克隆的半衰期(22a)和肝脏吸收(22b)。图23a和23b。该图显示在与浪费相关的体重减轻模型中抗il-11rα(9a7)抗体处理对体重(a)和食物消耗(b)的影响。饲喂hfmcd饮食的小鼠每周两次接受0.5、1、5或10mg/kg抗il-11rα抗体的处理。给对照组小鼠喂以正常食物(nc)，或以hffmd饮食喂食并用igg同种型对照处理。图24.该图显示抗il-11rα抗体9a7和六个9a7人源化克隆中和il-11信号传导的能力。用tgfβ1刺激原发性人心房成纤维细胞，并在不同浓度的抗体下测量成纤维发生蛋白mmp2的产生。显示了ic50值。图25.该图显示人源化抗il-11rα抗体vh3/vl3和vh4/vl4中和il-11信号传导的能力。用tgfβ1刺激人肝星状细胞，并在不同浓度的抗体下测量纤维发生蛋白mmp2的产生。显示了ic50值。图26.该图显示9a7和人源化抗il-11rα抗体vh3/vl3和vh4/vl4中和il-11信号传导的能力。用tgfβ1刺激人肺成纤维细胞，并在不同浓度的抗体下测量纤维发生蛋白timp1的产生。显示了ic50值。图27a至27j。抗il-11rα抗体对代谢性疾病小鼠的作用研究结果。(27a和27b)图表和方框图显示了用正常食物(nc)或西式饮食用果糖(wdf)喂养并用抗il-11ra抗体或igg对照处理的小鼠的体重变化。(27a)显示了体重随时间(周)的百分比变化。(27b)显示了总体内脂肪量和瘦体重之间的百分比差异。*p＜0.05。(27c和27d)。图表，示意图和条形图显示了用果糖(wdf)喂食西方饮食并用抗il-11ra抗体或igg对照处理的小鼠的葡萄糖耐量，该值由腹膜内葡萄糖耐量测试(ipgtt)确定。(27c)显示了从1分钟的时间点开始的血糖水平(mm)的变化。(27d)显示了曲线下的面积。*p＜0.05，**p＜0.01。(27e)盒形图显示了用正常食物(ncd)或西式饮食用果糖(wdf)喂养并从不同时间点开始用抗il-11ra抗体或igg对照处理的小鼠的胰腺重量。****p<0.0001。(27f至27h)盒形图，显示了以正常食物(ncd)喂养的或西式饮食加果糖(wdf)喂养的小鼠的(27f)小鼠的(27f)血清胆固醇水平(mg/dl)，(27g)血清甘油三酸酯水平(mg/g)和(27h)空腹血糖水平(mm)，以及在指定的时间点用抗il-11ra抗体或igg对照处理。(27i和27j)图像显示了取第24周时从正常食物(ncd)喂养的小鼠或用果糖(wdf)饮食的西方饮食的小鼠获得的胰腺组织切片的(27i)胰高血糖素含量和(27j)胰岛素含量的免疫组织化学分析结果，从16周开始il-11ra抗体或igg对照处理。图28a至28g。中和性抗il11rα抗体抑制hfmcd和wdf诱导的nash病理。给小鼠喂食wdf16周以诱导nash，然后在连续喂wdf的同时用(10mg/kg)抗il11rα抗体或igg处理8周。(a)在nc或wdf上处理24周的小鼠肝脏中p-erk和erk的蛋白质印迹。(b)在nc和igg-上小鼠的总肝脏羟脯氨酸含量，(c)肝甘油三酸酯，(d)血清alt，(e)，空腹血糖，(f)血清甘油三酸酯和(g)血清胆固醇的水平和经il11rα处理的wdf(n≥5/组)。(b-g)数据显示为盒须图，带有中位数(中线)，第25-75个百分位数(盒)和最小-最大百分位数(须)。(b)两尾学生t检验(c-g)两尾经过tukey校正的学生t检验。fc：倍数变化；nc：正常食物；wdf：西方饮食+15％(w/v)果糖。图29a和29b。在hfmcd上10周确立纤维化后的1、3或6周，通过抗il-11rα抗体逆转严重的肝纤维化。(a)示意图显示了逆转实验，其中通过喂食小鼠hfmcd10周，然后用nc替代并开始抗体治疗来建立纤维化。在指定的时间点对小鼠实施安乐死。(b)用igg或抗il-11rα抗体处理6周的小鼠的肝脏胶原含量的masson'strichrome染色定量。图30a至30f。(a-c)il-11对肝细胞的影响。(30a)原代人肝细胞表达il-11rα受体。(30b)il-11处理后，上清液中alt水平呈剂量依赖性增加(0.019–10ng/ml)。(30c)h2o2诱导的il-11表达。(d-f)在apap诱导的肝损伤小鼠模型中，抗il-11rα抗体治疗对肝毒性的影响。igg抗体用作对照。(30d)alt水平显示肝损害程度。(30e)apap引起的肝脏质量损失的程度。(30f)苏木精和曙红(h&e)染色显示，用抗il11rα抗体或igg对照处理的小鼠肝脏组织中小叶中心坏死的程度。图31a和31b。(31a)散点图，显示抗il11rα抗体可防止apap介导的肝细胞死亡。在存在或不存在(bl)抗il11rα(2μg/ml)或igg对照抗体的情况下，用apap(20mm)处理人肝细胞。随后用膜联蛋白v和pi对细胞染色，并通过流式细胞术分析细胞死亡。bl＝基线。(31b)免疫印迹的图像，显示抗il11rα抗体阻止apap介导的erk和jnk激活。在存在或不存在(bl)抗il11rα(2μg/ml)或igg对照抗体的情况下，用apap(10mm)处理人肝细胞。制备细胞提取物并进行蛋白质印迹以评估erk和jnk激酶的激活(磷酸化)状态。bl＝基线。图32a和32b。盒形图和图像显示，在apap过量使用前16小时给予抗il11rα治疗可防止急性肝损伤。腹膜内施用20mg/kg抗il11rα抗体或igg对照抗体16小时后，给小鼠施用了严重的apap过量(400mg/kg)。24小时后，对小鼠实施安乐死。(32a)测定血清丙氨酸氨基转移酶(alt)作为急性肝损伤和肝细胞死亡的标志物。(32b)收获肝脏，固定在10％中性缓冲的福尔马林中，脱水，包埋在石蜡块中，切片，然后用苏木精和曙红染色以观察过量服用apap所见的特征性小叶中心的肝细胞坏死。图33a至33c。(a-b)图像和盒形图显示，apap过量10小时后给予抗il11ra治疗可治疗急性肝损伤。给小鼠施用严重的apap过量(400mg/kg)，然后在10小时后对小鼠腹膜内注射20mg/kg抗il11rα抗体或igg对照抗体。(33a)在指定的时间点收获肝脏，固定在10％中性缓冲福尔马林中，并记录其总体形态和外观。(33b)在指定的时间点测量血清丙氨酸氨基转移酶(alt)作为急性肝损伤和肝细胞死亡的标志物。(33c)免疫印迹的图像显示，apap过量10小时后给予抗il11ra治疗会抑制jnk和erk的激活。给小鼠施用严重的apap过量(400mg/kg)，然后在10小时后对小鼠腹膜内施用20mg/kg抗il11rα抗体或igg对照抗体。在指定的时间点收获肝脏，并进行蛋白质印迹以评估erk和jnk激酶的激活(磷酸化)状态。图34a至34c。图形，图像和方框图显示，apap过量10小时后给予抗il11rα治疗可防止由于急性肝损伤而死亡，并恢复肝功能。向小鼠施用致命的apap过量(550mg/kg)，然后在10小时后对小鼠腹膜内施用20mg/kg抗il11rα抗体或igg对照抗体。(34a)该图显示了两个处理组用药过量8天后的死亡率。(34b)在指定的时间点收获肝脏，固定在10％中性缓冲福尔马林中，并记录其总体形态和外观。(34c)在抗il11rα抗体处理的小鼠中，在过量用药后第8天，测量血清丙氨酸氨基转移酶(alt)作为肝损伤和肝细胞死亡的标志物，并与正常对照小鼠的水平进行比较。实施例在以下实施例中，发明人描述了抗il-11rα抗体的产生以及抗体的功能表征。实施例1：抗人il-11rα抗体针对人il-11rα蛋白的小鼠单克隆抗体如下产生。将编码人il-11rα氨基酸的cdna克隆到表达质粒(aldevrongmbh，弗莱堡，德国)中。使用手持式颗粒轰击装置(“基因枪”)通过皮内施用dna包被的金颗粒对小鼠进行免疫。经过一系列免疫接种后，从小鼠收集血清样品，并在流式细胞仪上测试了已被人il-11rα表达质粒瞬时转染的hek细胞(通过识别添加到il-11rα蛋白n端的标签的抗标签抗体证实了瞬时转染的hek细胞对人il-11rα细胞表面表达的影响)。从小鼠分离产生抗体的细胞，并根据标准程序与小鼠骨髓瘤细胞(ag8)融合。通过用流式细胞术筛选与表达il-11rα的hek细胞结合的能力来鉴定产生对il-11rα具有特异性的抗体的杂交瘤。用rna保护剂(rnalater，目录号am7020，thermofisherscientific)制备阳性杂交瘤细胞的细胞沉淀，并进一步处理以用于抗体可变结构域的测序。使用terminatorv3.1循环测序试剂盒按照制造商的说明进行测序。使用3730xldna分析仪系统和unifieddatacollection软件收集所有数据。使用codoncodealigner(codoncode公司)进行序列拼接。通过自动将最普遍的碱基响应分配给混合碱基响应来解决混合碱基响应。患病率取决于碱基响应的频率和碱基响应的质量。总共产生了17个小鼠单克隆抗人il-11rα抗体克隆(图1)；克隆bso-1e3，bso-2c1，bso-2e5，bso-4g3，bso-5e5，bso-7g9，bso-9a7，bso-10d11，bso-13b10，bsw-1d3，bsw-1f6，bsw-4g5，bsw-6h3，bsw-7e9，bsw-7g8，bsw-7h8和bsw-8b7。确定了抗体克隆bso-1e3，bso-2e5，bso-4g3，bso-5e5，bso-7g9，bso-9a7，bso-10d11和bso-13b10的vl和vh结构域序列。为克隆bso-9a7确定的vh和vl序列显示在seqidnos：7和13中。实施例2：抗人il-11rα抗体的功能表征2.1抑制人il-11/il-11r介导信号的能力为了研究抗il-11rα抗体中和人il-11/il-11r介导的信号传导的能力，在在存在tgfβ1(5ng/ml)的情况下，在存在或不存在抗il-11rα抗体的情况下，在96孔板的孔中培养人心房成纤维细胞24小时。这种促纤维化刺激促进了il-11的表达，进而推动了静态成纤维细胞向活化的αsma阳性成纤维细胞的转化。先前已证明中和il-11可以阻止tgfβ1诱导的向活化的αsma阳性成纤维细胞的转化。将抗il-11rα抗体(2μg/ml)添加到用tgfβ1刺激的成纤维细胞培养物中，并在24小时培养期结束时确定αsma阳性成纤维细胞的百分比。基于未用tgfβ1刺激的成纤维细胞培养物中观察到的αsma阳性成纤维细胞的百分比，将百分比归一化。用operetta高内涵成像系统以自动化的高通量方式分析了αsma的表达。结果示于图2和5。在不存在抗il-11rα抗体的情况下，在24小时培养期结束时，用tgfβ1刺激导致αsma阳性，活化的成纤维细胞数目增加1.58倍。作为对照，包括市售的单克隆小鼠抗il-11抗体(单克隆小鼠igg2a；克隆#22626；目录号mab218；r&d体系，mn，usa)。发现该抗体能够将活化的成纤维细胞的百分比降低至在未刺激的培养物中(即在不存在tgfβ1刺激的情况下)活化的成纤维细胞的百分比的0.89倍。已发现抗il-11rα抗体能够抑制人成纤维细胞中的il-11/il-11r信号传导，并且与单克隆小鼠抗-il-11r抗体：bso-1e3，bso-5e5和bso-13b10相比，有几种能够更大程度地抑制il-11/il-11r信号传导。2.2抑制小鼠il-11介导的信号传导的能力按照与上文第2.1节所述相同的步骤，但使用小鼠心房成纤维细胞而不是人心房成纤维细胞，还研究了抗il-11rα抗体抑制小鼠il-11-介导的信号传导的能力。结果示于图3和5。在不存在抗il-11rα抗体的情况下，在24小时培养期结束时，用tgfβ1刺激导致αsma阳性，活化的成纤维细胞数目增加了2.24倍。作为对照，包括商业单克隆小鼠抗il-11抗体(单克隆小鼠igg2a；克隆#22626；目录号mab218；r&d体系，mn，美国)。发现该抗体能够将活化的成纤维细胞的百分比降低至未刺激的培养物中(即在不存在tgfβ1刺激的情况下)的活化的成纤维细胞的百分比的1.44倍。发现抗il-11rα抗体能够抑制小鼠成纤维细胞中的il-11/il-11r信号传导，并且与单克隆小鼠抗-il-11r抗体：bso-1e3，bso-2c1，bso-5e5，bso-9a7和bso-13b10相比，有几种能够更大程度地抑制il-11/il-11r信号传导。2.3与il-11rα复合的il-11抑制il-11反式信号的能力反式信号传导被认为是il-6信号传导的主要方面，其中il-6和可溶性il-6rα的复合物可以激活表达gp130但缺乏il-6受体的细胞(hunter和jones，2015natureimmunology16,448–457)。最近有人提出，il-11和可溶性il-11rα的复合物的反式信号传导对于il-11生物学也很重要(lokau等人，cellreports(2016)14，1761–1773)。使用il-11和il-11rα的重组融合蛋白(如pflanz等人，febslett(1999)450：117-122中所述)，筛选抗il-11抗体抑制il-11：il-11rα复合物介导的反式信号传导的能力。重要的是，能够通过il-11：il-11rα复合物抑制经典il-11介导的信号传导和il-11反式信号传导的抗体能够抑制il-11/il-11r信号传导的所有已知模式。il-11：il-11rα融合蛋白(以下称为超级il-11)由与il-11连接的il-11受体α(il-11rα)的细胞外结构域组成。本实施例中使用的il-11：il-11rα融合蛋白具有seqidno：5的氨基酸序列。发现超级il-11比重组il-11蛋白是人成纤维细胞更有效的激活剂。简而言之，在两个单独的实验中，在存在不同量的超级il-11(0.008ng/ml，0.04ng/ml，0.2ng/ml，1ng/ml和5ng/ml)的情况下或从商业来源获得的5ng/ml重组人il-11，在无刺激(基线)的情况下培养人成纤维细胞，并通过测定本文所述的αsma阳性细胞的百分比来分析成纤维细胞活化。结果显示在(图6a和6b)中。超级il-11以剂量依赖性方式激活成纤维细胞，并且是比il-11更有效的激活剂。il-11：il-11rα融合蛋白的制备如下所示：·将编码il-11：il-11rα融合蛋白的dna(即seqidno：98)克隆到ptt5载体中，并在无血清的freestyletm293表达培养基(赛默飞世尔科技)中转染到培养物中的293-6e细胞中。将在37℃，5％co2，将细胞保持在轨道振荡器上(vwrscientific)的锥形烧瓶(corninginc.)中。·在第6天收集细胞培养上清液用于纯化。·将细胞培养上清液加载到亲和纯化柱上。·洗涤并用适当的缓冲液洗脱后，合并洗脱的级分，将缓冲液更换为最终制剂缓冲液。·通过sds-page和westernblot分析纯化的il-11：il-11rα融合蛋白，以确认分子量和纯度。如通过elisa确定的，显示体外培养并用超级il-11刺激的成纤维细胞上调il-11蛋白表达(图7)。有趣的是，未检测到响应超级il-11刺激而增加的il-11rna水平。与tgfb1不同，tgfb1在rna和蛋白质水平上都增加il-11的表达，而超级il-11似乎仅在蛋白质水平转录后才上调il-11的表达。研究了小鼠抗il-11rα抗体抑制由超级il-11介导的信号传导的能力。在抗il-11rα抗体(2μg/ml)或同型对照抗体存在的情况下，将人心房成纤维细胞与超级il-11(0.2ng/ml)孵育24小时。孵育后，分析细胞培养上清液中的mmp2。与非刺激培养物相比，超级il-11刺激导致mmp2分泌增加。实验结果示于图4和5中。发现抗il-11rα抗体能够中和由超级il-11介导的信号传导(即il-11反式信号转导)，并且发现有几种能够比商用单克隆小鼠抗il-11抗体(单克隆小鼠igg2a；克隆号#22626；目录号mab218；r&d体系，mn，美国)：bso-1e3(ra1)，bso-2e5(ra3)，bso-5e5(ra5)，bso-9a7(ra7)，bso-13b10(ra9)和bsw-1f6(ra11)在更大程度上抑制反式信号传导。克隆bso-1e3(ra1)，bso-5e5(ra5)，bso-9a7(ra7)，bso-13b10(ra9)被鉴定为有希望进一步发展的候选对象(图5中突出显示)，显示出良好的抑制人和小鼠il-11/il-11r信号传导的能力，以及对il-11反式信号传导的良好抑制作用。2.4筛选结合il-11rα的能力将产生抗人il-11rα抗体的小鼠杂交瘤亚克隆，并通过“混合测量”ique分析法分析亚克隆杂交瘤的细胞培养上清液，以分析(i)与人il-11rα结合的能力，以及(ii)与il-11rα以外的抗原的交叉反应性。简而言之，将标记的对照细胞(在细胞表面不表达il-11rα)和未标记的在其表面表达人il-11rα的靶细胞(在用编码flag标签的人il-11rα的质粒进行瞬时转染后)与细胞培养上清液(包含小鼠抗il-11rα抗体)和二级检测抗体(荧光标记的抗小鼠igg抗体)一起混合。然后使用htfc筛选系统(ique)分析细胞中的两种标记(即细胞标记和二抗上的标记)。在未标记的表达il-11rα的细胞上检测到二抗表明了小鼠抗il-11rα抗体与il-11rα结合的能力。在标记的对照细胞上检测到二抗，表明小鼠抗il-11rα抗体与il-11rα以外的靶标有交叉反应。作为阳性对照条件，将标记和未标记的细胞与小鼠抗flag标签抗体作为一抗一起孵育。结果显示在图8a和8b中。大多数亚克隆杂交瘤表达的抗体能够与人il-11rα结合，并能高度特异性地识别该靶标。发现亚克隆bso-1e3产生的抗体不与人il-11rα结合。与标签的阳性对照抗标签抗体的信号相比，抗体bso-2c1和bso-9a7显示出更强的与il-11rα结合的信号，表明这些抗体以非常高的亲和力与il-11rα结合。2.5对人il-11rα的抗体亲和力的分析通过elisa测定分析抗人il-11rα抗体与人il-11rα结合的亲和力。重组人il-11rα获自genscript，辣根过氧化物酶(hrp)偶联的抗人igg(fc特异性)抗体获自sigma。康宁96孔elisa板购自sigma。皮尔斯3,3′，5,5′-四甲基联苯胺(tmb)elisa底物试剂盒购自lifetechnologies(0.4g/mltmb溶液，柠檬酸缓冲液中0.02％的过氧化氢)。牛血清白蛋白和硫酸获自sigma。洗涤缓冲液在磷酸盐缓冲盐水(pbs-t)中包含0.05％tween-20。纯化的igg对照购自lifetechnologies。tecaninfinite200pronanoquant用于测量吸光度。如hornbeck等人(2015)currprotocimmunol110，2.1.1-23)所述进行字交叉连续稀释分析，以确定包被抗原，一抗和二抗的最佳浓度。如之前所述(unverdorben等人，(2016)mabs8，120-128。)，进行了间接elisa来评估有效浓度50％(ec50)的小鼠抗il-11rα抗体的结合亲和力。elisa平板在4℃下用1μg/ml重组人il-11rα包被过夜，并用pbs中的2％bsa封闭其余的结合位点。将抗体在1％bsa的pbs中稀释，滴定以获得800、200、50、12.5、3.125、0.78、0.195和0.049ng/ml的工作浓度，并在室温下孵育2小时，重复两次。用15.625ng/ml的hrp偶联的抗小鼠igg抗体进行抗原-抗体结合的检测。与检测抗体一起孵育2小时后，添加100μltmb底物15分钟，并用100μl2mh2so4终止显色反应。在450nm处测量吸光度读数，并在570nm处进行参考波长校正。数据用graphpadprism软件进行拟合，对抗体浓度进行对数转换，然后使用不对称(五参数)对数剂量响应曲线进行非线性回归分析，以确定各个ec50值。2.5.1纤维化筛查阻断人和小鼠成纤维细胞中内源性il-11的产生用最大剂量的tgfb1刺激成纤维细胞，tgfb1是心房成纤维细胞中il-11表达的最强刺激物，通常会在24小时后使上清液中的il-11浓度在500pgml-1至1ngml-1之间。这种方法可确保在生理相关的最大生产水平下抑制正确折叠的内源性产生的il-11。在该测定中，直接中和了il-11对成纤维细胞的与纤维化相关的自分泌活性。tgfb1刺激il-11的表达，随后驱动从静止的成纤维细胞向活化(acta2阳性)的肌成纤维细胞的转化。中和性的il11ra抗体应抑制这种转化。因此，可将刺激tgfb1后降低活化成纤维细胞百分比的抗体视为中和剂和抗纤维化剂。将成纤维细胞以1x104/cm的密度接种在96孔细胞载体(cellcarrier)板上，并用促纤维化细胞因子tgfb1(5ng/ml)和小鼠单克隆抗il11ra抗体(6μg/ml)刺激24小时。根据实验条件，将细胞在磷酸盐缓冲液(pbs)中冲洗，固定在4％多聚甲醛中，并用0.1％tritonx-100的pbs渗透。使用封闭溶液(0.5％bsa和0.1％tween-20的pbs)封闭非特异性位点。将细胞与小鼠单克隆抗平滑肌肌动蛋白在4℃下孵育过夜，在封闭溶液中以1：500稀释，然后洗涤(0.25％bsa和0.1％tween-20的pbs溶液)，并与alexafluor488山羊抗小鼠igg(1：1000)在室温下于黑暗中孵育1小时。用鬼笔环肽(1：1000)和dapi(1μg/ml)在封闭溶液中对细胞复染色。扫描板并使用operetta高内涵成像系统收集图像。使用harmony软件版本4.1(perkinelmer)估算acta2+ve细胞的比例。图8c显示了几种特异性结合il11ra的抗体能够中和人成纤维细胞的活化。100％抑制表示未刺激的成纤维细胞水平，0％抑制表示完全活化的成纤维细胞。使用原代小鼠真皮成纤维细胞重复上述实验，以研究跨物种的中和能力。图8d显示了几种特异性结合il11ra的抗体能够中和小鼠成纤维细胞的活化。100％抑制表示未刺激的成纤维细胞水平，0％抑制表示完全活化的成纤维细胞。2.5.2抗il-11rα抗体的体外性能使用5e5、9a7和13b10克隆的系列稀释液进行中和测定。从右心耳活检组织中分离出的人心房成纤维细胞以1x104/cm的密度接种在96孔细胞载体(cellcarrier)板中。用促纤维化细胞因子tgfb1(5ng/ml)刺激细胞，并与不同浓度的5e5、9a7或13b10孵育24小时。收集培养基，并根据方案进行mmp2和timp1elisa。评估成纤维细胞分泌到上清液中的mmp2和timp1，以估计抑制百分比。使用市售的高浓度(2μg/ml)抗il-11抗体作为阳性对照，并认为已100％中和。与igg对照孵育的受刺激细胞的蛋白质水平表明中和率为0％。图8e显示抗体结合il-11rα并阻止内源产生的il-11相互作用。il-11信号传导被中和，抑制了纤维发生蛋白mmp2和timp1的产生。使用il-11：il11ra(0.2ng/ml)和不同浓度的5e5、9a7和13b10重复该实验，以确认反反式信号传递事件的阻滞作用。图8f显示了抗体中和了成纤维细胞中的反式il-11信号传导并抑制了纤维发生蛋白的产生。评估成纤维细胞分泌到上清液中的mmp2和timp1蛋白，以估计抑制百分比。使用原代小鼠心脏成纤维细胞重复上述实验。通过监测mmp2水平评估体外中和纤维化反应。将原代小鼠心脏成纤维细胞与tgfb1(5ng/ml)，il-11(2ng/ml)或il-11：il11ra(0.2ng/ml)和不同浓度的9a7孵育。评估成纤维细胞分泌到上清液中的mmp2以估计抑制百分比。图8g显示抗il-11rα抗体9a7阻断外源或内源性il-11或超级il-11，中和成纤维细胞中的il-11信号传导并抑制纤维发生蛋白的产生。在存在igg对照或2μg/ml的9a7抗体的情况下，用重组猕猴il-11(5ng/ml)刺激了24h的猕猴皮肤成纤维细胞中的9a7具有跨物种反应性。使用operetta高内涵成像平台对胶原，acta2+ve和edu+ve细胞进行定量。使用量热天狼星红胶原测定法定量分泌的胶原。发现9a7降低了与非il-11处理的对照相当的每种纤维化标志物的水平。2.6抑制多种组织中人il-11/il-11r信号传导的能力基本上如2.1和2.3节中所述，研究了抗体中和从多种不同组织获得的成纤维细胞中il-11/il-11r信号传导和反式信号传导的能力，不同之处在于，代替人心房成纤维细胞，将源自肝，肺，肾，眼睛，皮肤，胰腺，脾脏，肠，脑和骨髓的人类成纤维细胞用于实验。与不存在抗体时的培养相比，在存在抗il-11rα抗体的情况下，通过观察在24小时培养期结束时αsma阳性成纤维细胞比例的相对降低所确定的，抗il-11rα抗体显示出能够中和源自各种不同组织的成纤维细胞中的il-11/il-11r信号传导。实施例3：小鼠抗人il-11抗体的嵌合和人源化形式实施例1的小鼠/人嵌合和人源化形式的小鼠单克隆抗人il-11rα抗体是根据标准方法制备的。3.1小鼠/人嵌合抗体小鼠/人嵌合抗体是根据小鼠单克隆抗人il-11rα抗体制备的，如《人类单克隆抗体：方法与方案》，迈克尔·斯坦尼茨(编辑)，《分子生物学方法》1060，施普林格方案，humana出版社(2014)，在第8章中所述。简要地，确定编码产生小鼠抗人il-11rα抗体的杂交瘤的vh和vl的dna序列，并与编码人免疫球蛋白恒定区的dna序列组合以产生小鼠/人嵌合抗体序列，其中嵌合小鼠/人抗体在哺乳动物细胞中表达。3.2人源化抗体还设计了bso-9a7vh和vl序列的人源化版本，这些序列显示在seqidno：8至12和14至17中。如人单克隆抗体：方法和方案，michaelsteinitz(编辑)分子生物学方法1060，springer方案，humana出版社(2014)，第7章中，特别是在第7章标题为“抗体人源化”的第3.1节中所述，由小鼠单克隆抗人il-11rα抗体制备人源化抗体。简而言之，确定编码产生小鼠抗人il-11rα抗体的杂交瘤的vh和vl的dna序列，并插入编码人抗体可变区框架区和免疫球蛋白恒定区的dna序列，以产生人源化抗体序列。其中人源化抗体在哺乳动物细胞中表达。实施例14中描述了人源化抗体的表征。实施例4：抗il-11rα抗体的进一步生化分析对上述抗体进行进一步的生化分析。通过biacore，生物膜层干涉技术(bli)和微量热泳动(mst)分析来分析抗体，以确定与人il-11rα结合的亲和力。通过表面等离振子共振(spr)分析的biacore抗体亲和力测定如rich等人，analbiochem.2008feb1；373(1):112-20中所述进行。如concepcion等人，combchemhighthroughputscreen.2009sep；12(8):791-800中所述的进行抗体亲和力的生物膜层干涉技术分析。如jerabek-willemsen等人，assaydrugdevtechnol.2011aug；9(4):342–353中所述的进行抗体亲和力的微量热泳动分析。如iacob等人，jpharmsci.2013dec；102(12):4315–4329中所述的，通过尺寸排除色谱法(sec)分析抗体的聚集。如haverick等人，mabs.2014jul-aug；6(4):852-8s中所述的，通过疏水作用色谱法(hic)分析抗体的疏水性。如menzen和friess，jpharmsci.2013feb；102(2):415-28中所述的，通过差示扫描荧光法(dsf)分析抗体的解链温度。实施例5：使用抗il-11rα抗体在体内抑制纤维化在针对各种不同组织的纤维化的小鼠模型中体内证明了抗人il-11rα抗体的治疗效用。实验中使用的小鼠是野生型(即，il-11ra+/+)小鼠。5.1心脏纤维化植入泵，并用angii(2mg/kg/天)处理小鼠28天。通过静脉内注射将中和性抗il-11rα抗体或对照抗体给予不同组的小鼠。在实验结束时，使用基于羟脯氨酸的量热测定试剂盒评估小鼠心房中的胶原蛋白含量，并通过qpcr分析标志物或纤维化col1a2，αsma(acta2)和纤连蛋白(fn1)的rna表达水平。与用对照抗体处理的小鼠相比，用中和性抗il-11rα抗体处理的小鼠在心脏组织中的纤维化反应降低，这由纤维化标志物的表达降低所证明。5.2肾脏纤维化建立了小鼠肾脏纤维化模型，其中在载体(0.3mnahco3)中腹膜内注射叶酸(180mg/kg)诱导纤维化。对照小鼠单独给予媒介物。通过静脉内注射将中和性抗il-11rα抗体或对照抗体给予不同组的小鼠。在第28天取出肾脏，称重，然后用10％中性缓冲的福尔马林固定以进行马松三色和天狼星染色，或速冻以进行胶原蛋白测定，rna和蛋白质研究。使用trizol试剂(英杰公司)和qiagentissuelyzer方法从速冻肾脏中提取总rna，然后进行rneasy柱(凯杰公司)纯化。使用iscripttmcdna合成试剂盒制备cdna，其中每个反应均包含1μg的总rna(按照制造商的说明)。使用taqman(应用生物系统公司)或快速sybr绿色(凯杰公司)技术使用steponeplustm(应用生物系统公司)在40个循环中对样品进行定量rt-pcr基因表达分析，重复三次。将表达数据归一化为gapdhmrna表达水平，并使用2-δδct方法计算倍数变化。通过在浓度为50mg/ml的6mhcl中加热(95℃，20小时)对速冻肾脏进行酸水解。使用quickzyme总胶原蛋白检测试剂盒(quickzyme生物科学)，按照制造商的说明，根据羟脯氨酸的比色检测，对水解物中的总胶原蛋白含量进行定量。与用对照抗体处理的小鼠相比，用中和性抗il-11rα抗体处理的小鼠在肾组织中的纤维化反应降低，这由纤维化标志物的表达降低所证明。5.3肺纤维化在第0天通过气管内施用博来霉素处理小鼠，以在肺中建立纤维化反应(肺纤维化)。通过静脉内注射将中和性抗il-11rα抗体或对照抗体给予不同组的小鼠。在第21天处死小鼠，并分析其纤维化标志物的差异。与用对照抗体处理的小鼠相比，用中和性抗il-11rα抗体处理的小鼠在肺组织中的纤维化反应降低，这由纤维化标志物的表达降低所证明。5.4皮肤纤维化在第0天通过皮下施用博来霉素处理小鼠以在皮肤中建立纤维化反应。通过静脉内注射将中和性抗il-11rα抗体或对照抗体给予不同组的小鼠。在第21天处死小鼠，并分析其纤维化标志物的差异。与用对照抗体处理的小鼠相比，用中和性抗il-11rα抗体处理的小鼠在皮肤组织中的纤维化反应降低，这由纤维化标志物的表达降低所证明。5.5眼纤维化为了分析眼睛的纤维化，在第0天对il-11ra-/-小鼠和il-11ra+/+小鼠进行小梁切除术(滤过手术)，以启动眼睛的伤口愈合反应。这种青光眼滤过手术的小鼠模型已被证明是评估眼部伤口愈合反应的有效模型(khaw等人，2001，curropinophthalmol12，143-148；seet等人，2011,mol.med.17,557–567)并成功地显示了纤维化调节剂在体内的有益作用(mead等人，2003，invest.ophthalmol.vis.sci.44,3394–3401；wong等人2003invest.ophthalmol.vis.sci.44,1097–1103；wong等人2005,invest.ophthalmol.vis.sci.46,2018–2022)。简而言之，将结膜解剖以露出下面的巩膜，然后使用30号针头通过巩膜切开切口进入眼睛的前房。产生的瘘管可使房水进入结膜内和结膜下。然后通过10-0(0.2公制)爱惜良黑色单丝尼龙巩膜缝合线固定并封闭角膜缘结膜。在程序结束时滴入夫西地酸软膏。该手术是在麻醉下通过腹膜内注射0.1ml氯胺酮/甲苯噻嗪混合物，以及局部施用每眼1滴1％的可卡因。手术后滴入夫西地酸软膏以防止感染。使用70％丙醇灭菌的手术剪刀，镊子和无菌针头进行手术。缝合结膜下方积聚的液体被观察为结膜泡。在手术后第7天对小鼠实施安乐死进行分析。对于定性免疫组织学分析，通过摘除术摘除小鼠的眼睛，然后切片。胶原纤维的成熟度通过使用天狼猩红/偏振光技术进行评估(等人，1984，actamorpholhung32，47-55)。橘红色表示成熟的胶原蛋白，黄色/绿色表示新形成的不成熟胶原蛋白。通过静脉内注射将中和性抗il-11rα抗体或对照抗体施用于不同组的小鼠，并在眼组织中监测纤维化。与用对照抗体处理的小鼠相比，用中和性抗il-11rα抗体处理的小鼠眼组织中的纤维化反应降低，这由纤维化标志物的表达降低所证明。5.6其他组织在其他组织(如肝，肾，肠)的纤维化小鼠模型中，还分析了中和性抗il-11rα抗体对纤维化的治疗作用，并在与多器官(即系统性)纤维化相关的模型中进行了分析。测量并比较用中和抗il-11rα抗体处理的小鼠和用对照抗体处理的小鼠之间的纤维化反应。与用对照抗体处理的小鼠相比，用中和性抗il-11rα抗体处理的小鼠的纤维化反应降低，这由纤维化标志物的表达降低所证明。按照实施例2.5.2中的方法，通过测量mmp2浓度，在原代人肝星状(肝)细胞中测定抗il-11rα抗体9a7的中和性能。将原代人hsc与tgfb1(5ng/ml；内源性il-11)或外源性il-11(2ng/ml)和不同浓度的9a7孵育。评估成纤维细胞分泌到上清液中的mmp2以估计抑制百分比。图8h显示抗il-11rα抗体9a7抑制由内源性il-11(上部)或外源性il-11(下部)诱导的纤维发生蛋白的产生，从而证明中和了纤维化反应。实施例6：使用抗il-11rα抗体的体内癌症治疗在癌症的小鼠模型中分析了用中和性抗il-11rα抗体治疗癌症的效果。在小鼠中建立了乳腺癌，肺癌和胃肠道癌的模型，通过给予中和性抗il-11rα抗体或对照抗体处理小鼠，并监测癌症的发生/发展。与用对照抗体处理的小鼠相比，中和的抗il-11rα抗体观察到抗癌作用，如减少的癌症症状和/或增加的存活率所证明的。还研究了中和的抗il-11rα抗体与化学治疗剂(例如顺铂)的组合。当将抗il-11rα抗体与化学治疗剂联合使用时，可观察到对肿瘤生长的累加效应。实施例7：使用抗il-11rα抗体治疗amd在湿性年龄相关性黄斑变性(amd)中研究了用中和性抗il-11rα抗体治疗的效果。向患有湿性amd的受试者施用中和性抗il-11rα抗体。在某些治疗条件下，受试者会接受vegf拮抗剂治疗(例如兰尼单抗，贝伐单抗，哌加他尼，溴珠单抗或阿柏西普)，pdgf拮抗剂治疗(例如培非拉尼)，或者除抗il-11rα抗体治疗外还通过激光凝固疗法治疗。与未用抗il-11rα抗体治疗的受试者相比，在用抗il-11rα抗体治疗的受试者中观察到湿amd病理学的降低和/或湿amd症状的改善。实施例8：使用抗il-11ra抗体抑制肾纤维化或肾损伤体重相似的10–12周龄同窝小鼠的腹腔内(i.p.)注射媒介物(0.3mnahco3)中的叶酸(180mgkg-1)引起肾纤维化；对照小鼠单独给予媒介物。叶酸处理后一天施用抗il-11rα抗体克隆bso-9a7(vh＝seqidno：7，vl＝seqidno：13)，然后每周3次，剂量为20mg/kg。注射后28天对小鼠实施安乐死。分别根据制造商的说明书，使用尿素测定试剂盒(ab83362，abcam)和肌酐测定试剂盒(ab65340，abcam)定量小鼠血浆尿素和肌酐水平。使用quickzyme总胶原蛋白检测试剂盒(quickzyme生物科学)，基于比色法检测羟脯氨酸，定量肾脏中总胶原蛋白的量。所有比色测定均按照制造商的说明进行。用石蜡包埋组织，将肾脏切成3μm的切片。对于石蜡切片，将组织在室温下于10％中性缓冲福尔马林(sigma-aldrich)中固定24h，脱水并包埋在石蜡中。对于冷冻切片，将新鲜解剖的器官嵌入tissue-tek最佳切割温度化合物(vwr国际)。然后将冷冻模具在金属烧杯中冷冻，并在液氮中冷却异戊烷，并将切片保存在-80℃中。根据制造商的说明，使用马松三色染色试剂盒(ht15，sigma-aldrich)对总胶原蛋白进行染色。捕获切片的图像，并用imagej软件(1.49版)对蓝色染色的纤维化区域进行半定量测定。为了进行免疫组织化学，将组织切片与抗acta2抗体(ab5694，abcam)一起温育。使用immpactdab过氧化物酶底物(vectorlaboratories)作为发色原的immpresshrp抗兔igg聚合物检测试剂盒(vectorlaboratories)，可以看到一抗染色。然后将这些切片用mayer的苏木精(merck)复染。图9a和9b显示发现用抗il-11rα抗体治疗的小鼠胶原蛋白的染色显著降低，表明抗il-11ra抗体的治疗抑制了肾纤维化。图10a显示通过用抗il-11rα抗体治疗显著降低了尿白蛋白/肌酸的比率，表明在用抗il-11ra抗体治疗的小鼠中肾脏损伤水平降低。评估了抗il-11rα抗体克隆bso-9a7在不同浓度(0.5、1、5和10mg/kg)下减轻叶酸诱导的肾纤维化的能力。igg(10mg/kg)用作对照。叶酸处理前一天开始抗体注射，每两周进行一次。叶酸诱导的损伤后三周将动物处死以使用hpa测定法评估肾胶原含量。图10b显示发现抗il-11rα疗法以剂量依赖性方式减少叶酸诱导的肾纤维化中的肾胶原含量。在另一个实验中，由单侧输尿管梗阻(uuo)诱发了急性肾损伤的小鼠模型。简而言之，通过假手术或输尿管阻塞一只输尿管对小鼠进行处理。小鼠接受igg，抗il-11ra抗体克隆bso-9a7(20mg/kg；在手术日-1、1、3、5)，并在术后第7天收获受伤的肾脏(uuo)或对侧未损伤的肾脏(con)。通过对实验条件不知情的石膏，肾小管萎缩或肾小管扩张进行组织学分析，对小管损伤进行半定量评估(小管损伤评分：0，无；1，最低；2，轻度；3，中度；4，重度)。图11a和11b显示，在急性肾损伤的小鼠模型中，用抗il-11ra抗体治疗减少了肾小管损伤。实施例9：使用抗il-11ra抗体抑制心脏纤维化在心脏纤维化的小鼠模型中分析了抗il-11ra抗体治疗的抗纤维化作用。简而言之，如前所述(tarnavski，o.等人，小鼠心脏外科手术：用于人类疾病的小鼠模型的生成及其在基因组研究中的应用的综合技术.physiol.genomics16,349–360(2004))，在雄性小鼠中进行了主动脉缩窄(tac)。年龄匹配的小鼠在没有tac的情况下进行了假手术。经胸二维多普勒超声心动图检查可确认压力梯度增加(>40mmhg)，表明tac成功。在tac后2周对小鼠实施安乐死以进行组织学和分子评估。每周3次腹膜内施用抗il-11ra抗体克隆bso-9a7(vh＝seqidno：7，vl＝seqidno：13)或对照igg抗体，剂量为20mg/kg。两周后，根据制造商的说明收集心脏并使用马松三色染色试剂盒(ht15，sigma-aldrich)评估纤维化程度。使用quickzyme总胶原蛋白检测试剂盒(quickzymebiosciences)，根据比色法检测羟脯氨酸，定量心脏中总胶原蛋白的量。分析结果示于图12a和12b。与用igg对照抗体处理的小鼠相比，用中和性抗il-11ra抗体处理的小鼠的心脏胶原水平降低(图12a)，并且与用igg对照抗体处理的小鼠相比，在心外膜，心内膜和血管周围区域的纤维化水平降低(图12b)。实施例10：使用抗il-11ra抗体抑制和逆转肝纤维化非酒精性脂肪性肝炎(nash)是一种常见的肝病，其特征是从炎症发展为纤维化，最终导致肝衰竭。肝星状细胞(hsc)在nash的发病机理中起重要作用。促纤维化刺激tgfβ1，pdgf和促炎因子可以激活hsc并将其转化为肝成纤维细胞，与成纤维细胞来源的肌成纤维细胞具有共同的特征。nash被用作肝纤维化的例子。10.1il-11与肝纤维化通过qpcr检测在tgfβ1刺激的hsc中il-11的表达。使用trizol(invitrogen)从hsc裂解物中提取总rna，然后进行rneasy柱(qiagen)纯化。根据制造商的说明，使用iscripttmcdna合成试剂盒(bio-rad)合成了cdna。使用taqman(appliedbiosystems)或快速sybr绿色(qiagen)技术使用steponeplustm(appliedbiosystem)对重复样品进行40次循环的基因表达分析。将表达数据相对于gapdhmrna表达归一化，并使用2-δδct方法计算倍数变化(fc)。还通过qpcr检测il6r，gp130和il-11rα在hsc中的表达水平。从人类精密切割的肝切片中检测患者肝脏样品中的il-11水平，将其切下并用tgfβ1孵育24小时。进行蛋白印迹，并与参考水平的gapdh比较绘制印迹的光密度。结果显示在图13a至13c中。发现il-11在用tgfβ1(13a)刺激的hsc中上调。hsc表达高水平的il-11受体亚基α(il-11rα)(13b)。发现nash患者肝脏样品中的il-11水平比健康个体高(13c)。用il-11，tgfβ1或pdgf刺激细胞，以研究il-11对hsc活化和侵袭的影响。将hsc以每孔5×103个细胞的密度接种在96孔黑色细胞载体(cellcarrier)板(perkinelmer)中。在实验条件下，将细胞固定在4％多聚甲醛(pfa，28908，赛默飞世尔科技)中，用0.1％tritonx-100(sigma)透化，并用0.5％bsa和0.1％tween-20的pbs封闭非特异性位点。将细胞与一抗(1：500)孵育过夜(4℃)，然后与适当的alexafluor488二抗(1：1000)孵育。根据制造商的方案，使用click-itedu标记试剂盒(c10350，赛默飞世尔科技)合并了edu-alexafluor488。细胞在封闭溶液中用1μgml-1dapi(d1306，thermofisherscientific)复染。使用operetta高内涵成像系统1483(perkinelmer)从重复的孔中为每种条件成像，每孔至少有7个视野。使用harmonyv3.5.2(perkinelmer)测量acta2+ve细胞的定量，指示肌成纤维细胞的数量。用columbus2.7.1(perkinelmer)进行胶原蛋白i的单位面积荧光强度的测量(标准化为细胞数)。使用天狼星红色胶原蛋白检测试剂盒(9062，chondrex)对细胞培养上清液中分泌的胶原蛋白总量进行定量。使用24孔boyden室侵袭测定法(cellbiolabsinc.)测定了人hsc的侵袭行为。将无血清hsc培养基中的相等数量的hsc接种到ecm包被的基质胶上，重复三次，并使其侵入含有0.2％fbs的hsc培养基。与刺激物一起温育48小时后，吸出培养基，并使用棉签去除非侵入性细胞。用细胞染色溶液(cellbiolabsinc.)对侵袭底部室的细胞进行染色，对来自每个膜的5个非重叠区域的侵袭细胞进行成像，并在40x放大倍数下计数。结果显示在图13d至13g中。发现il-11激活hsc的程度与tgfβ1或pdgf相似，将静止的hsc转变为可产生(13e)和分泌胶原(13f)的acta2+ve肌成纤维细胞(13d)。还发现il-11可促进剂量依赖性hsc基质侵袭(13g；侵袭是nash中hsc病理生物学的重要方面)。在体内，每天对小鼠皮下给予重组小鼠ii-11(rmi-11；100μg/kg)，共21天。使用quickzyme总胶原分析试剂盒(quickzymebiosciences)测量肝脏中总羟脯氨酸含量。使用丙氨酸转氨酶活性测定试剂盒(ab105134，abcam)测量小鼠血清丙氨酸转氨酶(alt)的水平。如前所述，通过qpcr测量促纤维化标志物acta2，col1a1，col1a2和col1a3的rna表达。结果示于图13h。il-11给药可增加肝胶原蛋白含量，纤维化标志物mrna和血清丙氨酸氨基转移酶(alt)水平。这些数据表明，hsc既是人类肝脏中il-11的来源，又是其主要靶标，并且在nash中il-11升高。il-11诱导肝星状细胞活化和肝纤维化。10.2用抗il-11rα疗法治疗nash评估抗il-11rα抗体克隆bso-9a7治疗nash中纤维化的能力。在存在或不存在抗il-11rα抗体的情况下，用nash促进因子处理hsc，以研究hsc向肌成纤维细胞的转化。在igg或抗il-11rα抗体(6μg/ml)存在的情况下，用5ng/mltgfβ1刺激hsc培养物24小时。如上所述，在operetta平台上测量acta2+ve细胞数(活化的肌成纤维细胞)。用nash刺激pdgf(20ng/ml)，ccl2(5ng/ml)，血管紧张素ii(100nm)，bfgf(10ng/ml)或氧化应激(h2o2；0.2mm)分别刺激hsc培养物24小时，在igg或抗il-11rα抗体(2μg/ml)存在下。如前所述测量acta2+ve细胞比例和hsc的侵袭。对每种hsc培养物产生的胶原蛋白1进行免疫染色并荧光定量。igg抗体用作对照。结果显示在图14a至14d中。发现抗il-11rα抗体可减少tgfβ1(14a)刺激的hsc培养物中的acta2+ve细胞数量以及pdgf，ccl2，血管紧张素ii，bfgf或氧化应激(14b)刺激的hsc中的acta2+ve细胞数量，即抗体治疗阻断了刺激驱动的hsc转变为肌成纤维细胞。还发现抗il-11rα抗体可减少pdgf或ccl2(14c)诱导的hsc侵袭。发现用抗il-11rα抗体处理后胶原1的产生减少(14d)。因此，通过抗il-11rα疗法抑制ii-11信号传导可防止肝星状细胞活化和肝纤维化。在早期nash中进行了肝脏疾病预防研究，以验证9a7在体内的抗纤维化和肝脏保护活性。向c57bl/6ntac小鼠喂养nash诱导的蛋氨酸/胆碱缺乏(mcd)饮食，该饮食补充了60kcal％的脂肪(a06071302，研究饮食)(hfmcd饮食)，以诱导肝损伤和纤维化。在接受nash饮食一周后(当alt水平为(与正常食物相比增加了40倍)，并且此时已经建立了坚固的脂肪性肝炎)，动物开始接受igg对照或抗-il-11rα抗体每周两次，持续四个星期。4周后，对动物实施安乐死并收集样品进行分析。数据是平均值±sd；每个点表示生物学上的重复；dunnett对9a7处理与igg对照的测试；*p<0.05；**p<0.01；****p＜0.0001。图14e和14f显示，即使0.5mg/kg的抗il-11rα抗体治疗对小鼠模型中的血清alt水平也具有显著影响。在这种极端的模型中，发现更高的剂量几乎可以完全(>90％)逆转既定的肝损伤，并可以有效地预防肝纤维化。进行体内实验以确定抗il-11rα抗体对晚期nash的作用。给五周大的雄性c57bl/6n小鼠喂食添加了60kcal％脂肪的nash诱导的蛋氨酸/胆碱缺乏症(mcd)饮食(a06071302，researchdiets)(hfmcd饮食)。对照小鼠饲以正常食物(nc，特种饲料)。在使用hfmcd饮食6周后，当il-11强烈上调且胶原蛋白积累时，每两周一次给予抗il-11rα抗体bso-9a7(10mg/kg)，持续4周。在第10周收集肝和血清，并分析erk活化，肝羟脯氨酸含量和血清alt水平。通过蛋白印迹检测肝脏中的总erk和磷酸化erk水平，使用quickzyme总胶原蛋白测定试剂盒(quickzymebiosciences)测定肝脏中总羟脯氨酸含量，使用丙氨酸转氨酶活性测定试剂盒(ab105134，abcam)测定血清丙氨酸氨基转移酶(alt)的水平。结果显示在图15a至15c中。发现抗il-11rα疗法消除了erk激活(15a)，并抑制了肝纤维化(15b)和血清alt水平(15c)的进展，而脂肪变性没有改变。在另一种晚期nash模型中研究了抗il-11rα疗法。给2日龄的c57bl/6小鼠皮下注射200μg链脲霉素，并以正常食物饮食喂养4周。然后将小鼠换成hfmcd饮食，持续7周，然后与hfmcd饮食一起，每周3次每周10mg/kg的抗il-11rα抗体bso-9a7或igg对照治疗，持续7周。测量纤维化和炎症基因col1a1，col1a2，col1a3，timp1，tgfβ1，mmp2，tnfα，ccl2和ccl5的rna表达。结果显示在图15d中。发现抗il-11rα疗法强烈抑制指示纤维化和炎症的基因的表达。10.3il-11信号的中和逆转肝纤维化通过给小鼠喂食nashmcd饮食10周来建立严重的肝纤维化。然后将饲料换成正常食物(nc)，每周两次用抗il-11rα抗体bso-9a7(20mg/kg)处理小鼠，持续6周。在实验期间以nc饮食喂养的小鼠，igg抗体用作对照。如上所述，通过检测肝脏羟脯氨酸含量来测量总胶原蛋白。如上所述，通过qpcr测量mrna表达。结果显示在图16中。抗il-11rα抗体处理三周后，肝胶原含量显著逆转，六周时观察到更大的逆转(16a)。值得注意的是，在整个实验过程中，igg对照处理动物的肝胶原含量保持不变。图表显示在第10周加入抗体后的总周数。当转化的hsc经历衰老或回复到非活性的acta2-ve细胞状态时，逆转肝纤维化是有利的。发现抗il-11rα抗体疗法可降低acta2，mmp2和timp1表达，并增加衰老标志物p21，p16和p53。为了直接检查是否需要il-11信号来将hsc维持在转化状态，用tgfβ1(5ng/ml)或pdgf(20ng/ml)刺激hsc72小时，然后在持续的tgfβ1或pdgf刺激下，再用抗il-11rα抗体bso-9a7或igg对照(2μg/ml)处理24小时。将未刺激的hsc用作非纤维化对照。通过免疫染色检测acta2+ve细胞和分泌的胶原蛋白，并定量荧光。通过蛋白印迹检测erk活性。结果显示在图17a至17e中。发现抗il-11rα处理可在il-11信号抑制后的24小时内将acta2+ve细胞的百分比(17a，b)和分泌的胶原蛋白(17c，d)的数量逆转至接近基线水平。尽管持续进行tgfβ1/pdgf刺激，erk活性在24小时内也被大大降低(17e)。因此，通过抗il-11rα疗法抑制il-11依赖性hsc转化会导致hsc衰老和逆转，从而导致纤维化消退。研究了抗il-11治疗在早期nash中的作用。在nash的hfmcd饮食模型中，炎症在六周达到峰值，然后进入严重的纤维化阶段。给小鼠喂食hfmcd饮食一周，然后在饮食中每周两次用10mg/kg抗il-11rα抗体bso-9a7或igg对照处理五周。正常饮食(nc)被用作对照。还使用0.5、1和5mg/kg抗il-11rα抗体检测了肝羟脯氨酸含量和血清alt水平。与以前一样，评估了erk的磷酸化，肝脏羟脯氨酸含量和血清alt水平。使用甘油三酯比色测定试剂盒(10010303，cayman)进行肝甘油三酯(tg)的测量。将肝脏组织在室温下于10％中性缓冲的福尔马林(nbf)中固定48小时，脱水，包埋在石蜡块中，切成7μm的切片。通过光学显微镜，比例尺为100μm，检查了被马松三色染色的切片。结果显示在图18a至18g中。发现在早期脂肪性肝炎期间使用抗il-11rα治疗抑制il-11信号传导可导致小鼠肝脏脂肪变性显著降低，脂质滴(18a)和甘油三酯含量(18b)明显降低。hfmcd饮食在一周后(alt>700ul-1)引起明显的脂肪性肝炎和肝损伤，在抗il-11rα治疗三周后以剂量依赖的方式逆转至接近正常水平(18c，18d)。六周内肝脏羟脯氨酸(胶原)含量(18e)和erk磷酸化(18g)没有增加，表明抗il-11rα处理的小鼠在实验过程中未发生纤维化，并重申了与抑制相关的强抗纤维化作用il-11信号传导。发现抗il-11rα治疗对肝脏羟脯氨酸(胶原蛋白)含量具有剂量依赖性(18f)。使用rna-seq和qpcr评估抗il-11rα处理对nash小鼠模型中促纤维化和促炎基因表达的影响，如前所述。还评估了参与脂质代谢的基因(acox1，scd1，fasn和srebf1)的表达。结果显示在图18h至18k中。抗il-11rα治疗后，消除了促纤维化和促炎基因的上调。促纤维化和促炎性基因z分数的差异表达热图(每百万映射读取的转录本，tpm)显示，抗il-11rα处理产生的促纤维化和促炎性基因表达与在nc对照饮食(非nash)的小鼠中观察到的相似(18g)。在用抗il-11rα治疗的小鼠中，炎症标志物tnfα和ccl2(18i)或纤维化前标志物tgfβ1，acta2，timp1，col1a1，col1a2或col3a1(18j)均未上调。还发现通过抗il-11rα疗法可以重建脂质代谢基因的表达(18k)。因此，il-11信号的中和逆转了早期nash中的肝损伤。驻留巨噬细胞和浸润的单核细胞对于nash发病机制很重要，并且是疾病进展期间tgfβ1的主要来源。通常检查早期nash模型中的肝脏炎症细胞群中是否存在免疫(cd45+)细胞，尤其是ly6c+vetgfβ1+ve细胞的存在。如先前所述，从肝脏中分离出免疫细胞(sheng，j.，ruedl，c.和karjalainen，k.除小胶质细胞外，大多数组织驻留巨噬细胞均来自胎儿造血干细胞。immunity43,382–393(2015))。切碎肝组织，并用100μg/ml胶原酶iv和20u/mldnasei于37℃消化1小时。消化后，将细胞通过过滤器以获得单细胞悬液，并进行percoll梯度离心以分离免疫细胞。如前所述进行cytof(飞行时间进行大量细胞计数)染色(cew，v.等人，使用高维蛋白质组学和转录组学分析在肝细胞癌中免疫抑制梯度的描绘.proc.natl.acad.sci.u.s.a.114,e5900–e5909(2017))。解冻细胞并用顺铂(富鲁达)染色以鉴定活细胞，然后用金属结合的cd45抗体染色以用于条形码。条形码编码后，将细胞用金属结合的细胞表面抗体(ly6c)染色。然后将细胞用1.6％pfa固定，用100％甲醇透化，并进行细胞内抗体染色(tgfβ1)。最后，在helios质谱仪(富鲁达)上进行采集之前，先用dna嵌入剂标记细胞。为了进行分析，首先鉴定了活的单个细胞，然后进行去条形码鉴定单个样品。使用flowjo软件(flowjo，llc，美国)执行手动门控。结果示于图19a至19c。发现抗il-11rα抗体疗法可减少处理的肝脏中cd45+细胞的数量(19a)，并导致ly6c+vetgfβ1+ve细胞的特异性减少(19b)。hfmcd饮食可提高循环中的tgfβ1水平，但抗体治疗可降低循环中tgfβ1水平，这表明抗il11rα治疗可缓解疾病(19c)。总之，il-11是hsc激活和转化所必需的，并且在hsc病理生物学中起着核心作用。il-11中和抗体不仅具有抗纤维化作用，还具有改善疾病的治疗效果。il-11rα抗体可以逆转tgfβ1或pdgf下游的肝星状细胞(hsc)激活。il-11信号的抑制可防止炎症和脂肪变性，并可以在疾病晚期逆转肝纤维化和肝细胞损伤。在脂肪性肝炎期间较早给予时，抗il-11治疗可阻断hsc的炎症信号，防止肝细胞损伤，并通过抑制hsc与巨噬细胞的相互作用来改善代谢功能。发明人已经确定了il-11在肝病理生物学中的未认识的和重要的作用。用中和抗体靶向il-11信号可在nash谱中逆转纤维化，脂肪变性，肝细胞死亡和炎症。实施例11：9a7与il-11rα结合的亲和力分析使用biacoret200，通过多循环动力学分析，分析抗il-11ra抗体克隆bso-9a7(vh＝seqidno：7，vl＝seqidno：13)与人il-11rα结合的亲和力。简而言之，将重组人il-11rα(义翘神州目录号10252-h08h)固定在芯片上，通过在电泳液(含有0.5％bsa和150mmnacl的hbs-p+缓冲液)中以40μl/min的流速将不同浓度的igg1形式的抗体流过芯片来进行关联分析。关联时间为240秒，解离时间为400秒。使用甘氨酸ph1.7使表面再生。进行了两个单独的分析：·第一个(图20中的(1))使用以下bso-9a7浓度：100nm，50nm，25nm，12.5nm，6.25nm，3.125nm和1.56nm。·第二个(图20中的(2))使用以下浓度的bso-9a7：50nm，25nm，12.5nm，6.25nm，3.125nm和1.56nm。使用biacoret200评估软件v2.0.1对获得的原始数据进行分析，将扣除背景的数据拟合为1：1交互模型。两种分析的结果示于图20。发现bso-9a7以纳摩尔亲和力结合人il-11rα。实施例12：9a7的生化分析分析抗il-11ra抗体克隆bso-9a7抑制il-11信号传导的能力。在存在igg(4μg/ml)和不同浓度的9a7(4μg/ml至61pg/ml；4倍稀释)的情况下，用tgfβ1(5ng/ml，24h)刺激hsc。收集上清液并分析分泌的mmp2的量。通过使用最小二乘(常规)拟合将9a7测试浓度(pm)的对数与相应的抑制百分比值作图，从而生成剂量响应曲线。使用对数(抑制剂)对归一化的响应变量斜率方程计算ic50值。结果显示在图21中。bso-9a7阻断了hsc的纤维生成蛋白的分泌，ic50为5.4pm。抗il-11ra抗体克隆bso-9a7用于药代动力学研究。将c57bl/6j小鼠(10-12周大)进行眼眶后注射(麻醉后取100μl新鲜放射性标记的125i-9a7(5μci，2.5μg)的pbs。用2％异氟烷麻醉小鼠，并通过颌下出血注射后在几个时间点(2、5、10、15、30m，1.175、2、4、6、8h，1、2、3、7、14和21天收集血液。对于生物分布研究，通过心脏穿刺收集血液并在以下时间点收获组织：注射后1、4h，1、3、7、14、21天，使用伽玛计数器(2480wizard2，perkinelmer)测量放射性含量进行衰变校正(100倍剂量的100倍稀释)，将测得的放射性归一化为注射剂量％/g组织。结果显示在图22a和22b中。使用125i-9a7进行的药代动力学研究表明，体内半衰期超过18天(22a)，并且在肝脏中的摄取强(22b)。实施例13：抗il-11rα抗体对饮食失调的影响采取hfmcd饮食的动物会体重减轻并变得非常不适，另请参见实施例10.2。il-11信号传导的抑制改善了hfmcd引起的体重减轻，而9a7抗体对体重增加表现出剂量依赖性。将五周大的雄性小鼠像以前一样以hfmcd或正常食物(nc)喂养一周，以诱导消瘦，从而使mcd小鼠体重减轻约15％。在最初一周后，每周两次向小鼠腹膜内注射0.5、1、5或10mg/kg的抗il-11ra抗体9a7。将10mg/kg的igg同种型抗体用作对照。每周测量体重和食物消耗。对于食物消耗，测量了笼子中每个食物漏斗中的平均食物摄入量(克/小鼠/周)(n＝3只小鼠/每笼)。结果显示在图23a和23b中。发现抗il-11rα疗法可提供剂量依赖性的体重增加(23a)和食物消耗(23b)，表明消瘦的逆转。最高剂量显示最大的消瘦逆转效果。饲喂nc饮食的小鼠体重不断增加，而饲喂hfmcd饮食并用igg对照治疗的小鼠在治疗过程中体重减轻了约30％。最高剂量对食物消耗有最大的影响，而接受igg对照治疗的小鼠食物消耗略有减少。急性疾病，例如创伤或败血症也可能与消瘦相关，例如厌食和恶病质。研究了il-11-介导的信号传导拮抗作用对急性肾损伤小鼠模型中厌食症和恶病质的影响。向10周龄的雄性小鼠腹腔注射叶酸(180mg/kg)的载体(0.3mnahco3)，可诱发肾脏损伤。对照小鼠仅给予载体。注射后28天处死动物。从叶酸给药前1小时开始直至小鼠处死，每3天腹腔注射20mg/kg的抗il-11ra抗体或相同浓度的igg同种型对照。发现叶酸引起的肾损伤导致与严重和双侧肾损伤的急性期相关的快速的厌食/恶病质相关的体重减轻。小鼠(n＝7/组)在受伤时接受抗il-11rα抗体，并且在受伤期间，与igg对照相比，体重恢复得更快，并在3周后恢复正常或接近正常体重。单独地，腹膜内注射叶酸会像以前一样诱发肾脏损伤。从肾损伤后21天起，仅用抗il-11rα抗体或igg对照处理小鼠。在抗体处理之前和之后评估动物体重。不接受叶酸的健康小鼠用作对照。开始治疗后，用抗il-11rα抗体处理的动物开始恢复体重，这表明在晚期疾病中可以改善与消瘦相关的体重减轻。实施例14：bso-9a7的人源化变体的表征设计了bso-9a7vh和vl序列的人源化版本，如seqidno：8至12和14至17所示。14.1结合分析产生5条人源化重链和4条人源化轻链的组合，并测试与il-11rα的结合。通过单周期动力学分析测试了20种人源化变体与il-11r的结合：·vh1/vl1；vh1/vl2；vh1/vl3；vh1/vl4；·vh2/vl1；vh2/vl2；vh2/vl3；vh2/vl4；·vh3/vl1；vh3/vl2；vh3/vl3；vh3/vl4；·vh4/vl1；vh4/vl2；vh4/vl3；vh4/vl4；·vh5/vl1；vh5/vl2；vh5/vl3；vh5/vl4。从该分析中，鉴定出六种抗体以进行进一步评估：vh3/vl2；vh3/vl3；vh3/vl4；vh4/vl2；vh4/vl3和vh4/vl4。名称重链轻链vh3/vl2seqidno:10seqidno:15vh3/vl3seqidno:10seqidno:16vh3/vl4seqidno:10seqidno:17vh4/vl2seqidno:11seqidno:15vh4/vl3seqidno:11seqidno:16vh4/vl4seqidno:11seqidno:17通过多循环动力学分析评估六种抗体的终浓度为1μg/ml，使用biacoret200仪器在25℃下使用含0.1％bsa的hbs-p+电泳液(ph7.4)运行。动力学参数如下表所示。通过将人源化变体的kd除以在同一实验中测定的9a7抗体的kd来计算相对kd。所有六种人源化抗体都在9a7(seqidno：7和13)的两倍内与il-11r结合。分析物ka(1/ms)kd(1/s)9a7vh/vl2.16×1059.26×10-44.29×10-91.000.0515vh3/vl22.21×1058.01×10-43.63×10-90.850.0267vh3/vl32.08×1057.51×10-43.61×10-90.840.0541vh3/vl42.01×1057.47×10-43.71×10-90.860.0251vh4/vl21.64×1059.32×10-45.67×10-91.320.034vh4/vl31.78×1059.92×10-45.57×10-91.300.0279vh4/vl41.41×1057.81×10-45.55×10-91.290.096314.2人源化抗il-11rα抗体的体外性能测试了这六种抗体的中和响应于tgfβ1的原代人心房成纤维细胞分泌的内源性il-11的能力。包括9a7作为阳性对照。如实施例2.5.2中所述进行测定。评估人成纤维细胞分泌到上清液中的mmp2，以估计抑制百分比。结果显示在图24中。所有抗体均结合il-11rα并阻止内源产生的il-11与受体相互作用。il-11信号传导被中和，从而抑制了纤维发生蛋白mmp2的产生。在人肝星状细胞中进一步测试了选择的人源化克隆的性能。如前所述，将细胞与5ng/mltgfβ1和不同浓度的vh3/vl3或vh4/vh4一起孵育。通过监测上清液中的mmp2分泌来评估抑制的百分比，从而评估体外纤维化反应的中和作用。图25显示抗il-11rα抗体阻断内源性il-11信号传导并抑制纤维生成蛋白mmp2的产生。在人肺成纤维细胞中进行了类似的测定。将原代人肺成纤维细胞与tgfb1(5ng/ml)和不同浓度的9a7，vh3/vl3或vh4/vh4孵育。通过监测timp1分泌到上清液中来评估抑制的百分比，从而评估纤维化反应的中和作用。图26显示抗il-11rα抗体阻断内源性il-11信号传导并抑制纤维生成蛋白timp1的产生。14.3人源化抗il-11rα抗体的体内性能人源化的抗人il-11rα抗体的治疗用途已在各种不同组织的纤维化小鼠模型中的体内证实，例如实施例5、6、10和12中所执行的。用中和的人源化抗il-11rα抗体处理的小鼠的纤维化反应降低。实施例15：抗il-11rα抗体对代谢紊乱的影响在患有肥胖症和ii型糖尿病等代谢性疾病的小鼠中研究了人源化抗il-11rα抗体vh4/vl4的作用。西方饮食与果糖(wdf)一起用于建立与肥胖症，ii型糖尿病和非酒精性脂肪肝疾病(nafld)期间人类疾病极为相似的代谢疾病(baena等人，scirep(2016)6：26149，machado等人，plosone(2015)10：e0127991)。从12周龄开始，为小鼠喂食西式饮食(d12079b，研究饮食)，并在饮用水(wdf)中补充15％重量/体积的果糖。对照对象被喂食普通食物(nc，特种饲料)和饮用水。igg抗体用作对照。图27a和27b显示，与饲喂wdf的任何对照igg处理的小鼠相比，饲喂wdf的抗il-11rα抗体处理的小鼠显示出体重(a)和脂肪量(b)的显著降低。与igg对照处理的小鼠相比，在抗il-11rα抗体处理的小鼠中还观察到瘦体重的增加，这表明在wdf诱导的代谢发病机理中对il-11信号传导的抑制恢复了肌肉质量。此外，腹膜内葡萄糖耐量试验(ipgtt)的结果显示，与空腹葡萄糖一起，用抗il-11rα抗体处理的小鼠的葡萄糖耐量有了显著改善(图27c和27d)。分析扩展到对胰腺的影响。意外地发现，与igg对照处理的小鼠相比，喂食wdf的抗il-11rα抗体处理的小鼠无论是处理8到16周(用于预防与代谢疾病相关的影响)还是处理16到24周(与代谢性疾病相关的逆转作用)，均显示出对wdf诱导的胰腺损失的显著保护(图27e)。图27f显示，饲喂wdf的抗il-11rα抗体处理的小鼠与饲喂wdf的对照任何igg处理的小鼠相比，血清胆固醇水平明显降低；图27g显示与喂饲wdf的对照任何igg处理的小鼠相比，喂食wdf的抗il-11rα抗体处理的小鼠的血清甘油三酯水平明显降低。图27h显示，用wdf喂养的抗il-11rα抗体处理的小鼠与用wdf喂养的对照任何igg处理的小鼠相比，空腹血糖水平明显降低。此外，胰腺的免疫组织学研究还显示，在igg处理的wdf喂养的小鼠中，胰岛的胰高血糖素和胰岛素染色增加，以及胰岛增生(图27i和27j)，这是ii型糖尿病的典型特征(bonner-weir和o'briendiabetes(2008)57：2899-2904)。用wdf喂养的小鼠从16到24周进行抗il-11rα抗体处理，可显著减少以wdf喂养的小鼠的胰岛增生和胰高血糖素染色以及改善胰岛素表达，这表明il-11介导的信号传导拮抗作用对改善和逆转由西式饮食引起的代谢性疾病。hfmcd模型患有早期发作的脂肪性肝炎，然后发生纤维化。但是，该模型不是肥胖或胰岛素抵抗的。wdf诱导的nash模型用于测试肥胖，胰岛素抵抗和糖尿病情况下抗il-11r治疗的效果。给小鼠喂食wdf16周，此时它们变得肥胖且对胰岛素具有抵抗力，并伴有肝脂肪变性，炎症和纤维化。然后开始用抗il11rα抗体治疗。当靶向il-11信号传导时，nash肝脏中的肝erk激活受到抑制(图28a)。尽管体重增加相似，但在抗il11rα治疗的小鼠中观察到肝纤维化，脂肪变性，炎症和血清alt水平降低的逆转。这伴随着血清葡萄糖，甘油三酯和胆固醇水平的降低(图28b-28g)。因此，中和抗il11rα疗法可逆转wdf诱导的nash病状。因此，数据显示抗il-11疗法可逆转纤维化，但未评估这种作用是持续的还是进行性的。此外，联合疗法对于逆转nash中的纤维化可能是有益的。为了解决这些问题，使用hfmcd建立了10周的严重肝纤维化，然后将小鼠转换为正常食物，模仿了强有力的代谢干预措施，并开始了平行的抗il-11rα抗体治疗(图29a)。去除代谢刺激后，erk激活缓慢退回，通过抗体治疗加速。在整个实验过程中，接受igg处理的动物的纤维化没有改变，这表明单独进行完全的代谢校正不能逆转纤维化，或者非常缓慢地逆转纤维化。相反，抗体治疗三周后肝胶原含量显著逆转(24％)，而在六周时进一步逆转(46％)，显示出进行性和持续性的作用(图29b)。纤维化的退缩与较低的timp和较高的mmp水平相关，从而促进了良好的基质重塑。与此相一致的是，发现抗il11rα抗体治疗的具有严重纤维化的小鼠可迅速上调mmp2和下调timp1。当转化的hsc经历凋亡，衰老和/或恢复为非活性acta2-ve状态时，逆转肝纤维化是有利的。为了检查是否需要il-11才能将hsc维持在转化状态，用tgfβ1或pdgf刺激hsc，然后抑制il-11信号传导。在il-11抑制的24小时内，尽管持续进行tgfβ1/pdgf刺激，但acta2+ve细胞的百分比和分泌的胶原蛋白的数量却反转至接近基线水平，并且erk活性大大降低。实施例16：抑制il-11信号传导在肝毒性中的作用16.1抗il-11治疗对肝毒性的影响il-11直接导致肝细胞死亡并驱动肝细胞进入功能异常的部分上皮-间充质细胞转化(emt)状态，已知该状态会限制肝脏的再生能力(grantrowe等人分子和细胞生物学2011；31(12))：2392–2403)。发现原代人肝细胞高表达il-11rα受体，发现il-11刺激诱导剂量依赖性肝细胞死亡，如在生理相关剂量范围内丙氨酸氨基转移酶(alt)逐渐增加所证明的，用h2o2刺激人肝细胞会导致il-11在上清液中上调10倍(图30a至30c)。对乙酰氨基酚(apap)诱导的肝损伤的小鼠模型用于研究抗il-11治疗对肝毒性的影响。在apap(a3035，sigma)注射之前(ip，400mg/kg)16小时，将12-14周大的雄性小鼠饥饿并腹膜内(ip)注射10mg/kg的抗il-11rα抗体或igg同种型对照。apap给药后24小时处死小鼠。根据制造商的协议，分别使用鼠il-11duoset(r&dsystems的dy418和dy008)和人il-11quantikineelisa试剂盒d1100(r&dsystems)对小鼠血清和肝细胞上清液中il-11的水平进行定量。将肝脏样品在10％中性缓冲福尔马林(nbf)的室温下切下并固定48小时，脱水，包埋在石蜡块中，切成7μm的切片。根据标准方案将切片用苏木精和曙红(h&e)染色，并通过光学显微镜检查。图30d至30f显示，发现接受单剂量抗il11rα抗体疗法的小鼠具有显著较低的alt水平(比igg对照低55％；30d)，即，肝损伤程度显著降低。与igg对照抗体(肝指数；30e)引起的肝量损失24％相比，抗il-11疗法还可以预防apap诱导的肝量损失，这反映了肝细胞的破坏。苏木精和曙红(h&e)染色的肝脏组织学表现为igg处理的小鼠出现严重的小叶中心坏死，这是apap毒性的典型组织学特征，发现抗il11rα治疗可以减轻这种情况(30f)。在apap治疗后24小时，观察了用igg对照或抗il-11rα抗体治疗的小鼠的活动性和活性。发现对照igg处理的小鼠是静止的/垂死的，具有健康损害的可见特征(例如竖毛，弯腰的姿势)，而用抗il-11rα抗体治疗的小鼠则具有正常的活动性和活性。因此，通过阻断il-11rα来抑制il-11信号传导，可以在公认的apap诱导的肝损伤(药物诱导的肝损伤；dili)的转化模型中预防肝毒性。16.2il-11介导的信号传导拮抗作用可保护肝细胞免受药物诱导的细胞死亡体外分析了il-11介导的信号传导拮抗作用对肝细胞活力的影响。在不存在(基线，bl)或存在拮抗剂抗il11rα抗体(2μg/ml)或同型匹配的igg对照抗体(igg,2μg/ml)的情况下，以终浓度为20mm的apap(a3035，sigma)处理人肝细胞24小时。然后根据制造商的说明使用fitc膜联蛋白v/死细胞凋亡试剂盒(v13242，赛默飞世尔)对肝细胞进行染色，并使用bdlsrfortessa流式细胞仪(bdbioscience)通过流式细胞仪分析膜联蛋白v-fitc/pi染色的细胞。每个样品分析10,000个细胞。使用flowjo版本7软件分析数据。图31a显示发现用il-11介导的信号传导的拮抗抗体抑制剂对肝细胞的处理显著减少了死亡肝细胞的比例。在另一项实验中，在不存在(基线，bl)或存在拮抗剂抗il11ra抗体(2μg/ml)或同种型匹配igg对照抗体(igg，2μg/ml)的情况下，以终浓度为10mm的apap(a3035，sigma)处理肝细胞24小时。使用含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂(thermoscientifics)的放射免疫沉淀测定(ripa)缓冲液，从肝细胞中制备蛋白质提取物，然后离心以清除裂解液。通过bradford测定法(bio-rad)测定蛋白质浓度。通过sds-page分离等量的蛋白裂解物，转移到pvdf膜上，并对指定的一抗(erk，perk，pjnk)进行免疫印迹分析。使用带有适当二抗的ecl检测系统(pierce)可视化蛋白质。图31b显示发现用apap处理肝细胞显著上调了p-erk和pjnk的水平(参见bl对igg)。发现用il-11介导的信号传导的拮抗剂抗体抑制剂处理肝细胞可显著降低p-erk和pjnk的水平(参见igg对抗il-11rα抗体)。16.3il-11介导的信号传导拮抗作用可预防药物性肝损伤在腹膜内施用20mg/kg拮抗剂抗il11ra抗体或同型匹配igg对照抗体后16小时，腹腔注射严重的apap过量(400mg/kg)或等体积的生理盐水给12-14周龄的雄性小鼠。给予apap后24小时，对小鼠实施安乐死。根据制造商的说明，使用alt活性测定试剂盒(ab105134，abcam)测量血清丙氨酸氨基转移酶(alt)的水平，收获肝脏，在室温下于10％中性缓冲福尔马林(nbf)中固定48h，脱水，包埋在石蜡块中，切成7μm的切片。根据标准方案将切片用苏木精和曙红(h&e)染色，并通过光学显微镜检查。结果显示在图32a和32b中。已证明用il-11介导的信号传导的拮抗剂抗体抑制剂进行的预处理可显著保护小鼠免受dili相关的肝功能抑制作用，这通过血清alt水平的大幅降低来确定(图32a)。与来自igg处理的对照的肝脏相比，用il-11的拮抗剂抗体抑制剂介导的信号传导预处理的小鼠的肝脏也显示出明显更少的肝细胞坏死(图32b)。16.4药物性肝损伤后il-11介导的信号传导拮抗作用可逆转肝损伤的症状并恢复肝功能对12-14周龄的雄性小鼠通过腹膜内注射严重的apap过量(400mg/kg)或等体积的生理盐水，然后在10小时后对小鼠腹膜内注射20mg/kg拮抗剂抗il11rα抗体，同种型匹配的igg对照抗体，或未经处理。在24、36和48小时对小鼠实施安乐死。如实施例16.3中所述分析血清alt水平。如实施例16.3中所述收获肝脏并固定，并拍摄数码照片。结果显示在图33a和33b中。严重的apap过量服用10小时后，il-11介导的信号传导拮抗剂抗体抑制剂显示可恢复未经apap治疗的小鼠的总体肝脏形态(图33a)。还证实了在严重apap过量后10小时给药的，il-11介导的信号传导拮抗剂抗体抑制剂可以使小鼠摆脱dili相关的肝功能抑制作用，这通过血清alt水平的明显降低来确定(图33b)。还对从小鼠肝脏制备的蛋白质提取物进行了蛋白质印迹。在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂(thermoscientifics)的放射免疫沉淀测定(ripa)缓冲液中将肝组织匀浆，然后通过sds-page分离裂解物，并通过蛋白质印迹进行分析。图33c显示，apap过量会明显上调p-erk，pjnk1和pjnk2的水平(参见对照vs.10h)，而随后用il-11介导的信号传导的拮抗剂抗体抑制剂进行治疗，则大大降低了p-erk，pjnk1和pjnk2的水平(参见iggvs.抗il-11rα)。在进一步的实验中，通过腹腔注射向12-14周龄的雄性小鼠施用致命的apap过量(550mg/kg)或等体积的生理盐水，并在10小时后对小鼠腹膜内注射20mg/kg的拮抗剂-il11rα抗体，同型匹配的igg对照抗体或未处理。在施用apap/盐水后监测小鼠存活8天，结果显示在图34a中。相对于igg处理的对照组，施用il-11介导的信号传导拮抗剂抗体抑制剂显著提高了施用了致命剂量的apap小鼠的存活率。在24小时和192小时(8天)对小鼠实施安乐死。如实施例16.3中所述分析血清alt水平。如实施例16.3中所述收获肝脏并固定，并拍摄数码照片。结果显示在图34b和34c中。在致死的apap过量后10小时施用的il-11介导的信号传导的拮抗剂抗体抑制剂显示出恢复了8天后未用apap治疗的小鼠的总体肝脏形态(图34b)。致命的apap过量用药10小时后施用il-11介导的信号传导拮抗剂抗体抑制剂被进一步证明可以使小鼠摆脱dili相关的肝功能抑制作用。8天后，血清alt水平与正常(盐水给药)对照小鼠的水平没有显著差异(图34c)。在肝毒性损伤后10小时给予il-11介导的信号传导拮抗剂治疗，可以逆转dili相关的肝毒性，并防止施用了严重/致命apap过量的受试者死亡，这是真正令人瞩目的结果。小鼠过量用药后10小时被认为等同于人类过量用药后24小时。序列表<110>新加坡保健服务私人有限公司(所有国家)新加坡国立大学(所有国家)安乐芬生物科技有限公司(所有国家)克莱格，理查德(仅ls)<120>il-11ra抗体<130>007487291<150>gb1809700.6<151>2018-06-13<160>79<170>patentinversion3.5<210>1<211>199<212>prt<213>智人(homosapiens)il-11(uniprot:p20809)<400>1metasncysvalcysargleuvalleuvalvalleuserleutrppro151015aspthralavalalaproglyproproproglyproproargvalser202530proaspproargalagluleuaspserthrvalleuleuthrargser354045leuleualaaspthrargglnleualaalaglnleuargasplysphe505560proalaaspglyasphisasnleuaspserleuprothrleualamet65707580seralaglyalaleuglyalaleuglnleuproglyvalleuthrarg859095leuargalaaspleuleusertyrleuarghisvalglntrpleuarg100105110argalaglyglyserserleulysthrleugluprogluleuglythr115120125leuglnalaargleuaspargleuleuargargleuglnleuleumet130135140serargleualaleuproglnproproproaspproproalapropro145150155160leualaproproserseralatrpglyglyileargalaalahisala165170175ileleuglyglyleuhisleuthrleuasptrpalavalargglyleu180185190leuleuleulysthrargleu195<210>2<211>918<212>prt<213>智人(homosapiens)gp130(uniprotp40189-1)<400>2metleuthrleuglnthrtrpleuvalglnalaleupheilepheleu151015thrthrgluserthrglygluleuleuaspprocysglytyrileser202530progluserprovalvalglnleuhisserasnphethralavalcys354045valleulysglulyscysmetasptyrphehisvalasnalaasntyr505560ilevaltrplysthrasnhisphethrileprolysgluglntyrthr65707580ileileasnargthralaserservalthrphethraspilealaser859095leuasnileglnleuthrcysasnileleuthrpheglyglnleuglu100105110glnasnvaltyrglyilethrileileserglyleuproproglulys115120125prolysasnleusercysilevalasngluglylyslysmetargcys130135140glutrpaspglyglyarggluthrhisleugluthrasnphethrleu145150155160lysserglutrpalathrhislysphealaaspcyslysalalysarg165170175aspthrprothrsercysthrvalasptyrserthrvaltyrpheval180185190asnilegluvaltrpvalglualagluasnalaleuglylysvalthr195200205serasphisileasnpheaspprovaltyrlysvallysproasnpro210215220prohisasnleuservalileasnserglugluleuserserileleu225230235240lysleuthrtrpthrasnproserilelysservalileileleulys245250255tyrasnileglntyrargthrlysaspalaserthrtrpserglnile260265270proprogluaspthralaserthrargserserphethrvalglnasp275280285leulysprophethrglutyrvalpheargileargcysmetlysglu290295300aspglylysglytyrtrpserasptrpsergluglualaserglyile305310315320thrtyrgluaspargproserlysalaproserphetrptyrlysile325330335aspproserhisthrglnglytyrargthrvalglnleuvaltrplys340345350thrleupropropheglualaasnglyly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