用于形成医用糊剂的装置的制作方法

[0001]
本发明涉及用于形成医用糊剂的装置、部件套件和方法，例如用于重构生物活性剂并用于在注射器中形成可流动糊剂的装置和方法。


背景技术：

[0002]
可以使用注射器将糊剂精确地施加到目标部位。注射器包括柱塞或活塞，该柱塞或活塞装配到具有开口的针筒，其中，该针筒包括糊剂。通过沿针筒推动或平移注射器柱塞，呈基本上不可压缩的粘稠组合物形式的糊剂以受控方式从注射器针筒的开口排出。因此，可以通过使用注射器以高空间精度和灵活的剂量将糊剂输送至目标部位。
[0003]
糊剂以精确的量输送到特定的目标部位对于用于医疗目的(例如用于外科应用)的糊剂是至关重要的。例如，用于外科应用的止血组合物通常为糊剂形式。
[0004]
有效的外科止血剂的示例是包含止血有效量的凝血酶的明胶糊剂。凝血酶是一种凝结剂，并且因此可用于控制出血部位的出血。但是，为了使医用糊剂高效止血，必须在糊剂中存在有效浓度的凝血酶，凝血酶要均匀地分布在糊剂中，并且糊剂具有合适的粘度和流变性，以进行精确且固定的定位。
[0005]
因此，为了获得高效的医用糊剂，制造具有剂的足够均匀的分布及正确的生物活性剂浓度和正确的组分比例的糊剂的步骤是必不可少的。
[0006]
糊剂的效率还取决于制备后的糊剂储存时间，因为糊剂的稠度或流变性可能随时间降低，并且由于化学不稳定性生物活性剂的效率也可能随时间降低。对于大多数生物活性剂，储存稳定形式是干燥状态，而以糊状或其他液态储存通常不是储存稳定形式。干燥的生物活性剂可通过与液体混合而重构为液体形式。
[0007]
为了确保糊剂的质量和效率，通常在现场和使用前立即制备医用糊剂。现场制备要求糊剂制备人员的高精度，该人员通常在手术过程期间承受时间压力。因此，制备糊剂的步骤涉及生物活性剂的浓度剂量错误和糊剂混合不充分的风险。
[0008]
混合过程和对不同物质的操纵可能很耗时。在手术室(or)情景中，在使用止血糊剂抑制出血时，此时间消耗可能很关键，因为外科医生在等待止血剂时将必须中断手术。因此，糊剂的制备时间可能导致失血增加和外科手术的更长手术时间。
[0009]
混合来自不同容器的物质也可能潜在地破坏止血糊剂的无菌性，并且如果操作不当，可能会对止血糊剂的稠度产生负面影响。正确的糊剂稠度对于令人满意的止血效果很重要。
[0010]
为了将糊剂错误混合的风险以及相关的生物活性剂浪费和患者的低效治疗的风险降到最低，并减少糊剂的制备时间，需要效率更高的糊剂制备，例如需要包括部分或全自动化步骤。
[0011]
wo10/043685[1]公开了一种用于混合两种物质(例如活性粉末药物和稀释剂)的装置。最初将两种物质储存在两个单独的隔室中，并在两个隔室之间产生流体流时将它们混合。用于产生流体流的驱动力可以是第一容器中的预先建立的正压。因此，在混合产品中
获得了精确的稀释剂与药物的比例。可以将混合的材料取回注射器中，并通过例如注射或输注而施用于身体。
[0012]
尽管在该领域中有进步，但是仍需要用于制备诸如医用糊剂的医用混合物的更简单、高效和可靠的装置和方法。


技术实现要素：

[0013]
本发明提供了用于更简单、高效和可靠地制备医用糊剂的装置、部件套件和方法。有利地，医用糊剂直接在注射器中产生。因此，例如，该装置和方法可用于快速、容易、方便和可靠地用液体或稀释剂和糊剂形成材料(通常为生物可相容聚合物形式)重构生物活性剂，例如冻干药物，以形成可流动的止血基质，用于外科手术。因此，该装置和过程可以导致改善的外科手术，包括有限的失血和较短的外科手术时间。
[0014]
本发明令人惊讶地适合于将凝血酶掺入止血糊剂中，并且有利于可以在单个步骤操作中产生包含凝血酶的止血糊剂。这种简单且快速的制备止血组合物的方法在手术室中非常有价值，在手术室中必须以快速高效的方式控制潜在的出血。
[0015]
本发明的第一方面涉及一种用于重构生物活性剂并形成糊剂的装置，该装置包括：
[0016]-基座，被配置为接收：
[0017]-包含液体的第一容器，以及
[0018]-包含生物活性剂的第二容器，
[0019]-包含糊剂形成材料的注射器，该注射器可附接至基座。
[0020]
基座优选具有用于将第一容器与第二容器流体连接的第一导管和用于将第二容器与注射器流体连接的第二导管。
[0021]
有利地，第一容器被配置为可加压，使得当第一容器和第二容器被接收在基座处时，液体通过第一导管被推入第二容器，从而重构生物活性剂，并且重构的生物活性剂通过第二导管被推入注射器，从而形成糊剂。
[0022]
进一步有利的是，第一容器通过液体压力或通过容器的压缩或可选地弹性变形而被加压。
[0023]
在优选的实施例中，糊剂直接在注射器中形成。在另一个优选的实施例中，糊剂是可流动的。
[0024]
本发明的第二方面涉及一种用于根据第一方面的装置的部件套件，其包括基座、包含糊剂形成材料的注射器、包含液体的第一容器和包含生物活性剂的第二容器。
[0025]
本发明的第三方面涉及一种用于重构生物活性剂并形成糊剂的方法，该方法包括：
[0026]-提供在正压下包含液体的第一容器，
[0027]-提供包含生物活性剂的第二容器，
[0028]-提供包含糊剂形成材料的注射器。
[0029]
优选地，将第一容器与第二容器流体连接，并且将第二容器与注射器流体连接，使得液体从第一容器被推入第二容器，从而重构生物活性剂，并且重构的生物活性剂从第二容器被推入所述注射器，从而形成糊剂。
[0030]
本发明的第四方面涉及根据第三方面的方法，其被配置为使用根据第一方面的装置或根据第二方面的套件来执行。
[0031]
本发明的第五方面涉及根据第一方面的装置或根据第二方面的套件在根据第三方面的方法中的用途。
附图说明
[0032]
下面将参考附图更详细地描述本发明。
[0033]
图1示出了根据本公开的用于重构生物活性剂并在注射器中形成可流动糊剂的装置的实施例，其中，第一容器通过液压被加压。图1的装置在第一容器和第二容器被接收在基座处并且形成到基座导管的连接之前的配置示出。
[0034]
图2示出了图1的装置的实施例，其中，第一容器和第二容器被接收在基座处并且形成了到导管的连接。
[0035]
图3示出了当第一容器的液体已经与生物活性剂均匀混合以形成重构剂4c时图1-2的装置的实施例。
[0036]
图4示出了当重构的生物活性剂已经与预装载在注射器中的糊剂形成材料均匀混合从而在注射器中形成可流动糊剂5c时图1-3的装置的实施例。
[0037]
图5示出了包括可流动糊剂的注射器的实施例，该注射器已经从基座分离，并且准备好在目标部位处排出糊剂。
[0038]
图6示出了用于组装图1-4的装置的部件套件的实施例。
[0039]
图7示出了根据本公开的用于重构生物活性剂并在注射器中形成可流动糊剂的装置的实施例，其中，第一容器通过弹性变形被加压。(a)示出在第一容器和第二容器被接收在基座处并且形成到基座导管的连接之前的配置。(b)示出了当第一容器和第二容器被接收在基座处并且形成了到导管的连接时的配置。
具体实施方式
[0040]
下面借助于附图描述本发明。本领域技术人员将理解，在不同的附图中，用相同的附图标记来指代装置的组件的相同特征。附图标记列表可以在具体实施方式部分的末尾找到。
[0041]
本公开涉及用于直接在注射器中形成医用糊剂的装置、套件和方法。随后，可以将医用糊剂从注射器中排出，并以高空间精度和灵活的剂量递送到目标部位。
[0042]
更具体地，本公开涉及一种用于在注射器中自发且自动地形成医用糊剂的装置、套件和方法。当将容器接收在基座处时，会自发形成医用糊剂。因此，可以在单个步骤操作中产生医用糊剂，其中，该单个步骤是起始步骤，例如在基座处的组装和接收。
[0043]
驱动力
[0044]
术语“自发”用于描述由内力或内因引起的现象，其独立于外部机构(agency)或刺激并且在短时间段内发生，即优选在少于约30秒内发生，更优选在少于约20秒内发生，甚至更优选在少于约10秒内或少于约5秒内发生，例如少于约3秒内发生，比如少于约2秒发生。
[0045]
糊剂的自发形成由配置成可加压的容器触发。加压容器的特征可以在于存储了压力能量，其中，可以通过释放压力例如在手动打开容器或刺穿容器时将压力能量转换成动
能。加压容器可以包含流体，并且如从加压饮料中已知的，在释放压力时将流体从容器中排出。
[0046]
当排出的流体被释放到第二容器中时，由于释放的动能和湍流，排出的流体将与第二容器的材料混合。但是，混合程度以及由此得到的混合物的均匀性将取决于压力能量、排出流体的粘度以及第二容器中材料的粘度。第二容器材料的粘度越高，产生均匀混合物所需的能量越多。
[0047]
如果排出的流体是液体，并且第二容器材料是流体，则用于在两种流体之间形成均匀混合物需要的能量较少。另一方面，如果排出的流体是液体并且第二容器材料是糊剂，则需要更多的能量以在流体和糊剂组分之间形成均匀的混合物。第二容器材料也可以是固体，例如粉末颗粒。在这种情况下，除了动能之外，流体溶解度和/或流体悬浮固体颗粒的能力还将影响在固体和排出的流体之间形成均匀混合物的能力。
[0048]
令人惊讶地发现，利用根据本公开的套件和装置可以获得生物活性剂的充分重构，以及重构剂的进一步充分混合以形成均匀的糊剂，其中，糊剂在单个步骤操作中产生。因此，该装置提供了一种用于在单个步骤操作中自发地形成医用糊剂的自包含系统。
[0049]
医用糊剂
[0050]
有利地，根据本公开的装置和套件被用于产生和混合医用糊剂。术语“医用糊剂”是指包含生物活性剂的糊剂。生物活性剂的一个例子是凝血酶。
[0051]“生物活性剂”定义为提供可以在体内或体外证明的某些药理作用，通常是有益的作用的任何剂、药物、化合物、物质组合物或混合物。因此，如果一种剂与人或动物体内的细胞组织发生相互作用或对其起作用，则认为该剂具有生物活性。如本文所用，该术语还包括在个体中产生局部或全身作用的任何生理或药理活性物质。生物活性剂可以是蛋白质，例如酶。生物活性剂的其他实例包括但不限于包含寡糖、多糖、可选的糖基化的肽、可选的糖基化的多肽、寡核苷酸、多核苷酸、脂质、脂肪酸、脂肪酸酯和次级代谢产物的剂或由其组成的剂。它可以与个体例如人或任何其他动物的治疗相关预防性地、治疗性地使用。本文所用的术语“生物活性剂”不包括细胞，例如真核或原核细胞。
[0052]
根据本公开的“糊剂”具有可延展的、类似油灰的稠度，例如牙膏。糊剂是粉状固体/粉末形式固体与液体的浓稠流体混合物。糊剂是在施加足够大的载荷或应力之前表现为固体的物质，在在施加足够大的载荷或应力时它像流体一样流动，即糊剂是可流动的。应用时，可流动物质高效地贴合不规则表面。糊剂通常由颗粒状材料在背景流体中的悬浮组成。各个颗粒像沙滩上的沙子一样挤在一起，形成无序的、玻璃状或无定形的结构，并赋予糊剂其类似固体的特征。正是这种“挤在一起”赋予了糊剂一些最不寻常的特性；这导致糊剂表现出易碎物质的特性。糊剂不是凝胶/胶状物。“浆料”是粉末/粉状固体与液体(例如水)的流体混合物。浆料在某些方面表现得像稠的流体，在重力作用下流动，并且如果稠度不太高，也可以被泵送。浆料在功能上可以被视为稀的水状糊剂，但是浆料通常比糊剂包含更多的水。当与水性介质混合时，基本上不溶于水的粉末颗粒，例如交联的明胶颗粒，将形成糊剂。
[0053]“凝胶”是一种固态的，类似于胶状物的材料，其特性可以从软、弱到硬、坚韧。凝胶被定义为基本上稀释的交联体系，当处于稳态时其不表现出流动。按重量计，凝胶主要为液体，但由于液体中的三维交联网络，它们的行为类似于固体。正是流体内部的交联赋予了凝
胶其结构(硬度)并促成粘性(粘性)。这样，凝胶是液体分子在固体中的分散体，其中，固体是连续相而液体是不连续相。凝胶不是糊剂或浆料。例如，非交联的明胶是可溶的，并且在与水性介质如水接触时形成凝胶。
[0054]
对于要从注射器中排出的糊剂，当受到适用于注射器的力时，其应当可以流动。因此，术语“可流动糊剂”是指当受到适用于注射器的力时具有促进稳定流动的粘度的糊剂。可流动糊剂的一个例子是当在30℃下且相对湿度在65-75％之间测量时，粘度在500-3500pa
·
s之间的糊剂。
[0055]
在本公开的实施例中，糊剂是可流动的。
[0056]
形成医用糊剂，例如可流动的医用糊剂，需要将生物活性剂与糊剂或糊剂形成材料混合。通常，将生物活性剂以固态和干燥状态例如粉末形式储存，以有利于活性剂的稳定储存，并通过将生物活性剂与稀释剂以可调节的比例混合来有利于灵活的浓度。因此，对于要通过注射器注射施用的生物活性剂，必须首先重构固体生物活性剂。因此，形成医用糊剂通常需要以下步骤：将固体生物活性剂与液体或稀释剂混合以重构生物活性剂，然后将重构的生物活性剂与糊剂形成材料混合，该糊剂形成材料也可以称为“糊剂前体”。
[0057]
术语“糊剂形成材料”是指用于由液相(例如重构的生物活性剂)形成糊剂的材料。因此，糊剂形成材料也可以称为用于形成糊剂的前体材料。
[0058]
通过将生物活性剂与低粘度的液体如无菌水或盐水混合，从而确保均匀的重构，来获得重构的生物活性剂。因此，重构的生物活性剂是具有低粘度的液体。糊剂可以通过添加糊剂形成材料而从重构的生物活性剂获得，该糊剂形成材料固有地增加了粘度。
[0059]
混合装置
[0060]
本公开涉及在注射器中重构生物活性剂并形成可流动糊剂的新颖方式。图1示出了在起始步骤和开始重构过程之前用于该目的的装置的实施例。装置1包括基座2和注射器5。注射器例如通过锁定机构可拆卸地附接到基座，并且注射器还预装载有糊剂形成材料5a。例如，在开始重构过程之前，可以通过螺纹拧紧机构将注射器安装在基台(base station)中。
[0061]
基座被配置成用于接收两个容器：容纳液体3a的第一容器3和容纳生物活性剂4a的第二容器4。通常以固态和干燥状态提供生物活性剂，因此该生物活性剂可以至少部分地粘附到容器的底部，如图1所示。图1的基座还包括两个导管：第一导管6和第二导管7，其配置成使得当第一容器和第二容器被接收在基座处时，第一导管在第一容器和第二容器之间形成流体连接，并且第二导管在第二容器和注射器之间形成流体连接。因此，当第一容器和第二容器被接收在基座处时，形成到导管的连接。
[0062]
图1的第一容器被配置成可加压，并因此包含正压，使得当第一容器和第二容器被接收在基座处并且形成到导管的连接时，正压将液体从第一容器推出，通过第一导管并进入第二容器。被正压推出的液体将进一步在第二容器内提供湍流，并且从而确保液体和生物活性剂在第二容器内均匀混合，从而形成重构的活性剂。
[0063]
图2示出了当第一容器和第二容器被接收在基座处并且形成了到导管的连接时的装置的实施例。可以通过施加如图2所示的手动压力来获得导致在基座处接收的起始步骤。将容器沿朝向基座的方向手动推动，使得第一容器3b的开口和第二容器4b的开口变成与导管接触。图3示出了当第一容器3a的液体已经与生物活性剂均匀混合以形成重构的生物活
性剂4c时的实施例。
[0064]
由于该装置的第二容器、导管和注射器具有固定的体积并且是不可压缩的元件，因此第一容器的正压将进一步将重构的生物活性剂4c从第二容器推出，通过第二导管并进入注射器，如图4所示。被正压推出的重构的生物活性剂将进一步在注射器内提供湍流，从而确保重构的生物活性剂与预装载在注射器中的糊剂形成材料均匀混合。因此，如图4所示，在注射器中形成了可流动糊剂5c。
[0065]
替代地或附加地，第一容器可被配置成可通过另一压力加压，如图7所示。在将容器组装并接收在基座处的起始步骤之后，激活该另一压力。在基座处的组装和接收是通过施加手动力获得的。在容器被接收在基座处之后，可以通过压缩第一容器来手动地和/或机械地产生对第一容器的另一压力。第一容器的压缩体积导致加压的第一容器，以及第一容器的正压。
[0066]
图7示出了根据本公开的用于在注射器中重构生物活性剂并形成可流动糊剂的装置的实施例，其中，第一容器通过指示为p*的另一压力被加压。(a)示出在第一容器和第二容器被接收在基座处并且形成到基座导管的连接之前的配置。(b)示出了当第一容器和第二容器被接收在基座处并且形成了到导管的连接时的配置。
[0067]
当通过施加手动力(图7中示为p)将容器接收在基座处时，可以通过第一容器的弹性压缩和变形而产生另一压力(p*)。因此，该变形导致容器中的正压。如果容器是可塌缩的，则可以例如通过具有如图7所示的手风琴形部分来获得弹性变形。可以通过包括弹性元件来进一步控制容器的弹性变形，从而可以控制容器的体积，该弹性元件例如弹簧，通过其将该另一压力传递到第一容器。弹性元件的存在有助于可控和可再现的正压。
[0068]
压力
[0069]
第一容器的正压促进湍流和组分的混合。因此，糊剂中组分的分布以及糊剂的产生时间将取决于正压的大小。
[0070]
液体容器中的正压和可变压力可通过例如通过空气压力对液体加压或通过使容器弹性变形以压缩容器体积来获得。然而，压力越高，容器和装置的成本越高并且对其的机械要求越高。发现使用0.1-5巴之间的压力可以获得充分的混合和糊剂的快速形成。
[0071]
在本公开的实施例中，第一容器被加压到0.1-5巴，更优选地1-3巴，最优选地约1巴。在另一个实施例中，第一容器通过液体压力被加压。在另一实施例中，液体是加压液体。
[0072]
在另一和其他的实施例中，通过压缩以及可选地弹性变形对第一容器加压。在另一实施例中，第一容器包括可塌缩的第一容器和/或适于压缩第一容器的体积的弹性元件，例如弹簧。
[0073]
随后可以将包括可流动糊剂的注射器与基座分离，并且将糊剂施加在目标部位处，如图5所示。为了确保快速、轻松和可靠地进行注射器的附接和分离，有利地通过可拆卸的紧固装置来附接注射器，或通过锁定机构将注射器可拆卸地附接到基座。可拆卸的紧固装置的示例包括螺钉、卡入式(click-on)机构、滑入式(slide-on)机构或卡扣配合机构。
[0074]
在本公开的实施例中，注射器通过诸如螺钉、卡入式机构或滑入式机构的锁定机构可拆卸地附接到基座。
[0075]
第二容器、导管和注射器具有固定的体积并且是不可压缩的元件。因此，当第一容器的正压被释放时，产生压力波，该压力波前进通过装置。因此，压力波是用于将液相推进
到注射器中并且用于将各相混合的驱动力。
[0076]
为了确保压力波在装置内单向传播，即沿从第一容器走行并进入注射器的方向传播，注射器有利地包括置于注射器柱塞中的压力控制元件5b，如图4所示。该压力控制元件有利地充当压力释放元件，从而可以避免在注射器内产生的反压(backpressure)。
[0077]
第一容器的正压可以通过诸如空气的气体获得。因此，有利地，压力控制元件是具有气体释放阀的功能的气体过滤器。如图4所示，来自第一容器的气压从第一容器行进，通过装置，并在注射器活塞处排放到周围环境(surroundings)。
[0078]
压力控制元件还提供了以下优点：气体不被截留在注射器内，并且避免了在施加糊剂的同时递送暴露于患者的有害气体的风险。除了来自第一容器的气体外，存在于导管、第二容器和注射器中的气体也可以通过气体过滤器释放，如图3-4所示。
[0079]
有利地，压力控制元件还适于过滤处于气态的流体(也称为气态流体)，同时保留处于液态的流体(也称为液态流体)。因此，压力控制元件将允许气体通过过滤器并到达周围环境，同时在注射器内保持液相(即糊剂形成材料、重构的生物活性剂和可流动糊剂)。适于过滤气态流体并保留液态流体的压力控制元件的一个例子是具有可变孔径的过滤器。例如，可以配置包括疏水材料的过滤器，使得孔径根据水分或水含量而变化。在暴露于增加的水含量时，材料膨胀，从而减小内部孔径。因此，只要过滤器暴露于气体，气体就可以通过过滤器。然而，当过滤器暴露于液相时，液相不能通过。
[0080]
在本公开的实施例中，注射器还包括压力控制元件。在另一个实施例中，压力控制元件是适于从液体流体中过滤气态流体的过滤器。在另一个实施例中，过滤器包含适于在与水接触时膨胀的成分(composition)。在另一个实施例中，过滤器包括疏水材料。
[0081]
根据以上描述，可以认为本公开的装置具有四种配置。第一配置在图1中进行了说明，并示出了将第一容器和第二容器接收在基座之前的装置。第二配置在图2和图7中进行了说明，并示出了将第一和第二容器接收在基座处时的装置。第三配置在图3中示出，并且示出了当生物活性剂被重构时的装置。第四配置在图4中示出，并且示出了在注射器中形成糊剂时的装置。当第一容器和第二容器被接收在基座处时，由于在可加压的第一容器内存在或产生的压力，从第一配置到第四配置的转变自动地并且自发地发生。
[0082]
在第一配置中，第一容器和第二容器被安装在装置中，但是没有被接收在基座处。为了最大程度地减少在基座处意外接收的风险，例如由于在储存或运输过程中意外推动装置，第一和第二容器有利地被设置为分离的单元。在图6中示出了部件套件的实施例。为了快速且容易地安装在装置中并且为了容易地接收在基座处，第一容器和第二容器有利地被设置为连接的分离单元，如图6所示。
[0083]
在本公开的一个实施例中，该装置被提供为部件套件，包括：基座，包含糊剂形成材料的注射器，包含液体的第一容器和包含生物活性剂的第二容器。在另一个实施例中，该套件包括可拆卸地附接到基座的注射器，以及彼此连接的第一和第二容器。
[0084]
组分
[0085]
本公开提供了将液体、生物活性剂和糊剂形成材料快速、容易和方便地混合成糊剂，例如可流动糊剂。所得糊剂的效率将取决于组分的类型(即液体、生物活性剂和糊剂形成材料的类型)、组分的混合程度以及组分在糊剂中的分布以及组分之间的比例。
[0086]
生物活性剂和液体
[0087]
为了使可流动糊剂用作止血基质，生物活性剂有利地是充当凝结剂的类型，例如凝血酶。
[0088]
生物活性剂，例如凝血酶，通常很昂贵，并且以固态和/或干燥态储存，以确保化学稳定性、更长的储存时间并因此减少材料浪费。有利地，生物活性剂是冻干剂，例如冻干凝血酶。冻干，也称为冷冻干燥，涉及生物活性剂的脱水，从而使其以干燥的固态保存和储存。因此，冻干提供了高效的储存形式。然而，对于通过注射施用的冻干生物活性剂，冻干剂必须通过与液体混合来重构。
[0089]
在本领域中已知，当物质以粉末状态储存时，诸如凝血酶的可注射物质的储存寿命增加。冻干是从液体基材料产生粉末物质的一种方法。它涉及在非常低的温度下将材料快速冻结，然后通过在高真空下升华来快速脱水。
[0090]
通常将所得的冻干物质储存在玻璃小瓶或药筒中，该玻璃小瓶或药筒由诸如橡皮塞或隔膜的盖封闭。给药前必须重构粉末或固体物质。这是通过将粉末物质与合适的稀释剂或液体混合来实现的。
[0091]
此外，为了确保生物活性剂在糊剂中充分均匀地混合，使得糊剂用作高效的止血基质，有利地，生物活性剂通过能够溶解该剂或使该剂保持在基本稳定的悬浮液中的液体重构。进一步有利地，液体是用作稀释剂的类型，使得可以容易地调节生物活性剂的浓度。例如，凝血酶可以容易地被水、无菌水、盐水、无菌盐水或水和甘油的混合物溶解和/或悬浮。
[0092]
在本公开的一个实施例中，生物活性剂是干燥或冻干的物质。在另一个实施例中，生物活性剂包括凝血酶。在另一个实施例中，生物活性剂包含冻干凝血酶或由冻干凝血酶组成。
[0093]
在本公开的一个实施例中，凝血酶是重组凝血酶。
[0094]
在本公开的一个实施例中，凝血酶是人凝血酶。
[0095]
在本公开的一个实施例中，液体是稀释剂。在另一个实施例中，液体是选自以下的组的水性介质：水，甘油，无菌水，盐水，无菌盐水，氯化钙溶液，缓冲水溶液及其组合。
[0096]
凝血酶以足以确保糊剂有效止血的量添加到本公开的糊剂中。在一个实施例中，凝血酶将以约100iu/ml糊剂至约500iu/ml糊剂的浓度范围存在，例如约150iu/ml糊剂至约450iu/ml糊剂，例如约200iu/ml糊剂至约400iu/ml糊剂，例如约250iu/ml糊剂至约350iu/ml糊剂。
[0097]
在一个实施例中，凝血酶将以约50iu/g糊剂至约5000iu/g糊剂的浓度范围存在于糊剂中，优选在约100iu/g糊剂至约1000iu/g糊剂，例如约200iu/g糊剂至约800iu/g糊剂。
[0098]
传统上，生物活性剂(例如凝血酶)的干燥制剂的重构是使用带有针头的注射器将稀释剂从一个单独的小瓶中抽出并将其注射到另一个包含干燥凝血酶的小瓶中来执行的，然后将后一小瓶摇动或旋转至彻底混合两种成分。然后使用带有针头的注射器从该小瓶中抽出所需量的重构的生物活性剂。因为使用了两个分开的容器，所以重构生物活性剂的人员必须一定要混合正确的量，以使混合物达到适当的浓度。
[0099]
在本公开中，将组分以预定的量和比例预装载在注射器和容器中。因此，避免了测量正确量的组分的步骤，并且快速、容易且方便地产生了预定量的糊剂。
[0100]
糊剂形成材料
[0101]
为了确保形成有效的糊剂，例如具有足够流动性的糊剂以通过注射器将其递送到目标部位，并且使得递送的糊剂精确且固定地定位在目标部位，发现某些糊剂形成材料和某些糊剂组合物(即组分之间的比例)是有利的。
[0102]
有利地，糊剂形成材料包含生物可相容聚合物。
[0103]
本公开的生物可相容聚合物可以是生物或非生物聚合物。合适的生物聚合物包括蛋白质，例如明胶，胶原蛋白，白蛋白，血红蛋白，酪蛋白，纤维蛋白原，纤维蛋白，纤连蛋白，弹性蛋白，角蛋白和层粘连蛋白；或其衍生物或组合。特别优选的是使用明胶或胶原蛋白，更优选地是明胶。其他合适的生物聚合物包括多糖，例如糖胺聚糖，淀粉衍生物，木聚糖，纤维素衍生物，半纤维素衍生物，琼脂糖，藻酸盐和脱乙酰壳多糖；或其衍生物或组合。合适的非生物聚合物将被选择为可通过两种机理之一可降解，即(1)聚合物主链的分解或(2)侧链的降解，其导致水溶性。非生物聚合物的例子包括合成物，例如聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚乙烯基树脂，聚丙交酯-乙交酯，聚己内酯和聚氧乙烯；或其衍生物或组合。不同种类的聚合物的组合也是可能的。
[0104]
在一实施例中，生物可相容聚合物是生物可吸收的。合适的生物可吸收材料的例子包括明胶，胶原蛋白，几丁质，壳聚糖，藻酸盐，纤维素，氧化纤维素，聚乙醇酸，聚乙酸及其组合。将理解的是，其各种形式，例如线性或交联形式，盐，酯等也被考虑用于本公开。在本发明的优选实施例中，可生物吸收的材料是明胶。明胶是优选的，因为明胶是高度生物可吸收的。此外，明胶具有高度的生物可相容性，这意味着当/如果进入血流或与人体组织长期接触时，明胶对动物(例如人)无毒。
[0105]
明胶通常源自猪源，但也可以源自其他动物源，例如牛或鱼源。明胶也可以合成制备，即通过重组方法制备。
[0106]
在优选的实施例中，生物可相容聚合物是交联的。交联通常使聚合物基本上不溶于水性介质。在一个实施例中，生物可相容聚合物由基本上不溶于水性介质的粉末颗粒组成。可以使用技术人员已知的任何合适的交联方法，包括化学和物理交联方法。
[0107]
在本公开的一个实施例中，糊剂形成材料包括水不溶性颗粒和/或交联颗粒。在另一个实施例中，糊剂形成材料包含交联的明胶颗粒。
[0108]
在一个实施例中，交联的粉末颗粒的尺寸小于大约1000微米，即，使得它们能够通过1
×
1mm的筛子。
[0109]
通常，至少90％的粉末颗粒的直径在1μm至1200μm之间。
[0110]
在一个实施例中，平均颗粒直径在1μm和1000μm之间，例如在10μm和800μm之间，例如在50μm和600μm之间，例如在100μm和500μm之间，例如在200μm和400μm之间，例如约300μm。
[0111]
在某些应用中，希望具有较小的颗粒大小，由此可以获得较滑顺的糊剂。因此，在一个实施例中，平均颗粒直径小于100μm，例如小于50μm，例如小于30μm，例如小于20μm，例如小于10μm。需要较滑顺的糊剂的一种应用实例是控制骨出血。
[0112]
可以通过使粉末组合物通过具有一定筛目尺寸的一个或多个筛子并收集通过一定筛目尺寸和/或被一定筛目尺寸保留的粉末来获得一定尺寸分布的颗粒。例如，通过收集能够通过1
×
1mm筛子但被0.2
×
0.2mm筛子保留的粉末，可以获得大小分布在约200μm至1000μm之间的粉末颗粒。
[0113]
在一个实施例中，糊剂形成材料包括由微粉化多孔明胶海绵获得的交联的明胶颗粒或由其组成，该交联的明胶颗粒已经通过干热处理进行了交联。
[0114]
为了进一步促进糊剂的快速形成以及糊剂形成材料和重构的生物活性剂之间的快速且均匀的混合，发现有利地是，糊剂形成材料为固体形式，例如干燥的组合物、干燥的糊剂或粉末。进一步有利地，粉末可以是压制粉末，并且被成形为粒料。压制粉末或粒料很容易预装载到注射器中，并提供固定剂量。因此，避免了对糊剂形成材料的量的仔细测量。糊剂形成材料也可以被提供为真空膨胀的干糊剂，其密度在约1mg/ml至约40mg/ml之间。
[0115]
在本公开的一个实施例中，糊剂形成材料为固体形式，例如干燥的组合物。在另一个实施例中，糊剂形成材料是干燥的糊剂，例如冻干糊剂。在另一个和进一步的实施例中，糊剂形成材料为粉末或压制粉末的形式。在另一个实施例中，糊剂形成材料的密度在约1mg/ml至约40mg/ml之间，例如在5mg/ml至约35mg/ml之间，例如在约10mg/ml至约35mg/ml之间。
[0116]
有利地，将组分以预定的量和比例预装载在注射器和容器中。因此，避免了组分量的测量，并且快速、容易且方便地产生了预定量或体积的糊剂。
[0117]
在本公开的实施例中，在注射器中形成的糊剂的体积在1-15ml之间，更优选地在6-12ml之间，并且最优选地在7-10ml之间，例如8ml。
[0118]
已经发现，本公开内容可以提供充当止血基质的糊剂，并且由于组成、流动性和流变性而进一步特别高效地用作止血基质。
[0119]
在本公开的一个实施例中，糊剂是止血糊剂。
[0120]
优选地，形成的糊剂是可流动糊剂。
[0121]
基座接收
[0122]
在图1所示的第一配置中，第一和第二容器安装在装置中，但不接收在基座处。在图2和图7所示的第二配置中，第一容器和第二容器被接收在基座处，并且形成了到基座的导管的连接。有利的是，第一容器和第二容器在基座处的接收同时发生，并且使得到导管的连接基本上立即形成，从而降低了溢出的风险和浪费药物及其他材料。
[0123]
如果两个容器各自具有密封的开口，则可以在接收在基座处时获得立即连接。密封的开口可以通过例如刺穿或穿透立即连接。因此，有利地，密封件适于被刺穿或穿透。
[0124]
如图2所示，两个密封的开口可以通过向基台手动推动而同时被连接和刺穿。在刺穿密封后，便建立了与容器的连接。
[0125]
在本公开的实施例中，第一容器具有第一密封开口，并且第二容器具有第二密封开口，并且其中，开口被配置为接收在基座处。在另一个实施例中，密封件适于被刺穿。
[0126]
为了进一步促进同时刺穿第一密封开口和第二密封开口，第一和第二容器有利地被彼此附接，使得密封开口位于相同平面中，如图1和6所示。
[0127]
在本公开的实施例中，第一容器和第二容器彼此附接，使得密封开口在同一平面中。
[0128]
有利地，当将安装的容器推动成接收在基座处时，基座的导管或管道被配置成刺穿容器的密封。因此，通过施加如图2所示的手动压力(p)，可以在基座获得快速、立即和可靠的接收。
[0129]
在本公开的实施例中，第一和第二容器被配置为通过施加压力(例如手动压力)而
被接收在基座处。
[0130]
为了进一步使得能够同时刺穿第一密封开口和第二密封开口，有利的是，第一导管和第二导管具有垂直于基座平面延伸的至少一部分，该部分配置成用于刺穿密封件。这些部分可被配置成通过具有用于穿透密封开口的尖端例如针形端部而进行刺穿。图1示出了一个实施例，其中，第一导管具有被配置用于刺穿密封开口的至少一个端部6a，并且第二导管具有被配置用于刺穿密封开口的至少一个端部6b。可选地，导管的两端可以配置成用于刺穿密封开口。
[0131]
在本发明的一个实施例中，第一导管和第二导管具有垂直于基座的平面延伸的至少一部分。在另一实施例中，导管的至少一个垂直部分包括配置成用于穿透容器的密封开口的尖端。在另一个实施例中，导管的垂直部分具有针形。
[0132]
为了使溢出的风险和浪费药物及其他材料最小化，将第二容器紧接在接收第一容器之前接收在基座处是有利的。因此，在与第一导管的连接之前立即形成与第二导管的连接，这确保了在形成所有连接之前不会将压力驱动力引入装置中。
[0133]
如果第一导管的垂直部分比第二导管的垂直部分短，则可以获得紧接在第一容器之前的第二容器在基座处的接收，如图1所示。
[0134]
在本公开的实施例中，第一导管的垂直部分短于第二导管的垂直部分。
[0135]
为了获得紧凑的装置，并且为了使容器在基座处容易且方便地接收，第一导管和第二导管有利地各自形成u形管。在图1中示出了包括u形导管的基座的实施例。
[0136]
第一导管形成u形，其中，管的第一端连接到第一容器，且管的第二端连接到第二容器。为了使溢出的风险以及生物活性材料和其他材料的浪费最小化，管的第二端有利地略长于管的第一端。因此，在管的第一端刺穿第一容器的密封之前，管的第二端可刺穿第二容器的密封。
[0137]
第二导管也形成u形，其中，管的第一端连接到第二容器，且第二端连接到注射器。为了易于在基座处接收第二容器，管的第一端有利地与第一导管的第二端具有相同的长度，如图1所示。
[0138]
项目
[0139]
可以参考以下项目进一步详细描述当前公开的内容。
[0140]
1.一种用于重构生物活性剂并形成糊剂的装置(1)，所述装置包括：
[0141]-基座(2)，所述基座被配置用于接收：
[0142]-包含液体(3a)的第一容器(3)，和
[0143]-包含生物活性剂(4a)的第二容器(4)，
[0144]-包含糊剂形成材料(5a)的注射器(5)，所述注射器能附接到所述基座，
[0145]
其中，所述基座具有用于将所述第一容器与所述第二容器流体连接的第一导管(6)和用于将所述第二容器与所述注射器流体连接的第二导管(7)，并且
[0146]
其中，所述第一容器被配置为可加压，使得当所述第一容器和所述第二容器被接收在所述基座处时，所述液体通过所述第一导管被推入所述第二容器，从而重构所述生物活性剂，并且重构的生物活性剂通过所述第二导管被推入所述注射器，从而形成糊剂(5c)。
[0147]
2.根据项目1所述的装置，其中，所述糊剂形成材料包括生物可相容聚合物。
[0148]
3.根据前述项目中任一项所述的装置，其中，所述糊剂形成材料包括水不溶性颗
粒和/或交联的颗粒。
[0149]
4.根据前述项目中任一项所述的装置，其中，所述糊剂形成材料包括交联的明胶颗粒。
[0150]
5.根据前述项目中任一项所述的装置，其中，所述糊剂形成材料为固体形式，例如干燥的组合物。
[0151]
6.根据前述项目中任一项所述的装置，其中，所述糊剂形成材料是干燥的糊剂，例如冻干糊剂。
[0152]
7.根据前述项目中任一项所述的装置，其中，所述糊剂形成材料为粉末或压制粉末的形式。
[0153]
8.根据前述项目中任一项所述的装置，其中，所述糊剂形成材料的密度在大约1mg/ml至大约40mg/ml之间，例如在5mg/ml至大约35mg/ml之间，例如，在大约10mg/ml至大约35mg/ml之间。
[0154]
9.根据前述项目中任一项的装置，其中，所述生物活性剂是干燥或冻干的物质。
[0155]
10.根据前述项目中任一项的装置，其中，所述生物活性剂包括凝血酶。
[0156]
11.根据前述项目中任一项的装置，其中，所述生物活性剂包括冻干凝血酶或由冻干凝血酶组成。
[0157]
12.根据前述项目中任一项所述的装置，其中，所述液体是稀释剂。
[0158]
13.根据前述项目中任一项所述的装置，其中，所述液体是选自以下的组的水性介质：水，甘油，无菌水，盐水，无菌盐水，氯化钙溶液，缓冲水溶液及其组合。
[0159]
14.根据前述项目中任一项所述的装置，其中，所述第一容器被加压至0.1-5巴，更优选地1-3巴，且最优选地约1巴。
[0160]
15.根据前述项目中的任一项所述的装置，其中，所述第一容器通过液体压力被加压。
[0161]
16.根据项目15所述的装置，其中，所述液体是加压液体。
[0162]
17.根据前述项目中任一项所述的装置，其中，所述第一容器通过压缩，可选地通过弹性变形而被加压。
[0163]
18.根据项目17所述的装置，包括可塌缩的第一容器和/或适于控制所述第一容器的体积的弹性元件，例如弹簧。
[0164]
19.根据前述项目中任一项的装置，其中所述糊剂是止血糊剂。
[0165]
20.根据前述项目中任一项所述的装置，其中，所述糊剂是可流动的。
[0166]
21.根据前述项目中任一项的装置，其中，在注射器中形成的糊剂的体积在1-15ml之间，更优选在6-12ml之间，并且最优选在7-10ml之间，例如8ml。
[0167]
22.根据前述项目中的任一项所述的装置，其中，所述注射器通过锁定机构可拆卸地附接到所述基座，所述锁定机构例如为螺钉、卡入式锁定机构、滑入式锁定机构或卡扣配合锁定机构。
[0168]
23.根据前述项目中任一项所述的装置，其中，所述注射器还包括压力控制元件。
[0169]
24.根据项目23所述的装置，其中，所述压力控制元件是过滤器，其适于从液态的流体中过滤气态的流体。
[0170]
25.根据项目24所述的装置，其中，所述过滤器包括适于在与水接触时可膨胀的成
分。
[0171]
26.根据项目24-25中的任一项所述的装置，其中，所述过滤器包括疏水材料。
[0172]
27.根据前述项目中的任一项所述的装置，其中，所述第一容器具有第一密封开口，并且所述第二容器具有第二密封开口，并且其中，所述开口被配置成接收在所述基座处。
[0173]
28.根据项目27所述的装置，其中，所述密封件适于被刺穿。
[0174]
29.根据前述项目中任一项所述的装置，其中，所述第一容器和第二容器彼此附接，使得所述密封开口在同一平面内。
[0175]
30.根据前述项目中任一项所述的装置，其中，所述第一导管和所述第二导管具有垂直于所述基座的平面延伸的至少一部分。
[0176]
31.根据项目30所述的装置，其中，所述导管的至少一个垂直部分包括被配置用于穿透所述容器的密封开口的尖端。
[0177]
32.根据项目31所述的装置，其中，所述导管的垂直部分具有针形。
[0178]
33.根据项目30-32中任一项所述的装置，其中，所述第一导管的垂直部分短于所述第二导管的垂直部分。
[0179]
34.根据前述项目中任一项所述的装置，其中，所述第一容器和第二容器被配置为通过施加手动压力而被接收在所述基座处。
[0180]
35.用于根据项目1-34中任一项所述的装置的部件套件，其包括基座、包含糊剂形成材料的注射器、包含液体的第一容器和包含生物活性剂的第二容器。
[0181]
36.一种用于重构生物活性剂并形成糊剂的方法，所述方法包括：
[0182]-提供在正压下包含液体(3a)的第一容器(3)，
[0183]-提供包含生物活性剂(4a)的第二容器(4)，
[0184]-提供包含糊剂形成材料(5a)的注射器(5)，和
[0185]-将所述第一容器与所述第二容器(6)流体连接，并且将所述第二容器与所述注射器(7)流体连接，使得液体从所述第一容器被推入所述第二容器，从而重构所述生物活性剂，并且重构的生物活性剂从所述第二容器被推入所述注射器，从而形成糊剂(5c)。
[0186]
37.根据项目36所述的方法，被配置为使用根据项目1-34中任一项所述的装置或根据项目35所述的部件套件来执行。
[0187]
38.将根据项目1-34中任一项所述的装置或根据项目35所述的部件套件用于根据项目36所述的方法。
[0188]
附图标记
[0189]
1-装置
[0190]
2-基座
[0191]
3-第一容器
[0192]
3a-第一容器液体
[0193]
3b-第一容器开口
[0194]
4-第二容器
[0195]
4a-第二容器生物活性剂
[0196]
4b-第二容器开口
[0197]
4c-重构的生物活性剂
[0198]
5-注射器
[0199]
5a-注射器糊剂形成材料
[0200]
5b-过滤器
[0201]
5c-糊剂
[0202]
6-第一导管
[0203]
6a-第一导管端部
[0204]
7-第二导管
[0205]
7a-第二导管端部
[0206]
参考文献
[0207]
[1]wo10/043685。