发明领域本发明涉及抑制a2a和a2b腺苷受体中的至少一个的新化合物，及其药学上可接受的盐，以及包含此类化合物和盐的组合物，此类化合物的合成方法，以及它们在治疗至少部分由腺苷a2a受体和/或腺苷a2b受体介导的多种疾病、病症或障碍中的用途。此类疾病、病症和障碍包括但不限于癌症和免疫相关障碍。本发明进一步涉及组合疗法，包括但不限于包含本发明化合物和pd-1拮抗剂的组合。发明背景腺苷是一种嘌呤核苷化合物，由腺嘌呤和呋喃核糖(一种核糖分子)构成。腺苷天然存在于哺乳动物中，并在各种生化过程中起重要作用，包括能量转移(如三磷酸腺苷和单磷酸腺苷)和信号转导(如环状单磷酸腺苷)。腺苷在与血管舒张(包括心脏血管舒张)相关的过程中也起诱发作用。它也起神经调质的作用(例如，被认为与促进睡眠有关)。腺苷除了参与这些生化过程外，其还用作治疗性抗心律不齐药以治疗室上性心动过速和其他适应症。腺苷受体是一类以腺苷为内源性配体的嘌呤能g蛋白偶联受体。人类的四种腺苷受体类型称为a1、a2a、a2b和a3。已经提出调节a1以用于管理和治疗神经障碍、哮喘以及心力衰竭和肾衰竭等。已经提出调节a3以用于管理和治疗哮喘和慢性阻塞性肺病、青光眼、癌症、中风和其他适应症。a2a和a2b受体的调节也被认为具有潜在的治疗用途。在中枢神经系统中，a2a拮抗剂被认为表现出抗抑郁特性并刺激认知功能。a2a受体以高密度存在于基底神经节中，已知这在运动控制中是重要的。因此，a2a受体拮抗剂被认为可用于治疗抑郁症，并改善由于神经退行性疾病如帕金森病、老年性痴呆(如阿尔茨海默病)和各种器官源精神病引起的运动障碍。在免疫系统中，通过在各种免疫细胞和内皮细胞上表达的a2a受体和a2b受体进行的腺苷信号传导已被确定在炎性反应过程中对保护组织具有重要作用。以这种方式(和其他方式)，肿瘤已经显示出通过抑制免疫功能和促进耐受而逃避宿主反应。(参见例如，fishman,p.等人,handb.exp.pharmacol.(2009)193:399-441)。此外，已经发现a2a和a2b细胞表面腺苷受体在各种肿瘤细胞中上调。因此，a2a和/或a2b腺苷受体的拮抗剂代表了一类新的有希望的肿瘤治疗剂。例如，a2a腺苷受体的激活导致多种细胞类型抑制对肿瘤的免疫反应，包括但不限于：抑制自然杀伤细胞的细胞毒性，抑制肿瘤特异性cd4+/cd8+活性，促进lag-3和foxp3+调节性t细胞的产生，并介导调节性t细胞的抑制。腺苷a2a受体抑制还已经显示出通过增强抗肿瘤t细胞反应来增加pd-1抑制剂的功效。由于已将这些免疫抑制途径中的每一种鉴定为肿瘤逃避宿主反应的机制，因此包含单独或与一种或多种旨在减轻免疫抑制的其他治疗剂一起的a2a和/或a2b受体拮抗剂的癌症免疫治疗方案可能会导致肿瘤免疫疗法增强。(参见例如p.beavis等人,cancerimmunol.res.doi:10.1158/2326-6066.cir-14-0211,2015年2月11日;willingham,sb.等人,cancerimmunol.res.,6(10),1136-49；和leonerd等人,cancerimmunol.immunother.,aug2018,vol.67,第8期,1271-1284)。当用化学疗法和放射疗法治疗时，癌细胞将atp释放到肿瘤微环境中，随后将其转化为腺苷。(参见martins,i.等人,cellcycle,vol.8,第22期,pp.3723-3728.)。然后，腺苷可以结合a2a受体，并通过诸如上述那些的机制钝化抗肿瘤免疫反应。已经提出在化学疗法或放射疗法过程中施用a2a受体拮抗剂导致肿瘤特异性t细胞的扩增，同时防止诱导肿瘤特异性调节性t细胞。(young,a.等人,cancerdiscovery(2014)4:879-888)。考虑到它们的不同作用机理，a2a受体拮抗剂与抗肿瘤疫苗的组合被认为至少提供了累加的治疗作用。此外，a2a受体拮抗剂可用于与检查点阻断剂组合。例如，pd-1抑制剂和腺苷a2a受体抑制剂的组合被认为减轻了肿瘤抑制肿瘤特异性效应t细胞活性的能力。(参见例如willingham,sb.等人,cancerimmunol.res.;6(10),1136-49;leone,rd.等人,cancerimmunol.immunother.,aug2018,vol.67,第8期,pp.1271-1284;fishman,p.等人,handb.exp.pharmacol.(2009)193:399-441;和sitkovsky,mv.等人,(2014)cancerimmunol.res2:598-605.)。a2b受体是一种存在于多种细胞类型中的g蛋白偶联受体。与其他腺苷受体亚型(包括a2a)相比，a2b受体需要更高浓度的腺苷进行激活。(fredholm,bb.等人,biochem.pharmacol.(2001)61:443-448)。例如在观察到缺氧的肿瘤中已经看到激活a2b的条件。因此，a2b受体可能在与大量腺苷释放相关的病理生理状况中起重要作用。尽管与a2b受体介导的抑制有关的途径尚未得到很好的理解，但认为抑制a2b受体(单独或与a2a受体一起)可能会阻断肿瘤微环境中腺苷的促肿瘤发生功能，包括抑制t细胞功能和血管生成，并且因此扩展了通过抑制这些受体可治疗的癌症的类型。a2b受体主要在骨髓细胞上表达。a2b受体在骨髓来源的抑制细胞(mdscs)上的结合导致其在体外扩增(ryzhov,s.等人,j.immunol.2011,187:6120–6129)。mdscs抑制t细胞增殖和抗肿瘤免疫反应。a2b受体的选择性抑制剂和a2b受体敲除已经显示通过增加肿瘤微环境中的mdscs来抑制小鼠模型的肿瘤生长。(iannone,r.等人,neoplasiavol.13no.12,(2013)pp.1400-1409;ryzhov,s.等人,neoplasia(2008)10:987–995)。因此，a2b受体抑制已成为治疗涉及骨髓细胞的多种癌症的有吸引力的生物学靶标。通过分析可公开获得的tcga数据库，可以容易获得表达a2b受体的癌症实例。此类癌症包括肺癌、结直肠癌、头颈癌和宫颈癌等，并且在下面进一步详细讨论。血管生成在肿瘤生长中起重要作用。血管生成过程受到多种因素的高度调节，并在与缺氧有关的特定情况下由腺苷触发。a2b受体在人微血管内皮细胞中表达，其中a2b受体在调节血管生成因子如血管内皮生长因子(vegf)的表达中起重要作用。在某些肿瘤类型中，已观察到缺氧引起a2b受体的上调，这表明抑制a2b受体可能会通过限制向肿瘤细胞的氧供应来限制肿瘤生长。此外，涉及腺苷酸环化酶激活的实验表明，a2b受体是某些肿瘤细胞中唯一的腺苷受体亚型，这表明a2b受体拮抗剂可能表现出对特定肿瘤类型的作用。(参见例如，feoktistov,i.等人,(2003)circ.res.92:485-492;和p.fishman,p.等人,handb.exp.pharmacol.(2009)193:399-441)。a2a/a2b抑制剂是本领域已知的，例如wo2019/168847。考虑到它们有希望的和变化的治疗潜力，本领域仍然需要单独或与其他治疗剂组合使用的a2a和/或a2b腺苷受体的有效和选择性抑制剂。本发明解决了这个和其他需求。发明概述在一个方面，本发明提供了惊人且有利地发现为腺苷a2a受体和/或腺苷a2b受体抑制剂的化合物(下文称为本发明化合物)。本发明化合物具有根据式(ia)或式(ib)的结构：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2和r3如下所定义。在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含在药学上可接受的载体或稀释剂中的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。根据本发明的此类组合物可以任选地进一步包含一种或多种本文所述的其他治疗剂。在另一方面，本发明提供了治疗或预防需要其的对象(例如动物或人)中的至少部分由腺苷a2a受体和/或腺苷a2b受体介导的疾病、病症或障碍的方法，所述方法包括向对象施用单独或与一种或多种其他治疗剂组合的治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。下面更全面地描述本发明的这些和其他方面以及实施方案。发明详述对于每个以下实施方案，在该实施方案中未明确定义的任何变量如式(ia)或(ib)中所定义。在本文描述的每个实施方案中，除非另有说明，否则每个变量彼此独立选择。在一个实施方案中，本发明化合物具有结构式(ia)或式(ib)：或其药学上可接受的盐，其中：r1是选自(c3-c7)环烷基、包含1或2个环氮原子的c-连接的4-7元单环杂环烷基和苯基的基团，其中所述(c3-c7)环烷基、所述包含1或2个环氮原子的c-连接的4-6元单环杂环烷基和所述苯基是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自：f、cl、oh、氧代、(c1-c6)烷基、o(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基-oh、(c1-c6)卤代烷基、-o(c1-c6)卤代烷基、(c3-c6)环烷基、c(o)(c3-c6)环烷基、苯基和杂芳基，其中r1a的所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个r1a1基团取代，其中每个r1a1基团独立地选自：f、cl、氧代、(c1-c6)烷基、(c1-c6)卤代烷基、(c1-c6)烷基-oh、o(c1-c6)烷基、o(c1-c6)卤代烷基、(c1-c6)烷基-ch((c3-c6)环烷基)oh、(c1-c6)烷基-c(o)n(r1n)2和(c4-c6)杂环烷基，其中所述(c1-c6)烷基以及所述o-(c1-c6)烷基和所述(c1-c6)烷基-c(o)n(r1n)2中每一个的(c1-c6)烷基部分任选进一步被1-3个r1a2基团取代，其中每个r1a2基团独立地选自oh、(c3-c6)环烷基、(c3-c6)环烷基-oh、杂环烷基、杂芳基、n(r1n)2；和每个r1n独立地选自h和(c1-c6)烷基；r2选自h、(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基和(c3-c4)环烷基，其中r2的每个所述(c1-c6)烷基和(c3-c4)环烷基是未取代的或被1、2或3个r2a基团取代，其中每个r2a基团独立地选自f、cl、oh、氧代、(c1-c6)烷基、o(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基-oh和(c1-c6)卤代烷基，和r3选自苯基和杂芳基，其中所述苯基和所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个r3a基团取代，其中每个r3a基团独立地选自f、cl、oh、cn、(c1-c6)烷基、(c1-c6)卤代烷基、o-(c1-c6)烷基和o-(c1-c6)卤代烷基；条件是，在式(ia)中，当r1是被苯基取代的环丙基时，则每个r3a基团独立地选自f、cl、oh、(c1-c6)烷基、(c1-c6)卤代烷基、o(c1-c6)烷基和o(c1-c6)卤代烷基，和进一步的条件是，在式(ia)中，r2选自h、(c1-c6)烷基和(c2-c6)烯基，其中r2的每个所述(c1-c6)烷基是未取代的或被1、2或3个r2a基团取代。在另一实施方案中，在式(ia)和(ib)的每一个中：r1选自吡咯烷基、哌啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基，其中每个所述基团是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中r1a如式(ia)和(ib)所定义。在另一实施方案中，在式(ia)和(ib)的每一个中：r1选自吡咯烷基、哌啶基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中每个所述基团是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中r1a如式(ia)和(ib)所定义。在另一实施方案中，在式(ia)和(ib)的每一个中和在上述式(ia)和(ib)的替代实施方案的每一个中，每个r1a(存在时)独立地选自：f、oh、氧代、ch3、cf3、chf2、ch2chf2、ch2cf3、c(ch3)2oh、ochf2、c(o)环丙基、吡唑基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自ch3、ch2ch3、ch(ch3)2、ch2cf3、ch(ch3)c(ch3)2oh、ch2c(ch3)2oh、ch2(环丁基)oh、c(ch3)2c(o)nhch3、四氢吡喃基，吡啶基，其是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自f、cl、ch3、ochf2、氧代、chf2、(c1-c6)烷基-oh和(c1-c6)烷基-nh2。在另一实施方案中，在式(ia)和(ib)的每一个中：r1选自：吡咯烷基，其是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自f、ch2cf3、-c(o)环丙基、吡唑基和被ch2c(ch3)oh取代的吡唑基，哌啶基，其是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自ch3、ch2cf3、吡唑基和被1、2或3个取代基取代的吡唑基，所述取代基独立地选自–ch3、–ch2ch3、–ch(ch3)2、四氢吡喃基、ch2cf3、ch2(环丁基)oh、ch2c(ch3)2oh、ch(ch3)c(ch3)2oh和c(ch3)2c(o)nhch3，环丙基，其是未取代的或被1或2个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自-c(ch3)2oh、吡啶基和被1、2或3个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自f、cl和ch3，环丁基，其是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自oh、ch3和吡啶基，其中所述吡啶基任选被r1a1取代，其中所述r1a1选自(c1-c6)烷基-oh和(c1-c6)烷基-nh2，环戊基，其是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自oh和ch3，和环己基，其是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自oh和ch3。在另一实施方案中，在式(ia)中和在上述r1的其他实施方案的每一个中：r2选自h、甲基、丙基和丙烯基，其中每个所述甲基、丙基和丙烯基是未取代的或被1、2或3个r2a基团取代，其中r2a如式(ia)和(ib)所定义。在每个前述实施方案的另一替代实施方案中，每个r2a选自h、f、cl、oh、氧代、(c1-c6)烷基、o(c1-c6)烷基、(c1-c6)卤代烷基、o(c1-c6)卤代烷基和(c1-c6)烷基-oh。在另一实施方案中，在式(ib)中和在上述r1的其他实施方案的每一个中：r2选自h、甲基、丙基、丙烯基和环丙基，其中每个所述甲基、丙基、丙烯基和环丙基是未取代的或被1、2或3个r2a基团取代，其中r2a如式(ia)和(ib)所定义。在每个前述实施方案的另一替代实施方案中，每个r2a选自h、f、cl、oh、氧代、(c1-c6)烷基、o(c1-c6)烷基、(c1-c6)卤代烷基、o(c1-c6)卤代烷基和(c1-c6)烷基-oh。在另一实施方案中，在式(ia)中和在上述r1的其他实施方案的每一个中：r2选自h、甲基、乙基、丙基和丙烯基，其中每个所述甲基、乙基、丙基和丙烯基是未取代的或被1、2或3个r2a基团取代，其中每个r2a基团独立地选自h、f、cl、oh、ch3和cf3。在另一实施方案中，在式(ib)中和在上述r1的其他实施方案的每一个中：r2选自h、甲基、乙基、丙基、丙烯基和环丙基，其中每个所述甲基、乙基、丙基、丙烯基和环丙基是未取代的或被1、2或3个r2a基团取代，其中每个r2a基团独立地选自h、f、cl、oh、ch3和cf3。在另一实施方案中，在式(ia)中和在上述r1的其他实施方案的每一个中：r2选自h、甲基、c(ch3)2oh和丙烯基。在另一实施方案中，在式(ib)的每一个中和在上述r1的其他实施方案的每一个中：r2选自h、甲基、c(ch3)2oh、丙烯基和环丙基。在另一实施方案中，在式(ia)和(ib)的每一个中和在上述r1和r2的其他实施方案的每一个中：r3选自苯基、噁唑基、吡唑基、吡啶基和噻唑基，其中所述苯基、噁唑基、吡唑基、吡啶基和噻唑基是未取代的或被1、2或3个r3a基团取代，其中r3a如式(ia)和(ib)所定义。在另一实施方案中，在式(ia)和(ib)的每一个中和在上述r1和r2的其他实施方案的每一个中：每个r3a基团独立地选自f、cl、oh、cn、ch3、cf3、och3和ochf2。在另一实施方案中，在式(ia)和(ib)的每一个中和在上述r1和r2的其他实施方案的每一个中：每个r3a基团独立地选自f、cl、oh、ch3、cf3、och3和ochf2。在另一实施方案中，在式(ia)和(ib)的每一个中和在上述r1和r2的其他实施方案的每一个中：r3选自苯基、噁唑基，和被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自f和cl。在另一实施方案中，在式(ia)中：r1选自：吡咯烷基，其是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自f、ch2cf3、c(o)环丙基、吡唑基和被-ch2c(ch2)oh取代的吡唑基，哌啶基，其是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自ch3、-ch2cf3、吡唑基、被1、2或3个取代基取代的吡唑基，所述取代基独立地选自–ch3、–ch2ch3、–ch(ch3)2、四氢吡喃基、-ch2cf3、–ch2(环丁基)oh、–ch2c(ch3)2oh、–ch(ch3)c(ch3)2oh和-c(ch3)2c(o)nhch3，环丙基，其是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自-c(ch3)2oh、吡啶基和被1、2或3个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自f、cl和ch3，环丁基，其是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自oh、ch3和吡啶基，其中所述吡啶基任选被r1a1取代，其中所述r1a1选自(c1-c6)烷基-oh和(c1-c6)烷基-nh2，环戊基，其是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自oh和ch3，和环己基，其是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自oh和ch3；r2选自h、甲基、c(ch3)2oh和丙烯基；和r3选自苯基和噁唑基，其中所述苯基是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自f和cl。在另一实施方案中，在式(ib)中：r1选自：吡咯烷基，其是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自f、ch2cf3、c(o)环丙基、吡唑基和被-ch2c(ch2)oh取代的吡唑基，哌啶基，其是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自ch3、-ch2cf3、吡唑基、被1、2或3个取代基取代的吡唑基，所述取代基独立地选自–ch3、–ch2ch3、–ch(ch3)2、四氢吡喃基、-ch2cf3、–ch2(环丁基)oh、–ch2c(ch3)2oh、–ch(ch3)c(ch3)2oh和-c(ch3)2c(o)nhch3，环丙基，其是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自-c(ch3)2oh、吡啶基和被1、2或3个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自f、cl和ch3，环丁基，其是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自oh、ch3和吡啶基，其中所述吡啶基任选被r1a1取代，其中所述r1a1选自(c1-c6)烷基-oh和(c1-c6)烷基-nh2，环戊基，其是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自oh和ch3，和环己基，其是未取代的或被1、2或3个r1a基团取代，其中每个r1a基团独立地选自oh和ch3；r2选自h、甲基、c(ch3)2oh、丙烯基和环丙基；和r3选自苯基和噁唑基，其中所述苯基是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自f和cl。在另一实施方案中，本发明化合物包括在本文中鉴定为下表中的实施例的那些化合物及其药学上可接受的盐。在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本发明化合物或其药学上可接受的盐。根据本发明的此类组合物可任选地进一步包含一种或多种本文所述的其他治疗剂。在另一方面，本发明提供了用于制备药物或组合物的方法，所述药物或组合物可用于治疗至少部分由腺苷a2a受体和/或腺苷a2b受体介导的疾病、病症或障碍，所述方法包括将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的载体组合。在另一方面，本发明提供了治疗或预防需要其的对象(例如动物或人)中的至少部分由腺苷a2a受体和/或腺苷a2b受体介导的疾病、病症或障碍的方法，所述方法包括向需要其的对象施用单独或与一种或多种其他治疗剂组合的治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。本文描述了此类疾病、病症和障碍的具体非限制性实例。肿瘤学在一些实施方案中，所述疾病、病症或障碍是癌症。本领域普通技术人员认为pd-1拮抗剂和/或a2a和/或a2b抑制剂对其有用的任何癌症均被预期为可通过该实施方案(作为单一疗法或与下面讨论的其他治疗剂组合)治疗的癌症。表达高水平的a2a受体或a2b受体的癌症在预期可通过本发明化合物治疗的那些癌症中。本领域普通技术人员可以参照癌症基因组图谱(tcga)数据库来识别表达高水平的a2a和/或a2b受体的癌症的实例。表达高水平的a2a受体的癌症的非限制性实例包括肾癌、乳腺癌、肺癌和肝癌。表达高水平的a2b受体的癌症的非限制性实例包括肺癌、结直肠癌、头颈癌和宫颈癌。因此，一个实施方案提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要此类治疗的对象施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是表达高水平的a2a受体的癌症。一个相关的实施方案提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要此类治疗的对象施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症选自肾(kidney或renal)癌、乳腺癌、肺癌和肝癌。另一个实施方案提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要此类治疗的对象施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是表达高水平的a2b受体的癌症。一个相关的实施方案提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要此类治疗的对象施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症选自肺癌、结直肠癌、头颈癌和宫颈癌。可通过施用本发明化合物(单独或与一种或多种下述其它药剂组合)治疗的癌症的其它非限制性实例包括前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌(包括黑素瘤和基底癌)、间皮内层癌、白细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、结缔组织癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌或骨癌。可用本发明化合物治疗的其它癌症包括成胶质细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌和睾丸精原细胞瘤和卡波西肉瘤。cns和神经障碍在其它实施方案中，所述疾病、病症或障碍是中枢神经系统或神经障碍。此类疾病、病症或障碍的非限制性实例包括运动障碍，例如震颤、运动徐缓、步态障碍、张力障碍、运动障碍、迟发性运动障碍、其它锥体外系综合征、帕金森病和与帕金森病相关的障碍。本发明化合物还具有或被认为具有用于预防或降低引起或恶化此类运动障碍的药物的作用的潜力。感染在其它实施方案中，所述疾病、病症或障碍是感染性障碍。此类疾病、病症或障碍的非限制性实例包括急性或慢性病毒感染、细菌感染、真菌感染或寄生虫感染。在一个实施方案中，病毒感染是人类免疫缺陷病毒。在另一实施方案中，病毒感染是巨细胞病毒。免疫疾病在其它实施方案中，所述疾病、病症或障碍是免疫相关疾病、病症或障碍。免疫相关疾病、病症或障碍的非限制性实例包括多发性硬化和细菌感染。(参见例如safarzadeh,e.等人,inflammres201665(7):511-20;和antonioli,l.等人,immunolletts0165-2478(18)30172-x2018)。其他适应症具有通过抑制a2a和/或a2b腺苷受体而全部或部分治疗或预防的潜力的其它疾病、病症和障碍也是本发明化合物及其盐的候选适应症。本发明化合物或其药学上可接受的盐可以有用的其它疾病、病症或障碍的非限制性实例包括治疗对肿瘤抗原的超敏反应和改善与骨髓移植或外周血干细胞移植相关的一种或多种并发症。因此，在另一实施方案中，本发明提供一种通过向所述对象施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐来治疗接受骨髓移植或外周血干细胞移植的对象的方法，所述治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐足以增加对肿瘤抗原的迟发型超敏反应、延迟移植后恶性肿瘤的复发时间、增加移植后无复发存活时间和/或增加长期移植后存活。组合疗法在另一方面，本发明提供使用本发明化合物或其药学上可接受的盐(或包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的药学上可接受的组合物)与一种或多种其它药剂的组合的方法。此类其它药剂可具有一些腺苷a2a和/或a2b受体活性，或者可替代地，它们可通过不同的作用机制起作用。本发明化合物可以与一种或多种其它药物组合用于治疗、预防、抑制或改善本发明化合物或本文所述的其它药物可能对其有用的疾病或病症，其中药物在一起的组合比单独的任一种药物更安全或更有效。组合疗法可以具有累加或协同效应。此类其它药物可以以因此通常使用的量与本发明化合物或其药学上可接受的盐同期或顺序施用。当本发明化合物与一种或多种其它药物同期使用时，在具体实施方案中，药物组合物可以含有单独剂量或单位剂型的此类其它药物和本发明化合物或其药学上可接受的盐。然而，组合疗法也可包括其中本发明化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其它药物以不同或重叠的时间表顺序施用的疗法。还预期当与一种或多种其它活性成分组合使用时，本发明化合物和其它活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，包含本发明化合物的药物组合物包括除本发明化合物或其药学上可接受的盐外还含有一种或多种其它活性成分的那些药物组合物。本发明化合物与第二活性成分的重量比可以改变，并且将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一药剂组合使用时，本发明化合物与其他药剂的重量比通常可以在约1000：1至约1：1000的范围内，在特定的实施方案中，在约200：1至约1：200的范围内。本发明化合物和其他活性成分的组合通常也将在上述范围内，但是在每种情况下，通常应使用有效剂量的每种活性成分。考虑到腺苷的免疫抑制作用，根据本发明的a2a受体拮抗剂、a2b受体拮抗剂和/或a2a/a2b受体双重拮抗剂的施用可以增强免疫疗法如pd-1拮抗剂的功效。因此，在一个实施方案中，另外的治疗剂包含抗pd-1抗体。在另一实施方案中，另外的治疗剂是抗pd-l1抗体。如上所述，pd-1被认为在免疫调节和维持外周耐受性中具有重要作用。pd-1在天然t细胞、b细胞和nkt细胞上适度表达，并通过淋巴细胞、单核细胞和骨髓细胞上的t细胞和b细胞受体信号传导上调(sharpe等人,natureimmunology(2007);8:239-245)。pd-1的两个已知配体pd-l1(b7-h1)和pd-l2(b7-dc)在各种组织中产生的人类癌症中表达。在例如卵巢癌、肾癌、结直肠癌、胰腺癌和肝癌的大样本组中和在黑色素瘤中，pd-l1表达显示与预后不良和总体存活降低相关，而与随后的治疗无关。(dong等人,natmed.8(8):793-800(2002);yang等人,investophthamolvissci.49:2518-2525(2008);ghebeh等人,neoplasia8:190-198(2006);hamanishi等人,proc.natl.acad.sci.usa104:3360-3365(2007);thompson等人,cancer5:206-211(2006);nomi等人,clin.cancerresearch13:2151-2157(2007);ohigashi等人,clin.cancerresearch11:2947-2953;inman等人,cancer109:1499-1505(2007);shimauchi等人,int.j.cancer121:2585-2590(2007);gao等人,clin.cancerresearch15:971-979(2009);nakanishij.,cancerimmunolimmunother.56:1173-1182(2007);和hino等人,cancer00:1-9(2010))。类似地，发现在肿瘤浸润淋巴细胞上的pd-1表达标记乳腺癌和黑素瘤中的功能失调t细胞(ghebeh等人,bmccancer.20088:5714-15(2008);和ahmadzadeh等人,blood114:1537-1544(2009))，并且与肾癌的预后不良相关(thompson等人,clinicalcancerresearch15:1757-1761(2007))。因此，已经提出表达pd-l1的肿瘤细胞与表达pd-1的t细胞相互作用以减弱t细胞激活并逃避免疫监视，从而导致针对肿瘤的免疫反应受损。靶向pd-1轴的免疫检查点疗法已导致多种人类癌症的临床反应的突破性改善(brahmer等人,nengljmed2012,366:2455-65;garon等人,nengljmed2015,372:2018-28;hamid等人,nengljmed2013,369:134-44;robert等人,lancet2014,384:1109-17;robert等人,nengljmed2015,372:2521-32;robert等人,nengljmed2015,372:320-30;topalian等人,nengljmed2012,366:2443-54;topalian等人,jclinoncol2014,32:1020-30;和wolchok等人,nengljmed2013,369:122-33)。“pd-1拮抗剂”是指阻断癌细胞上表达的pd-l1与免疫细胞(t细胞、b细胞或nkt细胞)上表达的pd-1的结合，并且还优选阻断癌细胞上表达的pd-l2与免疫细胞表达的pd-1的结合的任何化合物或生物分子。pd-1及其配体的替代名称或同义词包括：pd-1的pdcd1、pd1、cd279和sleb2；pd-l1的pdcd1l1、pdl1、b7h1、b7-4、cd274和b7-h；和pd-l2的pdcd1l2、pdl2、b7-dc、btdc和cd273。在其中正在治疗人类个体的本发明的任何治疗方法、药物和用途中，pd-1拮抗剂阻断人pd-l1与人pd-1的结合，并且优选阻断人pd-ll和pd-l2二者与人pd-1的结合。人pd-1氨基酸序列可以在ncbi基因座no.:np005009中找到。人pd-l1和pd-l2氨基酸序列可以分别在ncbi基因座no.:np_054862和np_079515中找到。可用于本发明的任何治疗方法、药物和用途的pd-1拮抗剂包括单克隆抗体(mab)或其抗原结合片段，其特异性结合pd-1或pd-l1，并且优选地特异性与人pd-1或人pd-l1结合。mab可以是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，并且可以包括人恒定区。在一些实施方案中，人恒定区选自iggl、igg2、igg3和igg4恒定区，并且在优选的实施方案中，人恒定区是igg1或igg4恒定区。在一些实施方案中，抗原结合片段选自fab、fab'-sh、f(ab')2、scfv和fv片段。pd-1拮抗剂的实例包括但不限于派姆单抗(keytruda®,merckandco.,inc.,kenilworth,nj,usa)。“派姆单抗”(以前称为mk-3475、sch900475和帕博利珠单抗，并且有时称为“pembro”)是一种人源化igg4mab，其结构描述于whodruginformation,vol.27,no.2,第161-162页(2013)。pd-1拮抗剂的其他实例包括纳武单抗(opdivo®,bristol-myerssquibbcompany,princeton,nj,usa)、阿特朱单抗(mpdl3280a;tecentriq®,genentech,sanfrancisco,ca,usa)、德瓦鲁单抗(imfinzi®,astrazenecapharmaceuticals,lp,wilmington,de)和阿维单抗(bavencio®,merckkgaa,darmstadt,germanyandpfizer,inc.,newyork,ny)。与人pd-1结合且可用于本发明的治疗方法、药物和用途的单克隆抗体(mab)的实例描述于us7488802、us7521051、us8008449、us8354509、us8168757、wo2004/004771、wo2004/072286、wo2004/056875和us2011/0271358。与人pd-l1结合并且可用于本发明的治疗方法、药物和用途的mab的实例描述于wo2013/019906、w02010/077634al和us8383796中。在本发明的治疗方法、药物和用途中可用作pd-1拮抗剂的特异性抗人pd-l1mab包括mpdl3280a、bms-936559、medi4736、msb0010718c以及分别包含wo2013/019906的seqidno:24和seqidno:21的重链和轻链可变区的抗体。可用于本发明的任何治疗方法、药物和用途的其他pd-1拮抗剂包括特异性结合pd-1或pd-l1，并且优选特异性结合人pd-1或人pd-l1的免疫粘附素，例如，含有与恒定区如免疫球蛋白分子的fc区融合的pd-l1或pd-l2的细胞外或pd-1结合部分的融合蛋白。特异性结合pd-1的免疫粘附素分子的实例描述于wo2010/027827和wo2011/066342中。在本发明的治疗方法、药物和用途中可用作pd-1拮抗剂的特异性融合蛋白包括amp-224(也称为b7-dcig)，它是与人pd-1结合的pd-l2-fc融合蛋白。因此，一个实施方案提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的对象施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与pd-1拮抗剂的组合。在此类实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐和pd-1拮抗剂并行或顺序施用。根据该实施方案的此类癌症的具体非限制性实例包括黑素瘤(包括不可切除或转移性黑素瘤)、头颈癌(包括复发性或转移性头颈鳞状细胞癌(hnscc))、经典霍奇金淋巴瘤(chl)、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤、微卫星不稳定性高(msi-h)癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、透明细胞肾癌、结直肠癌、乳腺癌、鳞状细胞肺癌、基底癌、肉瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肝癌、胃肠道癌、多发性骨髓瘤、肾癌、间皮瘤、卵巢癌、肛门癌、胆道癌、食道癌和唾液腺癌。在一个实施方案中，提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的人施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与pd-1拮抗剂的组合，其中所述癌症选自不可切除或转移性黑素瘤、复发性或转移性头颈鳞状细胞癌(hnscc)、经典霍奇金淋巴瘤(chl)、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤、微卫星不稳定性高(msi-h)癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌。在一个此类实施方案中，所述药剂是pd-1拮抗剂。在一个此类实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是阿特朱单抗。派姆单抗已被美国fda批准用于治疗患有不可切除或转移性黑素瘤的患者，以及治疗某些患有复发性或转移性头颈鳞状细胞癌(hnscc)、经典霍奇金淋巴瘤(chl)、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤、微卫星不稳定性高(msi-h)癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌的患者，如keytruda™(merck&co.,inc.,whitehousestation,njusa;2014年初始美国批准,2018年11月更新)的处方信息所述。在另一实施方案中，提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的人施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与派姆单抗的组合，其中所述癌症选自不可切除或转移性黑素瘤、复发性或转移性头颈鳞状细胞癌(hnscc)、经典霍奇金淋巴瘤(chl)、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤、微卫星不稳定性高(msi-h)癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌。在另一实施方案中，提供了一种治疗癌症的方法，包括向需要其的人施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与pd-1拮抗剂的组合，其中所述癌症选自黑素瘤、非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌(hnscc)、霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、微卫星不稳定性高癌、胃癌、梅克尔细胞癌、肝细胞癌、食道癌和宫颈癌。在一个此类实施方案中，所述药剂是pd-1拮抗剂。在一个此类实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是阿特朱单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是德瓦鲁单抗。在另一个此类实施方案中，所述试剂是阿维单抗。在另一实施方案中，提供了一种治疗癌症的方法，包括向需要其的人施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与pd-1拮抗剂的组合，其中所述癌症选自黑素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、胃肠道癌、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、淋巴瘤、肾癌、间皮瘤、卵巢癌、食道癌、肛门癌、胆道癌、结直肠癌、宫颈癌、甲状腺癌和唾液腺癌。在一个此类实施方案中，所述药剂是pd-1拮抗剂。在一个此类实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是阿特朱单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是德瓦鲁单抗。在另一个此类实施方案中，所述试剂是阿维单抗。在一个实施方案中，提供了一种治疗不可切除或转移性黑素瘤的方法，包括向需要其的人施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与pd-1拮抗剂的组合。在一个此类实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是阿特朱单抗。在一个实施方案中，提供了一种治疗复发性或转移性头颈鳞状细胞癌(hnscc)的方法，包括向需要其的人施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与pd-1拮抗剂的组合。在一个此类实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是阿特朱单抗。在一个实施方案中，提供了一种治疗经典霍奇金淋巴瘤(chl)的方法，包括向需要其的人施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与pd-1拮抗剂的组合。在一个此类实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是阿特朱单抗。在一个实施方案中，提供了一种治疗尿路上皮癌的方法，包括向需要其的人施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与pd-1拮抗剂的组合。在一个此类实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是阿特朱单抗。在一个实施方案中，提供了一种治疗胃癌的方法，包括向需要其的人施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与pd-1拮抗剂的组合。在一个此类实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是阿特朱单抗。在一个实施方案中，提供了一种治疗宫颈癌的方法，包括向需要其的人施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与pd-1拮抗剂的组合。在一个此类实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是阿特朱单抗。在一个实施方案中，提供了一种治疗原发性纵隔大b细胞淋巴瘤的方法，包括向需要其的人施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与pd-1拮抗剂的组合。在一个此类实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是阿特朱单抗。在一个实施方案中，提供了一种治疗微卫星不稳定性高(msi-h)癌的方法，包括向需要其的人施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与pd-1拮抗剂的组合。在一个此类实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是阿特朱单抗。在一个实施方案中，提供了一种治疗非小细胞肺癌的方法，包括向需要其的人施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与pd-1拮抗剂的组合。在一个此类实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是阿特朱单抗。在一个实施方案中，提供了一种治疗肝细胞癌的方法，包括向需要其的人施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与pd-1拮抗剂的组合。在一个此类实施方案中，所述药剂是派姆单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是纳武单抗。在另一个此类实施方案中，所述药剂是阿特朱单抗。在另一实施方案中，另外的治疗剂是除a2a或a2b受体抑制剂以外的至少一种免疫调节剂。免疫调节剂的非限制性实例包括cd40l、b7、b7rp1、抗-cd40、抗-cd38、抗-icos、4-ibb配体、树突状细胞癌疫苗、il2、il12、elc/ccl19、slc/ccl21、mcp-1、il-4、il-18、tnf、il-15、mdc、ifn-a/-13、m-csf、il-3、gm-csf、il-13、抗-il-10和吲哚胺2,3-双加氧酶1(ido1)抑制剂。在另一实施方案中，另外的治疗剂包括放射。此类放射包括局部放射疗法和全身放射疗法。在另一实施方案中，另外的治疗剂是至少一种化学治疗剂。预期与本发明化合物组合使用的化学治疗剂的非限制性实例包括：培美曲塞、烷化剂(例如，氮芥类如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、美法仑和乌拉莫司汀；氮丙啶类如噻替派；甲磺酸酯类如白消安；核苷类似物(例如吉西他滨)；亚硝基脲类如卡莫司汀、洛莫司汀和链脲霉素；拓扑异构酶1抑制剂(例如伊立替康)；铂配合物如顺铂、卡铂和奥沙利铂；生物还原烷化剂如丝裂霉素、丙卡巴肼、达卡巴嗪和六甲蜜胺)；基于蒽环的疗法(例如阿霉素、柔红霉素、表柔比星和伊达比星)；dna链断裂剂(例如博来霉素)；拓扑异构酶ii抑制剂(例如安吖啶、放线菌素、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌、阿霉素、依托泊苷和替尼泊苷)；dna小沟结合剂(例如普卡霉素)；抗代谢物(例如，叶酸拮抗剂如甲氨蝶呤和三甲曲沙；嘧啶拮抗剂如氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、cb3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷和氟尿苷；嘌呤拮抗剂如巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁；天冬酰胺酶；和核糖核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲)；微管蛋白相互作用剂(例如长春新碱、雌莫司汀、长春花碱、多西紫杉醇、埃坡霉素衍生物和紫杉醇)；激素制剂(例如雌激素；共轭雌激素；乙炔雌二醇；己烯雌酚；氯烯雌醚；己二烯雌酚；孕激素如己酸羟孕酮、甲羟孕酮和甲地孕酮；和雄激素如睾酮、丙酸睾酮、氟甲睾酮和甲基睾酮)；肾上腺皮质类固醇(例如强的松、地塞米松、甲基泼尼松龙和泼尼松龙)；黄体生成激素释放剂或促性腺激素释放激素拮抗剂(例如醋酸亮丙瑞林和醋酸戈舍瑞林)；和抗激素抗原(例如，他莫昔芬、抗雄激素药如氟他胺；和抗肾上腺药如米托坦和氨鲁米特)。在另一实施方案中，所述另外的治疗剂是至少一种信号转导抑制剂(sti)。信号转导抑制剂的非限制性实例包括bcr/abl激酶抑制剂、表皮生长因子(egf)受体抑制剂、her-2/neu受体抑制剂和法尼基转移酶抑制剂(fti)。在另一实施方案中，另外的治疗剂是至少一种抗感染剂。抗感染剂的非限制性实例包括细胞因子，其非限制性实例包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)和flt3-配体。在另一实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防病毒感染(例如，慢性病毒感染)的方法，所述病毒包括但不限于丙型肝炎病毒(hcv)、人乳头瘤病毒(hpv)、巨细胞病毒(cmv)、爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人类免疫缺陷病毒(hiv)。在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗感染性障碍的方法，所述方法包括向需要其的对象施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐与疫苗的组合。在一些实施方案中，疫苗是抗病毒疫苗，包括例如抗htv疫苗。预期使用的其他抗病毒剂包括抗hiv、抗hpv、抗hcv、抗hsv剂等。在其他实施方案中，疫苗对结核或疟疾有效。在其他实施方案中，疫苗是肿瘤疫苗(例如，对黑素瘤有效的疫苗)；所述肿瘤疫苗可以包含基因修饰的肿瘤细胞或基因修饰的细胞系，包括已被转染以表达粒细胞-巨噬细胞刺激因子(gm-csf)的基因修饰的肿瘤细胞或基因修饰的细胞系。在另一实施方案中，疫苗包括一种或多种免疫原性肽和/或树突状细胞。在另一实施方案中，本发明提供了通过施用本发明化合物或其药学上可接受的盐和至少一种另外的治疗剂来治疗感染，其中与单独施用任一种后观察到的相同感染症状相比，施用本发明化合物(或其药学上可接受的盐)和另外的治疗剂两者后观察到的感染症状得到改善。在一些实施方案中，观察到的感染症状可以是病毒载量减少、cd4+t细胞计数增加、机会感染减少、存活时间增加、慢性感染根除或其组合。定义如本文所用，除非另外指出，否则以下术语具有以下含义。假定本文的文本、方案、实施例、结构式和任何表中的不满足的化合价具有数量足以满足化合价的一个或多个氢原子。当变量在本发明的任何部分或本发明的任何化合物中出现超过一次时(例如芳基、杂环、n(r)2)，每次出现时定义该变量的部分的选择独立于其在所有其他出现时的定义，除非在局部变量定义中另外指出。如本文所用，除非另外指出，否则术语“a2a受体拮抗剂”(等效地，a2a拮抗剂)和/或“a2b受体拮抗剂”(等效地，a2b拮抗剂)是指当根据本文所述的程序测定时，分别相对于a2a和/或a2b受体表现出小于约1μm的效力(ic50)的化合物。优选的化合物与任何其他腺苷受体(例如，a1或a3)相比，表现出至少10倍的拮抗a2a受体和/或a2b受体的选择性。如本文所述，除非另有说明，否则化合物在治疗中的用途是指一定量的化合物(通常以包含其他赋形剂的制剂组分形式存在)以等分的量并以一定时间间隔施用，这提供并维持化合物的至少一种药物活性形式在剂量施用之间的时间间隔内的至少治疗血清水平。提及组合物包含的组分的数量时使用的短语“至少一种”如“至少一种药物赋形剂”是指在该组合物中存在指定组的一个成员，并且另外可以存在超过一个成员。组合物的组分通常是添加到组合物中的分离的纯物质的等分试样，其中添加到组合物中的分离的物质的纯度水平是该类型试剂通常接受的纯度水平。无论是否是提及化合物或药物组合物的组分上的取代基时使用，短语“一个或多个”均是指与“至少一个”相同。“并行地(concurrently)”和“同期地(contemporaneously)”两者在其含义上包括(1)在时间上同时(例如，在相同时间)；和(2)在不同的时间但在共同的治疗时间表进程内。“连续地”是指一个接一个。“顺序地”是指治疗剂的一系列施用，其在施用每种另外的药剂之间等待发生功效的时段；即，在施用一种组分后，在第一组分后的有效时间段之后施用下一组分；有效时间段是实现从施用第一组分获益所给予的时间量。“有效量”或“治疗有效量”旨在描述提供有效治疗或抑制本文所述疾病或病症并因此产生所需的治疗、改善、抑制或预防作用的至少一种本发明化合物或包含至少一种本发明化合物的组合物的量。例如，在用任选与一种或多种其他药剂组合的一种或多种本发明化合物治疗本文所述的癌症时，“有效量”(或“治疗有效量”)是指例如提供一定量的至少一种本发明化合物，其在患有疾病、病症或障碍的患者中产生治疗反应，包括适合于控制、缓解、改善或治疗病症或者缓解、改善、减轻或消除归因于病症的一种或多种症状和/或长期稳定病症的反应，例如，可以通过药效学标志物的分析或患有病症的患者的临床评价来确定。“患者”和“对象”是指动物，例如哺乳动物(例如人)，并且优选是人。“前药”是指在体内例如通过在血液中水解而迅速转化为母体化合物的化合物，例如，将本发明化合物的前药转化为本发明化合物或其盐。在t.higuchi和v.stella,pro-drugsasnoveldeliverysystems,vol.14，a.c.s.symposiumseries，和在edwardb.roche,ed.,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中提供了详尽的讨论，两者均通过引用并入本文；本发明的范围包括本发明的新颖化合物的前药。术语“取代的”是指一个或多个被列举为特定类型底物的取代基的部分，所述取代基与所述底物连接(或者，其中未具体列举取代基列表，在本申请中其他地方指定取代基)，条件是此类取代不超过该原子在底物中存在的键合构型中的正常价态规则并且所述取代最终提供了稳定的化合物，也就是说，此类取代不提供具有彼此位于偕位或邻位的相互反应性取代基的化合物；并且其中所述取代提供了足够坚固以经受从反应混合物分离至有用纯度的化合物。在描述被部分任选取代的情况下(例如“任选取代的”)，该术语是指如果存在取代基，则作为指定底物的任选取代基列出的一个或多个列举(或默认)部分可以以通常被默认取代基占据的键合位置存在于底物上，例如，根据本文给出的“取代的”的定义，烷基链上的氢原子可以被任选的取代基之一替代。“烷基”是指可以是直链或支链的包含1至10个碳原子的脂族烃基。“(c1-c6)烷基”是指可以为直链或支链的包含1至6个碳原子的脂族烃基。支链是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接到线性烷基链上。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、i-丁基和t-丁基。“卤代烷基”是指上面定义的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子(至多并包括每个可利用的氢基团)被卤素原子替代。如本领域技术人员所理解的，本文所用的“卤代”或“卤素”旨在包括氯(cl)、氟(f)、溴(br)和碘(i)。通常优选氯(cl)和氟(f)卤素。“芳基”是指包含6至14个碳原子，优选6至10个碳原子的芳族单环或多环环系。芳基可以任选地被一个或多个可以相同或不同并且如本文所定义的“环系取代基”取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。“单环芳基”是指苯基。“杂芳基”是指包含5至14个环原子，优选5至10个环原子的芳族单环或多环环系，其中一个或多个环原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫(单独或组合)。优选的杂芳基含有5至6个环原子。“杂芳基”可以任选地被一个或多个可以相同或不同的如本文所定义的取代基取代。杂芳基根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化成相应的n-氧化物。“杂芳基”还可包括与如上定义的芳基稠合的如上定义的杂芳基。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基(可替代地，其可称为噻吩基(thiophenyl))、嘧啶基、吡啶酮(包括n-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”也指部分饱和的杂芳基部分，如例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吡啶酮等。术语“单环杂芳基”是指如上所述的杂芳基的单环形式，并且包括4-至7-元单环杂芳基，其包含1至4个环杂原子，所述环杂原子独立地选自n、o和s，及其氧化物。与母体部分的连接点是任何可用的环碳或环杂原子。单环杂芳基部分的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基)、咪唑基和三嗪基(例如1,2,4-三嗪基)及其氧化物。“环烷基”是指包含3至10个碳原子，优选3至6个碳原子的非芳族完全饱和的单环或多环环系。环烷基可以任选地被一个或多个如本文所述的可以相同或不同的取代基取代。单环环烷基是指本文所述的环烷基部分的单环形式。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。多环环烷基的非限制性实例包括[1.1.1]-双环戊烷、1-十氢化萘基、降莰基、金刚烷基等。“杂环烷基”(或“杂环基”)是指包含3至10个环原子，优选5至10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中该环系中的一个或多个原子为除碳以外的元素，例如氮、氧或硫(单独或组合)。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烷基含有4、5或6个环原子。杂环基根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环基环中的任何-nh可以如例如作为-n(boc)、-n(cbz)、-n(tos)基团等被保护存在；此类保护也被认为是本发明的一部分。杂环基可以任选地被一个或多个如本文所述的可以相同或不同的取代基取代。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的n-氧化物、s-氧化物或s,s-二氧化物。因此，术语“氧化物”在本文所述的一般结构中以变量定义出现时，是指相应的n-氧化物、s-氧化物或s,s-二氧化物。“杂环基”还包括其中=o替换相同碳原子上的两个可用氢的环(即，杂环基包括在环中具有羰基的环)。此类=o基团在本文中可以被称为“氧代”。此类部分的一个实例是吡咯烷酮(pyrrolidinone或pyrrolidone)：。如本文所用，术语“单环杂环烷基”是指本文所述的杂环烷基部分的单环形式，并且包括包含1至4个环杂原子的4-至7-元单环杂环烷基基团，所述环杂原子独立地选自n、n-氧化物、o、s、s-氧化物、s(o)和s(o)2。与母体部分的连接点是任何可用的环碳或环杂原子。单环杂环烷基的非限制性实例包括哌啶基、氧杂环丁烷基、吡咯基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺、β-内酯、γ-内酯、δ-内酯和吡咯烷酮及其氧化物。低级烷基取代的氧杂环丁烷基的非限制性实例包括部分：。注意，在本发明的含杂原子的环系中，在与n、o或s相邻的碳原子上不存在羟基，并且在与另一杂原子相邻的碳上不存在n或s基团。，不存在直接连接到标记2和5的碳上的-oh。作为键的线通常表示例如含有(r)-和(s)-立体化学的可能异构体的混合物或任一种。例如：是指含有和二者。如本文所用，波浪线表示与化合物其余部分的连接点。绘制到环系中的线(如例如：)表示指示的线(键)可以连接到任何可取代的环原子上。“氧代”定义为与环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或本文所述的其他环中的环碳双键键合的氧原子，例如，。如本领域所熟知的，除非另有说明，否则从特定原子绘制的键(其中在键的末端未描绘部分)表示通过该键与原子键合的甲基。例如：。本发明的一种或多种化合物也可以作为溶剂化物存在或任选地转化为溶剂化物。溶剂化物的制备是通常已知的。因此，例如，m.caira等人,j.pharmaceuticalsci.,93(3),601-611(2004)描述了抗真菌氟康唑在乙酸乙酯中以及从水中的溶剂化物的制备。e.c.vantonder等人,aapspharmscitech.,5(1),article12(2004);和a.l.bingham等人,chem.commun.,603-604(2001)描述了溶剂合物和半溶剂合物的类似制备，包括水合物(其中溶剂是水或基于水的)等。典型的非限制性方法包括在高于环境温度下将本发明化合物溶解在所需量的所需溶剂(例如有机溶剂、水性溶剂、水或其两种或更多种的混合物)中，并在存在或不存在抗溶剂的情况下以足以形成晶体的速率冷却溶液，然后通过标准方法分离。分析技术如例如i.r.光谱法显示晶体中存在溶剂(包括水)，作为溶剂化物(或在将水掺入结晶形式的情况下为水合物)。化合物的术语“纯化的”、“纯化的形式”或“分离和纯化的形式”是指所述化合物从合成方法或天然来源或其组合中分离后的物理状态。因此，化合物的术语“纯化的”、“纯化的形式”或“分离和纯化的形式”是指所述化合物从一种或多种本文所述或本领域技术人员熟知的纯化方法获得后的物理状态，并且纯度足以通过本文所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术表征。本发明还包括通过常规技术获得的分离和纯化形式的本发明化合物。本发明化合物及其盐、溶剂化物和前药的多晶型物形式旨在包括在本发明中。本发明的某些化合物可以以不同的异构形式(例如对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)存在。本发明化合物包括其所有异构形式，为纯形式和两种或更多种的混合物，包括外消旋混合物。以类似的方式，除非另有说明，呈现表现出互变异构现象的化合物的任何互变异构形式的结构表示意在包括化合物的所有此类互变异构形式。因此，在本发明化合物、它们的盐和其溶剂化物和前药可以以不同的互变异构形式存在或以此类形式中的平衡存在时，该化合物的所有此类形式都被本发明范围涵盖并包括在本发明范围内。此类互变异构体的实例包括但不限于酮/烯醇互变异构形式、亚胺-烯胺互变异构形式和例如杂芳族形式，例如以下部分：。本发明化合物(包括本发明化合物和它们的前药的盐和溶剂化物)的所有立体异构体，例如由于本发明化合物中存在的不对称碳而可能存在的那些，并且包括对映异构形式(其甚至可以在不存在不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，都预期在本发明的范围内。本发明化合物的单个立体异构体可以以纯的形式分离，例如基本上不含其它异构体，或者可以作为两种或更多种立体异构体的混合物或作为外消旋体分离。本发明的手性中心可以具有iupac1974recommendations所定义的s或r构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“前药”等的使用旨在同样适用于本发明化合物的分离的对映异构体、立体异构体对或基团、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的盐、溶剂化物和前药。在非对映异构混合物可以基于其物理化学差异通过已知方法例如手性色谱法和/或分级结晶而分离成其单独的非对映异构体时，化合物的简单的结构表示预期该化合物的所有非对映异构体。如已知的，对映异构体也可以通过与合适的旋光化合物(例如手性助剂如手性醇或mosher酰氯)反应将对映异构混合物转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体并将单独分离的非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯化的对映异构体来分离。由于本文使用了术语，本发明化合物的盐，无论是与无机和/或有机酸形成的酸式盐、与无机和/或有机碱形成的碱式盐、还是例如当化合物含有碱性部分(例如但不限于氮原子，例如胺、吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)二者时所形成的包括两性离子特征的盐，都包括在本文所述的本发明化合物的范围内。例如s.berge等人,journalofpharmaceuticalsciences(1977)66(1)1-19;p.gould,internationalj.ofpharmaceutics(1986)33201-217;anderson等人,thepracticeofmedicinalchemistry(1996),academicpress,newyork;theorangebook(food&drugadministration,washington,d.c.在其网站上);和p.heinrichstahl,camilleg.wermuth(eds.),handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse,(2002)int'l.unionofpureandappliedchemistry,pp.330-331讨论了由碱性(或酸性)药物化合物形成药学上有用的盐。这些公开通过引用并入本文。本发明预期所有可用的盐，包括通常认为安全用于制备药物制剂的盐，以及目前可在本领域普通技术范围内形成并且后来被归类为“通常认为安全”用于制备药物制剂的那些，在本文称为“药学上可接受的盐”。药学上可接受的酸加成盐的实例包括但不限于乙酸盐包括三氟乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(如本文所提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))、十一酸盐等。药学上可接受的碱式盐的实例包括但不限于铵盐，碱金属盐(例如钠、锂和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)，铝盐，锌盐，与有机碱(例如有机胺，如苄星、二乙胺、二环己基胺、海巴(与n,n-双(脱氢松香)乙二胺形成)、n-甲基-d-葡糖胺、n-甲基-d-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己基-胺、胆碱、氨丁三醇)的盐，以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸)的盐等。碱性含氮基团可以转化为铵离子，或用试剂季铵化，所述试剂例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)等。所有此类酸和碱盐都意图是在本发明的范围内的药学上可接受的盐，并且出于本发明的范围的目的，所有的酸和碱盐都被认为等同于相应化合物的游离形式。化合物中称为“保护的”的官能团是指该基团呈修饰形式，以防止当保护的化合物经受旨在修饰分子另一区域的特定反应条件时，在保护的位点发生不希望的副反应。合适的保护基是已知的，例如通过参考标准教科书，例如t.w.greene等人,protectivegroupsinorganicsynthesis(1991),wiley,newyork。在本发明化合物中，原子可以表现出其天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以被人工富集在具有相同原子序数，但是原子质量或质量数不同于自然界中主要发现的原子质量或质量数的特定同位素。本发明旨在包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(h)的不同同位素形式包括氕(1h)和氘(2h)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。富集氘可提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或降低剂量要求，或者可以提供可用作表征生物样品的标准的化合物。可以通过本领域技术人员熟知的常规技术或使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体通过与本文方案和实施例中描述的那些类似的方法来制备本发明的同位素富集的化合物，而不进行过度实验。本发明还包括与本文所记载的那些在结构上相同的同位素标记的本发明化合物，但是针对以下事实：该形式化合物中的统计学上显著百分比的一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的最丰富的同位素的原子质量或质量数的原子替代，因此改变了本发明化合物中存在的该同位素的天然存在的丰度。可以优先掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、碘、氟和氯的同位素，例如但不限于：2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f和36cl、123i和125i。应当理解，其他同位素也可以通过已知方式掺入。认为本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3h、11c和14c标记的那些)在使用多种已知技术的化合物和/或底物组织分布测定中特别有用。由于其易于制备和检测，特别优选氚化(即3h)和碳-14(即14c)同位素。此外，将天然丰富的同位素替换为较重的同位素，例如，将氕替换为氘(即2h)可能会因更高的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量要求降低)而提供某些治疗优势，并且因此在某些情况下可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物通常可以按照类似于下文反应方案和/或实施例中公开的那些的程序通过用合适的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，或通过熟知的适当制备的前体与为此类“标记”反应特别制备的本发明化合物的反应制备。此类化合物也包括在本发明中。术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。如本文所用，术语“药物组合物”涵盖由一种或多于一种(例如，两种)药物活性剂如例如本发明化合物(任选与本文所述的其他药剂一起)以及任何药学上无活性的赋形剂构成的整体组合物和个体剂量单位二者。如本领域普通技术人员将理解的，赋形剂是使组合物适应特定施用途径或帮助将组合物加工成剂型而自身不发挥活性药物作用的任何成分。整体组合物和每个个体剂量单位可含有固定量的前述一种或多于一种药物活性剂。整体组合物是尚未形成个体剂量单位的材料。应当理解，本发明的药物制剂可以包含多于一种的本发明化合物(或其药学上可接受的盐)，例如，两种或三种本发明化合物的组合，各自通过将所需量的药学上可接受的纯形式的化合物添加到制剂中而存在于此类组合物中。还应理解，在配制本发明的组合物时，组合物除一种或多种本发明化合物外还可包含一种或多种还具有药理活性的如本文所述的其他药剂。尽管本发明的制剂可以整体形式使用，但是应当理解，对于大多数应用，本发明的制剂将被掺入适合向患者施用的剂型中，每种剂型包含一定量的所选制剂，其含有有效量的一种或多种本发明化合物。合适剂型的实例包括但不限于适合于以下的剂型：(i)口服施用，例如液体、凝胶、粉末、固体或半固体药物组合物，其被装入胶囊或压入片剂并且可以另外包含一种或多种改变其释放特性的包衣，例如赋予延迟释放的包衣，或具有延长释放特性的制剂；(ii)适于肌内施用(im)的剂型，例如注射液或悬浮液，并且其可以适于形成具有延长释放特性的储库；(iii)适于静脉内施用(iv)的剂型，例如溶液或悬浮液，例如作为iv溶液或浓缩物(待注入盐水iv袋中)；(iv)适于通过口腔组织施用的剂型，例如适于提供粘膜内施用的快速溶解片剂、锭剂、溶液、凝胶、小囊或针阵列；(v)适于通过鼻腔或上呼吸腔的粘膜施用的剂型，例如用于在鼻或气道中分散的溶液、悬浮液或乳液制剂；(vi)适于透皮施用的剂型，例如贴剂、乳膏或凝胶；和(vii)适于皮内施用的剂型，例如微针阵列；和(viii)适于通过直肠或阴道粘膜递送的剂型，例如栓剂。为了制备包含本发明化合物的药物组合物，通常将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合。这些赋形剂赋予组合物以下特性：使其更易于处理或加工，例如，意图待压片的粉状药物中的润滑剂或压制助剂，或者使制剂适应所需施用途径，例如，提供用于口服施用(例如通过胃肠道吸收)，透皮或透粘膜施用(例如通过粘性皮肤“贴剂”)，或颊施用，或注射(例如肌内或静脉内)施用途径的制剂的赋形剂。这些赋形剂在本文中统称为“载体”。尽管可以制备更大量的制剂，但是通常制剂可以包含高达约95%的活性成分。药物组合物可以是固体、半固体或液体。固体形式的制剂可以适应多种施用模式，其实例包括但不限于粉末、可分散颗粒、小片，珠，其可以例如用于压片、胶囊化或直接施用。液体形式的制剂包括但不限于溶液、悬浮液和乳液，其例如但非专门可用于制备意图用于肠胃外注射、鼻内施用或向某些其他粘膜施用的制剂。用于向各种粘膜施用而制备的制剂还可以包括使它们适于此类施用的其他组分，例如粘度调节剂。例如适合于通过吸入或通过鼻粘膜施用的气雾剂制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与药学上可接受的推进剂例如惰性压缩气体如氮气组合。还包括固体形式的制剂，其意图在使用前不久转变成悬浮液或溶液，例如用于口服或肠胃外施用。此类固体形式的实例包括但不限于冻干制剂和吸附到固体吸附介质中的液体制剂。本发明化合物还可以例如从液体、栓剂、乳膏、泡沫、凝胶或快速溶解的固体形式透皮或透粘膜递送。应当理解，透皮组合物也可以采取乳膏、洗剂、气雾剂和/或乳液的形式，并且可以以单位剂型提供，该剂型包括本领域中任何已知的透皮贴剂，例如掺入了包含药物活性化合物的基质或包含药物活性化合物的固体或液体形式的储库的贴剂。用于上面提及的各种组合物的药学上可接受的载体和制备方法的实例可以在a.gennaro(ed.),remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第20版,(2000),lippincottwilliams&wilkins,baltimore,md中找到。优选地，药物制剂为单位剂型。在此类形式中，将制剂细分为适当大小的单位剂量，其含有适当量的活性组分，例如，达到期望目的的有效量。所使用的实际剂量可以根据患者的需求和所治疗病症的严重性而变化。确定用于特定情况的合适剂量方案在本领域技术范围内。为了方便起见，可将总日剂量分开，并根据需要在一天中分批施用。根据本发明，腺苷a2a和/或a2b受体的拮抗作用是通过向需要此类疗法的患者施用有效量的一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐来实现的。在一些实施方案中，优选以包含本发明化合物或其盐和至少一种药学上可接受的载体(如本文所述)的药物组合物的形式施用化合物。应当理解，本发明的药物制剂可以包含多于一种的本发明化合物或其盐，例如，两种或三种本发明化合物的组合，或者另外地或可替代地，另一种治疗活性剂，例如本文所述的那些，各自通过向制剂中添加所需量的已经以药学上可接受的纯形式分离的化合物或其盐(或药剂，适用时)而存在。如上所述，施用本发明化合物以实现a2a和/或a2b受体的拮抗作用优选通过将化合物掺入药物制剂(掺入剂型)中来完成，例如，包含有效量的至少一种本发明化合物(例如1、2或3，或1或2，或1，且通常是1种本发明化合物)或其药学上可接受的盐的上述剂型之一。确定具有药物活性的化合物(例如本发明化合物)的安全和有效施用的方法是本领域技术人员已知的，例如，如标准文献中所述，例如，如“physicians’deskreference”(pdr),例如，1996版本(medicaleconomicscompany,montvale,nj07645-1742,usa)、physician’sdeskreference,第56版,2002(出版自medicaleconomicscompany,inc.，montvale,nj07645-1742)，或physician’sdeskreference,第57版,2003(出版自thompsonpdr,montvale,nj07645-1742)所述；其公开通过引用并入本文。本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的施用量和频率将根据主治医生的判断，考虑诸如患者的年龄、状况和大小以及正在治疗的症状的严重性的因素来调节。本发明化合物可以以高达1,000mg的总日剂量施用，其可以以一个日剂量施用，或者可以每24小时时段分为多个剂量，例如每天二至四个剂量。如本领域普通技术人员将理解的，本发明的一种或多种化合物的合适剂量水平通常为每天每kg患者体重约0.01至500mg，其可以单剂量或多剂量施用。合适的剂量水平可以是每天约0.01至250mg/kg，每天约0.05至100mg/kg或每天约0.1至50mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg。对于口服施用，可以以片剂形式提供组合物，其含有1.0至1000毫克活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，以用于对待治疗患者的剂量进行症状调节。化合物可以每天1-4次的方案施用，或者可以每天一次或两次施用。本领域技术人员将理解，可以根据患者的需要改变利用至少一种本发明化合物的治疗方案。因此，本发明方法中使用的本发明化合物可以上述方案的变化形式施用。例如，本发明化合物可以在治疗周期过程中不连续地而不是连续地施用。通常，无论以何种形式施用，施用的剂型将含有一定量的至少一种本发明化合物或其盐，其将提供某种形式化合物的治疗有效的血清水平，持续合适的时间段，例如至少2小时，更优选至少4小时或更长。通常，如本领域中已知的，提供本发明化合物的治疗有效血清水平的药物组合物的剂量可以在时间上间隔开以在整个施用治疗的时段内连续提供达到或超过最小治疗有效血清水平的血清水平。可以理解，施用的剂型也可以是提供药物活性化合物的延长释放时段的形式，这将提供持续更长时段的治疗血清水平，从而需要较不频繁的剂量间隔。如上所述，本发明的组合物可以掺入另外的药物活性组分，或者与其他药物活性剂同时、同期或顺序施用，这在提供治疗的过程中可能是另外需要或期望的。可以理解，所施用的剂型也可以是提供药物活性化合物的延长释放时段的形式，这将提供持续更长时段的治疗血清水平，从而需要较不频繁的剂量间隔。生物测定下表中所示的每种本发明化合物报告的ic50值是根据下述方法测量的。方法(a)描述了用于使用放射性配体结合测量a2a结合亲和力的程序。方法(b)描述了用于使用spa技术测量a2a结合亲和力的程序。下面还描述了用于测量a2b结合亲和力的方法。报告值旁边显示用于确定表中每种化合物报告的a2aic50值的方法。使用a2b结合亲和力测定测量的a2bic50值在表中化合物旁边在相应的a2a值下显示。星号(*)表示ic50值不可得。a2a受体亲和力结合测定测量了对a2a腺苷受体具有高亲和力的氚化配体与重组表达人a2a腺苷受体的由hek293或cho细胞制备的膜在不同浓度的本发明化合物存在下的结合量。数据使用过滤结合或均匀闪烁邻近测定(spa)产生。在两种测定形式中，将本发明的测试化合物溶解在100%dmso中，并进一步稀释在100%dmso中，通常以半对数间隔产生10点滴定，使得最终测定浓度不超过10μm化合物或1%dmso。方法(a)：使用放射性配体结合测量a2a结合亲和力将148μl(5μg/ml)膜(perkinelmer,cat.no.rbha2am400ua)和2μl待测试的本发明化合物(测试化合物)转移到96孔聚丙烯测定板的各个孔中，并在室温下孵育15至30分钟。将[3h]sch58261((7-(2-苯基乙基)-5-氨基-2-(2-呋喃基)-吡唑并-[4,3-e]-1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶))在测定缓冲液(50mmtrisph7.4,10mmmgcl2,0.005%tween20)中稀释至4nm的浓度，并将50μl转移到测定板的每个孔中。为定义总结合和非特异性结合，还包括分别含有1%dmso和1μmzm241385(tocrisbioscience,cat.no.1036)的孔。将测定板在室温下在搅拌下孵育60分钟。使用filtermateharvester®(perkinelmer)，通过unifilter-96®pei包被板(perkinelmercat.no.6005274或6005277)过滤测定板的内容物。通过抽吸测定板的内容物5秒，然后用冰冷的洗涤缓冲液(50mmtris-hclph7.4,150mmnacl)洗涤并抽吸内容物3次，并使真空歧管干燥板30秒实现过滤。将过滤板在55℃孵育至少1小时，并使其干燥。过滤板的底部用背衬胶带(backingtape)密封。将40μlultimagold™(perkinelmer,cat.no.6013329)添加到过滤板的每个孔中，并用topseal-aplus®透明板封条(perkinelmer,cat.no.6050185)密封板的顶部。将板孵育至少20分钟，并且然后使用topcount®(perkinelmer)闪烁计数器确定每个孔中剩余的放射性量。归一化为总结合和非特异性结合后，计算各化合物浓度下的效应百分比。使用基于levenberg-marquardt算法的4参数逻辑斯谛拟合以电子方式分析效应百分比对化合物浓度的对数的图，以产生ic50值。方法(b)：使用spa测量a2a结合亲和力使用spa的结合亲和力如下进行。通过echo®声学液体转移(labcyte)将测试化合物(50nl)分配到384孔optiplate™孔(perkinelmer)的各个孔中。添加在补充有10mmmgcl2的dpbs测定缓冲液(不含钙和镁的dulbecco的磷酸盐缓冲盐水,thermofisherscientific,cat.no.a1285601)中的20μl1.25nm[3h]sch58261((7-(2-苯基乙基)-5-氨基-2-(2-呋喃基)-吡唑并-[4,3-e]-1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶))。将表达a2a受体的膜与20μg/ml的腺苷脱氨酶(roche,cat.no.10102105001)在室温下一起孵育15分钟。然后将表达受体的膜与小麦胚芽凝集素包被的硅酸钇spa珠(gehealthcare,cat.no.rpnq0023)以1:1000(w/w)的比例合并，并在室温下孵育30分钟。将30μl膜/珠混合物(分别为每孔0.25μg和25μg)添加到384孔optiplate™孔中。为了定义总结合和非特异性结合，实验中还包括了分别含有1%dmso或1μmcgs15943(tocrisbioscience,cat.no.1699)的孔。将板在室温下在搅拌下孵育1小时。然后将测定板孵育一小时以使珠沉降，然后使用topcount®(perkinelmer)闪烁计数器收集数据。归一化为总结合和非特异性结合后，计算各化合物浓度下的效应百分比。使用基于levenberg-marquardt算法的4参数逻辑斯谛拟合以电子方式分析效应百分比对化合物浓度的对数的图，以产生ic50值。a2b结合亲和力的测量使用放射性配体过滤结合测定通过实验确定本发明化合物对人a2b腺苷受体的报告的亲和力。该测定在存在和不存在本发明化合物的情况下测量氚化的专有a2b受体拮抗剂与重组表达人a2b腺苷受体的由hek293细胞制备的膜(perkinelmer,cat.no.es-013-c)的结合量。为了进行测定，首先将待测试的本发明化合物溶于100%dmso中，并且进一步稀释于100%dmso中，通常以半对数间隔产生10点滴定，使得最终测定浓度不超过10μm化合物或1%dmso。将148μl(135μg/ml)的膜和2μl的测试化合物转移到96孔聚丙烯测定板的各个孔中，并在室温下在搅拌下孵育15至30分钟。在测定缓冲液(不含镁和钙的磷酸盐缓冲盐水，ph7.4;gehealthcarelifesciences,cat.no.sh30256.01)中将氚化的放射性配体稀释至14nm的浓度，并且然后将50μl溶液转移至测定板的每个孔中。为了定义总结合和非特异性结合，还包括分别含有1%dmso和20μmn-乙基甲酰胺基腺苷(tocrisbioscience,cat.no.1691)的孔。将测定板的孔在室温下在搅拌下孵育60分钟，然后使用filtermateharvester®(perkinelmer)或类似设备通过unifilter-96®pei包被板(perkinelmercat.no.6005274或6005277)过滤。通过抽吸测定板的内容物5秒，然后用冰冷的洗涤缓冲液(补充有0.0025%brij58的测定缓冲液)洗涤并抽吸内容物3次，并使真空歧管干燥板30秒实现过滤。将过滤板在55℃孵育至少1小时，并使其干燥。然后用背衬胶带密封过滤板的底部。将40μlultimagold™(perkinelmer,cat.no.6013329)添加到过滤板的每个孔中，并用topseal-aplus®透明板封条(perkinelmer,cat.no.6050185)密封板的顶部。然后将板孵育至少20分钟，并且然后使用topcount®(perkinelmer)闪烁计数器确定每个孔中剩余的放射性量。归一化为总结合和非特异性结合后，计算各化合物浓度下的效应百分比。使用基于levenberg-marquardt算法的4参数逻辑斯谛拟合以电子方式分析效应百分比对化合物浓度的对数的图，以产生ic50值。制备实施例可以使用容易得到的原料、试剂和常规合成程序，根据以下方案和具体实施例或其变型容易地制备本发明化合物。在这些反应中，还可以利用本身为本领域普通技术人员已知但未详细提及的变体。通过考察以下方案和描述，本领域技术人员可以容易地理解和领会制备本发明所要求保护的化合物的一般程序。一般方案1合成g1.9型化合物的一个一般策略是通过一般方案1中所示的六步程序进行，其中m是硼酸或酯或三烷基甲锡烷，or是烷氧基，且r1、r2和r3如在式(ia)或(ib)中所定义的。可以在溶剂如meoh中用水合肼处理酯g1.1，以形成中间体酰肼g1.2。在第二步中，然后可以在碱如dipea的存在下在溶剂如二噁烷中将这些酰肼与三氯嘧啶g1.3合并以产生偶联产物g1.4。在第三步中，将2,4-二甲氧基苄基胺与碱如dipea一起添加到溶剂如二噁烷中以产生单氯嘧啶g1.5。在第四步中，在bsa中加热嘧啶g1.5以产生双环氯化物g1.6。在第五步中，可以在脱氧条件下利用适当的钯催化剂、溶剂和碱(必要时)，将双环氯化物g1.6与偶联配偶体g1.7合并以形成g1.8型中间体。可以使用碱如碳酸铯和磷酸三钾，催化剂如xphospdg2、pd(pph3)4和(dppf)pdcl2-ch2cl2，以及溶剂如二噁烷、dmf、thf及其与水的组合。在第六且是最后一步中，可以在没有溶剂的情况下在60℃加热下用tfa处理g1.8型中间体以提供g1.9型产物。可以通过硅胶色谱法、制备型反相hplc和/或手性sfc纯化g1.9型产物。一般方案2合成g2.8型化合物的一个一般策略是通过一般方案2中所示的五步程序进行，其中m为硼酸或酯或三烷基甲锡烷，且r1、r2和r3如在式(ia)和(ib)中所定义的。在第一步中，在溶剂如meoh中用hcl处理boc保护的酰肼g2.1以形成中间体酰肼g2.2。在第二步中，然后将这些酰肼在偶联试剂如t3p(丙烷膦酸酐)存在下在溶剂如etoac中与酸g2.3合并以产生偶联产物g2.4。在第三步中，在bsa中加热嘧啶g2.4以产生双环氯化物g2.5。在第四步中，可以在脱氧条件下利用适当的钯催化剂和溶剂和碱(必要时)，将双环氯化物g2.5与偶联配偶体g2.6合并以形成g2.7型中间体。可以使用碱如碳酸铯和磷酸三钾，催化剂如xphospdg2和(dppf)pdcl2-ch2cl2，以及溶剂如二噁烷、thf及其与水的组合。在第五且是最后一步中，可以在没有溶剂的情况下在60℃加热下用tfa处理g2.7型中间体以提供g2.8型产物。可以通过硅胶色谱法、制备型反相hplc和/或手性sfc纯化g2.8型产物。一般方案3合成g3.5型化合物的一个一般策略是通过一般方案3中所示的三步程序进行，其中r2和r3如在式(ia)和(ib)中所定义，r4为杂芳基，且r5为h、f、f2或ch3。在第一步中，可以用酸通过小心控制的处理将保护的环胺g3.1转化为未保护的胺g3.2。可以使用酸，例如在没有溶剂的情况下的甲酸或在meoh或dcm的存在下的盐酸。在第二步中，可以用芳基溴化物g3.3通过过渡金属催化的c-n偶联反应，将g3.2型中间体转化为g3.4型中间体。该反应在脱氧条件下用钯催化剂如t-buxphospdg3或pd2(dba)3、配体如2-(二叔丁基膦基)联苯、碱如叔丁醇钠和溶剂如thf或二噁烷在适当的温度下进行。在第三步中，可以在没有溶剂的情况下接着加热至50℃用tfa处理g3.4型中间体以提供g3.5型产物。可以通过硅胶色谱法、制备型反相hplc和/或手性sfc纯化g3.5型产物。一般方案4合成g4.4型化合物的一个一般策略是通过一般方案4中概述的两步程序进行，其中r1、r2和r3如在式(ia)和(ib)中所定义的。可以在溴化剂如nbs或1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮存在下，在溶剂如二氯甲烷、乙腈，或在tfa存在下的乙腈中，于环境温度下将氨基杂环g4.1转化为溴化中间体g4.2。在第二步中，可以在脱氧条件下在适当的钯催化剂、碱和溶剂存在下，将g4.2型中间体与硼酸或它们各自的酯g4.3合并，以在适当温度下加热后提供g4.4型产物。可以使用钯催化剂如(dppf)pdcl2·ch2cl2和pd(pph3)4，碱如碳酸钾和碳酸铯，以及溶剂如二噁烷或二噁烷和水的混合物。可以通过硅胶色谱法、制备型反相hplc和/或手性sfc纯化产物g4.4。一般方案5合成g5.2型化合物的一个一般策略是通过一般方案5中概述的一步程序进行，其中w1和w2中的一个是氮，但不是两个都是氮，并且另一个是碳，且r2和r3如在式(ia)和(ib)中所定义。通过在适当的温度下在thf中用甲基溴化镁处理，将环状酮g5.1转化为叔醇g5.2。可以通过制备型反相hplc和手性sfc纯化g5.2型产物。实验本文使用的缩写具有以下含义：℃摄氏度μl微升acoh乙酸aq.含水的atm大气压bht丁基化羟基甲苯boc叔丁氧羰基bsan,o-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺cpme环戊基甲基醚dba二亚苄基丙酮dce1,2-二氯乙烷dcm二氯甲烷dibal二异丁基氢化铝dipean,n-二异丙基乙胺dipan,n-二异丙基胺dman,n-二甲基乙酰胺dmfn,n-二甲基甲酰胺dmf-dma1,1-二甲氧基-n,n-二甲基甲胺dmpdess–martin高碘烷dmso二甲基亚砜dmso-d6氘代二甲基亚砜dpp二苯基膦dppf双(二苯基膦基)二茂铁esi电喷雾电离et2o乙醚et3n三乙胺etoac乙酸乙酯etoh乙醇g克h小时hplc高效液相色谱法i-proh2-丙醇johnphos2-(二叔丁基膦基)联苯led发光二极管lihmds双(三甲基甲硅烷基)氨基锂m摩尔浓度mecn乙腈meli甲基锂memgbr甲基溴化镁meod-d4氘代甲醇meoh甲醇mes均三甲苯基=2,4,6-三甲基苯基mg毫克mhz兆赫min分钟ml毫升mmol毫摩尔mptmt树脂大孔聚苯乙烯结合的三巯基三嗪，一种2,4,6-三巯基三嗪的树脂结合等价物ms质谱法mscl甲磺酰氯nbsn-溴代琥珀酰亚胺nm纳摩尔浓度nm纳米nmr核磁共振n-xantphospd/c钯炭pd(pph3)4四(三苯基膦)钯(0)prepsfc制备型超临界流体(co2)色谱法p-tsoh4-甲基苯磺酸一水合物rt保留时间sat.饱和的t3p丙烷膦酸酐tbai四丁基碘化铵tbme甲基叔丁基醚t-buxphospdg3tfa三氟乙酸thf四氢呋喃tlc薄层色谱法tmsn3三甲基硅叠氮xphospdg2一般实验信息：除非另有说明，否则所有反应均被磁力搅拌并在惰性气氛如氮气或氩气下进行。除非另有说明，否则下述实验中使用的乙醚是fisheracs认证的材料，并用bht稳定。除非另有说明，否则“浓缩的”是指使用旋转蒸发仪或真空泵从溶液或混合物中蒸发溶剂。除非另有说明，否则快速色谱法是在isco®、analogix®或biotage®自动色谱系统上使用市售的筒作为柱进行的。柱通常用硅胶作为固定相填充。反相制备型hplc条件(“方法a”和“方法b”)可在实验部分的末尾找到。将水溶液在genevac®蒸发仪上浓缩或冻干。除非另有说明，否则“脱气”是指已从中除去氧气的溶剂，通常通过使用出口针使惰性气体如氮气或氩气鼓泡通过溶液10至15分钟以使压力正常化来除去氧气。当指示时，用于脱气的“方法c”是指使氩气鼓泡通过溶液15分钟，同时将溶液浸没在超声浴中。除非另有说明，否则质子核磁共振(1hnmr)光谱和质子解耦碳核磁共振(13c{1h}nmr)光谱是在环境温度下于400、500或600mhzbruker或variannmr光谱仪上记录的。所有化学位移(δ)均以百万分率(ppm)报告。质子共振是指nmr溶剂中的残留氕，其可以包括但不限于cdcl3、dmso-d6和meod-d4。碳共振是指nmr溶剂的碳共振。如下表示数据：化学位移，多重性(br=宽峰，brs=宽单峰，s=单峰，d=二重峰，dd=双二重峰，ddd=双二倍二重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰)，耦合常数(j)，以赫兹(hz)计，积分。中间体a.3,1-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇的制备方案a用碳酸铯(16.6g,51.0mmol)处理4-溴-1h-吡唑(5.00g,34.0mmol)在dmf(4.5ml)中的混合物，并将所得混合物在10℃下搅拌10min。添加2,2-二甲基环氧乙烷(7.36g,102mmol)，并将所得混合物在10℃下搅拌14h。完成时，将反应混合物用水(10ml)稀释，并用etoac(2x40ml)萃取。合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-15%etoac/石油醚)纯化以提供1-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇。ms(esi)m/zc7h12brn2o[m+h]+的计算值219.0,实测值218.9,220.9。使用与方案a类似的程序，在某些情况下使用更高的反应温度，从商业溴吡唑和环氧化物开始制备表1中的化合物。表1.根据方案a制备的中间体化合物。中间体b.4,4-溴-1-((1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)环丁基)甲基)-1h-吡唑的制备方案b步骤1-中间体b.2,甲磺酸(1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)环丁基)甲酯的合成将(1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)环丁基)甲醇(200mg,1.074mmol)和et3n(0.210ml,1.50mmol)在dcm(2ml)中的混合物冷却至0℃，并用mscl(0.211ml,2.71mmol)处理。完成时，添加水(10ml)，并用etoac(3x5ml)从混合物中萃取所需层。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以提供甲磺酸(1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)环丁基)甲酯，将其直接用于下一反应。步骤2-中间体b.3,1-((4-溴-1h-吡唑-1-基)甲基)环丁醇的合成将甲磺酸(1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)环丁基)甲酯(39.6mg,0.150mmol)、cs2co3(133mg,0.408mmol)和4-溴-1h-吡唑(20mg,0.136mmol)在dmf(2ml)中的混合物在90℃搅拌12h。冷却后，添加水(10ml)，并用etoac(3x5ml)从混合物中萃取所需层。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过制备型tlc(硅胶,洗脱:50%etoac/石油醚)纯化以提供1-((4-溴-1h-吡唑-1-基)甲基)环丁醇。ms(esi)m/zc8h12brn2o[m+h]+的计算值231.0,实测值230.9,232.9。步骤3–中间体b.4,4-溴-1-((1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)环丁基)甲基)-1h-吡唑的制备将p-tsoh(4.9mg,0.026mmol)和3,4-二氢-2h-吡喃(21.8mg,0.260mmol)添加到1-((4-溴-1h-吡唑-1-基)甲基)环丁醇(60mg,0.260mmol)在dcm(2ml)中的搅拌溶液中，并且然后将反应冷却至0℃。将所得混合物在40℃下搅拌12h。冷却后，添加水(20ml)，并用etoac(3x10ml)从混合物中萃取所需层。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-10%etoac/石油醚)纯化以提供4-溴-1-((1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)环丁基)甲基)-1h-吡唑。ms(esi)m/zc13h20brn2o2[m+h]+的计算值315.1,实测值315.0,317.0。中间体c.2,4-溴-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑的制备方案c用4-氯四氢-2h-吡喃(656mg,5.44mmol)和碳酸钾(564mg,4.08mmol)处理4-溴-1h-吡唑(200mg,1.361mmol)在dmf(2ml)中的溶液。将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。冷却后，将反应混合物通过反相hplc[方法a]纯化以提供4-溴-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑。ms(esi)m/zc8h12brn2o[m+h+]的计算值231.0,实测值231.0,233.0。中间体d.4,3-溴-5-(3-氟苯基)-6-甲基吡嗪-2-胺的制备方案d步骤1–中间体d.3,5-(3-氟苯基)-6-甲基吡嗪-2-胺的合成在20mlbiotage®微波小瓶中装入5-溴-6-甲基吡嗪-2-胺(1.00g,5.32mmol)、碳酸铯(1.73g,5.32mmol)、(3-氟苯基)硼酸(1.12g,7.98mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(0.434g,0.532mmol)，并将小瓶抽空并用氮气(3x)回填。添加二噁烷(12ml)和水(3ml)的脱气[方法c]混合物，并将所得混合物在130℃搅拌3h。完成时，添加mptmt树脂(0.63mmol/g,3.17g,2.00mmol)，并将混合物振荡过夜。然后通过celite™(硅藻土)过滤混合物。向滤液中添加5ml水，并使用dcm(3x25ml)从混合物中萃取所需层。合并的有机层经无水naso4干燥，然后浓缩以提供5-(3-氟苯基)-6-甲基吡嗪-2-胺，将其直接用于下一步骤而不经进一步纯化。ms(esi)m/zc11h11fn3[m+h]+的计算值204.1,实测值204.1。步骤2–中间体d.4,3-溴-5-(3-氟苯基)-6-甲基吡嗪-2-胺的制备在250ml圆底烧瓶中装入5-(3-氟苯基)-6-甲基吡嗪-2-胺(1.00g,4.92mmol)。添加dcm(49.2ml)，接着添加nbs(1.05g,5.91mmol)。将所得混合物在25℃搅拌2h。用饱和硫代硫酸钠水溶液(20ml)和水(20ml)淬灭反应，并用dcm(3x40ml)萃取所需层。合并的有机层经无水naso4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-10%meoh/dcm)纯化以提供3-溴-5-(3-氟苯基)-6-甲基吡嗪-2-胺。ms(esi)m/zc11h10brfn3[m+h]+的计算值282.0,实测值282.0,284.0。中间体e.2,o-(均三甲苯基磺酰基)羟基胺的制备方案e在250ml圆底烧瓶中装入tfa(11.2ml)，并冷却至0℃。然后添加((均三甲苯基磺酰基)氧基)-λ2-氮烷甲酸叔丁酯(3.00g,9.51mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌15min，然后用水(80ml)淬灭并搅拌另外15min。过滤在淬灭过程中形成的固体沉淀，并用10ml水冲洗，然后转移至250ml圆底烧瓶中，并添加dcm(40ml)。添加mgso4，并将所得混合物搅拌10min。然后将混合物过滤，并将滤液直接用于方案f和g中描述的反应。中间体f.2,1,2-二氨基-3,5-二溴-6-甲基吡嗪-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐的制备方案f在100ml圆底烧瓶中装入3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-胺(1.27g,4.77mmol)。添加由方案e中的程序新鲜制备的o-(均三甲苯基磺酰基)羟基胺(2.05g,9.54mmol)在dcm(50ml)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应过程中形成的固体沉淀，并用25mldcm冲洗，然后在高真空下干燥2h以提供1,2-二氨基-3,5-二溴-6-甲基吡嗪-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐。ms(esi)m/zc5h7br2n4[m]+的计算值280.9,实测值281.0,283.0,285.0。方案g也根据方案f中所示的方法但从d.4开始合成中间体g.1。ms(esi)m/zc11h11brfn4[m]+的计算值297.0,实测值297.0,299.0。中间体h.4,1-(3-氟吡啶-2-基)环丙烷甲醛的制备方案h步骤1-中间体h.3,1-(3-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲腈的合成在氮气氛下，将烯丙基氯化钯(ii)二聚体(110mg,0.300mmol)和n-xantphos(331mg,0.600mmol)在thf(15ml)中的溶液搅拌20min。添加2-溴-3-氟吡啶(528mg,3.00mmol)和环丙烷甲腈(302mg,4.50mmol)在cpme(8ml)中的溶液，接着添加lihmds(1m，在thf中,6.00ml,6.00mmol)。然后将所得混合物在18℃搅拌2h。完成时，将反应混合物倒入水(20ml)中，并用etoac(3×20ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-30%etoac/石油醚)纯化以提供1-(3-氟吡啶-2-基)环丙烷甲腈。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ=8.31(d,j=4.4hz,1h),7.49-7.40(m,1h),7.29-7.24(m,1h),7.26-7.23(m,1h),1.84-1.78(m,2h),1.77-1.72(m,2h)。步骤2-中间体h.4,1-(3-氟吡啶-2-基)环丙烷甲醛的制备将1-(3-氟吡啶-2-基)环丙烷甲腈(370mg,2.28mmol)在thf(5ml)中的搅拌混合物冷却至0℃，并用dibal-h(1m，在甲苯中,3.88ml,3.88mmol)处理。将所得混合物缓慢温热至18℃，并在相同温度下搅拌2h。完成时，将反应冷却至0℃，并用meoh(5ml)淬灭。经15min将混合物缓慢温热至18℃，并添加1nhcl(8ml)。将所得混合物用tbme(5x10ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩以提供1-(3-氟吡啶-2-基)环丙烷甲醛，将其用于随后的反应而不经进一步纯化。ms(esi)m/zc9h9fno[m+h]+的计算值166.1,实测值166.0。方案i步骤1-中间体i.2,3,3-二甲氧基环己烷甲酸乙酯的合成在15℃用原甲酸三甲酯(28.0g,264mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(1.02g,5.29mmol)处理3-氧代环己烷甲酸乙酯(9.00g,52.9mmol)在meoh(100ml)中的溶液。将所得混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物用etoac(100ml)稀释，并用饱和nahco3水溶液(2x20ml)和盐水(40ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以提供3,3-二甲氧基环己烷甲酸乙酯，将其用于随后的反应而不经另外的纯化。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.11(q,j=7.2hz,2h),3.20(s,3h),3.15(s,3h),2.48(tt,j=3.6,12.2hz,1h),2.24(brd,j=13.6hz,2h),1.88-2.03(m,2h),1.65-1.74(m,1h),1.30-1.49(m,3h),1.19-1.25(m,3h)。步骤2-中间体i.3,(3,3-二甲氧基环己基)甲醇的合成将3,3-二甲氧基环己烷甲酸乙酯(8.00g,37.0mmol)在thf(100ml)中的混合物冷却至0℃。添加lialh4(2.80g,74.0mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌10h。用水(3ml)和15%naoh水溶液(3ml)淬灭反应。然后将混合物经无水naso4干燥，过滤，并浓缩以提供(3,3-二甲氧基环己基)甲醇，将其用于随后的反应而不经另外的纯化。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.41-3.53(m,2h),3.18-3.23(m,3h),3.15(s,3h),1.96-2.12(m,2h),1.63-1.79(m,3h),1.36-1.51(m,2h),1.20-1.29(m,1h),0.86-1.07(m,2h)。步骤3-中间体i.4,3,3-二甲氧基环己烷-1-甲醛的制备将dmp(11.7g,27.5mmol)添加至(3,3-二甲氧基环己基)甲醇(2.42g,13.8mmol)在dcm(30ml)中的混合物中。然后将反应混合物在20℃下搅拌4h。用饱和nahco3水溶液淬灭反应直至溶液达到ph7。然后将混合物用etoac(2x30ml)萃取，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:10-20%etoac/石油醚)纯化以提供3,3-二甲氧基环己烷甲醛。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.41(s,1h),3.18(s,3h),3.15(s,3h),2.20–2.33(m,1h),2.11-2.25(m,2h),1.75-1.97(m,2h),1.44-1.61(m,2h),1.20-1.29(m,1h),0.96-1.13(m,1h)。中间体j.3,1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-甲酸乙酯的制备方案j40ml小瓶用氮气(3x)回填，然后装入哌啶-3-甲酸乙酯(4.88g,31.1mmol)、4-溴-1-甲基-1h-吡唑(0.642ml,6.21mmol)和thf(6ml)。将混合物脱气15min，并添加t-buxphospdg3(1.48g,1.86mmol)。将混合物脱气5min，并且然后添加叔丁醇钠(1.19g,12.4mmol)。将混合物脱气5min，并且然后在70℃下搅拌90min。冷却后，将反应混合物用etoac(20ml)稀释，然后过滤并浓缩。所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-4%meoh/dcm)纯化以提供1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-甲酸乙酯。ms(esi)m/zc12h20n3o2[m+h]+的计算值238.2,实测值238.1。中间体k.1,1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-甲醛的制备方案k在100ml圆底烧瓶中装入1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-甲酸乙酯(2.02g,8.43mmol)。添加dcm(42ml)，并将所得混合物冷却至-78℃。然后经30min借助注射泵滴加dibal-h(1m，在甲苯中,16.9ml,16.9mmol)，确保添加的试剂接触烧瓶的侧面并使其在到达反应混合物之前冷却。然后将反应混合物在-78℃下搅拌30min。在冷却的同时，用meoh(5ml)淬灭反应，也将其向下滴加到烧瓶侧面。在-78℃下搅拌10min后，添加饱和酒石酸钾钠水溶液(1m,20ml)，并将两相混合物温热至25℃，并在该温度下搅拌3h。分离层，并用dcm(2x50ml)萃取水层。合并的有机层经无水naso4干燥，过滤并浓缩以提供1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-甲醛，将其直接用于随后的反应而不经另外的纯化。ms(esi)m/zc10h16n3o[m+h]+的计算值194.1,实测值194.3。中间体l.1,6,8-二溴-5-甲基-2-(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的制备方案l在100ml圆底烧瓶中装入1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-甲醛(1.63g,8.43mmol)和1,2-二氨基-3,5-二溴-6-甲基吡嗪-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(1.00g,2.07mmol)。添加mecn(21ml)，并将反应混合物在80℃在空气气氛下搅拌1h。添加dcm(20ml)和水(20ml)，并且然后用dcm(3x50ml)萃取混合物。合并的有机层经无水naso4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-10%meoh/dcm)纯化以提供6,8-二溴-5-甲基-2-(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。ms(esi)m/zc15h18br2n7[m+h]+的计算值454.0,实测值454.2,456.2,458.1。中间体m.2,(1s,2s)-2-(8-溴-6-(3-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯和对映异构体的制备方案m在20ml闪烁瓶中装入1,2-二氨基-3-溴-5-(3-氟苯基)-6-甲基吡嗪-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(70mg,0.141mmol)和2-甲酰基环丙烷甲酸乙酯(100mg,0.704mmol)。添加meoh(1.4ml)，接着添加2,6-二甲基吡啶(33µl,0.281mmol)，并将所得混合物在空气下在80℃下搅拌5h。添加dcm(2ml)和水(2ml)，并且然后用dcm(3x5ml)萃取混合物。合并的有机层经无水naso4干燥，过滤并浓缩。然后所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-100%etoac/己烷)纯化以提供(1s,2s)-2-(8-溴-6-(3-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯及其对映异构体。ms(esi)m/zc18h17brfn4o2[m+h]+的计算值419.0,实测值419.0,421.0。根据方案m从嘧啶鎓盐f.2或g.1以及市售醛或中间体i.4和j.1开始制备表2中的化合物。表2.根据方案m制备的中间体化合物。中间体n.2,6-溴-n-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺的制备方案n在20ml闪烁瓶中装入6,8-二溴-5-甲基-2-(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(433mg,0.951mmol)。添加二噁烷(9.5ml)和et3n(265µl,1.90mmol)，接着添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(214µl,1.43mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌2h。冷却后，将反应混合物浓缩，并将所得残余物溶于dcm(50ml)中，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，经无水naso4干燥，过滤并浓缩。所得粗物质通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-10%meoh/dcm)纯化以提供6-溴-n-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺。ms(esi)m/zc24h30brn8o2[m+h]+的计算值541.2,实测值541.3,543.3。根据方案n从中间体m.3、m.4、m.5、m.6或m.7开始制备表3中的化合物。表3.根据方案n制备的中间体化合物。中间体o.2,1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯的制备方案o用乙烷-1,2-二醇(1.09g,17.7mmol)和p-tsoh(0.112g,0.588mmol)处理3-氧代环己烷甲酸乙酯(2.00g,11.8mmol)在甲苯(25ml)中的溶液。将反应混合物在110℃下搅拌16h。冷却后，将混合物用etoac(50ml)稀释，并用饱和nahco3水溶液(2x20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以提供1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯，将其用于随后的反应而不经另外的纯化。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ4.21-4.28(m,1h),4.10-4.17(m,1h),3.94-3.99(m,4h),2.56-2.71(m,1h),1.85-2.01(m,3h),1.78-1.85(m,1h),1.65-1.76(m,2h),1.54-1.57(m,2h),1.22-1.49(m,3h)。中间体p.6,3-(7-氯-5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方案p步骤1–中间体p.2,3-(肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成向(s)-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(760mg,2.95mmol)在etoh(5.9ml)中的溶液中添加水合肼(463µl,14.8mmol)。将反应密封并加热至85℃。16h后，将反应冷却至室温并浓缩。将残余物在etoac(50ml)和水(50ml)之间分配。有机层经无水naso4干燥，过滤并浓缩以提供3-(肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其直接用于随后的反应而不经进一步纯化。ms(esi)m/zc11h22n3o3[m+h]+的计算值244.2,实测值244.3。步骤2–中间体p.4,3-(2-(2,6-二氯-5-甲基嘧啶-4-基)肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成用dipea(3.89ml,22.3mmol)处理3-(肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.98g,12.3mmol)和2,4,6-三氯-5-甲基嘧啶(2.20g,11.1mmol)在二噁烷(56ml)中的溶液。将所得混合物加热至80℃持续16h。冷却后，将反应倒入水(100ml)中。然后用etoac(2x100ml)萃取混合物。合并的有机层经无水naso4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-100%etoac/己烷)纯化以提供3-(2-(2,6-二氯-5-甲基嘧啶-4-基)肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。ms(esi)m/zc16h24cl2n5o3[m+h]+的计算值404.1,实测值404.2。步骤3–中间体p.5,3-(2-(6-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成用(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(2.23g,13.4mmol)和dipea(3.11ml,17.8mmol)处理3-(2-(2,6-二氯-5-甲基嘧啶-4-基)肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.60g,8.90mmol)在二噁烷(89ml)中的溶液。然后将反应混合物加热至90℃并搅拌16h。冷却后，将反应混合物倒入水(100ml)中。然后用etoac(2x100ml)萃取混合物。合并的有机层经无水naso4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-100%etoac/己烷)纯化以提供3-(2-(6-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。ms(esi)m/zc25h36cln6o5[m+h]+的计算值535.2,实测值535.4。步骤4–中间体p.6,3-(7-氯-5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备将3-(2-(6-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.4g,6.35mmol)溶于bsa(28.0ml,114mmol)中。将混合物加热至120℃并搅拌18h。冷却后，将反应混合物浓缩。所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-50%etoac/己烷)纯化以提供3-(7-氯-5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。ms(esi)m/zc25h34cln6o4[m+h]+的计算值517.2,实测值517.4。根据方案p和一般方案1，从市售烷基酯或中间体o.2和2,4,6-三氯-6-甲基嘧啶开始制备表4中的化合物。表4.根据一般方案1和方案p制备的中间体化合物。中间体q.7,(s)-2-(7-氯-5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备方案q步骤1–中间体q.3,2-(2,6-二氯嘧啶-4-基)肼-1-甲酸叔丁酯的合成用肼甲酸叔丁酯(11.9g,90mmol)和dipea(28.6ml,164mmol)处理2,4,6-三氯嘧啶(15g,82mmol)在二噁烷(800ml)中的搅拌溶液。将所得混合物加热至70℃并搅拌16h。冷却后，添加etoac(200ml)和水(100ml)。分离层，并用etoac(3x100ml)萃取水层。合并的有机层经无水naso4干燥，过滤并浓缩以提供2-(2,6-二氯嘧啶-4-基)肼-1-甲酸叔丁酯，将其用于随后的反应而不经另外的纯化。ms(esi)m/zc9h13cl2n4o2[m+h]+的计算值279.0,实测值279.1。步骤2–中间体q.4,2-(6-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)肼-1-甲酸叔丁酯的合成用(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(19.8g,118mmol)和dipea(27.5ml,158mmol)处理2-(2,6-二氯嘧啶-4-基)肼-1-甲酸叔丁酯(22g,79mmol)在二噁烷(600ml)中的溶液。将所得混合物加热至95℃并搅拌16h。冷却后，将反应混合物浓缩。将所得粗残余物溶解在dcm(300ml)中，并用水(200ml)和hcl水溶液(1n,200ml)洗涤，经无水naso4干燥，过滤并浓缩以提供2-(6-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)肼-1-甲酸叔丁酯，将其用于随后的步骤而不经另外的纯化。ms(esi)m/zc18h25cln5o4[m+h]+的计算值410.2,实测值410.3。步骤3–中间体q.5,4-氯-n-(2,4-二甲氧基苄基)-6-肼基嘧啶-2-胺的合成用hcl(4m，于二噁烷中,24.0ml,98.0mmol)处理2-(6-氯-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)肼-1-甲酸叔丁酯(10.0g,24.4mmol)在meoh(200ml)中的溶液。将所得混合物在25℃下搅拌2h。然后将混合物浓缩，并将残余物悬浮在et2o(150ml)中。将沉淀过滤以提供为盐酸盐的4-氯-n-(2,4-二甲氧基苄基)-6-肼基嘧啶-2-胺，将其用于随后的反应中。ms(esi)m/zc13h17cln5o2[m+h]+的计算值310.1,实测值310.0。步骤4–中间体q.7,(s)-2-(7-氯-5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备用t3p(50%，于etoac中,12.9g,20.2mmol)处理4-氯-n-(2,4-二甲氧基苄基)-6-肼基嘧啶-2-胺盐酸盐(3.50g,10.11mmol)、(s)-1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸(2.8g,11.1mmol)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(7.14ml,40.4mmol)在dcm(100ml)中的搅拌溶液。将所得混合物在25℃下搅拌2h，并且然后用饱和nahco3水溶液(100ml)淬灭反应。搅拌5min后，分离层，并且有机层经无水naso4干燥，过滤并浓缩。将所得粗残余物用bsa(50ml)处理，并将所得混合物在130℃下搅拌过夜。冷却后，将混合物浓缩。将残余物溶解在dcm(250ml)中，并用饱和nahco3水溶液(200ml)处理。分离层，并且有机层经无水naso4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:10-100%etoac/己烷)纯化以提供(s)-2-(7-氯-5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。ms(esi)m/zc23h28clf2n6o4[m+h]+的计算值525.2,实测值525.1。中间体r.2,3-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方案r用pd(pph3)4(224mg,0.193mmol)处理3-(7-氯-5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,1.93mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(1.04g,2.90mmol)在dmf(10ml)中的氮气喷射溶液。将混合物脱气，并且然后加热至100℃并搅拌16h。冷却后，将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(100ml)中。用etoac(2x50ml)从混合物中萃取所需层。合并的有机物经无水naso4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-100%etoac/己烷)纯化以提供3-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。ms(esi)m/zc28h36n7o5[m+h]+的计算值550.3,实测值550.4。根据一般方案1和方案r，采用略作修改的程序，即使用xphospdg2作为催化剂和二噁烷作为溶剂，从中间体p.7、q.7、n.2、n.3、n.4、p.8、n.7、p.9或p.10，以及适当的商业三丁基甲锡烷偶联配偶体开始制备表5中的化合物。表5.根据一般方案1和方案r制备的中间体化合物。中间体s.2,6-(2,5二氟苯基)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺的制备方案s在2mlbiotage®微波小瓶中装入6-溴-n-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(262mg,0.484mmol)、(2,5-二氟苯基)硼酸(115mg,0.726mmol)、碳酸铯(158mg,0.484mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(39.5mg,0.048mmol)，并将小瓶抽真空并用氮气(3x)回填。添加二噁烷(2.6ml)和水(0.65ml)的混合物，并将所得混合物在125℃加热过夜。冷却后，添加水(3ml)和dcm(3ml)。分离层，并用dcm(2x5ml)萃取水层。合并的有机层经无水naso4干燥，通过celite™(硅藻土)过滤并浓缩以提供6-(2,5-二氟苯基)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺，将其直接用于下一反应而不经进一步纯化。ms(esi)m/zc30h33f2n8o2[m+h]+的计算值575.3,实测值575.2。使用与方案s类似的程序，从中间体p.6或p.8以及适当的商业硼酸开始制备表6中的化合物。表6.根据一般方案1和方案s制备的中间体化合物。中间体t.5,(r)-3-(5-氨基-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方案t步骤1–中间体t.3,4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺的合成在250ml圆底烧瓶中装入4,6-二氯嘧啶-2-胺(8.00g,49.1mmol)、苯基硼酸(7.2g,58.9mmol)、pd(pph3)4(2.8g,2.46mmol)、碳酸钾(13.6g,98.2mmol)、h2o(10ml)和二噁烷(50ml)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物浓缩。所得的粗物质用水(50ml)处理，并且然后用etoac(3x100ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱:20%etoac/石油醚)纯化以提供4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺。ms(esi)m/zc10h9cln3[m+h]+的计算值206,实测值206。步骤2–中间体t.4,(r)-3-(2-(2-氨基-5-溴-6-苯基嘧啶-4-基)肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成将4-氯-6-苯基嘧啶-2-胺(5.00g,24.4mmol)、(r)-3-(肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.1g,29.3mmol)、hcl(4m，于二噁烷中,6.00ml,24.0mmol)和etoh(50ml)的混合物在80℃搅拌2h。然后将反应混合物浓缩。用水(50ml)处理所得的粗物质，并用etoac(3x100ml)萃取，并将合并的有机层过滤并浓缩以提供(r)-3-(2-(2-氨基-5-溴-6-苯基嘧啶-4-基)肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。ms(esi)m/zc21h29n6o3[m+h]+的计算值413,实测值413。步骤3-中间体t.5,(r)-3-(5-氨基-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备将(r)-3-(2-(2-氨基-5-溴-6-苯基嘧啶-4-基)肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.00g,19.4mmol)和bsa(39.4g,194mmol)的混合物在140℃搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩。所得粗残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱:33%etoac/石油醚)纯化以提供(r)-3-(5-氨基-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。ms(esi)m/zc21h27n6o2[m+h]+的计算值395,实测值395。中间体u.1,n-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-2-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备方案u用hcl(4m，于二噁烷中,1.06ml,4.23mmol)处理3-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(465mg,0.846mmol)在dcm(5ml)中的溶液。将所得混合物在25℃下搅拌3h。然后将反应混合物倒入饱和nahco3水溶液(50ml)中，并且然后用dcm(2x50ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。通过反相hplc[方法a]纯化所得粗残余物。产物级分用饱和nahco3水溶液(25ml)洗涤并浓缩以提供n-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-2-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺。ms(esi)m/zc23h28n7o3[m+h]+的计算值450.2,实测值450.2。根据一般方案3和方案u，使用略作修改的程序，即使用meoh作为溶剂，从中间体r.4,s.4、s.3或r.9开始制备表7中的化合物。表7.根据一般方案3和方案u制备的中间体化合物。中间体v.1,n-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-2-(吡咯烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备方案v将3-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.560mmol)添加至甲酸(4ml)中，并将所得混合物冷却至0℃并搅拌2h，然后温热至25℃并搅拌2h。然后将反应混合物浓缩。然后添加饱和nahco3水溶液直至ph调节至7-8。混合物用dcm(3x50ml)萃取，并且合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过制备型tlc(硅胶;洗脱:9%meoh，于dcm中)纯化以提供n-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-2-(吡咯烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺。ms(esi)m/zc22h26n7o3[m+h]+的计算值436.2,实测值436.3。中间体w.1,(r)-7-苯基-2-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备方案w将(r)-3-(5-氨基-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg,0.51mmol)在tfa(2ml)和dcm(10ml)中的混合物在25℃搅拌2h。然后将反应混合物用饱和nahco3水溶液(10ml)淬灭，并且然后用etoac(3×20ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以提供(r)-8-(3,5-二氯苯基)-7-苯基-2-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺。ms(esi)m/zc16h19n6[m+h]+的计算值295,实测值295。方案x还与方案w中所示的方法类似但从r.11开始合成中间体x.1。ms(esi)m/zc13h16n7o[m]+的计算值286.1,实测值286.1。中间体y.3,(r,e)-3-(8-溴-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方案y步骤1–中间体y.2,(r)-3-(5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成将(r)-3-(5-氨基-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g,12.7mmol)在mecn(50ml)中的溶液冷却至0℃。将1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(2.0g,7.0mmol)溶于mecn(20ml)中，并经10min滴加到反应混合物中，同时将温度保持在0℃。然后将反应混合物温热至25℃并搅拌1h。然后将反应混合物浓缩，并且所得粗残余物通过硅胶色谱法(洗脱:33%etoac/石油醚)纯化以提供(r)-3-(5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。ms(esi)m/zc21h26brn6o2[m+h]+的计算值473,实测值473,475。步骤2-中间体y.3,(r,e)-3-(8-溴-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备在25℃搅拌(r)-3-(5-氨基-8-溴-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g,8.5mmol)在etoh(20ml)中的溶液。添加dmf-dma(2.0g,17.0mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩，用水(30ml)处理，并用etoac(3×50ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以提供(r,e)-3-(8-溴-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用于下一反应而不经另外的纯化。ms(esi)m/zc24h31brn7o2[m+h]+的计算值528,实测值528,530。中间体z.1-1和z.1-2,3-(4-((r)-3-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丁-2-醇的制备方案z步骤1–中间体z.1,3-(4-((r)-3-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丁-2-醇的合成用氮气喷射(r)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-2-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(100mg,0.222mmol)和3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丁-2-醇(130mg,0.556mmol)在thf(2.2ml)中的溶液并用t-buxphospdg3(53mg,0.067mmol)和叔丁醇钠(64mg,0.667mmol)处理。将所得浆料脱气，并且然后在80℃下加热16h。冷却后，将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(25ml)中，并且然后用etoac(2x25ml)萃取。合并的有机层经无水naso4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-100%[25%etoh，于etoac中]/己烷)纯化以提供3-(4-((r)-3-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丁-2-醇。ms(esi)m/zc31h40n9o4[m+h]+的计算值602.3,实测值602.4。步骤2–拆分z.1.3-(5-氨基-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-1-甲基环己醇的非对映异构体混合物通过chiral-prepsfc[柱：ad-h,250x21mm;60%(0.2%dipa，于1:1meoh/mecn中)/co2;流速：50g/min;210nm;第一洗脱峰(z.1-1);第二洗脱峰(z.1-2)]纯化。根据一般方案3和方案z，从中间体u.5或u.3以及适当的溴吡唑开始制备表8中的化合物。(使用市售的溴吡唑或中间体a.3作为溴吡唑。)对映异构体通过手性sfc分离。(表后提供了sfc条件。)表8.根据一般方案3和方案z制备的中间体化合物。中间体z.2-1/z.2-21-(4-((2s,5r)-5-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇及其对映异构体通过chiral-prepsfc[[柱：od-h,250x4.6mm;35%meoh/co2流速：50g/min;柱温：40℃;210nm;第一洗脱峰(z.2-1);第二洗脱峰(z.2-2)]纯化。中间体z.3-1/z.3-2n-(2,4-二甲氧基苄基)-2-((3r,6s)-1-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-6-甲基哌啶-3-基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺及其对映异构体通过chiral-prepsfc[柱：as-h,250x6mm;35%(0.1%dipa，于i-proh中)/co2;流速：50g/min;柱温：40℃;210nm;第一洗脱峰(z.3-1);第二洗脱峰(z.3-2)]纯化。中间体z.4-1/z.4-2n-(2,4-二甲氧基苄基)-2-((3r,6s)-1-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-6-甲基哌啶-3-基)-7-(3-氟苯基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺及其对映异构体通过chiral-prepsfc[柱：od-h,250x21mm;20%i-proh/co2;流速：50g/min;柱温：40℃;210nm;第一洗脱峰(z.4-1);第二洗脱峰(z.4-2)]纯化。中间体aa.2,2-(6-溴吡啶-3-基)丙-2-醇的制备方案aa在50ml圆底烧瓶中装入6-溴烟酸甲酯(1.50g,6.94mmol)。添加thf(15ml)，并将混合物冷却至-30℃。然后经5min添加甲基溴化镁(3m，于et2o中,5.10ml,15.3mmol)，并经15min将反应混合物温热至25℃，并在该温度下搅拌30min。用饱和nh4cl(10ml)淬灭反应。添加dcm(15ml)，并将两相混合物搅拌5min。分离层，并用dcm(2x15ml)萃取水层。然后将合并的有机层经无水naso4干燥，过滤并浓缩。所得粗物质通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-100%etoac/己烷)纯化以提供2-(6-溴吡啶-3-基)丙-2-醇。ms(esi)m/zc8h11brno[m+h]+的计算值216.0,实测值216.1,218.1。中间体ab.1,5-(2-叠氮基丙-2-基)-2-溴吡啶的制备方案ab在40ml闪烁瓶中装入2-(6-溴吡啶-3-基)丙-2-醇(500mg,2.31mmol)和溴化铟(iii)(1g,2.82mmol)。然后添加dce(23ml)，接着添加三甲基硅叠氮(1.54ml,11.6mmol)。将所得反应混合物在60℃下搅拌12h。冷却后，用饱和nahco3水溶液(20ml)淬灭反应，并将混合物搅拌10min。分离层，并用25%于chcl3中的i-proh(2x10ml)萃取水层。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以提供5-(2-叠氮基丙-2-基)-2-溴吡啶，将其直接用于随后的反应而不经进一步纯化。ms(esi)m/zc8h10brn4[m+h]+的计算值241.0,实测值241.1,243.0。中间体ac.1,n-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(3-碘环丁基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备方案ac在1l烧瓶中装入3-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-2-基)环丁-1-醇(12g,27.6mmol)、三苯基膦(14.5g,55.1mmol)、咪唑(3.75g,55.1mmol)和dce(410ml)。然后添加碘(14.0g,55.1mmol)，并将所得悬浮液在65℃下搅拌过夜。冷却后，用饱和硫代硫酸钠水溶液(200ml)淬灭反应并搅拌20min。然后添加水(200ml)，并分离层。水层用dcm(2x150ml)萃取，然后将合并的有机层经无水naso4干燥，过滤并浓缩。将粗固体物质溶于回流的丙酮(300ml)中，并将所得悬浮液置于冰箱中过夜。然后将混合物过滤，并将固体残余物用丙酮(50ml)冲洗。然后干燥沉淀以提供n-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(3-碘环丁基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺。ms(esi)m/zc22h24in6o3[m+h]+的计算值547.1,实测值547.2。中间体ad.1,2-((1,3-反式)-3-(5-(2-叠氮基丙-2-基)吡啶-2-基)环丁基)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺和中间体ad.2,2-((1,3-顺式)-3-(5-(2-叠氮基丙-2-基)吡啶-2-基)环丁基)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备方案ad在20ml闪烁瓶中装入ni(吡啶甲脒)cl2•4h2o(73mg,0.29mmol)、5-(2-叠氮基丙-2-基)-2-溴吡啶(353mg,1.46mmol)、n-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(3-碘环丁基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(400mg,0.73mmol)、四丁基碘化铵(68mg,0.18mmol)和锌(191mg,2.93mmol)。将小瓶抽真空并用氮气(3x)回填。然后添加dma(6.1ml)，并将所得反应混合物在50℃下搅拌7h。完成后，在真空下除去dma。将粗物质重新溶解在dcm(20ml)中，并将所得混合物通过celite™(硅藻土)过滤，用dcm(2x10ml)冲洗。然后浓缩滤液，并且所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-40%etoac/己烷)纯化。这提供作为第一洗脱峰的2-((1,3-反式)-3-(5-(2-叠氮基丙-2-基)吡啶-2-基)环丁基)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(ad.1)。ms(esi)m/zc30h33n10o3[m+h]+的计算值581.3,实测值581.3。其还提供作为第二洗脱峰的2-((1,3-顺式)-3-(5-(2-叠氮基丙-2-基)吡啶-2-基)环丁基)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(ad.2)。ms(esi)m/zc30h33n10o3[m+h]+的计算值581.3,实测值581.3。根据方案ad从中间体ac.1和aa.2开始制备表9中的化合物。通过手性sfc而不是硅胶色谱法将ad.3和ad.4彼此分离。(表后提供了sfc条件。)表9.根据方案ad制备的中间体化合物。中间体ad.3/ad.42-(6-(3-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)环丁基)吡啶-3-基)丙-2-醇(顺式和反式的混合物)通过chiral-prepsfc[柱：oj-h,21x250mm;35%(0.1%nh4oh，于1:1meoh/mecn中)/co2流速：70ml/min;220nm;第一洗脱峰(ad.3);第二洗脱峰(ad.4)]纯化。中间体ae.1,2-((1,3-反式)-3-(5-(2-氨基丙-2-基)吡啶-2-基)环丁基)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备方案ae在10ml圆底烧瓶中装入2-((1,3-反式)-3-(5-(2-叠氮基丙-2-基)吡啶-2-基)环丁基)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(ad.1,80mg,0.138mmol)。然后添加meoh(1.4ml)，接着添加20%pd(oh)2/c(9.7mg,0.01mmol)。将所得混合物快速抽真空并用氩气回填，然后抽真空并用氢气(3x)回填。将反应在25℃在氢气氛(15psi)下搅拌4h。然后用dcm(10ml)稀释混合物，通过celite™(硅藻土)过滤并浓缩。所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-10%meoh/dcm)纯化以提供2-((1,3-反式)-3-(5-(2-氨基丙-2-基)吡啶-2-基)环丁基)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺。ms(esi)m/zc30h34n8o3[m+h]+的计算值555.3,实测值555.3。方案af根据方案ae中所示的方法但从ad.2开始合成中间体af.1。ms(esi)m/zc30h34n8o3[m+h]+的计算值555.3,实测值555.3。实施例1.2,2-((1s,2s和1r,2r)-2-(8-溴-6-(3-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)环丙基)丙-2-醇的制备方案1步骤1–中间体1.1,2-((1s,2s和1r,2r)-2-(8-溴-6-(3-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)环丙基)丙-2-醇的合成在20ml闪烁瓶中装入中间体m.2(22mg,0.052mmol)和thf(525µl)。将所得混合物冷却至-30℃，然后经5min滴加甲基溴化镁(3m，于et2o中,44µl,0.131mmol)。经15min将反应混合物温热至25℃，并搅拌另外30min。然后用饱和nh4cl水溶液(1ml)淬灭反应。添加dcm(1ml)，并将两相混合物搅拌5min。然后将混合物用水(2ml)稀释，并用dcm(3x4ml)萃取。合并的有机层经无水naso4干燥，过滤并浓缩以提供2-((1s,2s和1r,2r)-2-(8-溴-6-(3-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)环丙基)丙-2-醇，将其直接用于下一反应而不经另外的纯化。ms(esi)m/zc18h19brfn4o[m+h]+的计算值405.1,实测值405.0,407.0。步骤2-实施例1.2,2-((1s,2s和1r,2r)-2-(8-溴-6-(3-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)环丙基)丙-2-醇的制备在2mlbiotage®微波小瓶中装入2-((1s,2s和1r,2r)-2-(8-溴-6-(3-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)环丙基)丙-2-醇(20mg,0.049mmol)。添加i-proh(150µl)，接着添加氢氧化铵(250µl,1.80mmol)，并将反应密封，并在120℃下搅拌过夜。冷却后，添加dcm(2ml)和水(2ml)，并将混合物用dcm(3x5ml)萃取。合并的有机层经无水naso4干燥，过滤并浓缩。将所得粗物质溶于dmso(2ml)中，过滤并通过反相hplc[方法b]纯化以提供为外消旋混合物的2-((1s,2s和1r,2r)-2-(8-溴-6-(3-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)环丙基)丙-2-醇(实施例1.2)。ms(esi)m/zc18h21fn5o[m+h]+的计算值342.2,实测值342.1。1hnmr(600mhz,meod-d4)δ7.56(td,j=8.0,5.9hz,1h),7.39(d,j=7.8hz,1h),7.36(dt,j=9.6,2.0hz,1h),7.26(td,j=8.4,1.9hz,1h),2.57(s,3h),2.35(ddd,j=9.0,4.9,4.9hz,1h),1.71(ddd,j=9.1,6.4,4.7hz,1h),1.30(s,3h),1.30(s,3h),1.30-1.26(m,1h),1.22(ddd,j=9.2,4.6,4.6hz,1h).a2aic5023.3nm(a),a2bic50202.3nm。实施例2.1,(s)-2-(4,4-二氟吡咯烷-2-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺,tfa盐的制备方案2将(s)-2-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(65mg,0.117mmol)和tfa(1ml)的混合物在60℃加热1h。完成时，将反应浓缩。将所得粗残余物溶于dmso(3ml)中，过滤，并通过反相hplc[方法a]纯化以提供(s)-2-(4,4-二氟吡咯烷-2-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺,tfa盐(实施例2.1)。ms(esi)m/zc15h15f2n6[m+h]+的计算值317,1,实测值317.0.1hnmr(500mhz,meod-d4)δ8.12-8.13(m,2h),7.46–7.50(m,4h),5.42(t,j=8.5hz,1h),3.95-4.91(m,2h),3.11-3.25(m,2h).a2aic5012.0nm(a)。表10列出了根据上述方案2和一般方案1使用中间体r.5、r.2、s.3、r.6、s.2、r.10、r.12、r.9、z.1-1、z.1-2、z.2-1、z.2-2、z.3-1、z.3-2、z.4-1、z.4-2、ad.3、ad.4、ae.1或af.1制备的本发明的实施例化合物。通常通过硅胶色谱法、反相制备型hplc和sfc纯化化合物。表格后面列出了使用的sfc条件。星号(*)表示指示的数据不可得。对于实施例2.5-1、2.5-2和2.6，基于对映异构体的相对效力并与已知绝对立体化学的类似物进行比较，推断出绝对立体化学。对于实施例2.12至2.17，基于对映异构体的相对效力和经由振动圆二色谱的类似分子的绝对立体化学确定，推断出绝对立体化学。表10。实施例2.5-1/2.5-25-甲基-2-(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-6-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺通过chiral-prepsfc[柱：cc4,21x250mm;40%(0.1%nh4oh，于meoh中)/co2;流速：70ml/min;220nm;第一洗脱峰(实施例2.5-1);第二洗脱峰(实施例2.5-2)]纯化。实施例2.6外消旋的6-(2,5-二氟苯基)-5-甲基-2-(1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺通过chiral-prepsfc[柱：cc4,21x250mm;25%(0.1%nh4oh，于meoh中)/co2;流速：70ml/min;220nm;第一洗脱峰(实施例2.6);第二洗脱峰(实施例2.6的对映异构体)]纯化。实施例3.3,(r)-2-(1-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备方案3步骤1–中间体3.2,(r)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(1-(1-乙基-1h吡唑-4-基)哌啶-3-基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的合成用t-buxphospdg3(45mg,0.057mmol)处理(r)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-2-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(85mg,0.189mmol)、4-溴-1-乙基-1h-吡唑(83mg,0.473mmol)和叔丁醇钠(55mg,0.567mmol)在thf(2ml)中的溶液。将所得的浆料脱气，并且然后在90℃下加热16h。冷却后，将反应混合物倒入饱和nh4cl水溶液(25ml)中，并且然后用etoac(2x25ml)萃取。合并的有机层经无水naso4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-100%etoac/己烷)纯化以提供(r)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(1-(1-乙基-1h吡唑-4-基)哌啶-3-基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺。ms(esi)m/zc28h34n9o3[m+h]+的计算值544.3,实测值544.3。步骤2–实施例3.3,(r)-2-(1-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备将(r)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(1-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(100mg,0.184mmol)溶于tfa(1ml)中。将混合物加热至50℃并搅拌1h。冷却后，将反应混合物浓缩，并将所得粗残余物通过反相hplc[方法a]纯化。产物级分用饱和nahco3水溶液(25ml)处理，用etoac(2x25ml)萃取，并且然后浓缩。这提供(r)-2-(1-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(实施例3.3)。ms(esi)m/zc19h24n9o[m+h]+的计算值394.2,实测值394.2。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.82(s,1h),7.38(s,1h),7.28(s,1h),7.01(s,1h),6.19(br,2h),4.10(q,2h),3.70(d,1h),3.19(m,2h),2.99(t,1h),2.88(s,3h),2.70(m,1h),2.15(d,1h),2.95-2.79(m,3h),1.41(t,3h),1.27(m,1h).a2aic500.9nm(a),a2bic50155.4nm。表11列出了根据以上方案3和一般方案3，使用环状胺中间体u.1、u.4或v.1，以及适当的溴杂芳基作为偶联配偶体制备的本发明的实施例化合物。(使用中间体c.2、a.3、b.4、a.4、a.5或a.6作为偶联配偶体或者适当的偶联配偶体是商业来源的。)通常通过硅胶色谱法、反相制备型hplc和sfc纯化化合物。通过sfc分离异构体时，表后提供了条件。表11。实施例3.15-1/3.15-2外消旋的1-(4-(3-(5-氨基-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇通过chiral-prepsfc[柱：chiralceloj,3100x4.6mm;梯度洗脱:5-40%(0.05%et2nh，于meoh中)/co2，在4.5min内，然后5%(0.05%et2nh，于meoh中)/co2，持续1min;流速：2.8ml/min;柱温：40℃;220nm;第一洗脱峰(实施例3.15-1);第二洗脱峰(实施例3.15-2)]纯化。实施例4.3,(s)-(2-(5-氨基-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮的制备方案4步骤1–中间体4.2,(s)-环丙基(2-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)甲酮的合成用et3n(54μl,0.386mmol)处理含有于二噁烷(3ml)中的(s)-2-(4,4-二氟吡咯烷-2-基)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(120mg,0.257mmol)的反应小瓶，接着用环丙烷羰酰氯(28μl,0.309mmol)处理。将所得混合物加盖并在室温下搅拌2h。完成时，将反应混合物浓缩，并将所得粗残余物通过硅胶色谱法(洗脱:3%meoh/dcm)纯化以提供(s)-环丙基(2-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)甲酮。ms(esi)m/zc28h29f2n6o3[m+h]+的计算值535.2,实测值535.4。步骤2–实施例4.3,(s)-(2-(5-氨基-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮的制备将(s)-环丙基(2-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)甲酮(125mg,0.234mmol)在tfa(3ml)中的混合物加热至50℃并搅拌1h。完成时，将反应混合物浓缩。将所得粗残余物通过硅胶色谱法(洗脱:4%meoh/dcm)纯化以提供(s)-(2-(5-氨基-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮(实施例4.3)。ms(esi)m/zc19h19f2n6o[m+h]+的计算值385.2,实测值385.3。1hnmr(500mhz,cdcl3)(两个旋转异构体)δ7.94–7.99(m,2h),7.44–7.51(m,3h),7.35-7.39(s,1h),6.10,6.17(b,2h),5.58-5.67(m,1h),3.79-4.37(m,2h),3.49(s,2h),2.75-3.09(m,2h),1.59-1.64(m,1h),0.90-1.08(m,2h),0.58-0.99(m,2h).a2aic5014.9nm(a)。实施例5.5,(r)-8-环丙基-7-苯基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备方案5步骤1–中间体5.1,(r,e)-3-(8-环丙基-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成给250ml圆底烧瓶配备氮气入口接头，并装入(r,e)-3-(8-溴-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(528mg,1.0mmol)、环丙基硼酸(129mg,1.5mmol)、pd(pph3)4(116mg,0.1mmol)、碳酸钾(276mg,2.0mmol)、h2o(1ml)和二噁烷(5ml)。然后将反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物浓缩。添加水(20ml)，并用etoac(3x30ml)萃取混合物。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以提供(r,e)-3-(8-环丙基-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用于下一反应而不经进一步纯化。ms(esi)m/zc27h36n7o2[m+h]+的计算值490,实测值490。步骤2–中间体5.3,(r)-8-环丙基-7-苯基-2-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的合成将(r,e)-3-(8-环丙基-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(489mg,1.0mmol)、tfa(5ml)和dcm(5ml)的混合物在25℃搅拌2h。然后向混合物中添加饱和nahco3水溶液直到达到大于7的ph为止。所得混合物用etoac(3x50ml)萃取，并且合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以提供(r)-8-环丙基-7-苯基-2-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，将其用于下一反应而不经进一步纯化。ms(esi)m/zc19h23n6[m+h]+的计算值335,实测值335。步骤3-实施例5.5,(r)-8-环丙基-7-苯基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备将(r)-8-环丙基-7-苯基-2-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(100mg,0.3mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(208mg,0.9mmol)、碳酸钾(62mg,0.45mmol)和dmf(5ml)的混合物在45℃搅拌2h。然后将反应混合物用水(25ml)稀释，并用etoac(3x30ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过反相hplc[方法b]纯化以提供(r)-8-环丙基-7-苯基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(实施例5.5)。ms(esi)m/zc27h36n7o2[m+h]+的计算值490,实测值490.ms(esi)m/zc21h24f3n6[m+h]+的计算值417,实测值417.1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.64(d,2h),7.48-7.42(m,3h),6.36(s,2h),3.32-3.21(m,2h),3.11-2.99(m,3h),2.77(t,1h),2.52-2.46(m,1h),2.19-2.15(m,1h),2.00-1.96(m,1h),1.81-1.63(m,3h),1.00-0.96(m,2h),0.88-0.81(m,2h).a2aic5081.7nm(b)。实施例6.5,(r)-2-(5-氨基-7-苯基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)丙-2-醇的制备方案6步骤1–中间体6.1,(r,e)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲酸甲酯的合成用et3n(0.78ml,5.60mmol)和pd(dppf)cl2(73mg,0.10mmol)处理(r,e)-3-(8-溴-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(528mg,1.00mmol)在meoh(30ml)中的溶液。将反应混合物在15atm的co下在100℃下搅拌16h。冷却后，将反应混合物直接浓缩。所得粗残余物通过反相hplc[方法b]纯化以提供(r,e)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲酸甲酯。ms(esi)m/zc26h34n7o4[m+h+]的计算值508,实测值508。步骤2–中间体6.2,(r,e)-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-2-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲酸甲酯的合成将(r,e)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲酸甲酯(507mg,1.00mmol)和tfa(5ml)在dcm(5ml)中的混合物在0℃搅拌2h。然后添加饱和nahco3水溶液直到达到大于7的ph为止。然后将所得混合物用etoac(3x50ml)萃取，并将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以提供(r,e)-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-2-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲酸甲酯，将其用于随后的反应而不经另外的纯化。ms(esi)m/zc21h26n7o2[m+h+]的计算值408,实测值408。步骤3–中间体6.3,(r,e)-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲酸甲酯的合成将(r,e)-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-2-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲酸甲酯(815mg,2.00mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.39g,6.00mmol)、碳酸钾(414mg,3.00mmol)和dmf(20ml)的混合物在45℃搅拌2h。然后将混合物用水(80ml)稀释，并用etoac(3x100ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过反相hplc[方法b]纯化以提供(r,e)-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲酸甲酯。ms(esi)m/zc23h27f3n7o2[m+h+]的计算值490,实测值490。步骤4–中间体6.4,((r,e)-n'-(8-(2-羟基丙-2-基)-7-苯基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-n,n-二甲基甲脒的合成将(r,e)-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲酸甲酯(489mg,1.00mmol)在thf(5ml)中的溶液冷却至-30℃。然后滴加甲基溴化镁(1m，于thf中,3.00ml,3.00mmol)，并将反应混合物在-30℃下搅拌3h。然后将反应用meoh(10ml)稀释并浓缩。所得粗残余物通过反相hplc[方法b]纯化以提供(r,e)-n'-(8-(2-羟基丙-2-基)-7-苯基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-n,n-二甲基甲脒。ms(esi)m/zc24h31f3n7o[m+h+]的计算值490,实测值489。步骤5-实施例6.5,(r)-2-(5-氨基-7-苯基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)丙-2-醇的制备将(r,e)-n'-(8-(2-羟基丙-2-基)-7-苯基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-n,n-二甲基甲脒(50mg,0.10mmol)、nh4oh(1ml)和etoh(5ml)的混合物在50℃搅拌3h。然后将混合物浓缩，并将所得粗残余物通过反相hplc[方法b]纯化以提供(r)-2-(5-氨基-7-苯基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)丙-2-醇(实施例6.5)。ms(esi)m/zc21h26f3n6o[m+h+]的计算值435,实测值435.a2aic501028nm(b)。实施例7.3,(r)-7-苯基-8-(丙-1-烯-2-基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备方案7步骤1–中间体6.1,(r,e)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲酸甲酯的合成用et3n(0.78ml,5.60mmol)和pd(dppf)cl2(73mg,0.10mmol)处理(r,e)-3-(8-溴-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(528mg,1.00mmol)在meoh(30ml)中的溶液。将反应混合物在15atm的co下在100℃下搅拌16h。冷却后，将反应混合物浓缩。所得粗残余物通过反相hplc[方法b]纯化以提供(r,e)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲酸甲酯。ms(esi)m/zc26h34n7o4[m+h+]的计算值508,实测值508。步骤2–中间体7.1,(r,e)-3-(5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-8-(2-羟基丙-2-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成将(r,e)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲酸甲酯(507mg,1.00mmol)在thf(5ml)中的溶液冷却至-30℃。然后滴加甲基溴化镁(1m，于thf中,1.50ml,1.50mmol)，并将所得混合物在-30℃下搅拌3h。将反应混合物用meoh(10ml)稀释并浓缩。所得粗残余物通过反相hplc[方法b]纯化以提供(r,e)-3-(5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-8-(2-羟基丙-2-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。ms(esi)m/zc27h38n7o3[m+h+]的计算值508,实测值508。步骤3–中间体7.2,(r)-7-苯基-2-(哌啶-3-基)-8-(丙-1-烯-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的合成将(r,e)-3-(5-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-8-(2-羟基丙-2-基)-7-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(507mg,1.00mmol)、tfa(5ml)和dcm(5ml)的混合物在室温搅拌2h。然后添加饱和nahco3水溶液直到达到大于7的ph为止。反应混合物用etoac(3x30ml)萃取，并且合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以提供(r)-7-苯基-2-(哌啶-3-基)-8-(丙-1-烯-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，将其用于随后的反应而不经另外的纯化。ms(esi)m/zc19h23n6[m+h+]的计算值335,实测值335。步骤4-实施例7.3,(r)-7-苯基-8-(丙-1-烯-2-基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备将(r)-7-苯基-2-(哌啶-3-基)-8-(丙-1-烯-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(20mg,0.06mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(42mg,0.180mmol)、碳酸钾(13mg,0.09mmol)和dmf(2ml)的混合物在45˚c搅拌2h。然后将反应混合物用水(10ml)稀释，并用etoac(3x15ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。所得粗残余物通过反相hplc[方法b]纯化以提供(r)-7-苯基-8-(丙-1-烯-2-基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(实施例7.3)。ms(esi)m/zc21h24f3n6[m+h+]的计算值417,实测值417.a2aic5065.8nm(b)。实施例8.2-1、8.2-2、8.3-1、8.3-2、(1-r或s,3-r或s)-3-(5-氨基-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-1-甲基环己-1-醇的制备方案8步骤1–中间体8.1,3-(5-氨基-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)环己酮的合成用tfa(3.00ml,38.9mmol)处理n-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(265mg,0.523mmol)在dcm(3ml)中的搅拌溶液。然后将反应混合物在50℃下搅拌1h。然后将反应浓缩，并将残余物用dcm(20ml)稀释，并用饱和nahco3水溶液(10ml)洗涤。浓缩有机层，并且所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-5%meoh/dcm)纯化以提供3-(5-氨基-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)环己酮。ms(esi)m/zc15h17n6o2[m+h]+的计算值313.1,实测值313.2。步骤2–中间体8.2&8.3,外消旋的3-(5-氨基-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-1-甲基环己醇和外消旋非对映异构体的合成在0℃用甲基溴化镁(3m，于et2o中,1.00ml,3.00mmol)处理3-(5-氨基-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)环己酮(120mg,0.384mmol)在thf(5ml)中的搅拌溶液。然后将反应在0℃下搅拌3h。用饱和nh4cl水溶液(5ml)淬灭反应并用dcm(2x10ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过反相hplc[方法b]纯化以提供3-(5-氨基-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-1-甲基环己醇的两种非对映异构体(8.2和8.3)，未分配相对立体化学。8.2:ms(esi)m/zc16h20n6o2[m+h]+的计算值329.2,实测值329.2.8.3:ms(esi)m/zc16h21n6o2[m+h]+的计算值329.2,实测值329.2。步骤3–拆分8.2.外消旋的3-(5-氨基-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-1-甲基环己醇通过chiral-prepsfc[柱：phenomenex-cellulose-2,250x30mm(5μm),梯度洗脱:5-40%(0.1%乙醇胺，于i-proh中)/co2，在5.5min内，并且保持40%(0.1%乙醇胺，于i-proh中)/co2，持续3min，然后5%(0.1%乙醇胺，于i-proh中)/co2，持续1.5min;流速：70ml/min,柱温：40℃,220nm;第一洗脱峰(实施例8.2-1);第二洗脱峰(实施例8.2-2)]纯化。实施例8.2-1ms(esi)m/zc16h21n6o2[m+h]+的计算值329.2.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85(s,1h),7.38(s,1h),5.92(brs,2h),3.22-3.34(m,1h),2.86(s,3h),1.97-2.12(m,3h),1.87-1.95(m,1h),1.75-1.82(m,1h),1.67(brdd,j=4.2,8.55hz,3h),1.35(s,3h).a2aic5030.6nm(a),a2bic505554nm。实施例8.2-2ms(esi)m/zc16h21n6o2[m+h]+的计算值329.2,实测值329.2.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85(s,1h),7.38(s,1h),5.91(brs,2h),3.23-3.35(m,1h),2.86(s,3h),1.97-2.13(m,3h),1.91(brdd,j=3.8,7.67hz,1h),1.71-1.84(m,2h),1.67-1.71(m,2h),1.35(s,3h).a2aic50227.0nm(a),a2bic507310nm。步骤4–拆分8.3.外消旋的3-(5-氨基-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-1-甲基环己醇通过chiral-prepsfc[柱：phenomenex-amylose-1,250x30mm(5μm),梯度洗脱:5-40%(0.1%氨，于etoh中)/co2，在5min内，并且保持40%(0.1%氨，于etoh中)/co2，持续2.5min，然后5%(0.1%氨，于etoh中)/co2，持续2.5min;流速：50ml/min,柱温：35℃,220nm;第一洗脱峰(实施例8.3-1);rt2:第二洗脱峰(实施例8.3-2)]纯化。实施例8.3-1ms(esi)m/zc16h21n6o2[m+h]+的计算值329.2,实测值329.2.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.84(s,1h),7.38(s,1h),5.91(brs,2h),3.40(tt,j=3.6,12.51hz,1h),2.87(s,3h),2.14-2.21(m,1h),2.09(brd,j=13.8hz,1h),1.79-1.90(m,2h),1.72-1.78(m,2h),1.58(dd,j=3.4,12.74hz,1h),1.44-1.52(m,1h),1.32(s,3h).a2aic507.9nm(a),a2bic505556nm。实施例8.3-2ms(esi)m/zc16h21n6o2[m+h]+的计算值329.2,实测值329.2.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(s,1h),7.38(s,1h),5.98(brs,2h),3.40(tt,j=3.6,12.44hz,1h),2.86(s,3h),2.06-2.21(m,2h),1.81-1.92(m,2h),1.43-1.65(m,4h),1.32(s,3h).a2aic500.9nm(a),a2bic5064.5nm。表12列出了根据上述方案8和一般方案5使用中间体r.7、r.8、n.5或n.6制备的本发明的实施例化合物。通常通过硅胶色谱法、反相制备型hplc和sfc纯化化合物。通过sfc分离异构体时，表后提供了sfc条件。表12。实施例8.10-1/8.10-2外消旋的3-(8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-1-甲基环己-1-醇通过chiral-prepsfc[柱：daicelchiralpakad-h,250x30mm;梯度洗脱:5-40%(0.1%氨，于i-proh中)/co2，在5min内，并且保持40%(0.1%氨，于i-proh中)/co2，持续2.5min，接着5%(氨，于i-proh中)/co2，持续2.5min;流速：50ml/min;220nm;第一洗脱峰(实施例8.10-1);第二洗脱峰(实施例8.10-2)]拆分。实施例8.11-1/8.11-2外消旋的3-(8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-1-甲基环己-1-醇通过chiral-prepsfc[柱：daicelchiralpakad-h,250x30mm;梯度洗脱:5-40%(0.1%氨，于i-proh中)/co2，在5min内，并且保持40%(0.1%氨，于i-proh中)/co2，持续2.5min，接着5%(氨，于i-proh中)/co2，持续2.5min;流速：50ml/min;220nm;rt1:5.5min(实施例8.11-1);rt2:6.0min(实施例8.11-2)]拆分。实施例9.1,(r和s)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-2-(吡咯烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺,tfa盐的制备方案9将8-甲基-7-(噁唑-2-基)-2-(吡咯烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(50mg,0.175mmol)溶于dmf(6ml)中，并用碳酸钾(73mg,0.526mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(163mg,0.701mmol)处理所得混合物。然后将反应混合物在20℃下搅拌12h，并且然后浓缩。粗残余物通过反相hplc[方法a]纯化以提供(r和s)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺,tfa盐(实施例9.1)。ms(esi)m/zc15h17f3n7o[m+h+]的计算值368.1,实测值368.2.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.85(s,1h),7.39(s,1h),6.09(brs,2h),3.95–3.86(m,1h),3.72(t,j=9.16hz,1h),3.60–3.48(m,2h),3.45–3.38(m,2h),3.20–3.13(m,1h),2.84(s,3h),2.59–2.51(m,1h),2.45–2.37(m,1h).a2aic5032.3nm(a),a2bic50618.0nm。表13列出了根据方案9在碘化钠存在下使用中间体w.1和2,2-二氟溴乙烷制备的本发明的实施例化合物。星号(*)表示a2b数据不可得。表13。实施例10.6,2-((1,3-反式)-3-(6-(2-氨基丙-2-基)吡啶-3-基)环丁基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备方案10步骤1–中间体10.3,5-((1,3-反式)-3-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)环丁基)吡啶甲腈的合成在30ml闪烁瓶中装入5-溴吡啶甲腈(214mg,1.17mmol)、n-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(3-碘环丁基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(400mg,0.73mmol)、吡啶-2,6-双(甲脒)•2hcl(68mg,0.29mmol)、碘化镍(ii)(92mg,0.29mmol)和锌(191mg,2.93mmol)。将小瓶抽真空并用氮气(3x)回填。添加dma(7ml)，并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用dcm(10ml)稀释，并通过celite™(硅藻土)过滤，用dcm(20ml)冲洗。然后将滤液在真空下浓缩以除去dcm和dma。所得粗残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱:0-60%etoac/己烷)纯化。这提供作为第一洗脱峰的5-((1,3-反式)-3-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)环丁基)吡啶甲腈(10.3)。ms(esi)m/zc28h27n8o3[m+h]+的计算值523.2,实测值523.2。其还提供作为第二洗脱峰的5-((1,3-顺式)-3-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)环丁基)吡啶甲腈(10.4)。ms(esi)m/zc28h27n8o3[m+h]+的计算值523.2,实测值523.3。步骤2–中间体10.5,2-((1,3-反式)-3-(6-(2-氨基丙-2-基)吡啶-3-基)环丁基)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的合成在配备有搅拌棒的20ml闪烁瓶中装入七水合氯化铈(iii)(378mg,1.01mmol)。将小瓶置于150℃的加热器中，并在真空下搅拌过夜以除去水。用氩气回填小瓶，冷却至25℃，并添加thf(1.7ml)。将所得悬浮液在25℃下剧烈搅拌1h，然后冷却至-78℃并搅拌10min。然后滴加甲基锂(3m，于二甲氧基甲烷中,0.33ml,1.01mmol)，并将该混合物在-78℃搅拌1h。然后滴加5-((1,3-反式)-3-(5-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)环丁基)吡啶甲腈(53mg,0.101mmol)在thf(1ml)中的溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌1h。然后在该温度下用饱和nh4cl水溶液(5ml)淬灭反应，然后使其温热至25℃。添加dcm(15ml)，并分离层。用dcm(4x15ml)萃取水层，并将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以提供2-((1,3-反式)-3-(6-(2-氨基丙-2-基)吡啶-3-基)环丁基)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，将其直接用于随后的反应而不经进一步纯化。ms(esi)m/zc30h35n8o3[m+h]+的计算值555.3,实测值555.3。步骤3-实施例10.6,2-((1,3-反式)-3-(6-(2-氨基丙-2-基)吡啶-3-基)环丁基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备在配备有搅拌棒的20ml闪烁瓶中装入2-(3-(6-(2-氨基丙-2-基)吡啶-3-基)环丁基)-n-(2,4-二甲氧基苄基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(50mg,0.09mmol)。然后添加tfa(0.9ml)，并将所得混合物在45℃下搅拌90min。完成时，将反应浓缩。将粗残余物溶于dmso(2ml)中，过滤，并通过反相hplc[方法b]纯化。这提供2-((1,3-反式)-3-(6-(2-氨基丙-2-基)吡啶-3-基)环丁基)-8-甲基-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(实施例10.6)。ms(esi)m/zc21h25n8o[m+h]+的计算值405.2,实测值405.3.1hnmr(600mhz,meod-d4)δ8.50(d,j=2.1hz,1h),8.12(s,1h),7.86(dd,j=8.2,2.1hz,1h),7.58(d,j=8.2hz,1h),7.45(s,1h),4.01(p,j=8.4hz,1h),3.92–3.86(m,1h),2.99–2.93(m,2h),2.79(s,3h),2.75(dt,j=12.4,9.4hz,2h),1.55(s,6h).a2aic5015.7nm(a)。反相制备型hplc方法:方法a–tfa改性剂c18反相制备型hplc(梯度洗脱,mecn/h2o/0.1%tfa)。采用电喷雾(esi)质量触发的级分收集，使用正离子极性扫描来监测目标质量。方法b–碱性改性剂c18反相制备型hplc(梯度洗脱,mecn/h2o/碱性改性剂–0.1%nh4oh或0.05%nh4hco3)。采用电喷雾(esi)质量触发的级分收集，使用正离子极性扫描来监测目标质量。当前第1页12