用于治疗或预防痛风或高尿酸血症的方法与流程

交叉引用本申请要求2018年12月6日提交的美国临时申请第62/776,251号的权益，其以全文引用的方式并入本文中。
背景技术：
：高尿酸血症由尿酸过度产生或排泄过少引起，并且被视为显著损害生活质量的几种疾病的致病因素。举例来说，高尿酸血症被视为痛风，即最盛行的炎症性关节炎形式的致病因素，痛风的特征在于由尿酸盐晶体积聚引起的关节严重疼痛和触痛。鉴别在降低毒性的情况下有效降低血清尿酸(sua)的痛风/高尿酸血症药物代表一种未被满足的将对患者产生有益影响的医疗需求。技术实现要素：在一个方面，本文描述一种用于在有需要的个体中治疗或预防高尿酸血症或痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本文所描述的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物，其中所述治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，为一种用于在有需要的个体中治疗或预防高尿酸血症的方法。在一些实施例中，为一种用于在有需要的个体中治疗高尿酸血症的方法。在一些实施例中，为一种用于在有需要的个体中预防高尿酸血症的方法。在一些实施例中，为一种用于在有需要的个体中治疗或预防痛风的方法。在一些实施例中，为一种用于在有需要的个体中治疗痛风的方法。在一些实施例中，为一种用于在有需要的个体中预防痛风的方法。在一些实施例中，(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量是约3mg到约600mg。在一些实施例中，(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量是约5mg到约300mg。在一些实施例中，(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量的是约10mg到约200mg。在一些实施例中，治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物经口服施用。在一些实施例中，治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物与食物一起服用。在一些实施例中，治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物不与食物一起服用。在一些实施例中，每天向个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物一次。在一些实施例中，每天向个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物两次。在一些实施例中，治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物与至少一种额外治疗剂一起施用。在一些实施例中，治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物与黄嘌呤氧化酶抑制剂一起施用。在一些实施例中，治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物与选自以下的黄嘌呤氧化酶抑制剂一起施用：别嘌醇(allopurinol)、奥昔嘌醇(oxypurinol)、非布司他(febuxostat)、托匹司他(topiroxostat)和肌醇(inositol)。在一些实施例中，治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物与钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt2)抑制剂一起施用。在一些实施例中，治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物与选自以下的sglt2抑制剂一起施用：卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、恩格列净/利拉利汀(linagliptin)、恩格列净/二甲双胍(metformin)和达格列净/二甲双胍。在一些实施例中，治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物与黄嘌呤氧化酶抑制剂和sglt2抑制剂一起施用。在一些实施例中，治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物与黄嘌呤氧化酶抑制剂和sglt2抑制剂一起施用，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂选自别嘌醇、奥昔嘌醇、非布司他、托匹司他和肌醇，并且所述sglt2抑制剂选自卡格列净、达格列净、恩格列净、恩格列净/利拉利汀、恩格列净/二甲双胍和达格列净/二甲双胍。在另一方面，为一种用于治疗或预防高尿酸血症或痛风的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物，和至少一种选自药学上可接受的载剂、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中所述治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，为用于在有需要的个体中治疗或预防高尿酸血症的药物组合物。在一些实施例中，为用于在有需要的个体中治疗高尿酸血症的药物组合物。在一些实施例中，为用于在有需要的个体中预防高尿酸血症的药物组合物。在一些实施例中，为用于在有需要的个体中治疗或预防痛风的药物组合物。在一些实施例中，为用于在有需要的个体中治疗痛风的药物组合物。在一些实施例中，为用于在有需要的个体中预防痛风的药物组合物。在一些实施例中，(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量是约3mg到约600mg。在一些实施例中，(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量是约5mg到约300mg。在一些实施例中，(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量的是约10mg到约200mg。在一些实施例中，(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的药物组合物经口服施用。在一些实施例中，(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的药物组合物与食物一起服用。在一些实施例中，(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的药物组合物不与食物一起服用。在一些实施例中，每天向个体施用(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的药物组合物一次。在一些实施例中，每天向个体施用(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的药物组合物两次。在一些实施例中，(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的药物组合物与至少一种额外治疗剂一起施用。在一些实施例中，(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的药物组合物与黄嘌呤氧化酶抑制剂一起施用。在一些实施例中，(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的药物组合物与选自以下的黄嘌呤氧化酶抑制剂一起施用：别嘌醇、奥昔嘌醇、非布司他、托匹司他和肌醇。在一些实施例中，(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的药物组合物与sglt2一起施用。在一些实施例中，(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的药物组合物与选自以下的sglt2抑制剂一起施用：卡格列净、达格列净、恩格列净、恩格列净/利拉利汀、恩格列净/二甲双胍和达格列净/二甲双胍。在一些实施例中，(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的药物组合物与黄嘌呤氧化酶抑制剂和sglt2抑制剂一起施用。在一些实施例中，(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮或其溶剂化物的药物组合物与黄嘌呤氧化酶抑制剂和sglt2抑制剂一起施用，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂选自别嘌醇、奥昔嘌醇、非布司他、托匹司他和肌醇，并且所述sglt2抑制剂选自卡格列净、达格列净、恩格列净、恩格列净/利拉利汀、恩格列净/二甲双胍和达格列净/二甲双胍。通过引用并入本说明书中提及的所有公开、专利和专利申请都以引用的方式并入本文中，其引用的程度适用且相关并且如同每个单独的公开、专利或专利申请经特定并且单独地指示以引用的方式并入一般。附图说明图1.示出在禁食状态下，在单次口服15mg、50mg、100mg和150mg剂量的化合物1之后，化合物1的平均血浆浓度概况。图2.示出在禁食与进食状态下，在单次口服50mg的剂量的化合物1之后，化合物1的平均血浆浓度概况。图3.示出在禁食状态下，在单次口服15mg、50mg、100mg和150mg剂量的化合物1之后，化合物1的auc的剂量比例关系。图4.示出在禁食状态下，在单次口服15mg、50mg、100mg和150mg剂量的化合物1之后化合物1的cmax的剂量比例关系。图5.示出在禁食条件下，在单次口服各种剂量下的化合物1之后的平均血清尿酸水平(mg/dl)。图6.示出在禁食条件下，在单次口服各种剂量下的化合物1之后，血清尿酸浓度相对于基线的平均时间匹配(第-1天)百分比变化。图7.示出在禁食与进食状态下，在单次口服50mg剂量的化合物1之后，血清尿酸浓度相对于基线的平均时间匹配(第-1天)百分比变化。图8.示出在禁食条件下，每天口服一次各种剂量下的化合物1持续10天之后化合物1的平均血浆浓度概况。图9.示出在禁食条件下，每天口服一次各种剂量下的化合物1持续10天之后的平均血清尿酸水平(mg/dl)。图10.示出在禁食条件下，每天口服一次各种剂量下的化合物1持续10天之后，血清尿酸浓度相对于基线的平均时间匹配(第-1天)百分比变化。具体实施方式苯溴马隆(benzbromarone)是有效降低血清尿酸sua并且治疗痛风的促尿酸排泄剂。已发现使用苯溴马隆的疗法即使在单次剂量后也可引起sua降低，且在多次剂量后持续降低，并且长期疗法可使sua达到<6mg/dl的目标水平。然而，在某些患者中，苯溴马隆与肝毒性相关。这些患者中的很大比例罹患急性肝衰竭，导致死亡或紧急肝移植。因此，苯溴马隆未曾在美国被批准使用。另外，苯溴马隆的肝毒性导致其于2003年在欧洲撤回。苯溴马隆由cyp2c9转化为反应性代谢物。苯溴马隆通过6-oh苯溴马隆被cyp2c9代谢为5,6-二羟基苯溴马隆，接着5,6-二羟基苯溴马隆氧化为活性邻醌中间体(ortho-quinoneintermediate)。据信，苯溴马隆肝毒性的机制是其由cyp2c9进行的肝脏代谢，和6-oh苯溴马隆及其进一步代谢物对线粒体功能的可能影响的结果(iwamura等人,《药物代谢和处置(drugmetabolismanddisposition)》,2011,39,838-846；uchida等人,《药物代谢和药代动力学(drugmetab.pharmacokinet.)》,2010,25,605-610)。本文描述(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮(化合物1)，一种苯溴马隆的4,5,6,7-四氘代类似物。化合物1显示比苯溴马隆更好的体外urat1效力。化合物1还展现与苯溴马隆相比更好的代谢情况。在人微粒体中，化合物1比苯溴马隆更稳定。化合物的cyp2c9代谢路径显著减弱，并且未形成6-oh苯溴马隆5,6-二-oh苯溴马隆代谢物。因此，化合物1代表一种治疗高尿酸血症和痛风的前瞻性治疗剂，具有更好的肝毒性特征。化合物1在一个实施例中，为(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮。“化合物1”或“(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮”是指具有以下结构的化合物：在一些实施例中，化合物1包含溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且在产物形成过程中或与药学上可接受的溶剂分离的过程中形成，所述药学上可接受的溶剂如水、乙醇、甲醇、叔丁基甲基醚(mtbe)、二异丙醚(dipe)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(mibk)、甲基乙基酮(mek)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(thf)、二氯甲烷(dcm)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等。在一些实施例中，使用(但不限于)3类溶剂形成溶剂化物。在一些实施例中，使用(但不限于)2类溶剂形成溶剂化物。溶剂类别定义于，例如人用药品注册技术要求国际协调会(ich)(theinternationalconferenceonharmonizationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse(ich))，“杂质：残余溶剂准则q3c(r6)(impurities:guidelinesforresidualsolventsq3c(r6))”，(2016年10月)中。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。在其它实施例中，化合物1以各种形式制备，包含但不限于非晶相、晶型、研磨形式和纳米微粒形式。尽管不希望受任何特定理论束缚，但某些固体形式的特征在于适于药物和治疗剂型的物理特性，例如稳定性、溶解度和溶解速率。此外，尽管不希望受任何特定理论束缚，但某些固体形式的特征在于物理特性(例如密度、可压缩性、硬度、形态、裂解、粘性、溶解度、吸水率、电学特性、热行为、固态反应性、物理稳定性和化学稳定性)，所述物理特性影响使某些固体形式适合于制造固体剂型的特定工艺(例如产出、过滤、洗涤、干燥、研磨、混合、压片、流动性、溶解、配制和冻干)。可使用如本文所描述的特定分析化学技术，包含固态分析技术(例如x射线衍射、显微术、光谱法和热分析)来确定这类特性。某些术语除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与所要求的主题所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。应理解，前述一般描述和以下详细描述仅是示例性和解释性的，并且不限制所要求的任何主题。在本申请中，除非另外具体说明，否则单数的使用包含复数。必须指出，除非上下文另外明确规定，否则如说明书中和所附权利要求书中所用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包含复数个指示物。在本申请中，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包含(including)”以及如“包含(include/includes/included)”等其它形式的使用不具限制性。术语“包括(comprising)”(和相关术语，如“包括(comprise/comprises)”或“具有(having)”或“包含(including)”)不打算排除在其它某些实施例中，例如本文所描述的任何物质组成、组合物、方法或工艺等的实施例可“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”。当提及数字或数值范围时，术语“约”是指所提及的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，并且因此数字或数值范围可在所陈述的数字或数值范围的1％与15％之间变化。本文所用的章节标题仅用于组织目的，并且不应理解为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文献或文献的部分，包含但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文在此以全文引用的方式明确并入。如本文所用，关于配制物、组合物或成分的术语“可接受”或“药学上可接受”是指对所治疗的受试者的总体健康无持久性有害影响或不消除化合物的生物活性或特性且相对无毒。如本文所用，通过施用特定化合物或药物组合物来“改善”特定疾病、病症或病状的症状是指可归因于化合物或组合物的施用，或与化合物或组合物的施用相关的严重程度的任何减轻、发作延迟、进展减缓或持续时间缩短，不论永久或暂时、持久或短暂。“生物利用度”是指递送到所研究动物或人的全身循环系统中的化合物1给药百分比。药物在静脉内施用时的总暴露量(auc(0-∞))通常定义为100％生物利用度(f％)。“口服生物利用度”是指与静脉内注射相比，药物组合物口服服用时，化合物1被吸收到全身循环中的程度。“血浆浓度”是指化合物1在受试者血液的血浆组分中的浓度。应理解，归因于代谢方面的可变性和/或与其它治疗剂的可能相互作用，化合物1的血浆浓度可在受试者之间显著变化。根据本文公开的一个实施例，化合物1的血浆浓度可因受试者而异。同样，如最大血浆浓度(cmax)或达到最大血浆浓度的时间(tmax)或血浆浓度时间曲线下总面积(auc(0-∞))的值可因受试者而异。归因于这种可变性，构成化合物1的“治疗有效量”所需的量可因受试者而异。如本文所用，术语“共施用”等意图涵盖将所选治疗剂施用到单个患者，且旨在包含其中药剂通过相同或不同施用途径或在相同或不同的时间施用的治疗方案。如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用的药剂或化合物的足量，其在某种程度上将减轻所治疗的疾病或病状的一种或多种症状。结果可以是减轻和/或缓解疾病的病征、症状或病因，或生物系统的任何其它期望改变。举例来说，用于治疗用途的“有效量”是包含如本文所公开的化合物的组合物的量，此量是提供临床上显著的疾病症状减轻而无过度不良副作用所必需的。可使用如剂量递增研究的技术测定在任何个别情况下的适当“有效量”。术语“治疗有效量”包含例如预防有效量。本文所公开的化合物的“有效量”是有效实现期望药理作用或治疗改善而无过度不良副作用的量。应理解，由于化合物1的代谢，受试者的年龄、体重、一般状况，所治疗的病状，所治疗病状的严重程度和处方医师的判断存在变化，因此“作用量”或“治疗有效量”可因受试者而异。仅举例来说，可通过剂量递增临床试验来确定治疗有效量。术语“增强(enhance/enhancing)”意指增加或延长期望效应的效力或持续时间。举例来说，“增强”治疗剂的效应是指在效力或持续时间方面增加或延长治疗剂在治疗疾病、病症或病状期间的效应的能力。如本文所用，“增强有效量”是指足以增强治疗剂治疗疾病、病症或病状的效应的量。当用于患者时，用于这种用途的有效量将取决于疾病、病症或病状的严重程度和病程、先前疗法、患者健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。如本文所用，术语“预防有效量”是指施加于患者的组合物的量，其在某种程度上减轻所治疗的疾病、病状或病症的一种或多种症状。在这类预防性应用中，这类量可取决于患者的健康状态、体重等。举例来说，可通过剂量递增临床试验来确定这类预防有效量。如本文所用，术语“受试者”是指作为治疗、观察或实验对象的动物。仅举例来说，受试者可以是但不限于哺乳动物，包含但不限于人。如本文所用，术语“靶标活性”是指能够由选择性调节剂调节的生物活性。某些示例性靶标活性包含但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症相关过程，以及与疾病或病状相关的一种或多种症状的改善。如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”包括缓解、缓和或改善疾病或病状症状；防止额外症状；改善或防止症状的潜在代谢病因；抑制疾病或病状，例如遏止疾病或病状的发展，缓解疾病或病状，促使疾病或病状消退，缓解由疾病或病状引起的病状，或中止疾病或病状的症状。术语“治疗”包括但不限于预防性和/或治疗性治疗。如本文所用，ic50是指特定测试化合物的剂量、浓度或量，其在特定测试化合物所诱发、引起或增强的特定反应的50％最大表达下引发的剂量依赖性反应。药物组合物/配制物药物组合物可以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载剂(包含赋形剂和助剂)来配制，所述载剂促进将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂。适当配制物取决于所选的施用途径。本文所描述的药物组合物的概述可见于例如《雷明顿：制药科学和实践(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)》,第十九版(宾夕法尼亚州伊斯顿(easton,pa.):mackpublishingcompany,1995)；hoover,johne.,《雷明顿药物科学(remington'spharmaceuticalscience)》,mackpublishingco.,宾夕法尼亚州伊斯顿1975；liberman,h.a.和lachman,l.编,《药物剂型(pharmaceuticaldosageforms)》,marceldecker,纽约州纽约(newyork,n.y.),1980；以及《药物剂型和药物递送系统(pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems)》,第七版(lippincottwilliams&wilkins1999)，所述文献以全文引用的方式并入本文中。如本文所用，药物组合物是指(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮(化合物1)与其它化学组分，如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物促进向哺乳动物施用化合物。在实践本文提供的治疗或使用方法时，将治疗有效量的化合物1以药物组合物形式施用于患有待治疗的疾病、病症或病状的哺乳动物。优选地，哺乳动物是人。取决于疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素，治疗有效量可大幅变化。所述化合物可单独使用或与一种或多种治疗剂作为混合物的组分组合使用。在一些实施例中，为药物组合物，其包含(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮(化合物1)，和至少一种选自药学上可接受的载剂、稀释剂和赋形剂的非活性成分。在一些实施例中，为药物组合物，其包含用于治疗或预防高尿酸血症或痛风的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮(化合物1)，和至少一种选自药学上可接受的载剂、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，为药物组合物，其包含用于治疗或预防高尿酸血症的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮(化合物1)，和至少一种选自药学上可接受的载剂、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，为药物组合物，其包含用于治疗高尿酸血症的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮(化合物1)，和至少一种选自药学上可接受的载剂、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，为药物组合物，其包含用于预防高尿酸血症的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮(化合物1)，和至少一种选自药学上可接受的载剂、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，为药物组合物，其包含用于治疗或预防痛风的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮(化合物1)，和至少一种选自药学上可接受的载剂、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，为药物组合物，其包含用于治疗痛风的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮(化合物1)，和至少一种选自药学上可接受的载剂、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，为药物组合物，其包含用于预防痛风的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮(化合物1)，和至少一种选自药学上可接受的载剂、稀释剂和赋形剂的非活性成分，其中治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约1250mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约1000mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约750mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约600mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约500mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约400mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约300mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约250mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约200mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约150mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约100mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约75mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约50mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约45mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约40mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约35mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约30mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约25mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约300mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约250mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约200mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约150mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约100mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约75mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约50mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约45mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约40mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约35mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约30mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约25mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约200mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约150mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约100mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约75mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约50mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约45mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约40mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约35mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约30mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约25mg。如本文所用，术语“药物组合”意指由一种或以上活性成分混合或组合而成的产品，包含活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分(例如化合物1)和助剂两者以单一实体或剂量的形式同时向患者施用。术语“非固定组合”意思指活性成分(例如化合物1)和助剂是作为单独实体同时、并行或依序向患者施用，而不具有特定介入时间限制，其中这种施用在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒(cocktail)疗法，例如施用三种或更多种活性成分。在一些实施例中，将化合物1并入药物组合物中以提供固体口服剂型。在其它实施例中，使用化合物1来制备除口服固体剂型外的药物组合物。本文所描述的药物组合物可通过多种施用途径来向受试者施用，包含但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊内、局部、直肠或经皮施用途径。本文所描述的药物配制物包含但不限于水性液体分散液、自乳化分散液、固溶体、脂质体分散液、气雾剂、固体剂型、粉末、速释型配制物、控释型配制物、快速熔融型配制物、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放型配制物、延长释放型配制物、脉冲释放型配制物、多微粒配制物，以及速释和控释混合型配制物。包含本文所描述的化合物的药物组合物可以常规方式制造，如仅举例来说，借助于常规混合、溶解、制粒、糖衣药丸制备、水飞、乳化、囊封、包覆或压制工艺。剂型本文所描述的药物组合物可配制成通过任何常规方式向哺乳动物施用，包含但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下或肌肉内)、颊内、鼻内、直肠或经皮施用途径。如本文所用，术语“受试者”或“个体”用于意指动物，优选哺乳动物，包含人或非人。术语个体、患者和受试者可互换使用。此外，包含化合物1的本文所描述的药物组合物可配制成任何适合的剂型，包含但不限于固体口服剂型、控释型配制物、快速熔融型配制物、泡腾配制物、片剂、粉末、丸剂、胶囊、延迟释放型配制物、延长释放型配制物、脉冲释放型配制物、多微粒配制物，以及速释和控释混合型配制物。口服使用的药物制剂可通过以下获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所描述的化合物混合，可选地研磨所得混合物，并且必要时添加合适的助剂后，加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣药丸核心。合适的赋形剂包含例如填充剂，如糖类，包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉，马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它，如：聚乙烯吡咯烷酮(pvp或聚维酮(povidone))或磷酸钙。必要时，可添加崩解剂，如交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。可口服使用的药物制剂包含由明胶制成的推入配合胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可含有活性成分与如乳糖的填充剂、如淀粉的粘合剂和/或如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及可选的稳定剂的混杂物。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可添加稳定剂。用于口服施用的所有配制物都应呈适于这类施用的剂量。在一些实施例中，本文所公开的固体剂型可呈以下形式：片剂(包含悬浮片剂、快速熔融型片剂、咬崩解型片剂、快速崩解型片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末(包含无菌包装粉末、可分配粉末或泡腾粉末)、胶囊(包含软胶囊或硬胶囊，例如由动物源性明胶或植物源性hpmc制成的胶囊，或“分散型胶囊(sprinklecapsules)”)、固态分散体、固溶体、生物溶蚀性剂型、控制释放型配制物、脉冲释放型剂型、多微粒剂型、丸粒、颗粒或气雾剂。在其它实施例中，药物配制物呈粉末形式。在其它实施例中，药物配制物呈片剂形式，包含但不限于快速熔融型片剂。另外，本文所描述的药物配制物可以单一胶囊或以多胶囊剂型施用。在一些实施例中，药物配制物是以两个或三个或四个胶囊或片剂施用。在一些实施例中，通过将化合物1的粒子与一种或多种药物赋形剂混合以形成散装掺混组合物来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊。当提及这些散装掺混组合物均质时，其意指化合物1的粒子均匀分散在整个组合物中，使得组合物可容易地再分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。个别单位剂型还可包含膜衣，其在口服摄取后或与稀释剂接触后崩解。这些配制物可通过常规药理学技术来制造。常规药理学技术包括例如以下方法中的一种或组合：(1)干式混合，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干式或非水性制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。参见例如lachman等人,《工业制药学理论和实践(thetheoryandpracticeofindustrialpharmacy)》(1986)。其它方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如底喷包衣(wurstercoating))、切向包衣、顶部喷雾、压片、挤出等。本文所描述的药物固体剂型可包含化合物1和一种或多种药学上可接受的添加剂，如相容性载剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、吸收促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂，或其一种或多种组合。在其它方面中，使用标准包衣程序，如《雷明顿药物科学》,第20版(2000)中所描述的那些程序，提供包围化合物1的配制物的膜衣。在一个实施例中，化合物1的粒子中的一些或全部被包衣。在另一实施例中，化合物1的粒子中的一些或全部被微囊封。在另一实施例中，化合物1的粒子未被微囊封且未包衣。适用于本文所描述的固体剂型的载剂包含但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、卡拉胶、单酸甘油酯、甘油二酯、预胶凝化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇等。适用于本文所描述的固体剂型的填充剂包含但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶凝化淀粉、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸(hpmcas)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。为了使化合物1尽可能有效地从固体剂型基质中释放，配制物中通常使用崩解剂，尤其当所述剂型使用粘合剂压制时。当水分吸收到剂型中时，崩解剂通过溶胀或毛细作用而有助于使剂型基质破裂。适用于本文所描述的固体剂型的崩解剂包含但不限于天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶凝化淀粉，如national1551或或羟基乙酸淀粉钠，如或纤维素，如木材制品、甲基结晶纤维素(例如ph101、ph102、ph105、p100、ming和)、甲基纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸，如海藻酸或海藻酸的盐，如海藻酸钠；粘土，如hv(硅酸镁铝)；树胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶(karaya)、果胶或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，如阳离子交换树脂；柑橘渣；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。在本文提供的一些实施例中，崩解剂选自下组：天然淀粉、预胶凝化淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠(croscarmellosesodium)、交联羧甲基纤维素钠(cross-linkedsodiumcarboxymethylcellulose)、交联羧甲基纤维素(cross-linkedcarboxymethylcellulose)、交联的交联羧甲纤维素(cross-linkedcroscarmellose)、交联淀粉(如羟基乙酸淀粉钠)、交联聚合物(如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮)、海藻酸钠、粘土或树胶。在本文提供的一些实施例中，崩解剂是交联羧甲纤维素钠。粘合剂将粘聚性赋予固体口服剂型配制物：对于粉末填充胶囊配制来说，其有助于形成可填充到软或硬壳胶囊中的柱塞，并且对于片剂配制来说，其确保片剂在压制后保持完整且有助于确保压制或填充步骤之前的掺混均匀性。适合在本文所描述的固体剂型中用作粘合剂的材料包含但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素usppharmacoat-603)、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸(aqoatehs-lf和hs)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)和微晶纤维素(例如)；微晶右旋糖；直链淀粉；硅酸镁铝；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交联聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶凝化淀粉；黄蓍胶；糊精；糖类，如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)、乳糖；天然或合成树胶，如阿拉伯胶、黄蓍胶、印度树胶、车前籽胶(mucilageofisapolhusks)；淀粉；聚乙烯吡咯烷酮(例如cl、cl、xl-10和k-12)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。一般来说，粉末填充的明胶胶囊配制物中使用20-70％粘合剂水平。片剂配制物中的粘合剂使用水平可变化，不论直接压制、湿法制粒、辊压或使用其它赋形剂，如自身可充当中度粘合剂的填充剂。所属领域中的熟练配制者可决定配制物的粘合剂水平，但片剂调配物中高达70％的粘合剂使用水平是常见的。适用于本文所描述的固体剂型的润滑剂或助滑剂包含但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属和碱土金属盐(如钙、镁、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌)、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(如carbowaxtm、peg4000、peg5000、peg6000)、丙二醇、油酸钠、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。在本文提供的一些实施例中，润滑剂选自下组：硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌和蜡。在本文提供的一些实施例中，润滑剂是硬脂酸镁。适用于本文所描述固体剂型的稀释剂包含但不限于糖类(包含乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包含葡萄糖结合剂和麦芽糊精)、多元醇(包含甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。在本文提供的一些实施例中，稀释剂选自下组：乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素和滑石。在本文提供的一些实施例中，稀释剂是微晶纤维素。术语“非水溶性稀释剂”表示在药物配制物中典型地使用的化合物，如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素(例如，密度为约0.45g/cm3，例如avicel，粉末状纤维素)，和滑石。适用于本文所描述固体剂型的湿润剂包含例如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如polyquat)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠(sodiumdocusate)、三乙酸甘油酯、维生素etpgs等。适用于本文所描述的固体剂型的表面活性剂包含例如月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(polaxomer)、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如(巴斯夫(basf))等。在本文提供的一些实施例中，表面活性剂选自下组：月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。在本文提供的一些实施例中，表面活性剂是月桂基硫酸钠。适用于此处所描述的固体剂型的悬浮剂包含但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k17、聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30；聚乙二醇，例如，所述聚乙二醇的分子量可为约300到约6000，或约3350到约4000，或约7000到约5400；乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)；羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠；树胶，例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶，包含三仙胶；糖类；纤维素材料，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。适用于本文所描述的固体剂型的抗氧化剂包含例如丁基化羟基甲苯(bht)、抗坏血酸钠和生育酚。应了解，本文所描述的固体剂型中所用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，上列添加剂应仅视为举例说明，而非限制本文所描述的固体剂型中可包含的添加剂的类型。这类添加剂的量可容易由所属领域的技术人员根据所期望的具体特性来确定。在其它实施例中，药物配制物的一个或多个层被增塑。说明性地，增塑剂一般是高沸点固体或液体。可以包衣组合物的约0.01到约50重量％(w/w)添加合适增塑剂。增塑剂包含但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三乙酸甘油酯、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。压制片剂是通过将上述配制物的散装掺混物压实而制备的固体剂型。在各种实施例中，设计成在口腔中溶解的压制片剂将包含一种或多种调味剂。在其它实施例中，压制片剂将包含包围最终压制片剂的膜。在一些实施例中，膜衣可提供化合物1从配制物中的延迟释放。在其它实施例中，膜衣有助于患者依从性(例如包衣或糖衣)。包含的膜衣典型地在片剂重量的约1％到约3％的范围内。在其它实施例中，压制片剂包含一种或多种赋形剂。胶囊可例如通过将化合物1的配制物的散装掺混物放置于胶囊内来制备。在一些实施例中，将配制物(非水性悬浮液和溶液)放置于软明胶胶囊中。在一些实施例中，将配制物(非水性悬浮液和溶液)放置于硬壳明胶胶囊中。在其它实施例中，将配制物放置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊(如包含hpmc的胶囊)中。在其它实施例中，将配制物放置于分散型胶囊中，其中可完整吞咽胶囊或可打开胶囊并将内容物撒在食物上再食用。在一些实施例中，将治疗剂量分成多个(例如两个、三个或四个)胶囊。在一些实施例中，以胶囊形式递送配制物的整个剂量。在各种实施例中，将化合物1的粒子和一种或多种赋形剂干掺混且压制成块体，如片剂，其硬度足以提供在口服施用之后在小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟或小于约60分钟内基本上崩解的药物组合物，借此将配制物释放到胃肠液中。在另一方面，剂型可包含微囊封配制物。在一些实施例中，微囊封材料中存在一种或多种其它相容性材料。示例性材料包含但不限于ph调节剂、溶蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载剂材料，如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂和稀释剂。适用于本文所描述的微囊封的材料包含与化合物1相容的材料，其将化合物1与其它不相容赋形剂充分分离。与化合物1相容的材料是延迟化合物1的化合物在体内的释放的那些材料。适用于延迟包含本文所描述的化合物的配制物释放的示例性微囊封材料包含但不限于羟丙基纤维素醚(hpc)，如或nissohpc、低取代的羟丙基纤维素醚(l-hpc)、羟丙基甲基纤维素醚(hpmc)，如seppifilm-lc、metolosesr、opadryys、primaflo、benecelmp824和benecelmp843；甲基纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸aqoat(hf-ls、hf-lg、hf-ms)和乙基纤维素(ec)和其混合物，如e461、聚乙烯醇(pva)，如opadryamb；羟基乙基纤维素，如羧甲基纤维素和羧甲基纤维素(cmc)的盐，如聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物，如kollicoat单酸甘油酯(myverol)、三酸甘油酯(klx)、聚乙二醇、改性食物淀粉、丙烯酸类聚合物，以及丙烯酸类聚合物与纤维素醚的混合物，如epo、l30d-55、fs30dl100-55、l100、s100、rd100、e100、l12.5、s12.5、ne30d和ne40d；邻苯二甲酸乙酸纤维素；赛皮膜(sepifilm)，如hpmc和硬脂酸的混合物；环糊精；以及这些材料的混合物。在其它实施例中，微囊封材料中并入增塑剂，如聚乙二醇，例如peg300、peg400、peg600、peg1450、peg3350和peg800；硬脂酸；丙二醇；油酸和三乙酸甘油酯。在其它实施例中，适用于延迟药物组合物释放的微囊封材料来自usp或国家处方集(nationalformulary，nf)。在其它实施例中，微囊封材料是klucel。在再其它实施例中，微囊封材料是甲基纤维素。微囊封化合物1可通过几种方法配制，所述方法的说明性实例包括例如喷雾干燥工艺、旋转盘溶剂工艺(spinningdisk-solventprocesses)、热熔工艺、喷雾冷却法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮液分离、液-气或固-气界面处聚合、压力挤出或喷雾溶剂萃取浴。除这些之外，还可使用几种化学技术，例如复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液中干燥，以及液体介质中的脱溶剂。此外，还可使用其它方法，如辊压、挤出/滚圆、凝聚或纳米粒子涂布。在一个实施例中，化合物1的粒子在配制成上述形式之一之前进行微囊封。在另一实施例中，将一些或大部分的粒子包衣，随后通过使用标准包衣程序，如《雷明顿药物科学》,第20版(2000)中所描述的程序进一步配制。在其它实施例中，化合物1的固体剂型配制物用一层或多层增塑(包衣)。说明性地，增塑剂一般是高沸点固体或液体。可以包衣组合物的约0.01到约50重量％(w/w)添加合适增塑剂。增塑剂包含但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三乙酸甘油酯、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。在其它实施例中，包含具有化合物1的配制物的粉末可配制成包含一种或多种药物赋形剂和调味剂。这种粉末可通过，例如，将配制物和任选的药物赋形剂混合以形成散装掺混组合物来制备。额外实施例还包含悬浮剂和/或润湿剂。将这种散装掺混物均匀地再分成单位剂量包装或多剂量包装单元。在其它实施例中，还根据本公开制备泡腾粉末。泡腾盐已用于将医药分散于水中以便口服施用。泡腾盐是在干混合物中含有药剂的颗粒或粗粉末，通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸构成。当将本文所描述的组合物的盐添加到水中时，酸与碱反应释放二氧化碳气体，由此引起“泡腾”。泡腾盐的实例包含例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠的混合物、柠檬酸和/或酒石酸。可使用引起二氧化碳释放的任何酸-碱组合替换碳酸氢钠和柠檬酸和酒石酸的组合，只要所述成分适合于药物用途并且产生约6.0或更高的ph即可。在一些实施例中，本文所描述的固体剂型可配制成肠溶包衣型延迟释放口服剂型，即，配制成如本文所描述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶包衣实现在胃肠道的小肠中的释放。包覆肠溶包衣的剂型可以是压制或成型或挤出的片剂/模(包覆包衣或未包覆包衣)，其含有本身包覆包衣或未包覆包衣的活性成分和/或其它组合物组分的颗粒、粉末、丸粒、珠粒或粒子。包覆肠溶包衣的口服剂型还可以是胶囊(包覆包衣或未包覆包衣)，其含有本身包覆包衣或未包覆包衣的固体载剂或组合物的丸粒、珠粒或颗粒。如本文所用，术语“延迟释放”是指使得释放可在肠道中某一大体可预测位置处实现的递送，所述位置位于没有延迟释放改变时所实现的释放的更远端。在一些实施例中，用于延迟释放的方法是包覆包衣。任何包衣都应施加到足够厚度，使得整个包衣在ph低于约5的胃肠液中不溶解，但在ph约5和更高下溶解。预计展现ph依赖性溶解度的任何阴离子型聚合物可用作本文所描述的方法和组合物中的肠溶包衣，以实现向下胃肠道的递送。在一些实施例中，本文所描述的聚合物是阴离子型羧酸聚合物。在其它实施例中，聚合物和其相容性混合物以及其一些特性包含但不限于：紫胶(shellac)，也称为纯化虫胶(purifiedlac)，一种获自昆虫的树脂状分泌物的精制产物。这种包衣溶解于ph>7的介质中；丙烯酸类聚合物。丙烯酸类聚合物的性能(主要是其在生物流体中的溶解度)可根据取代程度和类型变化。合适的丙烯酸类聚合物的实例包含甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。eudragit系列e、l、s、rl、rs和ne(罗姆制药有限公司(rohmpharma))可以溶于有机溶剂的形式、水性分散液或干粉形式获得。eudragit系列rl、ne和rs不溶于胃肠道中，但可渗透且主要用于靶向结肠。eudragit系列e溶解于胃中。eudragit系列l、l-30d和s不溶于胃中，而溶解于肠中；纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物的实例是乙基纤维素；和纤维素的部分乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能可根据取代的程度和类型变化。邻苯二甲酸乙酸纤维素(cap)在ph>6时溶解。aquateric(fmc)是一种水基系统，并且是粒子<1μm的喷雾干燥型cap假乳胶。aquateric中的其它组分可包含普朗尼克(pluronic)、吐温(tween)和乙酰化单酸甘油酯。其它适合的纤维素衍生物包含：乙酸偏苯三甲酸纤维素(伊士曼(eastman))；甲基纤维素(pharmacoat、methocel)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hpmcp)；丁二酸羟丙基甲基纤维素(hpmcs)；和乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素(例如aqoat(信越(shinetsu)))。性能可根据取代的程度和类型变化。举例来说，hpmcp，如hp-50、hp-55、hp-55s或hp-55f等级是合适的。性能可根据取代的程度和类型变化。举例来说，合适等级的乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素包含但不限于：在ph5下溶解的as-lg(lf)、在ph5.5下溶解的as-mg(mf)和在较高ph下溶解的as-hg(hf)。这些聚合物以颗粒形式或以用于水性分散液的精细粉末形式提供；聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(pvap)。pvap在ph>5时溶解，且对水蒸气和胃液的渗透少得多。在一些实施例中，包衣可含有且通常确实含有增塑剂和可能的其它包衣赋形剂，如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁。合适的增塑剂包含柠檬酸三乙酯(citroflex2)、三乙酸甘油酯(triacetin/glyceryltriacetate)、乙酰基柠檬酸三乙酯(citrofleca2)、carbowax400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单酸甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。具体地说，阴离子型羧酸丙烯酸类聚合物通常含有10-25重量％的增塑剂，尤其邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三乙酸甘油酯。常规包衣技术，如喷雾或锅包衣用于涂覆包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直到到达肠道中所期望的局部递送位点为止。除增塑剂之外，还可向包衣中添加着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如巴西棕榈蜡或peg)，以溶解或分散包衣材料，以及改良涂布性能和包衣产品。在其它实施例中，包含化合物1的本文所描述的配制物使用脉冲剂型递送。脉冲剂型能够在受控的滞后时间后的预定时间点或在特定位点提供一个或多个速释脉冲。可使用其它类型的控释系统。这类递送系统的实例包含例如基于聚合物的系统，如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酸酐和聚己内酯；多孔基质；基于非聚合物的系统，其为脂质，包含固醇，如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，如单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣、生物溶蚀性剂型、使用常规粘合剂的压制片剂等。参见例如liberman等人，《药物剂型》第2版，第1卷，第209-214页(1990)；singh等人，《制药技术百科全书(encyclopediaofpharmaceuticaltechnology)》第2版，第751-753页(2002)；美国专利第4,327,725号、第4,624,848号、第4,968,509号、第5,461,140号、第5,456,923号、第5,516,527号、第5,622,721号、第5,686,105号、第5,700,410号、第5,977,175号、第6,465,014号和第6,932,983号，所述文献中的每一个以引用的方式具体并入。在一些实施例中，提供药物配制物，其包含化合物1的粒子和至少一种用于向受试者口服施用的分散剂或悬浮剂。配制物可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且在与水混合后，获得基本上均一的悬浮液。应了解，由于给定添加剂的分类通常因领域内的从业人员不同而不同，或通常针对几种不同功能中的任一种使用，因此本文所描述的水性分散液或悬浮液中所用的上列添加剂之间存在重叠。因此，上列添加剂应视为仅举例说明而非限制本文所描述的配制物中可包含的添加剂的类型。这类添加剂的量可容易由所属领域的技术人员根据所期望的具体特性来确定。方法在一些实施例中，为一种用于治疗高尿酸血症或痛风的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本文所描述的化合物1。在一些实施例中，为一种用于在有需要的个体中治疗将受益于降低血清尿酸(sua)的疾病或病状的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮，其中所述治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，为一种用于在有需要的个体中治疗或预防高尿酸血症或痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮，其中所述治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，为一种用于在有需要的个体中治疗高尿酸血症或痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮，其中所述治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，为一种用于在有需要的个体中预防高尿酸血症或痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮，其中所述治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，为一种用于在有需要的个体中治疗或预防高尿酸血症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮，其中所述治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，为一种用于在有需要的个体中治疗高尿酸血症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮，其中所述治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，为一种用于在有需要的个体中预防高尿酸血症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮，其中所述治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，为一种用于在有需要的个体中治疗或预防痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮，其中所述治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，为一种用于在有需要的个体中治疗痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮，其中所述治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，为一种用于在有需要的个体中预防痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮，其中所述治疗有效量是约3mg到约1500mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约1250mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约1000mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约750mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约600mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约500mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约400mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约300mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约250mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约200mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约150mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约100mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约75mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约50mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约45mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约40mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约35mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约30mg。在一些实施例中，治疗有效量是约3mg到约25mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约300mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约250mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约200mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约150mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约100mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约75mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约50mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约45mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约40mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约35mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约30mg。在一些实施例中，治疗有效量是约5mg到约25mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约200mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约150mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约100mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约75mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约50mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约45mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约40mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约35mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约30mg。在一些实施例中，治疗有效量是约10mg到约25mg。给药方法与治疗方案在一些实施例中，化合物1用于制备用于治疗将受益于降低血清尿酸(sua)的疾病或病状的药剂。另外，用于治疗需要这种治疗的个体的任一种本文所描述的疾病或病状的方法，涉及以治疗有效量向所述个体施用药物组合物，其含有化合物1或其药学上可接受的溶剂化物。在一些实施例中，施用含有化合物1的组合物用于预防性治疗、治疗性治疗或维持治疗。在一些实施例中，施用含有化合物1的组合物用于治疗应用。在一些实施例中，施用含有化合物1的组合物用于预防应用。在治疗应用中，以足以治愈或至少部分遏止疾病或病状的症状的量向已罹患疾病或病状的患者施用组合物。这种用途的有效量将取决于疾病或病状的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。在预防应用中，向易患特定疾病、病症或病状或另外具有其风险的患者施用含有本文所描述的化合物的组合物。这种量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种用途中，精确量还取决于患者的健康状态、体重等。当用于患者时，用于这种用途的有效量将取决于疾病、病症或病状的严重程度和病程、先前疗法、患者健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。在一些实施例中，每天施用化合物1。在一些实施例中，每隔一天施用化合物1。在一些实施例中，每天施用化合物1一次。在一些实施例中，每天施用化合物1两次。在一些实施例中，每天施用化合物1三次。在一些实施例中，每天施用化合物1四次。在其中患者的病状未改善的情况下，在医生判断之后，组合物可长期施用，也就是说，持续长时段，包含在患者生命的持续时间中，以便改善或以其它方式控制或限制患者疾病或病状的症状。患者的病状一旦出现改善，必要时就施用维持剂量。随后，施用剂量或频率或两者均可随着症状的变化而减小，直到所改善的疾病、病症或病状得以保持的水平。然而，一旦症状有任何的复发，则患者可能需要长期的间歇治疗。将对应于这种量的指定药剂的量将取决于以下因素而改变，如特定化合物、疾病或病状和其严重程度、需要治疗的受试者或主体的属性(例如，体重)，但仍然可按所属领域中公认的方式根据围绕病例的特定情况确定，所述特定情况包含例如所施用的特定药剂、施用途径、所治疗的病状以及所治疗的受试者或主体。然而，一般来说，针对成人治疗所采用的剂量通常在每天约0.02-约5000mg的范围内，在一些实施例中，每天约1-约1500mg。所期望的剂量可方便地按单次剂量或同时(或短时间段内)或以适当的时间间隔施用的分次剂量呈递，例如每天两次、三次、四次或更多次子剂量。本文所描述的药物组合物可呈适于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，配制物被分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可呈含有离散量的配制物的包装形式。非限制性实例是包装片剂或胶囊以及小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮液组合物可包装于不可再封闭的单剂量容器中。或者，可使用可再封闭的多剂量容器，在这种情况下，通常在组合物中包含防腐剂。仅举例来说，用于肠胃外注射的配制物可以单位剂型呈递，其包含但不限于安瓿；或以加有防腐剂的多剂量容器呈递。适于本文所描述的化合物日剂量为约0.01mg/kg到约20mg/kg。在一个实施例中，日剂量为约0.1mg/kg到约10mg/kg。较大哺乳动物，包含但不限于人中的指定每日剂量在约3mg到约1500mg的范围内，以单次剂量或分次剂量，包含但不限于一天至多四次或以延长释放形式方便地施用。适用于口服施用的单位剂型包含约1到约500mg活性成分。在一个实施例中，单位剂量为约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约250mg、约400mg或约500mg。在另一实施例中，单位剂量为约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约400mg或约500mg。由于各个治疗方案的变量数目大，所以前述范围仅是建议性的，并且相对于这些推荐值的显著偏移并不罕见。这类剂量可取决于多个变量而改变，这些变量不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病状、施用模式、个别受试者的要求、待治疗的疾病或病状的严重程度以及从业者的判断。这类治疗方案的毒性和治疗功效可通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中测定，包含但不限于测定ld50(使50％的群体致死的剂量)和ed50(对50％的群体治疗有效的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且其可表示为ld50与ed50之间的比率。从细胞培养分析和动物研究获得的数据可用于配制适用于人的剂量范围。这类化合物的剂量优选处于包含ed50且毒性最小的循环浓度范围内。剂量在这个范围内变化，具体可取决于所用剂型和所用施用途径。组合治疗本文所描述的化合物1和其组合物还可与其它治疗剂组合使用，所述其它治疗剂因其所治疗的病状的治疗价值而被选择。一般来说，本文所描述的组合物以及在使用组合疗法的实施例中，其它药剂不一定在同一药物组合物中施用，且可由于物理和化学特征不同而通过不同途径来施用。在可能的情况下，在同一药物组合物中确定施用模式和施用可取性是临床医师充分了解的。可根据所属领域中公认的既定方案进行初始施用，并且随后根据观察到的效果，临床医师可修改剂量、施用模式和施用时间。在某些情况下，将本文所描述的化合物1与另一治疗剂组合施用可能是合适的。仅举例来说，如果患者在接受本文中的一种化合物，如化合物1后经历的一种副作用是恶心，则将抗恶心剂与初始治疗剂组合施用可能是合适的。或者，仅举例来说，本文所描述的化合物中的一者的治疗有效性可通过施用佐剂来增强(即，佐剂自身可具有极小治疗益处，但与另一治疗剂组合，对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，仅举例来说，患者经历的益处可通过施用本文所描述的化合物中的一者以及也具有治疗益处的另一治疗剂(其也包含治疗方案)而增加。在任何情况下，无关于所治疗的疾病、病症或病状，患者所经历的总体益处可仅为两种治疗剂的累加，或患者可经历协同益处。在一些实施例中，化合物1与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用。在一些实施例中，化合物1与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌醇、奥昔嘌醇、非布司他、托匹司他或肌醇。在一些实施例中，化合物1与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌醇。在一些实施例中，化合物1与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂是奥昔嘌醇。在一些实施例中，化合物1与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂是非布司他。在一些实施例中，化合物1与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂是托匹司他。在一些实施例中，化合物1与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂是肌醇。在一些实施例中，化合物1和黄嘌呤氧化酶抑制剂以单一剂型组合施用。在一些实施例中，化合物1和黄嘌呤氧化酶抑制剂以独立剂型组合施用。在一些实施例中，化合物1与sglt2抑制剂组合施用。在一些实施例中，化合物1与sglt2抑制剂组合施用，其中所述sglt2抑制剂是卡格列净、达格列净、恩格列净、恩格列净/利拉利汀、恩格列净/二甲双胍或达格列净/二甲双胍。在一些实施例中，化合物1与sglt2抑制剂组合施用，其中所述sglt2抑制剂是卡格列净。在一些实施例中，化合物1与sglt2抑制剂组合施用，其中所述sglt2抑制剂是达格列净。在一些实施例中，化合物1与sglt2抑制剂组合施用，其中所述sglt2抑制剂是恩格列净。在一些实施例中，化合物1与sglt2抑制剂组合施用，其中所述sglt2抑制剂是恩格列净/利拉利汀。在一些实施例中，化合物1与sglt2抑制剂组合施用，其中所述sglt2抑制剂是恩格列净/二甲双胍。在一些实施例中，化合物1与sglt2抑制剂组合施用，其中所述sglt2抑制剂是达格列净/二甲双胍。在一些实施例中，化合物1和sglt2抑制剂以单一剂型组合施用。在一些实施例中，化合物1和sglt2抑制剂以独立剂型组合施用。在一些实施例中，化合物1与黄嘌呤氧化酶抑制剂和sglt2抑制剂组合施用。在一些实施例中，化合物1与黄嘌呤氧化酶抑制剂和sglt2抑制剂组合施用，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌醇、奥昔嘌醇、非布司他、托匹司他或肌醇，并且所述sglt2抑制剂是卡格列净、达格列净、恩格列净、恩格列净/利拉利汀、恩格列净/二甲双胍或达格列净/二甲双胍。在一些实施例中，化合物1、黄嘌呤氧化酶抑制剂和sglt2抑制剂以单一剂型组合施用。在一些实施例中，化合物1、黄嘌呤氧化酶抑制剂和sglt2抑制剂以独立剂型组合施用。所用化合物的特定选择将取决于主治医师的诊断和其对患者病状的判断以及适当治疗方案。取决于疾病、病症或病状性质、患者病状和所用化合物的实际选择，可并行(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案内)施用或依序施用化合物。在对所治疗疾病和患者病状的评估之后，医师充分了解施用次序以及各种治疗剂在治疗方案期间的重复施用次数的确定。当药物以治疗组合使用时，治疗有效剂量可变化。用于以实验方式确定用于组合治疗方案的药物和其它药剂的治疗有效剂量的方法描述于文献中。举例来说，文献中已广泛描述节拍式给药的使用，即，提供较频繁、较低剂量以便最小化毒副作用。组合治疗进一步包括在各种时间开始和停止以帮助患者的临床管理的周期性治疗。对于本文所描述的组合疗法来说，根据所用辅药的类型、所用的特定药物、所治疗的疾病或病状等，改变共施用的化合物的剂量。另外，当与一种或多种生物活性剂共施用时，本文提供的化合物可与生物活性剂同时或依序施用。如果依序施用，则主治医师将决定与生物活性剂组合施用蛋白质的适当顺序。在任何情况下，可以任何次序或甚至同时施用多种治疗剂(其中一者为本文所描述的化合物1)。如果同时施用，则可以单个统一形式或以多种形式(仅举例来说，以单一丸剂或两个独立丸剂的形式)提供多种治疗剂。治疗剂中的一种可以多种剂量给予，或两者可作为多种剂量给予。如果不同时，则在多种剂量之间的时序可在大于零周到小于四周的范围内变化。另外，组合方法、组合物和配制物不限于仅使用两种药剂；还设想使用多种治疗组合。治疗、预防或改善寻求缓解的病状的剂量方案可根据多种因素进行修改。这些因素包含受试者罹患的病症或病状以及受试者的年龄、体重、性别、饮食和医学状况。因此，实际采用的剂量方案可大幅变化，并且因此可偏离本文所阐述的给药方案。构成本文所公开的组合疗法的药剂可为组合剂型，或呈打算用于基本上同时施用的独立剂型。构成组合疗法的药剂还可依序施用，其中任一治疗化合物通过需要两步施用的方案来施用。两步施用方案可需要依序施用活性剂或间隔开施用独立活性剂。取决于每种药剂的特性，如药剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学概况，多个施用步骤之间的时段可在几分钟到几个小时的范围内。靶分子浓度的昼夜节律变化也可决定最优剂量间隔。另外，本文所描述的化合物还可与可为患者提供额外或协同益处的程序组合使用。仅举例来说，预期患者在本文所描述的方法中发现治疗和/或预防益处，其中本文所公开的化合物的药物组合物和/或与其它治疗剂的组合与基因测试组合，以确定个体是否为与某些疾病或病状相关的突变基因的携带者。本文所描述的化合物和组合疗法可在疾病或病状发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时序可改变。因此，举例来说，化合物可用作预防剂，并且可向具有罹患病状或疾病的倾向的受试者连续施用，以便预防疾病或病状的发生。初始施用可通过任何实际途径进行，例如静脉内注射、推注注射、约5分钟到约5小时内的输注、丸剂、胶囊、经皮贴剂、颊内递送等，或其组合。在检测到或疑似疾病或病状发作之后，优选地一旦可行时就施用化合物，且持续治疗疾病或病状必需的时长。对于每个受试者，治疗的长度可能不同，并且可使用指定标准来确定所述长度。试剂盒/制品为了在本文所描述的治疗使用方法中使用，本文还描述了试剂盒和制品。这里试剂盒包含载体、包装或被分隔开以容纳一个或多个容器(如小瓶、管等)的容器，所述容器中的每一个包含用于本文所描述的方法中的单独元件之一。合适的容器包含例如瓶、小瓶、注射器和试管。在一实施例中，容器由多种材料，如玻璃或塑料形成。本文所提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包含例如美国专利第5,323,907号。药物包装材料的实例包含但不限于泡罩包装、瓶、管、袋、容器、瓶以及适合于所选配制物和预期的施用和治疗方式的任何包装材料。在一些实施例中，本文所描述的化合物或组合物用包装或分配装置呈递，所述包装或分配装置可含有一个或多个含有活性成分的单位剂型。本文所描述的化合物或组合物单独包装，或与另一化合物或另一成分或添加剂一起包装。在一些实施例中，包装含有填充有药物组合物中的一种或多种成分的一个或多个容器。在一些实施例中，包装包含金属或塑料箔，如泡罩包装。在一些实施例中，包装或分配装置附有施用说明书，如使用化合物或组合物以便治疗赘生性疾病的说明书。在一些实施例中，包装或分配器附有与容器关联的通知，其形式由管制药物制造、使用或销售的政府机构规定，所述通知反映了所述机构批准所述药物形式用于人或兽医学施用。在一些实施例中，这种通知例如是美国食品和药物管理局(u.s.foodanddrugadministration)针对处方药物所批准的标签，或经批准的产品插页。在一些实施例中，制备包含在相容性药物载剂中配制的本文所描述的化合物的组合物，放入适当容器中，并且标记用于指定病状的治疗。举例来说，容器包含化合物1，其可选地存在于组合物中或与如本文所公开的另一药剂组合。这类试剂盒可选地包含与其在本文所描述的方法中的用途有关的识别性描述或标签或说明。试剂盒通常包含列出内容和/或使用说明的标签，以及带有使用说明的包装插页。还将通常包含一组说明书。在一个实施例中，标签位于容器上或与容器相关联。在一个实施例中，当形成标签的字母、数字或其它字符附着、模制或蚀刻到容器本身中时，则标签位于容器上；当标签存在于也容纳容器的大容器或载体中时，则标签与容器相关联，例如作为包装插页。在一个实施例中，标签用于指示内容物用于特定治疗应用。标签还指示内容物的使用说明书，如在本文所描述的方法中。在某些实施例中，药物组合物在含有含本文提供的化合物的一个或多个单位剂型的包装或分配装置中呈递。包装例如含有金属或塑料箔，如泡罩包装。在一个实施例中，包装或分配器装置附有施用说明书。在一个实施例中，包装或分配器附有与容器关联的通知，其形式由管制药物制造、使用或销售的政府机构规定，所述通知反映了所述机构批准所述药物形式用于人或兽医学施用。举例来说，这种通知是美国食品和药物管理局针对处方药物所批准的标签，或经批准的产品插页。在一个实施例中，还制备含有在相容性药物载剂中配制的本文提供的化合物的组合物，放入适当容器中，并且标记用于指定病状的治疗。实例缩写表如在本发明说明书通篇中使用，除非另外说明，否则以下缩写应理解为具有以下含义：acn或mecn乙腈bn苄基boc或boc氨基甲酸叔丁酯t-bu叔丁基cy环己基dce二氯乙烷(clch2ch2cl)dcm二氯甲烷(ch2cl2)dipea或diea二异丙基乙胺dmap4-(n,n-二甲基氨基)吡啶dmf二甲基甲酰胺dman,n-二甲基乙酰胺dmso二甲基亚砜eq或equiv当量et乙基et2o乙醚etoh乙醇etoac乙酸乙酯hplc高效液相色谱me甲基meoh甲醇ms质谱gc气相色谱h小时kf卡尔费休(karlfischer)min分钟msoh甲磺酸nmr核磁共振rp-hplc反相高效液相色谱r.t.室温tfa三氟乙酸thf四氢呋喃tlc薄层色谱v体积i.化学合成除非另外指出，否则从商业供应商按原样使用试剂和溶剂。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。产率未优化。反应时间是近似的，且未优化。除非另外说明，否则柱色谱和薄层色谱(tlc)在硅胶上进行。实例1：(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮(化合物1)的制备步骤1：2-羟基苯甲醛-3,4,5,6-d4(中间体1)将苯酚-d6(1.0eq)、氯化镁(1.5eq)和三乙胺(3.7eq)于acn(10v)中的溶液在20℃下搅拌0.5h。添加甲醛(8.0eq)，并且将反应混合物在回流下加热3h。将反应混合物冷却到室温，并且添加10％hcl溶液(10v)。将混合物用etoac(3×6v)萃取。将合并的有机层用盐水(6v)洗涤，用na2so4干燥，且浓缩，得到呈黄色油状的2-羟基苯甲醛-3,4,5,6-d4(中间体1)。步骤2：1-(苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d4)乙-1-酮(中间体2)将2-羟基苯甲醛-3,4,5,6-d4(中间体1)(1.0eq)、溴丙酮(1.0eq)和碳酸钾(3.0eq)于丙酮(14v)中的溶液在回流下加热6h。将反应混合物冷却到室温并且过滤。浓缩滤液，并且将粗产物重结晶(石油醚/etoac10:1)，得到呈黄色固体状的1-(苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d4)乙-1-酮(中间体2)。步骤3：2-乙基苯并呋喃-4,5,6,7-d4(中间体3)在120℃下加热1-(苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d4)乙-1-酮(中间体2)(1.0eq)于二乙二醇(16v)中的溶液。添加n2h4.h2o(2.0eq)和水(1v)。将反应混合物在180℃下加热10min，并且然后冷却到120℃。添加koh(2.0eq)，并且将反应混合物在120℃下加热6h。将反应混合物冷却，倾入水中，并且用etoac(20v×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20v)洗涤并且浓缩，得到呈无色油状的2-乙基苯并呋喃-4,5,6,7-d4(中间体3)。步骤4：(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)(4-甲氧基苯基)甲酮(中间体4)将2-乙基苯并呋喃-4,5,6,7-d4(中间体3)(1.0eq)和4-甲氧基苯甲酰氯(1.15eq)于dcm(30v)中的溶液冷却到0℃，并且向其中装入alcl3(1.1eq)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。在5℃下将d2o(2v)逐滴添加到混合物中，并且将混合物搅拌0.5h。添加水(8v)。将有机层分离，用盐水(10v)洗涤，用na2so4干燥，并且在40℃下真空浓缩，得到呈黄色固体状的(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)(4-甲氧基苯基)甲酮(中间体4)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.81-7.77(dd,2h),7.12-7.08(dd,2h),3.88(s,3h),2.86-2.78(q,2h),1.28-1.23(t,3h)；lcms:285[m+h]+。步骤5：(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)(4-羟苯基)甲酮(中间体5)在0-5℃下向0℃的(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)(4-甲氧基苯基)甲酮(中间体4)(1.0eq)于dcm(10v)中的溶液中逐滴添加bbr3(2.2eq)。将反应混合物升温到室温，并且搅拌14h。添加冰水(10v)，并且将混合物搅拌0.5h。将有机层分离，用盐水(10v)洗涤，用na2so4干燥，并且在40℃下真空浓缩，得到呈褐色固体状的(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)(4-羟苯基)甲酮(中间体5)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.47(s,1h),7.71-7.68(dd,2h),6.92-6.88(dd,2h),2.84-2.78(q,2h),1.28-1.24(t,3h)；lcms:271[m+h]+。步骤6：(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮(中间体6)在0-5℃下向10℃下的(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)(4-羟苯基)甲酮(中间体5)(1.0eq)于dcm(10v)中的溶液中逐滴添加nbs(1.7eq)。将反应混合物升温到18℃，并且搅拌16h。在10℃下向反应混合物中装入额外nbs(0.14eq)，并且在18℃下搅拌16h。在10℃下向反应混合物中装入额外nbs(0.05eq)，并且在18℃下搅拌3h。添加水(15v)，并且将混合物搅拌0.5h。将有机层分离，用盐水(15v)洗涤，用na2so4干燥，并且在40℃下真空浓缩，得到黄色固体。将黄色固体在60℃下在etoac/正庚烷(1v/10v)中浆化2h。将混合物冷却到10℃并且过滤，得到呈黄色固体状的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮(中间体6)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.05(s,1h),7.92(s,2h),2.84-2.75(q,2h),1.27-1.20(t,3h)；lcms:429[m+h]+。步骤7：乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d4)苯基酯(中间体7)在0-5℃下向0℃下的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮(中间体6)(1.0eq)和三乙胺(2.5eq)于dcm(10v)中的溶液中逐滴添加乙酰氯(2.0eq)。将反应混合物升温到15℃，并且搅拌2h。添加水(10v)。将有机层分离，用盐水(10v)洗涤，用na2so4干燥，并且在40℃下真空浓缩，得到粗固体。将粗固体在50℃下用etoac(10v)中的活性炭(0.5w/w)脱色1h。将混合物冷却到30℃，并且用硅藻土助剂过滤以去除活性炭。将滤液在40℃下真空浓缩。将残余物溶解于i-proh(2v)中，并且在60℃下加热1h。将溶液冷却到45℃，向其中装入晶种(0.5％w/w)，并且搅拌1h。将反应混合物冷却到25℃，并且搅拌16h。过滤混合物并且干燥固体，得到呈黄色固体状的乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d4)苯基酯(中间体7)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.08(s,2h),2.81-2.74(q,2h),2.44(s,3h),1.27-1.22(t,3h)；lcms:471[m+h]+。步骤8：乙酸2,6-二溴-4-(2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d4)苯基酯(中间体8)将乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d4)苯基酯(中间体7)(1.0eq)、nbs(1.1eq)和aibn(0.1eq)于氯苯(10v)中的混合物在搅拌下在55℃下加热6h。将反应混合物冷却到25℃，添加水(10v)，并且将混合物搅拌1h。将有机层分离，用na2so4干燥，并且真空浓缩到1.5到2v。向溶液中装入庚烷(5v)，并且真空浓缩到1.5到2v。这个操作重复三次。向溶液中装入庚烷(3v)，冷却到5℃，并且搅拌4h。过滤混合物，并且将固体用庚烷(1v×2)洗涤并干燥，得到呈黄色固体状的乙酸2,6-二溴-4-(2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d4)苯基酯(中间体8)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(s,2h),5.47-5,40(q,1h),2.46(s,3h),2.05-2.03(d,3h)；lcms:469[m+h-hbr]+。步骤9：乙酸1-(3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d4)乙酯(中间体9)将乙酸2,6-二溴-4-(2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d4)苯基酯(中间体8)(1.0eq)和csoac(5.0eq)于n-甲基吡咯烷(8v)中的混合物在25℃下搅拌12h。过滤反应混合物。向滤液中添加水(15v)和etoac(10v)。用12nhcl将所得混合物的ph调节到2-3。将混合物搅拌1h，并且然后静置0.5h。收集有机溶液，并且用etoac(10v)萃取水溶液。将合并的有机溶液用水(10v×3)洗涤，用na2so4干燥，并且真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈灰白色固体状的乙酸1-(3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d4)乙酯(中间体9)。1nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.93(s,2h),5.88-5.87(q,1h),1.99(s,3h),1.63-1.61(d,3h)；lcms:427[m+h-ch3co2h]+。步骤10：(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮(化合物1)向乙酸1-(3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d4)乙酯(中间体9)(1.0eq)于甲醇(10v)中的混合物中添加cs2co3(3.0eq)。将反应混合物在28℃下搅拌12h。添加水(20v)，并且用12nhcl将所得混合物的ph调节到2-3。将混合物搅拌1h。过滤混合物，并且用水(2v×2)洗涤滤饼。将滤饼、etoac(15v)和1nhcl(5v)的溶液在25℃下搅拌1h。收集有机溶液，用na2so4干燥，并且真空浓缩到2到3v。将溶液在50℃下加热1h，向其中装入晶种(1％w/w)，并且在50℃下加热2h。逐滴添加正庚烷(10v)，并且将混合物在50℃下加热2h。将混合物冷却到25℃，并且搅拌12h。通过过滤收集固体并且干燥，得到呈灰白色固体状的(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d4)甲酮(化合物1)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.11(bs,1h),7.95(s,1h),5.60(bs,1h),4.88-4.83(q,1h),1.49-1.48(d,3h)；lcms:427[m+h-h2o]+。ii.生物数据实例2：化合物1、苯溴马隆和1'-oh苯溴马隆与人urat1摄取转运蛋白的体外相互作用研究使用稳定表达人urat1摄取转运蛋白的mdckii细胞进行摄取实验。将细胞在37±1℃下在95:5空气:co2气氛中培养，并且以表1中所描述的细胞数目接种到标准96孔组织培养板上。表1dmem：杜氏改良伊格尔培养基(dulbecco'smodifiedeagle'smedium)；hbss：汉克平衡盐溶液(hank'sbalancedsaltsolution)；w/o：不含在实验之前，去除培养基并且将细胞用100μl不含cl-的hbss洗涤两次。在37±1℃下在50μl含有探针底物(20μm尿酸)和测试品(ta)或溶剂的不含cl-的hbss，ph7.4中进行摄取实验。有机溶剂浓度在所有孔中相等，并且不超过1％(v/v)。处理组呈现在表2中。表2实验之后，将细胞用100μl不含cl-的冰冷hbss洗涤两次，并且用50μl0.1mnaoh溶解。通过测量来自每个孔的等分试样(35μl)的液体闪烁计数来确定放射性标记的探针底物转运。结果：测试品(化合物1、苯溴马隆和1'-oh苯溴马隆)在所有测试浓度下都可溶于hbss缓冲液中；最高测试浓度为10μm。化合物1在10μm的浓度下抑制urat1介导的尿酸积累100％，其中ic50＝0.067μm。苯溴马隆在10μm的浓度下抑制urat1介导的尿酸积累98％，其中ic50＝0.196μm。1'-oh苯溴马隆在1.67μm的浓度下抑制urat1介导的尿酸积累94％，其中ic50＝0.050μm。实例3：人肝微粒体中化合物1和苯溴马隆的体外代谢培育混合物由总体积为0.5ml的人肝微粒体(0.5mg/ml蛋白质)、磷酸钾缓冲液(100mm，ph7.4)、10mmmgcl2和测试品(2μm化合物1)组成。在37℃下预加热混合物5分钟之后，通过添加1mmnadph来引发反应，并且在振荡水浴中在37℃下培育60分钟。通过添加0.5ml冰冷乙腈来终止反应。还通过在将微粒体添加到培育混合物中之前添加乙腈来进行时间0培育，作为每种物种的参考样品。在室温下以15,000g涡旋和离心3分钟之后，将所得上清液在33℃下在氮气流下浓缩，直到剩余大致0.5ml样品。然后将提取物转移到1.5ml离心机小瓶中，以便以15,000g离心3分钟。最后，将上清液的等分试样转移到hplc小瓶中用于hplc-ms分析。hplc分析：使用反相c18柱进行化合物1的代谢谱分析，并且条件如以下概述：ms分析：在配备有安捷伦(agilent)1100hplc系统的安捷伦单四极质谱仪上进行质谱分析。质谱仪装备有电喷雾电离(esi)源，并且以400与500amu之间的负扫描模式操作：结果：在60分钟培育之后，化合物1在人微粒体中稳定，留下82.5％的母体。在人肝微粒体中，在nadph存在下，化合物1转化为羰基代谢物(m1)和单氧化代谢物(m3)。使用与如上文所描述类似的方法进行苯溴马隆的代谢谱分析。在培育之后，大部分苯溴马隆代谢为6-oh苯溴马隆、1'-oh苯溴马隆和苯溴马隆的两种二羟基代谢物，其中苯溴马隆占最终混合物的13.1％。实例4：化合物1在sd大鼠(sprague-dawleyrat)中的4周毒性研究研究设计：研究组显示于表3中。表3主要＝主要研究动物；tk＝tk动物；m＝雄性；f＝雌性；-＝不适用。a：将在第29天处死的最终处死动物。b：恢复处死动物；在第28天之后不处理，并且将在第57天处死。c：0.5％mc水溶液通过口服管饲以10ml/kg的给药体积，利用媒剂(0.5％(w/v)甲基纤维素(mc)在注射用水中的溶液)或表3中所概述的含化合物1的媒剂将动物用化合物1连续给药28天。在第29天，将存活的ts动物(研究中的所有动物)安乐死并且对其进行全面肉眼尸检，其包括对身体外表面、所有腔道、颅腔、脑外表面、胸腔、腹腔和骨盆腔和其内脏、宫颈区域、胴体和生殖器进行宏观检查。在预定的尸检中，尽快称量所有主要研究动物的器官。将来自最终处死时第1组和第5组的动物、发现死亡或垂死时处死的动物和所有动物的肉眼病变的组织包埋在石蜡中，切片，用苏木精和伊红染色，并且由委员会认证的兽医病理学家进行显微镜检查。结果：在用化合物1给药28天之后，在任一个给药组中(2、5、15和50mg/kg/天)都未发现死亡。未观察到异常临床体征。另外，对于研究中的任一个动物，不存在对体重的食物消耗的影响。雄性在50mg/kg/天，雌性在≥15mg/kg/天情况下，肝重量增加；雌性在50mg/kg/天情况下，肾重量增加。4周恢复期之后，高或中高剂量下的发现消退。noael水平鉴别为处于50mg/kg(等效于人500mg)。实例5：化合物1在食蟹猴中的4周毒性研究研究设计：研究组显示于表4中。表4m＝雄性；f＝雌性；ts＝将在第29天处死的最终处死动物。rs＝恢复处死动物；在第28天之后不处理，并且将在第57天处死。通过经口插管以5ml/kg的给药体积并且用约5ml饮用水冲洗，用媒剂(0.5％(w/v)甲基纤维素(mc)在注射用水中的溶液)或表4中所概述的含化合物1的媒剂将动物用化合物1连续给药28天。在第29天，将存活的ts动物(研究中的所有动物)安乐死并且对其进行全面肉眼尸检，其包括对身体外表面、所有腔道、颅腔、脑外表面、胸腔、腹腔和骨盆腔和其内脏、宫颈区域、胴体和生殖器进行宏观检查。在预定的尸检中，尽快称量所有主要研究动物的器官。将来自最终处死时的动物、发现死亡或垂死时处死的动物和所有动物的肉眼病变的组织包埋在石蜡中，切片，用苏木精和伊红染色，并且由委员会认证的兽医病理学家进行显微镜检查。结果：在用化合物1给药28天之后，在任一个给药组(10、30和150mg/kg/天)中都未发现死亡。未观察到异常临床体征。另外，对于研究中的任一个动物，不存在对体重的食物消耗的影响。在150mg/kg/天情况下，雄性中肝重量趋向较高，但无统计差异。4周恢复期之后无发现。noael水平鉴别为处于30mg/kg(等效于人600mg)。实例6：化合物1(单次剂量)的1期临床试验在1期首次人用随机分入双盲安慰剂对照研究中测试化合物1，进行所述研究以评估单次剂量的化合物1在健康成年男性中的安全性、耐受性、药代动力学(pk)、药效学(pd)和基本食物影响。剂量组包含第1组(15mg或安慰剂，禁食，口服悬浮液)、第2组(50mg或安慰剂，禁食，悬浮液)、第3组(100mg或安慰剂，禁食，口服悬浮液)、第4组(150mg或安慰剂，禁食，口服悬浮液)、第6组(50mg或安慰剂，进食，口服悬浮液)和第7组(50mg或安慰剂，禁食，口服胶囊)。总共35名受试者在进食或禁食状态下接受单次剂量化合物1(15至150mg)。另外8名受试者接受安慰剂。药代动力学在健康成年男性中进行的化合物1的1期研究评估单次剂量的化合物1或安慰剂之后的血浆pk。化合物1以外消旋化合物的形式施用，其中两种对映异构体处于1:1的比。在单次口服施用外消旋化合物1之后，监测化合物1的r-对映异构体和s-对映异构体两者。在禁食条件下，化合物1的吸收速率适中，中值tmax在给药后3到5小时的范围内(图1和表5)。当在进食状态下施用化合物1时，吸收延迟(中值tmax为8小时)(图2和表5)。化合物1的血浆浓度下降，平均终末半衰期值为大致10到13小时(表5)。化合物1的总血浆清除率为大致1.0l/hr，分布容积在14-18l的范围内。在循环中，观察到化合物1的s-对映异构体的暴露高于化合物1的r-对映异构体。对于aucinf，s/r的比率为大致1.7-1.8，并且对于cmax，s/r的比率为1.1到1.3(表6)。结果与动物测试中的观察结果一致，并且s-对映异构体的较高暴露归因于r-对映异构体的体内转化。表5缩写：aucinf，0到无穷大的浓度-时间曲线下面积；cl/f，针对生物利用度校正的全身清除率；cap，ir胶囊；cmax，最大浓度；form，配制物；n，受试者数目；susp，悬浮液；t1/2，表观终末半衰期；tmax，到达最大浓度的时间；vz/f，针对生物利用度校正的分布容积。atmax值由中值(范围)表示。表6cap：胶囊；form：配制物；susp：悬浮液。剂量比例的统计评定显示在禁食条件下，在15到150mg剂量范围中，化合物1的血浆暴露auc(aucinf)显示剂量比例增加(幂模型指数＝1.0，ci95％在0.8-1.25限值内)，而cmax展现略微低于剂量比例的增加(幂模型指数＝0.88，ci95％在0.8-1.25限值外)(表7)。图3和图4显示auc(图3)和cmax(图4)随剂量的增加，以及其与剂量比例线的一致或偏离。表7因变量截距幂指数ci95％下限ci95％上限cmax(μg/ml)0.09660.8840.7900.978aucinf(μg·h/ml)0.9441.030.9021.15幂模型表示为cmax或auc＝a×剂量b，其中a为截距并且b为幂指数。如果b接近单位1，ci95％落入0.8与1.25内，则推断剂量比例。针对50mg剂量水平评定食物影响。与在禁食条件下施用化合物1相比，在进食状态(高脂肪、高热量餐食)下施用化合物1的组显示较慢吸收(tmax从禁食状态下的3-5小时延迟到剂量后8小时)和较低暴露(表5和8)。注意到在进食条件下给药的影响对cmax的影响比对auc更显著(表8和图2)。在进食状态下，cmax为约33％，而auc随食物减少大致13％。表8药效学在禁食条件下以15、50、100和150mg施用单次口服剂量的化合物1后，当相比于安慰剂组时，在50mg或更高给药下平均sua水平显示剂量依赖性降低(表9和图5)。sua的降低似乎在100mg或更低下到达平稳阶段。在50mg或更高剂量下，在剂量后6小时观察到sua降低作用的开始，并且在剂量后24-36小时到达最低点。剂量后至多72小时sua保持低于基线水平，表明持续sua降低作用和相比于化合物1的pk半衰期显著更长的pd效果。在禁食条件下，与合并的安慰剂组的大致0.2％提高相比，施用15、50、100和150mg化合物1在剂量后24小时分别产生sua水平大致-6％、-42％、-59％和-59％的平均降低(表10和图6)。剂量后24小时sua水平的降低部分归因于化合物1代谢物6-oh化合物1的形成。表9表10尽管cmax由于进食状态而降低，但在具有或不具有食物的情况下施用化合物1(50mg)时，施用剂量后的120小时内，未观察到sua降低的差异(图7)。实例7：化合物1(多次递增剂量)的1期临床试验在1期随机分入双盲安慰剂对照研究中测试化合物1，进行所述研究以评估多次剂量的化合物1在健康成年男性中的安全性、耐受性、药代动力学(pk)和药效学(pd)。总共24名受试者在禁食状态下接受多次剂量的化合物1(25到75mg)。另外6名受试者接受安慰剂。药代动力学在每天一次25、50或75mg剂量下的化合物1持续10天之后，观察到轻度到中度积累。cmax的积累为大致1.3到1.4倍，并且auc0-24的积累为1.4到1.5倍(表11和图8)。表11缩写：auc0-24，0到24小时浓度-时间曲线下面积；cmax，最大浓度；n，受试者的数目；rac：积累率；tmax，到达最大浓度的时间atmax值由中值(范围)表示。药效学在禁食条件下以25、50或75mg口服胶囊施用每天一次剂量的化合物1持续10天后，当相比于安慰剂组时，平均sua水平显示剂量依赖性降低(图9)。在第10天，化合物1在25mg剂量情况下显著降低sua浓度至多44％(低谷处41％)、在50mg情况下降低至多67％(低谷处58％)并且在75mg剂量情况下降低至多69％(低谷处65％)，持续10天(图10)。相比之下，在安慰剂组中在第10天剂量前仅观察到7.2％降低。大致5天后实现稳态sua降低效果。当前第1页12