用于制备透析溶液的组合物和浓缩物、相应的透析溶液和包含容器的组合的制作方法

1.本发明涉及一种用于制备透析溶液的组合物、一种相应的透析溶液、一种相应的浓缩物、一种容器和组合物的组合、一种容器和透析溶液的组合以及一种容器和浓缩物的组合。


背景技术：

2.为了治疗患有肾功能不全的患者，透析过程被执行以治疗患有肾功能不全的患者。这是在腹膜中或通过体外透析或血液的过滤进行的。这两种方法的共同点是透析流体或透析溶液接纳代谢的降解产物。这些透析溶液通常包含碳酸氢盐作为缓冲剂、用于调节透析溶液ph的有机或无机酸、如碱金属和碱土金属的电解质以及可选的作为渗透剂的葡萄糖。
3.对于透析溶液存在一些已知的基本要求，例如足够的稳定性，并且已经提供了各种透析溶液来执行透析过程。然而，已知的透析溶液不能满足一些特定的要求，特别是对于不同的患者。因此，需要不断开发更合适的透析溶液。


技术实现要素：

4.因此，本发明的根本目的是进一步开发透析溶液并提供相应的产品。
5.根据本发明的第一方面，提供了一种用于制备透析溶液的组合物，其至少包含第一物质和第二物质，其中，第一物质包含或可产生磷酸盐，第二物质包含或可以产生基于甘氨酸的缩氨酸。
6.根据本发明的一个可选实施例，所述磷酸盐包括磷酸、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸肌醇、双膦酸盐、磷酸二氢钠、焦磷酸、磷酸酯和正磷酸中的至少一种；和/或所述缩氨酸包含甘氨酰甘氨酸、甘氨酰甘氨酰甘氨酸、二甘氨酸、三甘氨酸、四甘氨酸、五甘氨酸和六甘氨酸中的至少一种。
7.根据本发明的一个可选实施例，磷酸肌醇包含1
‑
6个磷酸基团；和/或双膦酸盐选自依替膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、氯膦酸、伊班膦酸、它们的盐或任何组合。
8.根据本发明的一个可选实施例，磷酸肌醇是肌醇六磷酸酯，优选是肌
‑
肌醇六磷酸酯(myo
‑
inositol hexaphosphate)。
9.根据本发明的一个可选实施例，第一物质还包括柠檬酸盐；和/或所述组合物还包含碳酸氢盐、葡萄糖、电解质和渗透压配方。
10.根据本发明的一个可选实施例，碳酸氢盐至少部分地被乳酸盐替代。
11.根据本发明的一个可选实施例，所述组合物以固体状态提供，优选以粉末、颗粒和/或结晶形式提供。
12.根据本发明的第二方面，提供了一种透析溶液，其包含本发明的第一方面中所述
的组合物或由本发明的第一方面中所述的组合物产生的透析溶液成分。
13.根据本发明的第三方面，提供了一种用于制备透析溶液的浓缩物，其中，所述浓缩物被允许容纳在一个容器中并且仅通过用水溶解或稀释步骤可以产生本发明的第二方面中所述的透析溶液
14.根据本发明的一个可选实施例，浓缩物是固体浓缩物，其至少包含在容器中彼此分离的第一固体和与第一固体不相容的第二固体。
15.根据本发明的一个可选实施例，第一固体包括碳酸氢盐，第二固体包括碱土金属。
16.根据本发明的一个可选实施例，固体浓缩物还包含与第一固体和第二固体均相容的第三固体，并且第一固体、第二固体和第三固体容纳在容器中而使得第一固体和第二固体通过第三固体彼此分离。
17.根据本发明的一个可选实施例，第一固体、第二固体和第三固体呈颗粒形式，并且第一固体和第二固体通过第三固体层彼此分离。
18.根据本发明的一个可选实施例，第一固体、第二固体和第三固体通过在特别是被配置为柔性袋的容器中施加真空而固定就位。
19.根据本发明的一个可选实施例，第三固体是氯化钠。
20.根据本发明的第四方面，提供了一种容器与本发明的第一方面中所述的组合物的组合，其中，所述容器包含所述组合物。
21.根据本发明的第五方面，提供了一种容器与本发明的第二方面中所述的透析溶液的组合，其中，所述容器包含所述透析溶液。
22.根据本发明的第六方面，提供了一种容器与本发明的第三方面中所述的浓缩物的组合，其中，所述容器包含所述浓缩物。
具体实施方式
23.下文，将更详细地描述本发明的一些示例性实施例以更好地理解本发明的基本概念。
24.透析溶液通常包含缓冲剂、ph调节剂、电解质和可选的渗透剂、例如生理有效浓度的葡萄糖。本发明不旨在限制或具体指定一些可能的已知成分及其浓度，只要透析溶液最终能够用于治疗患者即可。例如，透析溶液可包含钠、钾、钙、镁、氯化物和透析溶液中通常使用的任何其它合适的成分中的一种或多种。本发明框架内元素的命名涉及它们的离子。
25.根据本发明的第一方面，提供了一种用于制备透析溶液的组合物，其中，所述组合物至少包含第一物质和第二物质，第一物质包含或可产生磷酸盐，第二物质包含或可以产生基于甘氨酸的缩氨酸。
26.作为常规的透析溶液，透析溶液通常使用碳酸氢盐作为缓冲剂，并且通常包含电解质、钙和生理有效浓度的葡萄糖。在一些情况下，透析溶液还包含镁。然而，钙离子和镁离子都可以与碳酸氢盐离子反应，随着时间的推移，这种反应会形成不溶性细颗粒或碳酸盐沉淀物，特别是在ph值升高的情况下，这会导致透析治疗中出现相当多的并发症，因此是非常不利的。
27.然而，根据本发明，已经发现，由于磷酸盐的存在，即使在7.5或更高的高ph值下经过长的时间后，也可以防止不溶性碳酸盐的形成，即使是碳酸氢盐离子与钙、镁离子共存于
透析溶液中也是如此。这些技术效果完全出乎意料，特别是在磷酸盐离子还可能与钙和/或镁离子反应形成不溶性细颗粒或沉淀物、如碳酸氢盐离子的这种情况下。因此，在透析溶液中加入磷酸盐可以获得更稳定的溶液，从而可以确保透析溶液在产品的整个生命周期内、甚至在24个月或更长时间内的安全应用。此外，磷酸盐的加入还获得在透析机上使用透析溶液的安全性。
28.在这一点上应该指出，术语“透析溶液”包括可以在透析范围内使用的任何期望的溶液。由它也应理解浓缩物，例如其在用于透析之前必须进一步稀释或溶解，从而可形成可以在透析范围内这样使用的即用型溶液。
29.当然，本发明不旨在限制使用任何其它合适的成分来稳定透析溶液。例如，可以使用柠檬酸或柠檬酸根离子作为ph调节剂，借此将ph调节至ph 7.0
‑
7.8，以防止形成不溶性细颗粒或沉淀物，从而提供稳定的透析溶液。在磷酸盐的情况下，柠檬酸盐(例如1mmol/l)具有更显著的稳定作用。
30.进一步指出的是，术语“磷酸盐”包括磷酸根阴离子本身以及含有该离子的化合物，例如磷酸的盐或酯。
31.根据本发明的一个示例性实施例，组合物具有一定量的磷酸盐，使得由该组合物制备的透析溶液包含的磷酸盐浓度在至多0.4mmol/l的范围内、优选在至多0.375mmol/l的范围内、或在至多0.25mmol/l的范围内，并且特别优选在至多0.2mmol/l的范围内。
32.根据本发明的一个优选实施例，透析溶液包含在0.05mmol/l至0.25mmol/l、特别是至多0.20mmol/l范围内的磷酸盐。透析溶液中磷酸盐浓度的下限优选为0.05mmol/l。
33.由上可知，即使在低浓度的磷酸盐的情况下，也能达到相应的技术效果。在这种情况下，由于磷酸盐浓度低于生理浓度值，不影响透析溶液的药效。
34.如上所述，根据本发明，组合物还包含第二物质，第二物质包含或可以产生基于甘氨酸的缩氨酸。磷酸盐与缩氨酸可实现协同效应，从而可获得更稳定、更有效的透析溶液。
35.根据本发明的一个示例性实施例，透析溶液包含5
‑
100mmol/l的缩氨酸。
36.由于接近生理ph值(7.35
±
0.005)的ph值赋予透析溶液缓冲能力，这种缩氨酸赋予透析溶液很大的稳定性。
37.此外，所述缩氨酸已被证明起渗透剂的作用，因此其在透析溶液中的含量与葡萄糖等渗透剂的含量成反比。
38.此外，已经显示出，碳酸氢盐浓度的轻微降低(例如至30mmol/l)和/或缩氨酸浓度的可能增加有助于改善透析溶液的稳定性，并且特别适用于预防连续非卧床腹膜透析中可能发生的碱中毒。
39.还发现，由于缩氨酸的加入，透析溶液的ph值可以基本保持不变，并且钙、镁和碳酸氢盐离子的含量在储存期间基本不变。
40.此外，特别是以更高浓度(例如50mmol/l)加入缩氨酸可以显著增加超滤，从而在连续非卧床腹膜透析的情况下，每24小时一次透析(而不是四小时一次)就足够了。
41.此外，缩氨酸对降解过程具有很强的抵抗力，其分解温度在270℃以上，这非常有利于热灭菌。
42.进一步发现，由于缩氨酸的强大缓冲能力，含有缩氨酸的透析溶液通常具有稳定的ph值，且含有缩氨酸的透析溶液通过保持较高的渗透梯度和通过增加腹腔内的卵磷脂浓
度阻止淋巴吸收可增强腹膜净超滤。此外，含有缩氨酸的透析溶液具有稳定的ph、例如7.35
‑
7.40，使得从透析溶液的缩氨酸吸收比葡萄糖慢。
43.表1示出了直接临床使用的透析溶液的可能组成的一个示例性实施例：
44.表1
[0045][0046]
表2示出了透析溶液的可能组成的另一个示例性实施例：
[0047]
表2
[0048][0049]
缩氨酸可以保持透析溶液的ph值，并且磷酸盐可以防止不溶性碳酸盐的形成，即使ph值增加到在现有透析溶液中会出现不溶性碳酸盐的值，因此磷酸盐和缩氨酸彼此协作以实现特别稳定的透析溶液。此外，缩氨酸还可以显著增加超滤。这种协同效应可以允许获得同时具有改进的超滤能力的特别稳定的透析溶液。
[0050]
发现包含磷酸盐和缩氨酸的透析溶液(例如根据表2的透析溶液)保存在塑料袋中在室温下稳定超过24个月，特别是其ph值几乎保持不变，并且碳酸氢盐和缩氨酸都不会降解。此外，避免了碳酸钙盐或碳酸镁盐的沉淀。可以理解，ph的稳定性对于保持透析溶液稳定是至关重要的，因为沉淀仅在升高的ph下才发生。
[0051]
为了进一步验证这种协同效应，对需要稀释8
‑
9倍、例如8.8倍以获得透析溶液的浓缩物进行了许多稳定性测试。
[0052]
表3示出了比较示例的测试结果，表4示出了根据本发明的一个示例性实施例的示
例的测试结果。
[0053]
表3
[0054][0055]
表4
[0056][0057]
从表3可以看出，磷酸盐可以增加储存时间、即浓缩物在一定程度上保持澄清的稳定性，储存时间的增加随着磷酸盐浓度的增加而增加。相比之下，甘氨酰甘氨酸不能单独增加储存时间，即使其浓度相对较高、例如425mmol/l。
[0058]
但是从表4可以看出，磷酸盐和甘氨酰甘氨酸的组合可以显著增加储存时间，使得浓缩物在一天(24小时)后仍然保持澄清。因此，这样的结果来自磷酸盐和甘氨酰甘氨酸的协同效应，因为如表3所示甘氨酰甘氨酸并不能单独增加储存时间。而且，甘氨酰甘氨酸的浓度相对较低。在这种情况下，磷酸盐的浓缩物也可以减少。
[0059]
本领域技术人员可以理解，这种协同效应也发生在稀释溶液、即透析溶液中。在浓缩的溶液中稳定性更为关键。
[0060]
根据本发明的一个示例性实施例，磷酸盐可包括磷酸、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸肌醇、双膦酸盐、磷酸二氢钠、焦磷酸盐、磷酸酯和正磷酸盐中的至少一种。
[0061]
根据本发明的一个示例性实施例，缩氨酸可包含甘氨酰甘氨酸(如表1中所列)、甘氨酰甘氨酰甘氨酸、二甘氨酸、三甘氨酸、四甘氨酸、五甘氨酸和六甘氨酸中的至少一种。
[0062]
优选地，磷酸肌醇含有1
‑
6个磷酸基团。双膦酸盐可以选自依替膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、氯膦酸、伊班膦酸、它们的盐或任何组合。
[0063]
根据本发明的一个示例性实施例，磷酸肌醇是肌醇六磷酸酯，优选是肌
‑
肌醇六磷酸酯。
[0064]
为了进一步稳定透析溶液，碳酸氢盐至少部分地被乳酸盐替代(如从表1可见)，其作为另一种生理缓冲剂，不会与碱土金属形成沉淀。
[0065]
根据本发明的一个示例性实施例，组合物可以以液体状态提供。然而，组合物优选以固体状态提供，特别是以粉末、颗粒和/或结晶形式提供。固体组合物可用于现场制备透析溶液，并且具有包装体积小、重量轻的优点。
[0066]
根据本发明的第二方面，提供了一种透析溶液，其包含本发明的第一方面中所述
的组合物或由本发明的第一方面中所述的组合物产生的透析溶液成分。
[0067]
根据本发明的第三方面，提供了一种用于制备透析溶液的浓缩物，其中，浓缩物被允许容纳在一个容器中并且仅通过用水溶解或稀释步骤可以产生本发明的第二方面中所述的透析溶液。在这种情况下，浓缩物在一个隔室中包含除水之外的所有成分，且具有足够的稳定性，并且由浓缩物制备的透析溶液也具有足够的稳定性。
[0068]
根据本发明的一个示例性实施例，浓缩物是固体浓缩物，至少包括在容器中彼此分离的第一固体和与第一固体不相容的第二固体。本文的相容定义为不会导致它们的化学和/或物理性质发生任何相互变化，而不相容或不能相容则相反。
[0069]
根据本发明的一个示例性实施例，第一固体包括碳酸氢盐，第二固体包括碱土金属。
[0070]
根据本发明的一个示例性实施例，固体浓缩物还包括与第一固体和第二固体均相容的第三固体，并且第一固体、第二固体和第三固体容纳在容器中，使得第一固体和第二固体通过第三固体彼此分离。
[0071]
根据本发明的一个示例性实施例，第一固体、第二固体和第三固体呈颗粒形式，并且第一固体和第二固体通过第三固体层彼此分离。
[0072]
根据本发明的一个示例性实施例，第一固体、第二固体和第三固体通过在特别是被配置为柔性袋的容器中施加真空而固定就位。在这种情况下，第一固体、第二固体和第三固体可以被容器挤压。
[0073]
根据本发明的一个示例性实施例，第三固体是氯化钠。
[0074]
根据本发明的第四方面，提供了一种容器与本发明的第一方面中所述的组合物的组合，其中，所述容器包含所述组合物。
[0075]
根据本发明的第五方面，提供了一种容器与本发明的第二方面中所述的透析溶液的组合，其中，所述容器包含所述透析溶液。
[0076]
根据本发明的第六方面，提供了一种容器与本发明的第三方面中所述的浓缩物的组合，其中，所述容器包含所述浓缩物。
[0077]
虽然已经描述了某些实施例，但是这些实施例仅通过示例的方式呈现，并且不旨在限制本发明的范围。所附权利要求及其等同物旨在涵盖落入本发明的范围和精神内的所有修改、替换和变化。