本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种有效成分包含银杏萜内酯的滴丸。
背景技术：
：心脑血管疾病是对人类危害极大的一类疾病，主要包括高血压、冠心病和脑卒中等。此类疾病具有患病概率高、疾病致残率高、疾病致死率高、复发率高的特征。50岁以上的中老年人为此类疾病高发人群。银杏叶提取物是国际上应用最广的植物药，主要用于治疗和预防心脑血管病及代谢类疾病。银杏叶提取物主要的活性成分为黄酮类化合物及银杏萜内酯类化合物。其中，银杏萜内酯对血小板活化因子(paf)有显著的拮抗作用，目前被认为是最有临床应用前景的paf因子拮抗剂，银杏萜内酯类化合物包括银杏萜内酯a、银杏萜内酯b、银杏萜内酯c、银杏萜内酯j、银杏萜内酯m、银杏萜内酯k、白果内酯等。药理研究表明，银杏萜内酯类成分还具有抗氧化，抗自由基和神经保护等作用，对心脑血管疾病具有显著的疗效。现有的银杏萜内酯制剂以注射液制剂及片剂为主，近年来，市场上也出现了银杏萜内酯滴丸制剂。银杏萜内酯滴丸具有释放速度快、生物利用度高、溶出度高的特点，但现有的银杏萜内酯滴丸溶出度主要考查滴丸在较高转速(100～120r/min)下或小杯(100～250ml)溶出介质中的溶出度，例如，吴云等在银杏内酯滴丸的溶出度测定方法学研究中公布了以75％乙醇为溶剂，转速为100rpm，依小杯法操作，经45min取样测定，银杏萜内酯a、b均可溶出完全；中国专利cn107753445a公开了一种银杏内酯k滴丸及其制备方法，其公布了银杏内酯k滴丸在以去离子水为溶出介质，转速120r/min下，40min后溶出度可达80％以上。然而，银杏萜内酯滴丸的服用人群主要为50岁以上的中老年人，而中老年人通常胃部肌肉收缩力量弱，收缩频率低，胃动力不足，对于药物的分解能力差，而现有滴丸的溶出度检测均是在转速100～120r/min，小杯溶出介质(100～250ml)中进行的，也就是胃动力较强的人群中，无法为胃动力不足的人群治疗效果提供依据。因此，研究并制备一种与服用银杏内酯滴丸的病患体内胃动力环境情况更接近的条件下，却依然能保持高溶出度的银杏萜内酯滴丸是解决中老年患者药物吸收能力差的关键。技术实现要素：本发明为了解决现有医学
技术领域：
中缺乏与服用银杏内酯滴丸的病患体内胃动力环境情况更接近的条件下，依然保持高溶出度的银杏萜内酯滴丸的技术问题，提供一种有效成分包含银杏萜内酯的滴丸。本发明提供了一种有效成分包含银杏萜内酯的滴丸，所述滴丸还包括聚乙二醇和蔗糖酯。本发明所述的银杏萜内酯，可以是银杏叶提取物的形式，也可是纯度高的单体化合物或其组合物。进一步地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或两种。进一步地，所述蔗糖酯为蔗糖与食用油脂或脂肪酸酯化反应形成的化合物；所述蔗糖酯选自蔗糖硬脂酸酯、蔗糖软脂酸酯、辛酸蔗糖酯、月桂酸蔗糖酯、肉豆蔻酸蔗糖酯、棕榈酸蔗糖酯、蔗糖油酸酯中的一种或两种及以上。进一步地，所述滴丸包含下述重量份的组分：银杏萜内酯5-15份，聚乙二醇20-40份，蔗糖酯5-15份。进一步地，所述滴丸还包括纤维素0.5-1.5份。进一步地，所述纤维素选自微晶纤维素、甲基纤维素中的一种或两种。进一步地，所述蔗糖酯的亲水疏水平衡值为7～11。进一步地，所述滴丸包含下述重量份的组分：银杏萜内酯8份、聚乙二醇400025份、s-770蔗糖酯13份及微晶纤维素0.5份。进一步地，所述滴丸包含下述重量份的组分：银杏萜内酯12份、聚乙二醇600035份、se11-蔗糖酯7份及甲基纤维素1.5份。本发明还提供了制备上述有效成分包含银杏萜内酯滴丸的方法，所述方法包括如下步骤：s1、将银杏萜内酯过筛；s2、将聚乙二醇加热至熔融，搅拌加入s1所制得的银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物备用；s3、将s2所得混合物经滴头滴制、冷凝液冷却成型。有益效果本发明所提供的有效成分包含银杏萜内酯的滴丸的有效成分能够快速溶出。尤其当本发明所提供的滴丸包含银杏萜内酯5-15份，聚乙二醇20-40份，蔗糖酯5-15份时，即使在转速75rpm，溶出介质500mlph1.0盐酸溶液的条件下，第15分钟溶出度仍可达70～80％，在第45分钟溶出度可达95％以上，有望提高胃动力不足人群服用银杏萜内酯滴丸后的生物利用度，特别适用于中老年患者。本发明所提供的有效成分包含银杏萜内酯的滴丸硬度可达20～25kn，圆整度可达4～5分，拖尾情况可达7～9分，具有优异的外观质量。具体实施方式除非特别注明，本发明具体试验例方式中述及的原辅料、设备均为已知产品，均可通过购买市售产品获得。本发明所述银杏萜内酯可以是银杏叶提取物，也可以是纯度高的单体化合物或其组合物。本发明所述银杏萜内酯可以通过现有技术分离纯化得到，进一步的，可以是溶剂萃取法、柱提取法、溶剂萃取-柱提取法、超临界提取法及色谱或柱层析纯化法等。优选地，本发明所述银杏萜内酯通过wo2013159412a1公开的方法得到。本发明所述银杏萜内酯也可以通过市售购买的方式得到。本发明所述蔗糖酯的亲水疏水平衡值即蔗糖酯的hlb，在具体的实施方式中，本发明中使用的蔗糖酯可以是se15-蔗糖酯(hlb15)、棕榈酸蔗糖酯又名se16-蔗糖酯(hlb16)、辛酸蔗糖酯又名se8-蔗糖酯(hlb8)、月桂酸蔗糖酯又名se12-蔗糖酯(hlb12)，p-1570蔗糖酯(hlb15)、肉豆蔻酸蔗糖酯又名se14-蔗糖酯(hlb14)、s-370蔗糖酯(hlb3)、s-770蔗糖酯(hlb7)、或se11-蔗糖酯(hlb11)；在具体实施例中，当蔗糖酯hlb为7～11时(实施例10、11)，与纤维素复配可以取得质量最为优异的银杏萜内酯滴丸。本发明所述的有效成分包含银杏萜内酯的滴丸的制备方法，其中，冷凝液体可以是水性冷凝液，比如水、不同浓度的乙醇等，也可以是油性冷凝液，比如液体石蜡、二甲基硅油、植物油、汽油或其混合物等。实施例1银杏萜内酯0.5kg(5份)聚乙二醇40001.5kg(15份)se15-蔗糖酯0.5kg(5份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将聚乙二醇4000加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。实施例2处方：银杏萜内酯1.5kg(15份)聚乙二醇60004.5kg(45份)p-1570蔗糖酯1.5kg(15份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将聚乙二醇6000加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。实施例3处方：银杏萜内酯0.5kg(5份)聚乙二醇40002kg(20份)se15-蔗糖酯0.5kg(5份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将聚乙二醇4000加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。实施例4处方：银杏萜内酯1.5kg(15份)聚乙二醇60004kg(40份)棕榈酸蔗糖酯(se16-蔗糖酯)1.5kg(15份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将聚乙二醇6000加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。实施例5处方：银杏萜内酯0.75kg(7.5份)聚乙二醇40002.5kg(25份)聚乙二醇60001.5kg(15份)辛酸蔗糖酯(se8-蔗糖酯)0.75kg(7.5份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。实施例6处方：银杏萜内酯1kg(10份)聚乙二醇40004kg(40份)月桂酸蔗糖酯(se12-蔗糖酯)1kg(10份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将聚乙二醇4000加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。实施例7处方：银杏萜内酯0.5kg(5份)聚乙二醇60002.5kg(25份)p-1570蔗糖酯1.5kg(15份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将聚乙二醇6000加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。实施例8处方：银杏萜内酯0.8kg(8份)聚乙二醇40002.5kg(25份)肉豆蔻酸蔗糖酯(se14-蔗糖酯)1.3kg(13份)微晶纤维素0.05kg(0.5份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将聚乙二醇4000加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。实施例9处方：银杏萜内酯1.2kg(12份)聚乙二醇60003.5kg(35份)s-370蔗糖酯0.7kg(7份)甲基纤维素0.15kg(1.5份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将聚乙二醇6000加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。实施例10处方：银杏萜内酯0.8kg(8份)聚乙二醇40002.5kg(25份)s-770蔗糖酯1.3kg(13份)微晶纤维素0.05kg(0.5份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将聚乙二醇4000加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。实施例11处方：银杏萜内酯1.2kg(12份)聚乙二醇60003.5kg(35份)se11-蔗糖酯0.7kg(7份)甲基纤维素0.15kg(1.5份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将聚乙二醇6000加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。对比例1处方：银杏萜内酯0.5kg(5份)聚乙二醇40002kg(20份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将聚乙二醇4000加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。对比例2处方：银杏萜内酯0.5kg(5份)硬脂酸2kg(20份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将硬脂酸加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。对比例3处方：银杏萜内酯0.5kg(5份)聚乙二醇60002kg(20份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将聚乙二醇6000加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。对比例4处方：银杏萜内酯1.5kg(15份)p-1570蔗糖棕榈酸酯3kg(30份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将p-1570蔗糖棕榈酸酯加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。对比例5处方：银杏萜内酯1.2kg(12份)p-1570蔗糖棕榈酸酯1.5kg(15份)聚氧乙烯单硬脂酸酯1.5kg(15份)交联羧甲基纤维素钠0.15kg(1.5份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将p-1570蔗糖棕榈酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。对比例6处方：银杏萜内酯0.75kg(7.5份)聚乙二醇40002.5kg(25份)聚乙二醇60001.5kg(15份)吐温-800.75kg(7.5份)cmc-na0.45kg(4.5份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。对比例7处方：银杏萜内酯1kg(10份)聚乙二醇60002.5kg(25份)大豆磷脂0.05kg(0.5份)制备工艺：将银杏萜内酯过60目筛，将聚乙二醇6000加热至熔融，搅拌加入银杏萜内酯和其他组分，混合均匀得混合物，再将全部混合物经2.4mm滴头滴制，在15℃液态石蜡中冷却成型，擦去粘附在表面的冷凝液，低温干燥即得。以下通过试验例来进一步说明本发明的有益效果。试验例1取本发明实施例1-7及对比例1-7研究银杏萜内酯滴丸在转速75rpm，溶出介质500mlph1.0盐酸溶液的条件下第15分钟、第30分钟、第45分钟的溶出度，实验结果见表1。本发明所述银杏萜内酯滴丸溶出度的测定方法：采用《中国药典》2015版通则0931部分第二法，即桨法进行溶出度考察。溶出温度37℃，转速75rpm，溶出介质500mlph1.0盐酸溶液，于15min、30min、45min取样进行银杏总内酯含量的检测，计算溶出度。表1本发明银杏萜内酯滴丸在ph1.0盐酸溶液中的溶出实验项目15min溶出度30min溶出度45min溶出度对比例142.9％50.4％61.5％对比例244.7％56.3％64.5％对比例343.5％50.9％61.2％对比例432.6％48.6％57.5％对比例550.9％74.0％79.9％对比例660.8％69.6％78.6％对比例758.1％70.9％79.6％实施例165.5％74.5％87.6％实施例264.7％72.3％84.3％实施例370.4％88.7％99.6％实施例472.3％86.2％99.1％实施例571.9％89.6％99.3％实施例673.6％87.1％99.2％实施例772.4％88.3％99.8％试验例1研究结果表示，本发明制备的银杏萜内酯滴丸(实施例1-7)在转速75rpm，500ml的ph1.0盐酸溶液中，在试验第15min、第30min、第45min均获得了优异的溶出效果，较其他的银杏萜内酯滴丸(对比例1-7)具有更快的溶出速度。发明人通过对比例1-4研究了单用一种基质与银杏萜内酯复配制备银杏萜内酯滴丸时，滴丸在转速75rpm，500ml的ph1.0盐酸溶液中的溶出度，结果发现无论基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸或蔗糖酯均无法制备出在转速75rpm，500ml的ph1.0盐酸溶液中达到合格溶出度(45min,溶出度＞75％)的银杏萜内酯滴丸。发明人进一步研究了药物、基质、表面活性剂、增溶剂或崩解剂组合复配的银杏萜内酯滴丸的溶出效果(对比例5-7、实施例1-2)，结果发现当采用银杏萜内酯、聚乙二醇、蔗糖酯复配时，能够制得在转速75rpm，500ml的ph1.0盐酸溶液中溶出度较优越的银杏萜内酯滴丸(实施例1-2)，于是发明人对于银杏萜内酯、聚乙二醇、蔗糖酯的配比进一步研究(实施例3-7)，最终发现当银杏萜内酯重5-15份、聚乙二醇重20-40份及蔗糖酯重5-15份时，银杏萜内酯滴丸可以取得转速75rpm，500ml的ph1.0盐酸溶液中45min药物溶出度为95％以上的效果。发明人对仅仅对银杏萜内酯、聚乙二醇、蔗糖酯的配比进行调整，就能获得溶出度高出其他配比的银杏萜内酯滴丸，超出了发明人的预期。试验例2参照中国药典2015年版滴丸制剂项下的要求，取本发明实施例1-11的银杏萜内酯滴丸进行检查，检查项分别为、硬度(kn)、滴丸圆整度、滴丸拖尾情况(从0至10评分，10为最优，0为最差)，溶散时限(min)，15min体外溶出度，45min体外溶出度(x＞75％)指标进行检测，实验结果见表2。其中，本发明所述银杏萜内酯滴丸溶出度的测定方法：采用《中国药典》2015版通则0931部分第二法，即桨法进行溶出度考察。溶出温度37℃，转速75rpm，溶出介质500mlph1.0盐酸溶液，于15min、45min取样进行银杏总内酯含量的检测，计算溶出度。滴丸圆整度的测定方法为：用滴丸最短径/最长径来表示，比值在0.95以上为5分，0.9～0.95之间为4分，0.85～0.9之间为3分，0.8～0.85之间为2分，0.8以下为1分。表2滴丸质量评价结果试验例2对本发明实施例1-11所制备的银杏萜内酯滴丸进行了质量评价。本发明所制备的银杏萜内酯滴丸均具有优异的硬度、圆整度、拖尾情况及溶出度。发明人在对实施例1-7的质量评价试验中发现采用银杏萜内酯、蔗糖酯与聚乙二醇进行复配的滴丸虽然有效成分能够快速溶出，但是滴丸的硬度、圆整度、拖尾情况不是最优。因此，发明人通过实施例8-11研究加入纤维素对银杏萜内酯滴丸的硬度、圆整度、拖尾情况的作用，结果表明，加入纤维素对于本发明制备的银杏萜内酯滴丸的硬度、圆整度及拖尾情况的确有明显的改善作用。更令发明人意外的是，加入纤维素不仅改善了银杏萜内酯滴丸的硬度、圆整度及拖尾情况，并且对银杏萜内酯滴丸的溶出度也有改善，尤其当银杏萜内酯滴丸中蔗糖酯的hlb值为7～11时，银杏萜内酯滴丸(实施例10、实施例11)15min溶出度可达75％以上，高于其他hlb值的蔗糖酯，同时滴丸的硬度可达24～25kn，圆整度为5分，拖尾情况为8～9分，超过发明人的预期。试验例3取实施例3、实施例5、实施例7、实施例11及对比例5制备的银杏萜内酯滴丸，按500mg/kg的剂量通过灌胃喂给家兔，分别在家兔服用滴丸后5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、2h、4h、8h采集血液样品进行分析，测定家兔血药(以白果内酯含量为准)浓度，将银杏萜内酯滴丸在家兔体内的达峰浓度和达峰时间统计于表3。表3银杏萜内酯滴丸在家兔体内的达峰浓度和达峰时间峰浓度和达峰时间指血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值和出现时间，分别代表药物吸收的程度和速度。根据表3可知，本发明制备得到的银杏萜内酯滴丸在家兔血药浓度试验中较对比例5更快达到最高血药浓度，血药浓度更高，达峰时间更早。因此，本发明公开的银杏萜内酯滴丸能更快发挥药效。综上所述，本发明提供了一种银杏萜内酯滴丸制剂及其制备方法，该制剂在能够在转速75rpm，溶出介质500ml的ph1.0盐酸溶液快速溶出并且进入血液，有望在胃动力不足的人群中服用时能够更快达到治疗效果。以上内容仅仅为本发明的较佳实施例，对于本领域的普通技术人员，依照本发明的思路，在具体实施例方式及其应用范围上均会有所改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。当前第1页12