速放医药组合物的制作方法

[0001]
本发明系有关一种医药组合物，特别是改善高温高湿环境下的储存安定性的血管紧张素-ii-受体拮抗剂及钙离子管道阻断剂的速放医药组合物。


背景技术：

[0002]
血管紧张素ii型受体拮抗剂(angiotensin ii receptor antagonist)亦称为血管紧张素受体阻断剂(angiotensin receptor blocker，arb)，是一类治疗高血压及其他医学病征的药物，其商品名之一为替米沙坦(telmisartan)，且其化学名称为4
’-
[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-联苯基-2-羧酸。欧洲专利公告号第ep 0502314b1号揭示，替米沙坦的溶解度不佳，尤其在ph 1至7间的胃与肠道生理的ph范围水性系统的溶解度较差。上揭专利在此一并列为参考文献。
[0003]
钙离子管道阻断剂(calcium channel blocker，ccb)亦称为钙离子拮抗剂(calcium antagonist)或钙离子阻断剂(calcium blocker)，是一类高血压、心绞痛(胸疼痛或由减少血液供应至心脏肌肉引起的不舒服)及某些心律不整的药物，可降低心脏跳动强度及放松血管，其商品名之一为安脉狄平(amlodipine)，且其化学名称为3-乙基-5-甲基-2-(2-胺基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸，如欧洲专利公告号第ep 0089167b1号所揭示，在此一并列为参考文献。
[0004]
大体上，单纯第一期高血压的病患，大多数使用单一药物治疗。然而，单纯第二期以上高血压的病患，利用单一药剂治疗不易维持其目标血压，经常须并用两种药物才能有效治疗，故公知产品提出结合替米沙坦与安脉狄平的双主成份的口服复方组合物，其优点在于双主成份使用不同药理机制治疗，增效作用较佳；慢性病患的血压恒定效果较佳；降低单一成分的剂量，进而减少副作用；可减少服药次数，从而提升病人服从性等。
[0005]
双主成份的口服复方组合物虽有上述优点，但仍存在以下的技术问题。替米沙坦需结合碱化剂，以提高其生体可用率。然而，安脉狄平若直接接触碱化剂或直接混合碱性赋形剂，其结构易因酯键水解而不稳定甚至降低有效含量。以双主成份的口服复方组合物的单层锭剂的剂型为例，上述主成分的性质导致单层锭剂的储存安定性不佳。因此，一般会采双层锭剂的结构，其系将双主成份分设于不同层，以克服单层锭剂的储存安定性不足的问题。但仅采取双层锭剂的结构，此等锭剂的储存安定性仍不佳，会有易吸潮的问题。
[0006]
采用双层锭剂来减低双主成份在一起安定性不足的问题，但上述双层锭剂的制程需要另购置双层锭剂专用的打锭设备，会增加设备成本。其次，为配合双层打锭的制程，必须兼顾双主成分各自的粉体流动性，分别进行造粒制程后，再制成双层锭剂，造成制程时间较长且步骤较多。
[0007]
近来，针对替米沙坦及安脉狄平的双主成分且固定剂量的复方组合物产品，其需求量大增。然而如前所述，此双主成分的制程技术门槛较高，储存安定性亦不佳，如何结合双主成分又兼顾药理有效性及储存安定性，是目前制药业亟待克服的挑战。
[0008]
有鉴于此，亟需发展一种双主成分的医药组合物，以改善公知产品的药理有效性
及储存安定性皆不佳的问题。


技术实现要素：

[0009]
因此，本发明的一态样是提供一种速放(immediate-release，ir)医药组合物，其包含第一药物材料、第二药物材料、酸性安定剂以及碱化剂，酸性安定剂与碱化剂具有特定范围的重量比，且速放医药组合物为口服速放制剂，借此降低钙离子管道阻断剂提前被水解的风险，进而改善公知产品的药理有效性及储存安定性皆不良的问题。
[0010]
根据本发明的上述态样，提出一种速放医药组合物，其包含第一药物材料、第二药物材料、酸性安定剂以及碱化剂。在一实施例中，第一药物材料可包括替米沙坦，第二药物材料可包括安脉狄平，酸性安定剂包含至少一水可溶酸以及至少一水不可溶酸，基于第一药物材料与第二药物材料之合计量为100重量份，酸性安定剂可例如为至少0.07重量份，酸性安定剂与碱化剂的重量比可例如为0.1：10至10：0.1。
[0011]
在一实施例中，上述至少一水可溶酸选自于由柠檬酸、醋酸、磷酸、硫酸及盐酸所组成的一族群。在其他例子中，上述至少一水不可溶酸选自于由硬脂酸、肉豆蔻酸(myristic acid)、油酸(oleic acid)及棕榈酸(palmitic acid)所组成的一族群。
[0012]
在一实施例中，上述碱化剂可选自于由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、葡甲胺(meglumin)及精胺酸所组成的一族群。
[0013]
在一实施例中，上述速放医药组合物为单层锭。在一例示中，上述第一药物材料、第二药物材料及酸性安定剂可位于同一层。
[0014]
在一实施例中，上述替米沙坦的含量可例如为10毫克至160毫克。
[0015]
在一实施例中，上述安脉狄平的含量可例如为1毫克至20毫克。
[0016]
在一实施例中，上述速放医药组合物为口服速放制剂。
[0017]
应用本发明的速放医药组合物，其酸性安定剂与碱化剂具有特定范围的重量比，不仅降低钙离子管道阻断剂提前被水解的风险，又可改善口服速放制剂于高温高湿的储存环境的储存安定性。
具体实施方式
[0018]
此处参照引用的所有文献，视同通过引用每篇个别文献或专利申请书特定且个别并入参考文献。如果引用文献对一术语的定义或用法，与此处对该术语的定义不一致或相反，则适用此处对该术语的定义，而不适用该引文对该术语的定义。
[0019]
为了解释说明书，将适用以下定义，在适当的情况中，单数名词也包括复数，反之亦然。整个详细说明阐述额外的定义。
[0020]
除非上下文不适当，否则此处所述的「一(a/an)」及「该(the/said)」定义为「一或多」且包括复数型。
[0021]
本发明揭露一种速放(immediate-release，ir)医药组合物，其包含第一药物材料、第二药物材料、酸性安定剂以及碱化剂。
[0022]
在上述实施例中，前述第一药物材料可包括血管紧张素-ii-受体拮抗剂，例如替米沙坦，其含量可例如为10毫克至160毫克。
[0023]
在上述实施例中，前述第二药物材料可包括钙离子管道阻断剂，例如安脉狄平，且
安脉狄平的含量可例如为1毫克至20毫克。在上述实施例中，前述酸性安定剂包含预设重量比的至少一水可溶酸以及至少一水不可溶酸。
[0024]
为了使速放医药组合物的血管紧张素-ii-受体拮抗剂(例如替米沙坦)可被人体顺利吸收并达生体相等性的疗效，替米沙坦一般可并用碱化剂，借由碱化剂产生碱性微环境，促进替米沙坦于体内溶出并被吸收利用。
[0025]
然而，上述碱性微环境存在以下问题。钙离子管道阻断剂(例如安脉狄平)于碱性微环境中容易被水解，甚至降低有效含量。换言之，速放医药组合物若添加过多碱化剂，反而增加安脉狄平与碱化剂接触的机会，提前降低安脉狄平的有效含量，造成双主成份的速放医药组合物无法达到与市售产品相当的生体相等性。
[0026]
为了解决上述问题，本发明的速放医药组合物利用酸性安定剂部分分隔第一药物材料及第二药物材料，一方面可提供血管紧张素-ii-受体拮抗剂(例如替米沙坦)所需的碱性微环境；另一方面，也有效减少钙离子管道阻断剂(例如安脉狄平)与碱化剂接触的机会，进而降低钙离子管道阻断剂被水解的风险。在上述实施例中，适合提供碱性微环境的碱化剂可包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、葡甲胺(meglumin)及精胺酸。
[0027]
关于前述酸性安定剂的「部分分隔」的方式并无特别限制，可例如利用一部分分隔的方式、实质分隔的方式或完全分隔的方式，借由减少第一药物材料及第二药物材料的接触机会，以降低钙离子管道阻断剂被碱化剂被水解的风险，又兼顾第一药物材料及第二药物材料二者被溶出、吸收及利用的比率，使得所得的双主成分的速放医药组合物更符合预设的生体相等性，进而改善速放医药组合物于高温高湿的严苛环境下的储存安定性。
[0028]
在一具体例中，基于第一药物材料与第二药物材料的合计量为100重量份，前述酸性安定剂的含量以至少0.07重量份即可提供稳定的储存安定性，在不影响组合物的酸碱值的前提下，其含量的上限并无特别限制。在此说明的是，倘若酸性安定剂的含量低于0.07重量份，则无法有效降低钙离子管道阻断剂(例如安脉狄平)的水解机会。
[0029]
在上述实施例中，前述酸性安定剂可包含至少一水可溶酸及/或至少一水不可溶酸，其二者的种类及比例不拘，但在一些例子中，前述至少一水可溶酸选自于由柠檬酸、醋酸、磷酸、硫酸及盐酸所组成的一族群，而至少一水不可溶酸选自于由硬脂酸、肉豆蔻酸(myristic acid)、油酸(oleic acid)及棕榈酸(palmitic acid)所组成的一族群。在其他例子中，至少一水可溶酸与至少一水不可溶酸的重量比可例如为0.1：10至10：0.1。
[0030]
在一些具体例中，前述水可溶酸可例如为柠檬酸，而水不可溶酸可例如为硬脂酸。在一些特定例子中，柠檬酸的含量可例如为0.89重量份至23.04重量份，硬脂酸的含量可例如为0.07重量份至34.51重量份。值得一提的是，由水可溶酸并用水不可溶酸所得的速放医药组合物，可进一步减少钙离子管道阻断剂(例如安脉狄平)与碱化剂接触的机会。
[0031]
在其他实施例中，上述酸性安定剂与碱化剂具有特定范围的重量比，例如0.1：10至10：0.1。然而须说明的是，倘若酸性安定剂使用上述以外的其他材料，或者酸性安定剂与碱化剂使用的重量比落于上述范围之外，不仅无法适当地分隔第一药物材料及第二药物材料，也无法提供酸碱值稳定的微环境，更增加钙离子管道阻断剂提前被水解的风险甚至降低其有效含量，由此所得的速放医药组合物，自难以兼具药理有效性及储存安定性。
[0032]
在一实施例中，上述速放医药组合物可例如为口服速放制剂，其具有药理有效性，
以及与市售产品相当的生体相等性。前述所称的口服速放制剂，系指其排除高分子聚合物，且此口服速放制剂经投放后，可立即释放活性物质，但不改变药物释放速率。前述所称的药理有效性，一般包含替米沙坦与安脉狄平被溶出、吸收及利用的比率，降低安脉狄平提前被水解的风险，维持制程稳定性，以及双主成分能达到与市售产品相当的生体相等性。前述所称的生体相等性系指二个药剂相等品或药剂替代品，于适当研究设计下，以相同条件、相同摩尔剂量(molar dose)给与人体时，具有相同的生体可用率。
[0033]
如前所述，公知技术利用双层锭剂的结构，克服单层锭剂的储存安定性不足的问题。此外，本发明的速放医药组合物的另一特征在于上述制得的速放医药组合物可为单层锭剂，不仅兼顾药理有效性及储存安定性，更克服公知单层锭剂的缺点。
[0034]
申言之，在此实施例中，上述第一药物材料、第二药物材料及酸性安定剂皆位于同一层。如此一来，利用现有打锭(即单层锭剂)设备即可制备双主成分的单层锭剂，无需另外配置双层锭剂专用的打锭设备，故可有效节省设备成本。再者，相较于双层锭剂的制程，单层锭剂的制程更简化、设备及人工的时间成本更低，单层锭剂的品质及主成分的含量监控也较容易执行。
[0035]
在其他实施例中，上述速放医药组合物可包括但不限于医药学上可接受的载体及/或赋形剂，由于载体及/或赋形剂的成分及使用量为本发明所属技术领域中具有通常知识者所熟知，故不另赘述。
[0036]
以下利用数个示范实施例说明本发明的应用，然其并非用以限定本发明，本领域普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。
[0037]
实施例1至11及比较例1
[0038]
表1系列出实施例1至11及比较例1的速放医药组合物配方，其中替米沙坦与安脉狄平的重量比为12：1。然而须说明的是，实施例1至11及比较例1的速放医药组合物尚包括其他药学上可接受的载体及/或赋形剂，以制得单层锭剂，在此不另赘述。
[0039]
表1
[0040][0041]
评估储存安定性
[0042]
将实施例1至实施例8的配方制得的单层锭剂置于高密度聚乙烯(high density polyethylene，hdpe)药瓶后，置于50℃/80％相对湿度达1个月。另一种方式则将实施例1至实施例8的配方制得的单层锭剂以双面铝箔(alu-alu)包材包装后，置于40℃/75％相对湿度达6个月。
[0043]
之后，定期检测上述不同包装的单层锭剂的安脉狄平的含量(％)，以评估其于严苛环境下的储存安定性，相关结果如表2所示。
[0044]
表2
[0045][0046]
由表2的结果显示，实施例1～8的单层锭剂以hdpe药瓶包装(实施例1～8)或以双面铝箔包材包装(实施例8)，在高温高湿的严苛环境下放置1个月，其安脉狄平的含量(重量％)皆高于比较例1。实施例1～8的速放医药组合物含有酸性安定剂，其安脉狄平的含量不因碱化剂的存在下而有明显降解，证明实施例1～8的速放医药组合物在高温高湿的严苛环境下的储存安定性确实优于比较例1。
[0047]
评估生体相等性
[0048]
此实施例系实施例8的单层锭剂为例，与市售产品(商品名)比较，借此评估实施例8的单层锭剂的生体相等性。
[0049]
在口服实施例8的单层锭剂前，让33位受试者禁食至少禁食10小时，在服药后仍需禁食4小时，并以随机、单剂量及双向交叉方式采取受试者的血液。每次服药后，依下列时间点(0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、12、24、48、72、120小时)采取血浆样品进行替米沙坦的药物动力学分析。另外，每次服药后，依下列时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、24、48、72、120、168小时)采取血浆样品进行安脉狄平的药物动力学分析，所得的结果列于表3。
[0050]
表3
[0051][0052]
由表3的结果显示，实施例8的单层锭剂并用水可溶酸(2.30重量份的柠檬酸)及水不可溶酸(23.01重量份的硬脂酸)，其药物动力学参数与市售产品的药物动力学参数所得的数据差距经过统计后，二者的几何平均值比与90％信赖区间在统计上不具显着性差异，代表二者具有生体相等性。
[0053]
综言之，本发明虽以特定配方的速放医药组合物、特定的剂型或特定的评估方式作为例示，说明本发明的速放医药组合物，然而本领域普通技术人员可知，本发明并不限于此，在不脱离本发明的精神和范围内，本发明的速放医药组合物亦可使用其他的剂型或其他的评估方式进行。
[0054]
由上述数个实施例证实，本发明的速放医药组合物，其优点在于酸性安定剂与碱化剂具有特定范围的重量比，不仅降低钙离子管道阻断剂提前被水解的风险，又可兼顾速放医药组合物的药理有效性及储存安定性。
[0055]
虽然本发明已以数个实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，在本领域普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰，因此本发明的保护范围当视随附的权利要求所界定者为准。