一种用于消除皮表红肿镇痛的外用制剂的制作方法

本发明涉及一种用于皮肤表面红肿镇痛的外用制剂，尤其涉及一种含有氟比洛芬或其酯的外用制剂，用于治疗由蚊虫叮咬引起的皮肤表面瘙痒、肿胀及疼痛或者牙龈部皮肤表面的肿胀及疼痛。

背景技术：

虫咬性皮炎是由于昆虫叮咬或毒汁毒毛刺激所引起的急性皮肤性疾病，是夏季皮肤科的常见病，以局部皮疹和皮肤瘙痒为主要临床表现。虫咬性皮炎以其高发率和皮肤瘙痒不适，影响人们的日常生活与休息。在传统治疗蚊虫叮咬的药物中，外用涂抹类剂型很多，但在临床使用过程中显效时效短，一般在10-30分钟即失去效用，无法长时间使用。

正如蚊虫叮咬引起的皮肤表面红肿一样，牙龈肿痛目前也是困扰人们日常生活的常见疾病之一。目前，临床上常用的牙痛药物多为口服药，口服药物起效慢，副反应多，已经无法满足患者的需求。

因此，开发一种能够长时间有效治疗蚊虫叮咬引起的皮肤表面红肿或者牙龈肿痛有效药物已经成为亟待解决的临床急需。

技术实现要素：

氟比洛芬是一种类芳基丙酸型非甾体抗炎药，在临床上主要有口服和外用两种剂型。氟比洛芬以片剂、缓释片剂口服给药时，存在着首过效应以及胃肠道障碍为主的不良反应，而且必须有足够的量进入血液循环才能到达作用部位，致使血药浓度过高，容易引起中枢神经系统的毒副反应，头疼、头晕等，而且氟比洛芬半衰期较短，每天需要给药3-4次，需长期服药的患者往往不能耐受。因此外用制剂目前是氟比洛芬的首选剂型。氟比洛芬是一种非选择性环氧合酶抑制剂，主要通过抑制花生四烯酸代谢中环氧化酶的作用，抑制前列腺素的合成，主要用于体内器官炎症的治疗，如关节炎、肩周炎、、肌肉痛等。

发明人在研发过程中意外地发现，氟比洛芬外用制剂能够有效治疗由蚊虫叮咬引起的各种皮表红肿疼痛，同时，对于牙龈皮肤表面的红肿及疼痛也有很好的疗效。

一种用于治疗皮表红肿镇痛的皮肤外用制剂，以制剂总量为基础，该制剂中含有0.05-1%重量份的氟比洛芬或其酯，该制剂能有效治疗或缓解蚊虫叮咬引起的皮肤瘙痒、红肿或者肿胀及疼痛。

一种用于治疗皮表红肿镇痛的皮肤外用制剂，以制剂总量为基础，该制剂中含有0.05-1%重量份的氟比洛芬或其酯，该制剂能有效治疗或缓解牙龈部皮肤表面的红肿或肿胀、及疼痛。

其中所述的外用制剂是乳膏剂、凝胶剂、凝胶贴膏或者贴剂，其中优选凝胶贴膏或者贴剂。

其中所述的外用制剂，氟比洛芬的有效含量优选0.1%-0.8%重量份，进一步优选0.2%-0.6%重量份。

其中所述的外用制剂，其中氟比洛芬在药物制剂组合物中的单位面积的存在量为0.044–0.88mg，优选0.088–0.71mg，进一步优选0.18–0.53mg，在某些实施例中所用的氟比洛芬在药物制剂中单位面积的存在量为0.28±0.02mg或者是0.3±0.02mg，使用氟比洛芬酯时，使用的酯量应该是能够提供所需的氟比洛芬的量。

本发明所述的单位面积含药量指每平方厘米中含有的药物活性成分。

临床随访患者使用情况，使用本发明制剂，5小时内能有效缓解或治疗皮肤表面肿胀或疼痛，进一步在可在4小时内有效缓解或治疗皮肤表面肿胀或疼痛，某些患者可在3小时内缓解或治疗皮肤表面肿胀或疼痛，某些患者可在2.5小时内有效缓解或治疗皮肤表面肿胀或疼痛，最快可在0.5小时内有效缓解或治疗皮肤表面肿胀或疼痛。

本发明的优选剂型是氟比洛芬贴剂或者氟比洛芬凝胶贴膏，其可直接贴于患处，快速起效，且作用时间长，使用方便，同时有效缓解或治疗了蚊虫叮咬引起的皮肤表面红肿、疼痛或者牙龈皮肤表面的红肿或肿胀、疼痛。

附图说明

图1得百安对角叉菜胶所致足肿胀率的影响；

图2得百安对鸡蛋清所致足肿胀率的影响。

具体实施方式

以氟比洛芬凝胶贴膏（商品名：得百安，生产厂家：北京泰德制药股份有限公司）为试验样品，进行大鼠足肿胀试验。

实施例1大鼠角叉菜胶足肿胀药效试验

采用雄性sd大鼠，体重165-200g，将动物随机分成2组，即模型组和得百安组，每组12只。给药前将得百安裁剪为3.5×2cm大小，其中含氟比洛芬2mg。得百安的给药剂量为2mg/只。使用大小鼠足体积测量仪测定大鼠后足的体积。

试验当天首先测量大鼠右后足体积的初始值，然后在大鼠右后足贴敷3.5×2cm（2mg/只）的得百安或空白贴，并用医用胶布固定，贴敷3h。3h后除去贴片，随即在该足底皮下注射0.1ml1%角叉菜胶生理盐水混悬液引起炎症。分别测定给予致炎剂后第2、3、4、5h的右后足体积。模型组贴敷空白贴，其他操作与得百安组相同。按照下述公式计算各时间点的肿胀率及肿胀抑制率，试验结果以平均值±sd表示。

肿胀率（%）={（vh-v0）/v0}×100

v0：给予致炎剂前的足体积；

vh：给予致炎剂后的足体积

肿胀抑制率（%）=（1-st/sc）×100

st：供试品给药组的平均肿胀率（%）；

sc：模型组的平均肿胀率（%）

试验结果如表1以及图1所示。

表1得百安对角叉菜胶所致足肿胀的药效作用

由于需要在致炎后的不同时间点对足体积进行测定，在此期间如果继续保持药物贴敷将无法测量，因此采用了预先贴敷，3h后揭去药物再用角叉菜胶致炎的方式给药，致炎后不再继续贴敷药物。这虽然与临床中的实际用药方式有所不同，但能更好地体现出药物透皮吸收进入局部组织后所产生的炎症抑制作用。

试验结果显示，与模型组相比，预先在大鼠足部贴敷得百安对角叉菜胶所致足肿胀有显著的抑制作用，这种作用在致炎后3h内尤为明显。随着时间的延长，各给药组对足肿胀的抑制率逐渐下降，推测是由于局部组织内贮存的药物逐渐代谢或扩散，从而使足内药物浓度下降所致。

角叉菜胶所致大鼠足肿胀模型属于急性炎症模型，角叉菜胶为中效致炎剂，应用最广，其优点为肿胀模型可靠，差异性小，具有高度的重现性。鸡蛋清在注入后约30min可达高峰，属于短效致炎剂。

实施例2大鼠鸡蛋清足肿胀药效试验

采用雄性sd大鼠，体重180-200g，随机分成2组，即模型组和得百安组，每组12只。给药前将得百安裁剪为3.5×2cm大小，其中含氟比洛芬2mg。得百安的给药剂量为2mg/只。使用大小鼠足体积测量仪测定大鼠后足的体积。

试验当天首先测量大鼠右后足体积的初始值，然后在大鼠右后足贴敷3.5×2cm（2mg/只）的得百安或空白贴，并用医用胶布固定，贴敷3h。3h后除去贴片，随即在该足底皮下注射0.1ml10%鸡蛋清混悬液引起炎症。分别测定给予致炎剂后第0.15、0.5、1、1.5h的右后足体积。模型组贴敷空白贴，其他操作与得百安组相同。按照下述公式计算各时间点的肿胀率及肿胀抑制率，试验结果以平均值±sd表示。

肿胀率（%）={（vh-v0）/v0}×100

v0：给予致炎剂前的足体积；

vh：给予致炎剂后的足体积

肿胀抑制率（%）=（1-st/sc）×100

st：供试品给药组的平均肿胀率（%）；

sc：模型组的平均肿胀率（%）

试验结果如表2以及图2所示。

表2得百安对10%鸡蛋清所致足肿胀的药效作用

实施例3蚊虫叮咬患者用药随访试验

对于蚊虫叮咬的20名患者用药后的治疗效果进行随访，将20名患者随机分为2组，每组10人，实验组使用氟比洛芬凝胶贴膏（商品名：得百安，生产厂家：北京泰德制药股份有限公司），对照组使用炉甘石洗剂（商品名：信龙，生产厂家：上海运佳黄浦制药有限公司），记录其两组患者用药后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h治疗效果，随访结果如下：

表3蚊虫叮咬患者用药随访试验

由上表3随访结果可知，用药0.5消失后，实验组中由蚊虫叮咬患者的症状出现缓解，2.5小时后有患者症状消失，患者的症状基本得到治疗，对照组在最早的1小时内患者的症状有明显缓解，之后由于炉甘石洗剂显效时间短，1小时之后患者的症状缓解缓慢，相比之后，得百安治疗效果明显，作用时间长，起效更快。

实施例4牙龈肿胀疼痛患者用药随访试验

对于20名有牙龈肿胀疼痛患者使用得百安的治疗效果进行随访，记录其在使用得百安后0.5h、1.0h、2.0h、3.0h、4.0h、5.0h的治疗效果，随访结果如下：

表4牙龈肿胀疼痛患者用药随访试验

由表4结果显示，使用药物0.5小时后，患者症状开始缓解，用药3小时后治疗效果明显，20名患者的疼痛有不同程度的缓解，且出现肿胀缓解现象，由此随访结果显示，得百安对于牙龈肿胀疼痛有明显的缓解及治疗效果。