一种盐酸利多卡因胶浆剂的制作方法

本发明属于西药制剂技术领域，具体而言，涉及一种局部麻醉药物制剂，尤其涉及一种用于表面局部麻醉的盐酸利多卡因胶浆剂。

背景技术：

局部麻醉药又简称为局麻药，是一种以适当浓度局部应用于人体皮肤和粘膜等组织后，作用于神经末梢或神经干，阻断神经的传导功能，使局部组织或相应神经支配的区域产生暂时性的可逆性的感觉丧失，首先消失的是钝性持续痛(如压痛)，其次是锐性短暂痛，触觉，感觉。局麻药的给药方式主要是外用，是以其溶液，凝胶，软膏和糊剂的形式应用于皮肤，黏膜和腔道，或以滴眼剂滴入眼内，借以产生局部止痛，止痒的作用。

盐酸利多卡因胶浆在临床上用于表面麻醉(包括在胸腔镜检查或腹腔手术时作粘膜麻醉用)，目前主要用于上消化道内窥镜检查术、绝经妇女取环术、人工流产术、膀胱镜检查术、经尿道施行检查和治疗等的局部麻醉。王娟等选择同期申请胃镜检查的门诊和病房患者2308名，随机分为观察组和对照组；观察组1167例，检查前20min给予口服盐酸利多卡因胶浆，对照组1141例，检查前15-20min用1％地卡因咽部喷雾；结果显示，在对咽部刺激、查镜反应、唾液量、泡沫量和胃蠕动单项观察指标和综合效果平定指标上利多卡因胶浆组均优于地卡因组(王娟等,口服盐酸利多卡因胶浆在胃镜检查中的应用研究,中华临床医药,2004，5(9)：87-88)。陆海燕对48例妇女病普查中的绝经妇女，常规外阴阴道消毒，在暴露宫颈前，即用2％利多卡因胶浆少许均匀涂抹于窥阴器的外围后，再暴露宫颈并常规消毒，探针测宫腔无法通过宫颈内口，遂用利多卡因胶浆从宫颈外口渐进式缓慢注入宫颈管内，使推注器的前端达到或超过宫颈内口，5min后取器；结果显效42例，有效6例；48例取环者均无明显副作用，取器一次成功，取环时间10-20min(陆海燕,在绝经妇女取环术中利多卡因胶浆的应用,医学理论与实践,2003，16(11)：1300-1301)。曲宏伟在人工流产中应用盐酸利多卡因胶浆以达到扩张宫颈、减少人工流产综合症的发生、缩短手术时间的目的，取得满意效果(曲宏伟,盐酸利多卡因胶浆在人工流产中的应用,临床医学,2002，22(1)：39)。

本申请人多年来一直从事局部麻醉药的研究与开发，并在2009年3月18日公开了一种盐酸利多卡因胶浆的制备方法(中国专利，公开号cn101385702a)，其以羧甲纤维素钠作为增稠剂，甘油作为润滑剂，从而使产品具备了润滑性能，同时延缓药物吸收，使麻醉与检查时间相匹配的优点，减轻了病人呛咳、恶心、呕吐等不良反应，产品达到了无菌水平。然而，为了达到滞缓药物吸收和延缓的作用，制剂处方中添加了过多的粘稠剂，但是粘稠的药液不利于消除胃肠道内的泡沫，较多的泡沫导致镜下视野模糊，容易造成医生遗漏微小病变，从而降低了诊断的准确率，同时延长了胃镜检查时间。

技术实现要素：

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可显著消除胃肠道泡沫的盐酸利多卡因胶浆剂及其制备方法。

为了实现上述技术目的，发明人考虑到，降低增稠剂羧甲纤维素钠的用量，药液的粘稠性降低，自然有利于消除胃肠道内的泡沫。但是，药液粘稠性降低必然导致药物释放过快，从而造成局部麻醉的时间过短，无法满足较长的手术时间。为了弥补药物吸收过快的技术问题，本发明人通过大量试验研究，意外地发现添加一定量的壳聚糖，可与羧甲纤维素钠形成更多的三维网状结构，这种网状结构能包裹盐酸利多卡因，并增加药液在上呼吸道粘膜上的附着力，从而达到明显的滞缓药物吸收和延缓作用。进一步的矫味剂筛选试验中发现，加入一定量的l-薄荷醇，不仅改善了药液的不良气味和味道，而且可以进一步消除胃肠道内的泡沫。

具体地，本发明的目的是这样实现的：一种盐酸利多卡因胶浆剂，由如下质量百分比的组分配制而成：

需要说明的是，采用本发明提供的盐酸利多卡因胶浆剂，术前只需一次给药，即可获得较好的麻醉效果(麻醉时间持续50min以上)，与2％地卡因溶液和2％利多卡因水溶液咽部的喷雾相比(每次检查需喷雾2～3次)，简化了工作程序，减轻了护士工作量，既方便给药又容易被病人接受。

进一步优选地，如上所述的盐酸利多卡因胶浆剂，其由如下质量百分比的组分配制而成：

再进一步优选地，如上所述的盐酸利多卡因胶浆剂，其由如下质量百分比的组分配制而成：

另外，本发明还提供了上述盐酸利多卡因胶浆剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)将处方量的盐酸利多卡因置总体积的25～45％的纯化水中，搅拌使完全溶解，然后加入处方量的甘油，搅拌均匀；

(2)将处方量的冰醋酸加纯化水配制成浓度0.5～2.0％的醋酸溶液，加入处方量的壳聚糖和l-薄荷醇溶于所述醋酸溶液中，然后加入处方量的羧甲纤维素钠，搅拌使完全溶胀；

(3)将(1)、(2)混合均匀，采用碱液调节ph＝6.0-7.0，加剩余纯化水至足量，混合均匀，所得胶浆灌装，加盖，灭菌。

进一步优选地，如上所述盐酸利多卡因胶浆剂的制备方法，其中步骤(2)所述的醋酸溶液的配制浓度为0.5～1.0％。

进一步优选地，如上所述盐酸利多卡因胶浆剂的制备方法，其中步骤(3)所述碱液为氢氧化钠溶液。

再进一步优选地，如上所述盐酸利多卡因胶浆剂的制备方法，其中步骤(3)所述碱液为0.1～0.2n氢氧化钠溶液。

进一步优选地，如上所述盐酸利多卡因胶浆剂的制备方法，其中步骤(3)的灭菌步骤为115℃蒸气灭菌25～35分钟。

与现有技术相比，本发明提供的盐酸利多卡因胶浆剂具有如下优点和进步性：

(1)降低了羧甲纤维素钠的用量，药液的粘稠性有所降低，有利于消除胃肠道内的泡沫。

(2)l-薄荷醇的加入进一步消除了胃肠道内的泡沫，增强胃镜检查的视野清晰度，避免遗漏微小病变，提高诊断的准确率，同时缩短胃镜检查时间，提高工作效率。

(3)通过添加壳聚糖，与羧甲纤维素钠形成更多的三维网状结构，从而有效包裹盐酸利多卡因，达到明显的滞缓药物吸收和延缓作用，使药物的作用时间得到控制。

(4)壳聚糖具有一定的抑菌作用，l-薄荷醇具有杀菌和防腐作用，因此本品的处方中不需要添加对羟基苯甲酸乙酯等防腐剂。另外，l-薄荷醇还具有清凉的薄荷香气，可改善药物的不良气味和味道。

(5)具有较好的黏性和润滑性，服用时药液流入咽喉部片刻后慢慢咽下，药液能均匀涂布于咽喉部，药液与咽喉部粘膜充分接触并附着，起到良好的麻醉及润滑作用，对咽喉部的麻醉作用起效快，麻醉效果好；同时本品的良好润滑作用，便于插镜，提高插镜成功率，可减少刺激，减少病人痛苦和不良反应。

附图说明

图1为盐酸利多卡因胶浆剂的制备工艺流程。

具体实施例

下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明。但本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。另外，实施例中未注明具体技术操作步骤或条件者，均按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1：盐酸利多卡因胶浆的制备

处方：

制备工艺：

(1)将200g盐酸利多卡因置于3000ml新制的无菌注射用水中，搅拌使完全溶解，然后加入1000g甘油，搅拌均匀；

(2)将40g冰醋酸加新制的无菌注射用水配制成浓度1.0％(w/v)的醋酸溶液，加入15g壳聚糖(粘度100-200mpa.s)和5gl-薄荷醇溶于醋酸溶液中，然后加入50g羧甲纤维素钠，搅拌使完全溶胀；

(3)将(1)、(2)混合均匀，采用0.1n氢氧化钠溶液调节ph＝6.5，加无菌注射用水至10000g，混合均匀，所得胶浆灌装，加盖，115℃蒸气灭菌30分钟(高温灭菌前取样，将其在室温下敞口长期放置15天，结果外观显示为无色澄明液体，无析晶和不溶性颗粒，未发现黑色菌落)，成品检验合格后，包装。

实施例2：盐酸利多卡因胶浆的制备

处方：

制备工艺：醋酸溶液的配制浓度为1.5％(w/v)，其它步骤同实施例1。

对比例1：盐酸利多卡因胶浆的制备(对羟基苯甲酸乙酯代替l-薄荷醇)

处方：

制备工艺：醋酸溶液的配制浓度为1.5％(w/v)，其它步骤同实施例1。

对比例2：盐酸利多卡因胶浆的制备(不添加壳聚糖)

处方：

制备工艺：

(1)取对6g羟基苯甲酸乙酯置2500ml新制的无菌注射用水中，加热、搅拌使完全溶解，加入200g盐酸利多卡因，搅拌溶解，加入1200g甘油，搅拌均匀；

(2)另取80g羧甲纤维素钠置5000ml新制的无菌注射用水中，搅拌使完全溶胀；

(3)将(1)、(2)混合均匀，用0.1n氢氧化钠调节ph值至6.5，加水至10000g，混合均匀，灌装，加盖，115℃蒸气灭菌30分钟，成品检验合格后，包装。放置15天后观察，为无色澄明液体，无菌落。

试验例1：消泡性能试验

在500ml量筒中加入100ml起泡液，将与n2瓶相连的玻璃管插入起泡液内鼓气泡，控制n2流量，使泡沫体积达到400ml刻度处，用胶头滴管加入1ml盐酸利多卡因胶浆样品，每个实施例取3个样，同时启动秒表记录泡沫完全消失的时间。

表1不同样品的消泡性能比较(n＝3)

与对比例1比较，^*p＜0.05；与对比例2比较，^￥p＜0.05

由表1的试验结果可以看出，实施例1、2制备的盐酸利多卡因胶浆消泡时间短，显著优于对比例1、对比例2，其差异具有统计学意义。

试验例2：盐酸利多卡因胶浆的稳定性试验

本品的稳定性试验参照中国药典2015年版四部通则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则要求进行，试验所用方法依照盐酸利多卡因胶浆质量标准及方法学研究中的规定进行。

考察项目及测定方法

考察项目:外观性状、ph值、有关物质和含量。

考察方法：

参照本品质量标准及方法学研究内容进行，其中：

ph值：照中国药典2015年版四部通则0631方法检查，应为6.0～7.0。

有关物质：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸溶液(取冰醋酸50ml，加水930ml，混匀，加0.1％的庚烷磺酸钠后，用5mol/l氢氧化钠溶液调节ph值5.00)—甲醇(50：50)为流动相；检测波长为254nm，在20～30℃温度下操作。理论板数按利多卡因峰计算应不低于2000。

称取本品适量(约相当于盐酸利多卡因200mg)，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，过滤，作为供试品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰高度占满量程的10－20％；再分别量取上述溶液各20μl，注入色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2.5倍；供试品溶液中如有杂质峰，量取各杂质峰的和(扣除辅料峰)，不应大于对照溶液的主峰面积(1％)。

含量测定：照高效液相色谱法(通则0512)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取1mol/l磷酸二氢钠溶液1.3ml与0.5mol/l磷酸氢二钠溶液32.5ml，用水稀释至1000ml，摇匀)-乙腈(50：50)(用磷酸调节ph值至8.0)为流动相，检测波长为254nm。理论板数按利多卡因峰计算应不低于2000。

测定法取本品适量(约相当于盐酸利多卡因100mg)，精密称定，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸利多卡因对照品适量，精密称定，同法测定。按外标法以峰面积计算，并将结果乘以1.156，即得。

稳定性测定方法：

1.高温试验：取各实施例样品，于60℃温度下放置30天，于第10天和第30天取样，进行检测。

2.光照试验：取各实施例样品，置光照箱中，于照度为4500lx±500lx的条件下放置30天，于第10天和第30天取样，进行检测。

将检测结果与样品0天数据进行比较，试验结果见表2。

表2盐酸利多卡因胶浆影响因素试验结果

由表2的试验结果可以看出，各实施例制备的盐酸利多卡因胶浆在高温10天、30天及光照10天、30天时外观、ph、含量和有关物质等指标均没有明显改变。