本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法。
背景技术：
在生物医药领域中，快速预测先导药物分子结构的变化和其与靶标蛋白亲和力之间的关系对于先导药物优化非常重要；
目前医药化学和计算化学研究人员在很大程度上只能依靠他们的经验来估计结构变化会产生的结果，这样的估计通常很容易出错，因为药物结构的变化会产生多方面的相互制约的效果，其结果常常出人意料，难以预测，因此，本发明提出一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法以解决现有技术中存在的问题。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明的目的在于提出一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法，该分析算法通过基于受体药物设计和基于配体药物设计预测先导药物分子结构的变化和其与靶标蛋白亲和力之间的关系，结果更加精确，不容易出错。
为实现本发明的目的，本发明通过以下技术方案实现：一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法，包括基于受体药物设计和基于配体药物设计，所述基于受体药物设计包括分子对接，是将小分子化合物配体识别、适配和结合于生物大分子受体的虚拟操作，旨在发现与受体结合部位相匹配的小分子化合物，从虚拟库中筛选苗头和先导化合物，受体和药物分子之间通过空间匹配和能量匹配而相互识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作过程，分子对接中药物与受体分子的结合强度取决于结合的自由能变化：δg结合，结合的自由能变化与药物-受体复合物的解离常数的对数成线性关系：δg结合＝-2.303rtlgki，即δg结合＝-5.85lgki，基于该公式，由分子对接的能量值预测配体与受体间的亲和力，结合自由能的变化与系统的焓和熵的关系为：δg结合＝δh结合-tδs结合，在对接的过程中，通常忽略熵效应的变化，而焓变通常只考虑配体与受体结合部位的相互作用能：δe相互作用，δe相互作用包括氢键作用：δehb，静电作用：δeelec和范德华作用：δevdw，氢键和静电作用表征了配体-受体结合部位的化学互补性，而范德华作用表征了相互间形状互补的疏水相互作用；
所述基于配体药物设计为在不知受体三维结构的情况下，从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发，分析其结构变化与生物活性强弱的关系，揭示与受体能发生结合并产生活性的普遍的结构因素和药效特征，所述基于配体药物设计包括药效团模型和虚拟筛选，所述虚拟筛选针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系qsar模型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合和符合qsar模型的化合物，进行实验筛选研究。
进一步改进在于：所述分子对接的用途为：研究分子间的结合模式；预测分子间的结合能力；药物设计：先导化合物的发现和改造；蛋白质工程。
进一步改进在于：所述分子对接的过程为：确定靶标，找出结合位点，定出表面；制备并调整受体位点以及配体的构象；生成配体能量较低的多构象；计算对接时所有构象-受体相互作用能量；进行分子动力学模拟；复合物的全局最优结合构象。
进一步改进在于：所述分子对接的分类为：刚性对接，研究体系的构象不发生变化；半柔性对接，适合于阐述配体-受体结合模式，以及针对小容量数据库的虚拟筛选；柔性对接，适合于揭示配体-受体间的动态结合过程以及深入的作用机制分析。
进一步改进在于：所述药效团模型为：药物活性分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，这些“药效特征元素”是配体与受体发生相互作用时的活性部位，它们是具体的原子和原子团，也是抽象的化学功能结构。
进一步改进在于：所述虚拟筛选中，数据库的建立流程为：收集化合物，制备成标准分子文件；能量优化，将分子转为3d格式；构象搜寻，对每一个分子都产生多构象；化学相似性分析；分子过滤，去除不具有成药性的分子。
进一步改进在于：所述数据库包括：zinc数据库；pubchem数据库；nci数据库。
本发明的有益效果为：本发明利用计算机辅助药物设计，以计算机作为操作界面和辅助手段，利用计算化学、分子图形学、统计学和数据库等技术，研究药物和受体的相互作用，发现和设计新的生物活性分子，为先导化合物的发现和优化合成提供便利，且根据受体结构是否已知，将cadd分为基于受体药物设计和基于配体药物设计，通过基于受体药物设计中的分子对接将小分子化合物配体识别、适配和结合于生物大分子受体，发现与受体结合部位相匹配的小分子化合物，并从虚拟库中筛选苗头和先导化合物，受体和药物分子之间通过空间匹配和能量匹配而相互识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作过程，通过基于配体药物设计在不知受体三维结构的情况下，从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发，分析其结构变化与生物活性强弱的关系，揭示与受体能发生结合并产生活性的普遍的结构因素和药效特征，这样预测先导药物分子结构的变化和其与靶标蛋白亲和力之间的关系结果更加精确，不容易出错。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明做进一步详述，本实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
本实施例提供了一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法，包括基于受体药物设计和基于配体药物设计，所述基于受体药物设计包括分子对接，是将小分子化合物配体识别、适配和结合于生物大分子受体的虚拟操作，旨在发现与受体结合部位相匹配的小分子化合物，从虚拟库中筛选苗头和先导化合物，受体和药物分子之间通过空间匹配和能量匹配而相互识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作过程，分子对接中药物与受体分子的结合强度取决于结合的自由能变化：δg结合，结合的自由能变化与药物-受体复合物的解离常数的对数成线性关系：δg结合＝-2.303rtlgki，即δg结合＝-5.85lgki，基于该公式，由分子对接的能量值预测配体与受体间的亲和力，结合自由能的变化与系统的焓和熵的关系为：δg结合＝δh结合-tδs结合，在对接的过程中，通常忽略熵效应的变化，而焓变通常只考虑配体与受体结合部位的相互作用能：δe相互作用，δe相互作用包括氢键作用：δehb，静电作用：δeelec和范德华作用：δevdw，氢键和静电作用表征了配体-受体结合部位的化学互补性，而范德华作用表征了相互间形状互补的疏水相互作用；
所述基于配体药物设计为在不知受体三维结构的情况下，从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发，分析其结构变化与生物活性强弱的关系，揭示与受体能发生结合并产生活性的普遍的结构因素和药效特征，所述基于配体药物设计包括药效团模型和虚拟筛选，所述虚拟筛选针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系qsar模型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合和符合qsar模型的化合物，进行实验筛选研究。
所述分子对接的用途为：研究分子间的结合模式；预测分子间的结合能力；药物设计：先导化合物的发现和改造；蛋白质工程。
所述分子对接的过程为：确定靶标，找出结合位点，定出表面；制备并调整受体位点以及配体的构象；生成配体能量较低的多构象；计算对接时所有构象-受体相互作用能量；进行分子动力学模拟；复合物的全局最优结合构象。
所述分子对接的分类为：刚性对接，研究体系的构象不发生变化；半柔性对接，适合于阐述配体-受体结合模式，以及针对小容量数据库的虚拟筛选；柔性对接，适合于揭示配体-受体间的动态结合过程以及深入的作用机制分析。
所述药效团模型为：药物活性分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，这些“药效特征元素”是配体与受体发生相互作用时的活性部位，它们是具体的原子和原子团，也是抽象的化学功能结构。
所述虚拟筛选中，数据库的建立流程为：收集化合物，制备成标准分子文件；能量优化，将分子转为3d格式；构象搜寻，对每一个分子都产生多构象；化学相似性分析；分子过滤，去除不具有成药性的分子。
所述数据库包括：zinc数据库；pubchem数据库；nci数据库。
本发明利用计算机辅助药物设计，以计算机作为操作界面和辅助手段，利用计算化学、分子图形学、统计学和数据库等技术，研究药物和受体的相互作用，发现和设计新的生物活性分子，为先导化合物的发现和优化合成提供便利，且根据受体结构是否已知，将cadd分为基于受体药物设计和基于配体药物设计，通过基于受体药物设计中的分子对接将小分子化合物配体识别、适配和结合于生物大分子受体，发现与受体结合部位相匹配的小分子化合物，并从虚拟库中筛选苗头和先导化合物，受体和药物分子之间通过空间匹配和能量匹配而相互识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作过程，通过基于配体药物设计在不知受体三维结构的情况下，从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发，分析其结构变化与生物活性强弱的关系，揭示与受体能发生结合并产生活性的普遍的结构因素和药效特征，这样预测先导药物分子结构的变化和其与靶标蛋白亲和力之间的关系结果更加精确，不容易出错。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。