一种治疗慢性糜烂性胃炎的药物组合物的制作方法

1.本发明属于医药技术领域，涉及一种药物组合物，具体涉及一种治疗慢性糜烂性胃炎的药物组合物。


背景技术：

2.慢性糜烂性胃炎主要症状表现为烧心、胃痛、口干苔重，次要表现为胃胀、嗳气、嘈杂、大便稀少。西医治疗主要以去除病因、根除幽门螺杆菌、抑酸、保护胃粘膜、促进胃肠动力等为主，短期内可减轻或缓解临床症状，但副作用大，故难以长期服用，多数患者停药后容易复发，病情呈缠绵难愈趋势。中医治疗多采用辨证论治的方法，对慢性糜烂性胃炎治疗有着良好的临床疗效。
3.美洲大蠊(periplaneta americana linnaeus)为昆虫纲有翅亚纲蜚蠊目蜚蠊科大蠊属昆虫，俗称“蟑螂”。美洲大蠊入药始载于汉代《神农本草经》，通称蜚蠊，在我国历代本草专著如《本草纲目》、《新修本草》等中均有记载。其性寒味咸，有毒，具有活血散瘀、解毒消疳、利尿消肿之功效。美洲大蠊提取物可以影响创面修复的整个过程，包括在炎症期降低炎症反应、提高机体免疫力和增强抗氧化水平，在新组织形成期和再生期调节细胞生长因子，并参与细胞因子介导的多个信号通路，最终达到创面修复的效果。美洲大蠊提取物成分复杂，富含表皮成长因子、黏氨酸、黏糖氨酸及多种氨基酸等活性物质。以美洲大蠊为原料的生物药剂“康复新液”自上市以来被用于各种外伤、溃疡、褥疮创面的治疗，大量临床数据显示其对胃溃疡、消化性溃疡、溃疡性结肠炎以及烧烫伤、创伤疗效良好，副作用小。康复新液为美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物，有明显促进肉芽组织增生，促进血管新生，改善创面微循环，加速机体病损组织修复，抑菌抗炎等作用。康复新液能抑制患者体内胃酸和胃蛋白酶的分泌，抗炎并消除炎性水肿，临床上常用其治疗胃溃疡、糜烂性胃炎。研究表明，“康复新液”发挥功效的药理机制可能是不同阶段多个靶点协同作用产生的效果，主要为调节创面免疫功能、促进肉芽组织增生、增加创面血管形成、促进创面生长因子的表达四个方面。
4.然而，由于美洲大蠊提取物有腥臭味，常用的矫味剂难以掩盖其异味，服用后会引起不适感，患者顺从性低，难以坚持长期服用。


技术实现要素：

5.为了克服现有的慢性糜烂性胃炎治疗药物的上述缺陷，发明人经过深入研究，将美洲大蠊提取物与一些安全性高的草药有机地结合起来，开发了一种安全有效且适合长期服用的药物组合物。具体而言，本发明包括如下技术方案。
6.一种治疗慢性糜烂性胃炎的药物组合物，其特征在于，包括以下组分：美洲大蠊提取物或康复新液、延胡索水提物、香附水提物、黄连水提物、白豆蔻水提物。
7.优选地，上述药物组合物中，以美洲大蠊提取物0.126g或者30ml康复新液例如内蒙古京新药业有限公司生产的康复新液计，延胡索水提物用量折合延胡索原料为7-11g，香附水提物用量折合香附原料为10-14g，黄连水提物用量折合黄连原料为2-4g，白豆蔻水提
物用量折合白豆蔻原料为2-4g。
8.优选地，上述药物组合物中，以美洲大蠊提取物0.126g或者30ml康复新液例如内蒙古京新药业有限公司生产的康复新液计，延胡索水提物用量折合延胡索原料为大约9g，香附水提物用量折合香附原料为大约12g，黄连水提物用量折合黄连原料为大约3g，白豆蔻水提物用量折合白豆蔻原料为大约3g。
9.上述美洲大蠊提取物可以是美洲大蠊的乙醇提取物、水提取物、或者乙酸乙酯提取物。优选是美洲大蠊的乙醇提取物，其制备方法可参见中国专利cn101957345a和cn102108090a，它们的内容在此通过援引并入本文，作为本发明内容的一部分，但不构成对本发明技术方案的限制。
10.上述延胡索水提物、香附水提物、黄连水提物、白豆蔻水提物分别是延胡索、香附、黄连、白豆蔻各自用水煎煮(煎熬)后的滤液浓缩物。
11.作为一种优选的实施方式，上述延胡索水提物、香附水提物、黄连水提物、白豆蔻水提物是延胡索、香附、黄连、白豆蔻混合一起用水煎煮(煎熬)后的滤液浓缩物。
12.本发明的第二个方面在于提供上述药物组合物在制备用于治疗慢性糜烂性胃炎的药物中的应用。
13.上述药物的剂型可以选自口服液剂、汤剂、膏剂、片剂、胶囊剂、丸剂、合剂、颗粒剂、散剂、冲剂、丹剂、或者滴丸剂。优选是口服液或者汤剂。
14.该药物除了包含上述的药物组合物外，还包含药学上可接受的载体或称药用辅料。
15.在一种可选的实施方式中，上述药物还可以为复方制剂，除了上述的药物组合物作为药物活性成分外，还包含至少一种辅助治疗剂；或者将上述的药物组合物与至少一种辅助治疗剂联合施用。所述辅助治疗剂是用于治疗慢性糜烂性胃炎的药物。
16.本发明的药物组合物通过美洲大蠊提取物与特定品种和含量的草药相结合，不仅提升了美洲大蠊的药效，而且掩盖了美洲大蠊提取物的腥臭味，使得药物组合物药味较小。该药物组合物安全性高，无明显不良反应，适合长期服用，用于预防和治疗慢性糜烂性胃炎。
具体实施方式
17.为了增强美洲大蠊治疗慢性糜烂性胃炎的效果，克服美洲大蠊提取物或康复新液有不良异味的效果。本发明根据中药学理论，优选出草药延胡索、香附、黄连、白豆蔻与动物药美洲大蠊进行配伍，形成药物复方。
18.本文中，术语“药物组合物”与“药物复方”、“复方药物”或者“复方”表示相同的含义，可以互换使用。此处“复方”的含义是指动物药美洲大蠊提取物或康复新液与草药延胡索+香附+黄连+白豆蔻水提物比如混合煎煮液形成的组合。
19.方中草药组分的性质和功能如下：
20.延胡索味辛、苦，性温，入肺脾走气分，入肝经走血分，活血祛瘀，行气止痛。
21.香附味辛、微苦、微甘，性平，归肝、脾、三焦经，引血药至气分，理气解郁，调经止痛。
22.黄连味苦性寒，清热燥湿，泻火解毒。
23.白豆蔻味辛性温，化湿和胃，行气宽中。
24.研究表明，美洲大蠊与延胡索、香附、黄连、白豆蔻组方后，能够有效减轻慢性胃炎患者胃部粘膜的充血和损伤状况，并改善患者症状。
25.本领域技术人员应理解，上述各个组分并非孤立地、单独地其作用，而是相辅相成，相互配伍，取得协同作用效果，使得组方整体能够达到治疗慢性糜烂性胃炎的功效。
26.在配制组方时，各个组分的用量被限定在一定的范围内，例如延胡索原料用量为7-11g、优选大约9g。该用量的浮动与药材的品质、产地有关，也与患者的年龄、性别、症状、体质等个体因素有关。
27.应理解，本文中在表述数值特征时，术语“约”或“大约”是指所表示的本数可以有
±
10％、
±
9％、
±
8％、
±
7％或
±
6％的误差范围或浮动范围。
28.由于本发明的药物的目的在于治疗慢性糜烂性胃炎，其剂型应当适合于药物组合物在胃部消化吸收。为了方便患者服用，本发明的中药组方除了可以呈煎剂(汤剂、口服液剂)形式外，还可以呈(浸)膏剂、片剂、胶囊剂、丸剂、合剂、颗粒剂、散剂、冲剂、丹剂、口服液剂、或者滴丸剂等成药形式，从而方便储藏、运输，满足不同患者使用，这些制剂可以采用传统的中成药原料和工艺来制备。
29.片剂小而轻，易于携带和运输，便于长期保存，服药方便，较易被患者接受，符合临床顺应性，是一种可选的剂型，其制备方法也极为成熟。例如，当将本发明的中药组方制备成片剂时，可将药物组合物与药用辅料相混合，按照常规的压片工艺制备。所述药用辅料选自稀释剂、矫味剂、润滑剂、助流剂，以及任选的崩解剂和粘合剂中的一种或多种。关于药用辅料的用量，没有特别规定，只要能够与美洲大蠊乙醇提取物、上述草药水提物混合获得预期剂型，实现本发明的药用目的即可。
30.所述的稀释剂可以选自预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素101、木糖醇中的一种或多种，更优选选自甘露醇、微晶纤维素101、木糖醇中的一种或多种。所述稀释剂用量为药物组合物总重的1wt％～95wt％，优选30wt％～90wt％，更优选40wt％～90wt％，最优选50wt％～90wt％。
31.所述的矫味剂选自薄荷味粉末香精、黑加仑味粉末香精、草莓味粉末香精、奶油味粉末香精中的一种或者多种。矫味剂用量为药物组合物总重的0.05wt％～5wt％，优选0.5wt％～3wt％，更优选1wt％～2wt％，最优选1.5wt％～2wt％。矫味剂的作用在于进一步掩盖美洲大蠊乙醇提取物和康复新液的腥臭味，并且赋予药物组合物清新口感，使得药物更易于被患者接受，增加服用的顺从性。
32.所述的润滑剂可以选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的一种或多种。所述润滑剂用量为药物组合物总重的0.05wt％～5wt％，优选0.5wt％～3wt％，更优选0.5wt％～2wt％，最优选0.5wt％～1.5wt％。
33.所述的助流剂可以选自二氧化硅，所述助流剂用量为药物组合物总重的0.05wt％～5wt％，优选0.5wt％～3wt％，更优选0.5wt％～2wt％，最优选0.5wt％～1wt％。
34.所述的崩解剂可以选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。所述崩解剂用量为药物组合物总重的0.05wt％～5wt％，优选0.5wt％～3wt％，更优选0.5wt％～2wt％，最优选1wt％～2wt％。
35.所述的粘合剂可以选自淀粉浆、聚维酮、明胶、聚乙二醇中的一种或多种。所述粘
合剂用量为药物组合物总重的1wt％～90wt％，优选10wt％～90wt％，更优选10wt％～60wt％，最优选10wt％～30wt％。
36.片剂的制备方法可以包括以下步骤：称取稀释剂，置于流化床中，喷入美洲大蠊乙醇提取物或康复新液、包含延胡索水提物、香附水提物、黄连水提物和白豆蔻水提物的混合煎熬滤液浓缩物，直至全部喷入后，继续干燥，通过制粒机制粒，获得含有美洲大蠊乙醇提取物、延胡索水提物、香附水提物、黄连水提物和白豆蔻水提物的颗粒；然后将该颗粒与矫味剂、润滑剂、助流剂混合，任选地可向上述获得的颗粒中加入适量的崩解剂和/或粘合剂，压片，即获得片剂。
37.以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
38.本发明的实施例中，如果对于实验操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(10-30℃)。
39.本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指重量百分含量。
40.实施例1药物组合物组分的制备
41.1.1取美洲大蠊干燥成虫或新鲜成虫为原料，在常温或加热，常压或减压状态下，以90％的乙醇溶液浸提(60℃)三次，每次以1∶6(g/ml)料液比的乙醇浸提6h；过滤，合并3次滤液，减压浓缩，回收乙醇至无醇味。加适量纯化水脱脂，分离并弃去沉淀、油层，水溶液滤过，减压浓缩，即制得美洲大蠊提取物。
42.1.2取延胡索9g、香附12g、黄连3g、白豆蔻3g，加水煎煮3次，每次加1∶8(g/ml)料液比的水煎煮10min，过滤，合并水煎液，浓缩，制得煎煮混合液备用。
43.实施例2药物组合物对乙醇胃炎模型的治疗作用考察
44.取昆明小鼠，6-8周龄，体重18-22g，购于维通利华实验动物技术有限公司，spf级动物房中按常规适应性饲养3天后，随机分为9组，保证每组小鼠平均体重值无统计学差异，每组10只，雌雄各半。空白组、模型组灌胃给予蒸馏水(10ml/kg)。阳性组灌胃给予胃苏颗粒(6000mg/kg)。
45.本发明药物复方1分为高、中、低剂量组(美洲大蠊提取物、延胡索+香附+黄连+白豆蔻混合煎煮液)，依次为38.2、19.1、9.6mg/kg美洲大蠊提取物与混合煎煮液8200mg/kg、4100mg/kg、2050mg/kg，分别根据临床用量的2、1、0.5倍剂量换算而得。本发明药物复方2也分为高、中、低剂量组(康复新液、延胡索+香附+黄连+白豆蔻混合煎煮液)，依次为9.1、4.6、2.3ml/kg康复新液与混合煎煮液8200mg/kg、4100mg/kg、2050mg/kg，分别根据临床用量的2、1、0.5倍剂量换算而得。给药体积均为10ml/kg，连续1周，每天1次。末次给药前禁食24h，给药1h后，灌胃给予无水乙醇(0.2ml/只)，0.5h后，脱颈处死，剖腹取胃后用1％甲醛溶液固定。测定溃疡总长度以溃疡指数(mm)表示，溃疡抑制率＝(模型组胃溃疡指数-给药组胃溃疡指数)/模型组胃溃疡指数
×
100％，结果如表1所示。
46.表1、药物复方对乙醇致小鼠胃黏膜损伤的影响(平均值
±
s)
[0047][0048]
注：与模型组相比，*为p<0.05，**为p<0.01。
[0049]
由表1可知，本发明药物复方1和药物复方2的高剂量、中剂量组对乙醇致小鼠胃黏膜损伤都有明显保护作用，药物复方1和药物复方2的低剂量组也有一定的保护作用，但无统计学意义。
[0050]
实施例3药物复方对慢性胃炎模型的治疗作用
[0051]
取balb/c小鼠6-8周龄，体重18-22g，购于维通利华实验动物技术有限公司，spf级动物房中按常规适应性饲养3天后，随机分为9组，保证每组小鼠平均体重值无统计学差异，每组10只，雌雄各半。实验前所有动物禁食不禁水12h。除空白组外，其它动物用5％的碳酸氢钠灌胃(0.2ml/只)，30min后灌胃hp菌液(0.2ml/只)，连续3次，每次间隔48小时。空白组灌胃等量生理盐水。造模成功后各组给药每天1次，连续2周，给药体积均为10ml/kg，具体如下：
[0052]
空白组、模型组给予生理盐水。阳性组(丽珠维三联0.25g/kg)：枸橼酸铋钾片/替硝唑/克拉霉素片组合包装。本发明药物复方1分为高、中、低剂量组，依次为38.2、19.1、9.6mg/kg美洲大蠊提取物与(延胡索+香附+黄连+白豆蔻)混合煎煮液8200mg/kg、4100mg/kg、2050mg/kg。本发明药物复方2也分为高中低剂量组，依次为9.1、4.6、2.3ml/kg康复新液与(延胡索+香附+黄连+白豆蔻)混合煎煮液8200mg/kg、4100mg/kg、2050mg/kg。
[0053]
小鼠末次给药后，禁食不禁水12h，脱颈处死。剖腹取出全胃，沿胃大弯侧剪开，生理盐水冲洗，1％甲醛溶液固定。
[0054]
胃窦标本he染色后，在显微镜下观察胃窦粘膜层，每张切片取镜下观察胃窦粘膜层，每张切片取3张不同位置图像，观察炎细胞浸润以及胃粘膜腺体情况，取均数分别析炎
细胞的面积总和、平均黑度由此评价症轻重，实验结果如下所示：
[0055]
空白组：黏膜单层柱状上皮、腺体结构完整，未见明显炎症细胞浸润。模型组：小鼠胃窦部炎症程度较重，可见多的淋巴细胞、中性粒细胞浸润，腺体结紊乱。治疗各组上述病变程度均有所减轻，其中以药物复方1高剂量组、药物复方2高剂量组改善最为明显。
[0056]
参见表2，与模型组比较，各给药组均显著降低了胃黏膜炎症面积和平均黑度。药物复方1低剂量组、药物复方2低剂量组与阳性组疗效接近，而中剂量组、高剂量组均优于其它给药组。
[0057]
表2、各组小鼠胃粘膜炎症面积总和平均黑度比较(平均值
±
s)
[0058][0059][0060]
注：与模型组相比，*为p<0.05，**为p<0.01。
[0061]
实施例4药物复方治疗慢性糜烂胃炎的临床实验
[0062]
一般资料：在上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院进行临床实验，将胃炎患者随机分为治疗组和对照组，治疗组20例，对照组20例，男女不等，年龄18-65岁。
[0063]
治疗组给予本发明药物复方2(康复新液与延胡索+香附+黄连+白豆蔻混合煎煮液的复方)，每次10ml康复新液，每日3次口服。延胡索9g、香附12g、黄连3g、白豆蔻3g混合煎药液为1日总用量，每日分3次口服。早、中、晚餐前半小时各一次，疗程4周。
[0064]
对照组给予奥美拉唑肠溶胶囊治疗，每次1粒，一日2次口服，早、晚餐前半小时各一次，疗程4周。
[0065]
临床试验结果
[0066]
1.中医证候疗效比较
[0067]
根据中医证候疗效评定标准，对患者主要症状如胃脘胀痛、口黏且苦，以及次要症状如大便黏滞不爽、脘腹灼热、纳呆泛恶、身重困倦进行评分。两组患者服药后的中医证候积分均较治疗前显著降低，差异具有统计学意义(p<0.001)。治疗组患者服药4周后，胃胀、胃痛、烧心、反酸等症状得到明显改善，与对照组疗效一致。治疗组疗效指数为72％，对照组疗效指数为81％，两组间比较无显著差异(p>0.05)。结果见表3。
[0068]
表3、两组间中医证候疗效比较
[0069][0070]
注：治疗前积分与治疗后积分比较，***p<0.001；治疗组与对照组疗效指数比较，无显著性差异(p>0.05)。
[0071]
疗效指数＝(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分
×
100％。
[0072]
2.复方治疗前后胃镜疗效比较
[0073]
采用胃镜对患者胃黏膜炎症进行探查，治疗组患者1治疗前胃角及胃窦粘膜散在多发糜烂及陈旧性出血点，服药4周后，胃粘膜糜烂基本消失；内镜下改良lanza评分由3分降至0分，患者胃黏膜炎症基本痊愈。治疗组患者2治疗前胃角及胃窦粘膜见10余个隆起糜烂灶，约2mm
×
2mm大小，经治疗，患者胃角及胃窦黏膜伴散在糜烂，糜烂明显减少；内镜下改良lanza评分由4分降至3分，患者胃黏膜炎症得到有效改善。提示治疗组药物能有效促进胃黏膜修复，改善糜烂及出血症状。
[0074]
3.临床综合疗效比较
[0075]
如表4所示，治疗组与对照组总有效率均为100％。治疗组药物康复新液与草药复方(康复新液与延胡索+香附+黄连+白豆蔻混合煎煮液的复方，即本发明药物复方2)合用能有效抑制胃酸分泌，缓解胃灼热和胃胀胃痛，与对照组药物奥美拉唑相比无显著差异(p>0.05)，康复新液疗效甚至略优于奥美拉唑。
[0076]
表4、治疗后两组患者综合疗效分析
[0077][0078]
注：总有效率＝(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数
×
100％，两组间无显著差异(χ2＝5.264，p＝0.072>0.05)。
[0079]
4.两组不良反应情况考察
[0080]
两组(治疗组和对照组)患者用药后均未发生明显不良反应。
[0081]
本实验结果表明，康复新液与延胡索+香附+黄连+白豆蔻混合煎煮液联合使用治疗慢性非萎缩性胃炎伴糜烂(脾胃湿热证)，临床疗效略优于奥美拉唑，临床症状得到明显改善，尤其能有效促进患者胃黏膜修复，改善胃黏膜糜烂及出血症状，加快患者康复速度，且无明显不良反应，用药较为安全。因此，本发明的药物复方1和药物复方2可作为美洲大蠊复方新药进行下一步开发。