一种阿奇霉素干混悬剂的制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及到一种阿奇霉素干混悬剂的制备方法。
背景技术：
：阿奇霉素是一种由红霉素a衍生的广谱抗生素，化学名为9-脱氧-10α-氮杂-10α-碳-红霉素，为半合成的十五元大环内酯类抗生素，阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱，对革兰氏阳性菌有很强的抗菌活性，对部分革兰氏阴性菌、厌氧菌和沙眼衣原体有很强的抗菌作用。阿奇霉素是临床上最常用的抗感染药物之一，众多试验证明阿奇霉素对多种致病菌均有效，包括：革兰阳性需氧菌、革兰阴性需氧菌、厌氧菌、性传播疾病微生物、及其它微生物，多用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体所致的传播性疾病。作为大环内酯类抗生素之一，其作用机制是通过和50s核糖体的亚单位结合及阻碍细菌转肽过程，从而抑制细菌蛋白质的合成，达到抗菌作用。阿奇霉素于1981年上市后，市面上已经开发出了片剂、胶囊、分散片、颗粒剂、干混悬剂等多种剂型。其中片剂、胶囊不适用于中老年人、儿童或者吞咽困难的人，而干混悬剂方便携带，稳定性好，适于吞咽困难的患者。现有技术中阿奇霉素干混悬剂制备中细颗粒多，成品存在的普遍缺点是口感差，肠胃副反应大。目前辉瑞制药生产的阿奇霉素干混悬剂，商品名为希舒美，原料组成为阿奇霉素、蔗糖、无水磷酸三钠、羟丙基纤维素、黄原胶、樱桃粉末香精、香蕉粉末香精、人工奶油香草香精。采用的工艺为直接物理混合分装的工艺。而且生产的希舒美，苦味不是很强烈，但是服用后，口腔残留不明药味强烈，而且价格昂贵。目前，国内市面上生产的阿奇霉素干混悬剂生产批件众多，采用的工艺各不相同，所得产品的口感参差不齐；因阿奇霉素味极苦，大多产品难以掩盖阿奇霉素强烈的苦味，而且存在舌后部苦涩感强，儿童患者服用后会出现反胃等情况，用药依从性差。中国专利申请cn109875965a公开了一种阿奇霉素干混悬剂及其制备方法，此方法将原料中的羟丙纤维素优化为高取代羟丙纤维素和低取代羟丙纤维素，制备的阿奇霉素干混悬剂由阿奇霉素，二氧化硅，无水磷酸三钠，羟丙纤维素，黄原胶，蔗糖和香精组成，此制备过程为，先分别制备糖颗粒和阿奇霉素颗粒，然后将精制糖与二氧化硅预混，再加入阿奇霉素颗粒与无水磷酸三钠混合，再按递加法加入制好的糖颗粒、香精制得。该专利申请具有生物利用度高，损害小，口感较好的特点，但是在与参比制剂(阿奇霉素干混悬剂pliva)相比时，该申请制备的阿奇霉素干混悬剂溶出度仍然没有达到理想的一致性，致使其在质量与疗效方面与参比制剂仍然有一些差距，而且此方法将糖颗粒和阿奇霉素颗粒分开制备，存在着制备过程较复杂、口感需要进一步提升的问题。中国专利申请cn110478325a公开了一种阿奇霉素干混悬剂的制备方法，此制备方法为先制备蔗糖颗粒和阿奇霉素颗粒，然后再将蔗糖颗粒和阿奇霉素颗粒与无水磷酸三钠、二氧化硅进行混合混合而得，得到的阿奇霉素干混悬剂与参比制剂阿奇霉素干混悬剂pliva溶出行为保持一致，质量和疗效也与参比制剂保持良好的一致性。但是该专利申请需要预先制备蔗糖颗粒，而且蔗糖颗粒和阿奇霉素颗粒分开制备，仍然存在操作复杂、口味较差的问题。因此，阿奇霉素干混悬剂需要在口感，降低成本，提高用药依从性，提高药物溶出度等方面得到进一步提升。本发明在现有的研究基础上，在保证产品质量的情况下，能有效改善口感，经多人口感测试，几乎无苦味，而且服用后口腔无残留苦涩及药味。技术实现要素：本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种溶出度高、口感好、制备工艺简单的阿奇霉素干混悬剂的制备方法。本发明是通过以下技术方案予以实现的：一种阿奇霉素干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：(1)配制矫味溶液：将粘合剂、矫味剂和溶剂混合，得到矫味溶液；(2)制备阿奇霉素颗粒：将矫味溶液与阿奇霉素制粒，得到阿奇霉素颗粒；(3)制备阿奇霉素干混悬剂：将阿奇霉素颗粒与其他辅料混合，即得阿奇霉素干混悬剂。优选地，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮和黄原胶中的至少一种。优选地，所述矫味剂为樱桃香精、香草香精、奶油香精、香蕉香精、石榴香精、阿斯巴甜和糖精钠中的至少一种。更优选地，所述矫味剂为樱桃香精、香草香精、香蕉香精和奶油香精中的至少一种。更优选地，所述矫味剂为樱桃香精、香草香精、香蕉香精和奶油香精中的至少三种。更优选地，所述矫味剂为樱桃香精、香草香精、香蕉香精和奶油香精的混合物。优选地，所述矫味溶液与阿奇霉素的质量比为1:0.5-5.0。优选地，所述溶剂为水或者乙醇溶液。优选地，在所述矫味溶液中，所述矫味剂的质量分数为1.0-5.0％。优选地，在所述矫味溶液中，所述粘合剂的质量分数为1.0-5.0％。更优选地，所述粘合剂的质量分数为3.0％。优选地，所述其他辅料包括无水磷酸三钠、蔗糖、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的至少一种。优选地，所述阿奇霉素颗粒与其他辅料的质量比为1:5-20。优选地，步骤(2)所述制粒过程中的物料温度为32-40℃。优选地，步骤(2)所述制粒过程中的雾化压力为0.1-0.2mpa。优选地，所述阿奇霉素颗粒的目数为40-80目。优选地，步骤(3)中所述混合采用等量递加的混合方式。优选地，步骤(3)中所述混合的时间为15-30min。优选地，步骤(3)中所述混合的方式为物理混合。优选地，所述制备方法包括如下步骤：(1)配制矫味溶液：先将矫味剂和溶剂混合，再加入粘合剂，得到矫味溶液；(2)制备阿奇霉素颗粒：将矫味溶液与阿奇霉素制粒，干燥，得到阿奇霉素颗粒；(3)制备阿奇霉素干混悬剂：将阿奇霉素颗粒与其他辅料混合，即得阿奇霉素干混悬剂。更优选地，所述步骤(2)包括如下步骤：将阿奇霉素置流化床中，采用顶喷加入矫味溶液进行制粒，干燥，得到阿奇霉素颗粒。更优选地，步骤(2)所述制粒过程中的物料温度为32-40℃。更优选地，步骤(2)所述制粒过程中的雾化压力为0.1-0.2mpa。更优选地，所述阿奇霉素颗粒的目数为40-80目。更优选地，步骤(3)中所述混合采用等量递加的混合方式。更优选地，步骤(3)中所述混合的时间为15-30min。更优选地，所述制备方法包括如下步骤：(1)配制矫味溶液：先将樱桃香精、香草香精、奶油香精、香蕉香精溶解于水中，再加入粘合剂，溶解，得到矫味溶液；(2)制备阿奇霉素颗粒：将阿奇霉素置于流化床中，采用顶喷的方式加入矫味溶液进行制粒，干燥，得到阿奇霉素颗粒；(3)制备阿奇霉素干混悬剂：将阿奇霉素颗粒与其他辅料混合，即得阿奇霉素干混悬剂。优选地，所述制备方法包括如下步骤：(1)配制矫味溶液：先将部分矫味剂溶解于水中，再加入粘合剂，溶解，得到矫味溶液；(2)制备阿奇霉素颗粒：将阿奇霉素置于流化床中，采用顶喷的方式加入矫味溶液进行制粒，干燥，得到阿奇霉素颗粒；(3)制备阿奇霉素干混悬剂：将阿奇霉素颗粒与其他辅料、剩余矫味剂混合，即得阿奇霉素干混悬剂。更优选地，所述步骤(2)包括如下步骤：将阿奇霉素置流化床中，采用顶喷加入矫味溶液进行制粒，干燥，得到阿奇霉素颗粒。更优选地，步骤(2)所述制粒过程中的物料温度为32-40℃。更优选地，步骤(2)所述制粒过程中的雾化压力为0.1-0.2mpa。更优选地，所述阿奇霉素颗粒的目数为40-80目。更优选地，步骤(3)中所述混合采用等量递加的混合方式。更优选地，步骤(3)中所述混合的时间为15-30min。本发明的有益效果是：1)本发明阿奇霉素干混悬剂的制备方法工艺简单，重现性良好，可操作性强；本发明不需要单独制备矫味颗粒，而是将矫味剂与粘合剂配制成矫味溶液，矫味溶液与阿奇霉素直接制备阿奇霉素颗粒，制备工艺简单，最终得到的阿奇霉素干混悬剂的口感更好。2)本发明制备的阿奇霉素干混悬剂，产品稳定性良好，溶出度好；3)本发明制备的阿奇霉素干混悬剂，经过口感测试可知，口感较传统的阿奇霉素干混悬剂的口感更好，儿童用药依从性更佳。4)本发明优化了矫味剂的组成和配比，尤其是当矫味剂为樱桃香精、香草香精、香蕉香精和奶油香精中的至少三种时，阿奇霉素干混悬剂的口感明显提高，服用后，口腔无不明药味残留。5)本发明先将矫味剂与粘合剂配制成矫味溶液，再用于阿奇霉素的制粒，能够显著提高产品的口感效果和溶出度，尤其是通过优化矫味剂与粘合剂的加入顺序，以及矫味剂分两次加入，口感和溶出度进一步提高。附图说明图1为实施例1的阿奇霉素干混悬剂在ph为6.0的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。图2为实施例1的阿奇霉素干混悬剂在ph为6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。图3为实施例1的阿奇霉素干混悬剂在ph为4.5的醋酸缓冲液中的溶出曲线。具体实施方式下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。实施例1阿奇霉素干混悬剂的制备具体如下(按1000袋投料)：阿奇霉素：100.0g蔗糖：1929.9g无水磷酸三钠：8.4g黄原胶：3.15g羟丙基纤维素：3.15g樱桃香精：10.5g香草香精：12.6g奶油香精：12.6g香蕉香精：18.9g1)、将蔗糖粉碎过60目筛备用；将阿奇霉素粉碎过100目筛备用；2)、按处方量称量各原、辅料，备用；3)、分别将樱桃香精、香草香精、奶油香精、香蕉香精处方量中的1/20的量(樱桃香精0.525g、香草香精0.63g、奶油香精0.63g、香蕉香精0.945g)溶解于100g水中，在搅拌的状态下加入羟丙基纤维素，搅拌至溶解，得矫味溶液，备用；4)、将阿奇霉素置于流化床中，用矫味溶液进行制粒，物料温度控制在32-40℃，雾化压力0.1-0.2mpa；得阿奇霉素颗粒。5)、阿奇霉素颗粒粒径控制在40-80目筛。6)、将阿奇霉素颗粒与等量的蔗糖，无水磷酸三钠、黄原胶，以及剩余樱桃香精、香草香精、奶油香精、香蕉香精，加入三维混合机中，混合5min；再加入前者所有物料总量的蔗糖，混合5min；再加入剩余的蔗糖，混合15min。取样，检测中间体。7)、分装，即得阿奇霉素干混悬剂。实施例2阿奇霉素干混悬剂的制备具体如下：阿奇霉素：100.0g蔗糖：1948.8g无水磷酸三钠：8.4g黄原胶：3.15g羟丙基纤维素：3.15g樱桃香精：10.5g香草香精：12.6g奶油香精：12.6g1)、将蔗糖粉碎过60目筛备用；将阿奇霉素粉碎过100目筛备用；2)、按处方量称量各原、辅料，备用3)、分别将樱桃香精、香草香精、奶油香精处方量中的1/20的量(樱桃香精0.525g、香草香精0.63g、奶油香精0.63g)溶解于100g水中，在搅拌的状态下加入羟丙基纤维素，搅拌至溶解，得矫味溶液，备用；4)、将阿奇霉素置于流化床中，用矫味溶液进行制粒，物料温度控制在32-40℃，雾化压力0.1-0.2mpa；得阿奇霉素颗粒。5)、阿奇霉素颗粒粒径控制在40-80目筛。6)、将阿奇霉素颗粒与等量的蔗糖，无水磷酸三钠、黄原胶，以及剩余樱桃香精、香草香精、奶油香精，加入三维混合机中，混合5min；再加入前者所有物料总量的蔗糖，混合5min；再加入剩余的蔗糖，混合15min。取样，检测中间体。7)、分装，即得阿奇霉素干混悬剂。实施例3阿奇霉素干混悬剂的制备具体如下：阿奇霉素：100.0g蔗糖：1942.5g无水磷酸三钠：8.4g黄原胶：3.15g羟丙基纤维素：3.15g樱桃香精：10.5g奶油香精：12.6g香蕉香精：18.9g1)、将蔗糖粉碎过60目筛备用；将阿奇霉素粉碎过100目筛备用；2)、按处方量称量各原、辅料，备用；3)、分别将樱桃香精、香草香精、奶油香精、香蕉香精处方量中的1/20的量(樱桃香精0.525g、奶油香精0.63g、香蕉香精0.945g)溶解于100g水中，在搅拌的状态下加入羟丙基纤维素，搅拌至溶解，得矫味溶液，备用；4)、将阿奇霉素置于流化床中，用矫味溶液进行制粒，物料温度控制在32-40℃，雾化压力0.1-0.2mpa；得阿奇霉素颗粒。5)、阿奇霉素颗粒粒径控制在40-80目筛。6)、将阿奇霉素颗粒与等量的蔗糖，无水磷酸三钠、黄原胶，以及剩余樱桃香精、奶油香精、香蕉香精，加入三维混合机中，混合5min；再加入前者所有物料总量的蔗糖，混合5min；再加入剩余的蔗糖，混合15min。取样，检测中间体。7)、分装，即得阿奇霉素干混悬剂。实施例4：阿奇霉素干混悬剂的制备具体如下：阿奇霉素：100.0g蔗糖：1940.4g无水磷酸三钠：8.4g黄原胶：3.15g羟丙基纤维素：3.15g香草香精：12.6g奶油香精：12.6g香蕉香精：18.9g1)、将蔗糖粉碎过60目筛备用；将阿奇霉素粉碎过100目筛备用；2)、按处方量称量各原、辅料，备用3)、分别将樱桃香精、香草香精、奶油香精、香蕉香精处方量中的1/20的量(香草香精0.63g、奶油香精0.63g、香蕉香精0.945g)溶解于100g水中，在搅拌的状态下加入羟丙基纤维素，搅拌至溶解，得矫味溶液，备用；4)、将阿奇霉素置于流化床中，用矫味溶液进行制粒，物料温度控制在32-40℃，雾化压力0.1-0.2mpa；得阿奇霉素颗粒。5)、阿奇霉素颗粒粒径控制在40-80目筛。6)、将阿奇霉素颗粒与等量的蔗糖，无水磷酸三钠、黄原胶，以及剩余香草香精、奶油香精、香蕉香精，加入三维混合机中，混合5min；再加入前者所有物料总量的蔗糖，混合5min；再加入剩余的蔗糖，混合15min。取样，检测中间体。7)、分装，即得阿奇霉素干混悬剂。实施例5阿奇霉素干混悬剂的制备具体如下：阿奇霉素：100.0g蔗糖：1940.4g无水磷酸三钠：8.4g黄原胶：3.15g羟丙基纤维素：3.15g樱桃香精：44.1g1)、将蔗糖粉碎过60目筛备用；将阿奇霉素粉碎过100目筛备用；2)、按处方量称量各原、辅料，备用3)、将樱桃香精处方量中的1/20的量2.205g溶解于100g水中，在搅拌的状态下加入羟丙基纤维素，搅拌至溶解，得矫味溶液，备用；4)、将阿奇霉素置于流化床中，用矫味溶液进行制粒，物料温度控制在32-40℃，雾化压力0.1-0.2mpa；得阿奇霉素颗粒。5)、阿奇霉素颗粒粒径控制在40-80目筛。6)、将阿奇霉素颗粒与等量的蔗糖，无水磷酸三钠、黄原胶，以及剩余樱桃香精，加入三维混合机中，混合5min；再加入前者所有物料总量的蔗糖，混合5min；再加入剩余的蔗糖，混合15min。取样，检测中间体。7)、分装，即得阿奇霉素干混悬剂。测试例1取实施例1-5的样品与原研制剂(希舒美，批号：al7547)进行口感测试，随机选取30位志愿者，随机分为6组，每组5人，各组分别给予希舒美和实施例1-5的样品：其中“药味”是指患者服用后口腔存在的不明药味感，“苦涩感”是指患者服用后口腔和舌头有苦涩的味觉感受。结果如表1所示。表1口感测试结果由以上实施例可知，不同香精的组合均能实现良好的口感。实施例4采用复合矫味剂与实施例5采用单一矫味剂相比，消除苦涩感方面的效果显著提高。测试例2采用实施例1样品与原研制剂(希舒美，批号：al7547)进行不同溶出介质条件下溶出效果对比：仪器厂家及型号：天津市天大天发科技有限公司，rc806d溶出试验仪。溶出介质：ph6.0磷酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液、ph4.5醋酸缓冲液。溶出介质的体积：900ml；转速：50转/min；取样点：5min、10min、15min、30min、45min、60min温度：37℃±0.5℃。取样量：10ml，补液。每种溶出介质分别取6袋实施例1的样品，分别倒出内容物，置于溶出杯中，开启搅拌，计时取样，测定，取平均数。对比样品：希舒美，批号al7547，同法测定。结果如表2-4和图1-3所示。表2在ph6.0磷酸盐缓冲液中的溶出度测试结果溶出度/％5min10min15min30min45min60minal754782.698.8101.8101.7101.2102.7实施例179.298.399.699.598.799.1表3在ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度测试结果溶出度/％5min10min15min30min45min60minal754753.783.095.1102.9103.7104.2实施例158.386.297.199.8101.2101.7表4在ph4.5醋酸缓冲液中的溶出度测试结果溶出度/％5min10min15min30min45min60minal754799.6100.0100.899.799.9102.5实施例198.3100.599.699.799.399.8阿奇霉素在水中几乎不溶，在盐酸介质中不稳定，体外一致性评价主要考察阿奇霉素在ph6.0磷酸盐缓冲液，ph6.8磷酸盐缓冲液，ph4.5醋酸盐缓冲液介质中的溶出行为，通过表1-3可知，实施例1样品与原研制剂希舒美在体外溶出行为几乎一致。综上，本发明所述的阿奇霉素干混悬剂的制备方法和矫味方法，能够得到口感优于原研的阿奇霉素干混悬剂，并且其在产品质量及体外溶出行为上，与原研几乎一致。上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。当前第1页12