一种枸地氯雷他定胶囊剂及其制备方法和应用与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种枸地氯雷他定胶囊剂及其制备方法和应用。
背景技术：
：地氯雷他定(desloratadine)为非镇静性的长效三环类抗组胺药，为氯雷他定的活性代谢物，可通过选择性地拮抗外周h1受体，缓解季节性过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。另外，体外研究结果，地氯雷他定可抑制组胺从人肥大细胞释放。动物研究提示，地氯雷他定不易通过血脑屏障。但由于地氯雷他定众所周知的不稳定性和低水溶性，其在制剂方面遇到很大困难，多篇文献报道了不同的解决方式。例如us2002/123504、wo2006/020534、cn1246794等。还比如，cn201410104158.3公开了一种地氯雷他定胶囊及其制备方法，由原料地氯雷他定作为活性成分及辅料组成，组成分量为：地氯雷他定6％，微晶纤维素30-50％，磷酸氢钙20-40％，预胶化淀粉10-30％，滑石粉1-5％；采用弱碱性的预胶化淀粉水溶液通过喷雾干燥包裹地氯雷他定的方法，预胶化淀粉有效包裹了地氯雷他定，避免了吸湿和与空气中氧气接触，也有效改善了地氯雷他定在酸性环境中不稳定的问题，很好地解决了地氯雷他定制剂的稳定性，处方工艺简单有效，适合工业化生产。但到目前为止，地氯雷他定的有关物质含量一直无法很好的解决。基于此，合肥医工医药股份有限公司自主研发和联合申报了枸地氯雷他定一系列制剂，如胶囊剂(商品名：瑞普康，批准文号国药准字h20173031)、片剂，规格均为8.8mg。枸地氯雷他定是将地氯雷他定与枸橼酸氢二钠反应而形成的一种新的盐类化合物。cn201310686159.9公开了一种枸地氯雷他定的组合物，该组合物的剂型为颗粒剂，应用了特定比例的环糊精、枸地氯雷他定组合比，用环糊精对枸地氯雷他定进行包合，减少了枸地氯雷他定在单糖、二糖等活性辅料中的降解，有效的增加了其稳定性。加速试验和长期试验证实，可充分保证药物在存储过程中的稳定性，同时加入了合适的矫味剂，改善药物口感，特别适用于儿童或者吞咽困难的患者。由于固体制剂给药的便捷性，并且作为主打产品，枸地氯雷他定固体制剂的延续开发也一直是发明人的研究热点。技术实现要素：为进一步提高枸地氯雷他定制剂的稳定性和可应用性，本发明提供一种新的枸地氯雷他定胶囊剂，其配方合理、生产工艺简便，能更好地应用于缓解鼻炎和荨麻疹，具有良好的市场前景。本发明提供了一种枸地氯雷他定胶囊剂，其特征在于，所述胶囊剂由枸地氯雷他定颗粒和空心胶囊组成，所述枸地氯雷他定颗粒含有枸地氯雷他定、抗坏血酸、填充剂、润滑剂和粘合剂。进一步的，其特征在于，所述枸地氯雷他定、抗坏血酸、填充剂、润滑剂和粘合剂的重量百分比分别为(5-12)∶(1-3)∶(80-150)∶(0.5-2)∶(0.5-3)。所述重量百分比优选为(7-10)∶(1.5-2.5)∶(100-120)∶(1-1.5)∶(1-2)；更优选8.8∶2∶110∶1.2∶1.5。进一步的，其特征在于，所述填充剂选自磷酸氢钙、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、糊精、山梨醇、低铁碳酸钙中的一种或多种。所述填充剂优选磷酸氢钙、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种。更优选的，所述磷酸氢钙、微晶纤维素、预胶化淀粉的用量比为(10-30)∶(20-60)∶(30-80)；最优选为20∶40∶50。进一步的，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、氢化植物油中的一种或多种。所述润滑剂优选二氧化硅。进一步的，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种。所述粘合剂优选聚维酮，更优选pvpk30。本发明还提供了上述枸地氯雷他定胶囊剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)称取处方量的枸地氯雷他定、抗坏血酸和填充剂，过筛、预混；(2)称取处方量的粘合剂，加纯化水配液，并加入步骤(1)制备的混合物中制粒、干燥、并整粒后，加入润滑剂总混，制得枸地氯雷他定颗粒；(3)将所述枸地氯雷他定颗粒填入空心胶囊，制得枸地氯雷他定胶囊剂。进一步的，所述步骤(1)中过筛目数大于60目。进一步的，所述步骤(2)中使用30目筛制粒；进一步的，所述步骤(2)中使用流化床干燥；进一步的，所述步骤(2)中使用24目筛整粒。更进一步的，所述干燥至水分≤5.0％。进一步的，所述步骤(2)中纯化水的用量为枸地氯雷他定用量的2倍量以上。进一步的，所述步骤(2)制得的枸地氯雷他定颗粒的水分满足≤5.0％。进一步的，所述枸地氯雷他定胶囊的规格优选8.8mg/粒。本发明还提供了所述枸地氯雷他定胶囊剂在制备治疗鼻炎和荨麻疹药物中的应用。有益效果：本发明的枸地氯雷他定胶囊剂配方合理、并且生产工艺简便；通过添加抗坏血酸成分，显著提升了枸地氯雷他定胶囊剂的溶出度和稳定性。一方面，溶出过程中，抗坏血酸可以提升溶液体系的ph稳定性，从而改善溶出行为；另一方面，抗坏血酸作为一种抗氧剂，能够抑制枸地氯雷他定的有关物质增长，从而提高其稳定性。此外，本发明提供的枸地氯雷他定胶囊剂属于固体制剂，枸地氯雷他定胶囊剂具有不可比拟的应用优势和市场前景。附图说明图1为受试者的枸地氯雷他定平均血药浓度-时间曲线和对数平均血药浓度-时间曲线(r：参比制剂，t：试验制剂)。具体实施方式下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案，但本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。实施例1制备方法为：(1)称取处方量的枸地氯雷他定、抗坏血酸、磷酸氢钙、微晶纤维素和预胶化淀粉，60目过筛、预混；(2)称取处方量的pvpk30，加处方量纯化水配制粘合剂溶液，并加入步骤(1)制备的混合物中，用30目筛制粒，流化床干燥至水分≤5.0％，24目筛整粒后，加入二氧化硅总混，制得枸地氯雷他定颗粒；(3)将所述枸地氯雷他定颗粒填入明胶空心胶囊(3号)，制得1000粒枸地氯雷他定胶囊剂。实施例2原辅料名称处方量枸地氯雷他定8.8g磷酸氢钙45g微晶纤维素65g二氧化硅1.2g聚维酮(pvpk30)1.5g抗坏血酸1g纯化水20g制备方法为：(1)称取处方量的枸地氯雷他定、抗坏血酸、磷酸氢钙和微晶纤维素，60目过筛、预混；(2)称取处方量的pvpk30，加处方量纯化水配制粘合剂溶液，并加入步骤(1)制备的混合物中，用30目筛制粒，流化床干燥至水分≤5.0％，24目筛整粒后，加入二氧化硅总混，制得枸地氯雷他定颗粒；(3)将所述枸地氯雷他定颗粒填入明胶空心胶囊(4号)，制得1000粒枸地氯雷他定胶囊剂。实施例3原辅料名称处方量枸地氯雷他定8.8g磷酸氢钙40g预胶化淀粉70g二氧化硅1.2g聚维酮(pvpk30)1.5g抗坏血酸3g纯化水20g制备方法为：(1)称取处方量的枸地氯雷他定、抗坏血酸、磷酸氢钙和预胶化淀粉，60目过筛、预混；(2)称取处方量的pvpk30，加处方量纯化水配制粘合剂溶液，并加入步骤(1)制备的混合物中，用30目筛制粒，流化床干燥至水分≤5.0％，24目筛整粒后，加入二氧化硅总混，制得枸地氯雷他定颗粒；(3)将所述枸地氯雷他定颗粒填入明胶空心胶囊(4号)，制得1000粒枸地氯雷他定胶囊剂。对比例1原辅料名称处方量枸地氯雷他定8.8g磷酸氢钙20g微晶纤维素40g预胶化淀粉50g二氧化硅1.2g聚维酮(pvpk30)1.5g纯化水20g制备方法为：(1)称取处方量的枸地氯雷他定、磷酸氢钙、微晶纤维素和预胶化淀粉，60目过筛、预混；(2)称取处方量的pvpk30，加处方量纯化水配制粘合剂溶液，并加入步骤(1)制备的混合物中，用30目筛制粒，流化床干燥至水分≤5.0％，24目筛整粒后，加入二氧化硅总混，制得枸地氯雷他定颗粒；(3)将所述枸地氯雷他定颗粒填入明胶空心胶囊(3号)，制得1000粒枸地氯雷他定胶囊剂。试验例1稳定性对比实验1、含量测定标准按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水相(0.05mol/l磷酸二氢铵溶液、0.001mol/l四丁基碘化铵，用磷酸调节ph值至2.56)(20:80)为流动相；检测波长为282nm。理论板数按枸地氯雷他定峰计算不低于2500。测定法取本品20粒，精密称定，计算平均装量，取内容物，混合均匀，研细，精密称取适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中含枸地氯雷他定0.4mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取地氯雷他定对照品适量，精密称定，用流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。ar为对照品峰面积cr为对照品溶液浓度as为供试品峰面积cs为供试品溶液配制浓度(按无水物计)为平均装量2、有关物质测定标准取本品内容物适量(约相当于枸地氯雷他定12.5mg)，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；再精密量供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。称取枸地氯雷他定、氨甲酰化氯雷他定、乙酰基地氯雷他定、氮甲基化地氯雷他定、地氯雷他定异构体及氯雷他定对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml分别约含20μg的混合溶液，摇匀，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.003mol/l十二烷基硫酸钠水溶液(取十二烷基硫酸钠0.865g，三氟乙酸0.5ml，加水溶解并稀释至1000ml)(43:57)为流动相，柱温为35℃，检测波长为280nm，理论板数以枸地氯雷他定峰计算应不低于2500。取系统适用性试验溶液10μl，注入液相色谱仪，枸地氯雷他定峰与氨甲酰化氯雷他定、乙酰基地氯雷他定、地氯雷他定异构体、氮甲基化地氯雷他定及氯雷他定峰的分离度均应大于1.5。精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl分别注入液相色谱仪，记录谱图至主成分峰保留时间的两倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，除溶剂峰与辅料峰外，氨甲酰化氯雷他定的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)，地氯雷他定异构体的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍(0.3％)，其它单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1％)，总杂不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍(0.4％)。3、溶出度测定标准取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以0.1mol/l盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液5ml滤过，续滤液作为供试品溶液，照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液50μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取地氯雷他定对照品适量，精密称定，用0.1mol/l盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含地氯雷他定5μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定，计算出每粒的溶出量。限度为标示量的85％，应符合规定。ar为对照品峰面积cr为对照品溶液浓度as为供试品峰面积4、长期稳定性实验将实施例1-3、对比例1制备的枸地氯雷他定胶囊置于温度25℃±2℃、相对湿度为60％±10％条件下放置36个月，分别于第0、3、6、9、12、18、24、36月取样，按枸地氯雷他定胶囊上述标准对样品的性状、溶出度、有关物质、含量等变化进行考察，考察结果见表1～4。实验结果表明，实施例1-3制备的枸地氯雷他定胶囊在温度25℃±2℃、相对湿度为60％±10％条件下存放36个月，各项检查指标均符合质量标准限度规定。但相反，未添加抗坏血酸的枸地氯雷他定胶囊(对比例1)在第36个月时，溶出度下降明显，只能达到94.4％，并且检测到氨甲酰化氯雷他定，说明枸地氯雷他定的稳定性降低。由此可见，添加抗坏血酸后，枸地氯雷他定胶囊的溶出度和稳定性得到显著提升。表1实施例1制备的枸地氯雷他定胶囊长期稳定性实验结果表2实施例2制备的枸地氯雷他定胶囊长期稳定性实验结果表3实施例3制备的枸地氯雷他定胶囊长期稳定性实验结果表4对比例1制备的枸地氯雷他定胶囊长期稳定性实验结果5、加速稳定性实验将实施例1-3、对比例1制备的枸地氯雷他定胶囊置于温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6月取样，按上述对样品的性状、溶出度、有关物质、含量等变化进行考察，考察结果见表5～8。实验结果表明，实施例1-3制备的枸地氯雷他定胶囊在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下存放6个月后，各项检查指标均符合质量标准限度规定。但相反，未添加抗坏血酸的枸地氯雷他定胶囊(对比例1)在第6个月时，溶出度明显下降，为94.9％，并且检测到氨甲酰化氯雷他定和地氯雷他定异构体，说明枸地氯雷他定的稳定性也有所下降。同样可知，抗坏血酸的加入能够显著提升枸地氯雷他定胶囊的溶出度和稳定性。表5实施例1制备的枸地氯雷他定胶囊加速稳定性实验结果表6实施例2制备的枸地氯雷他定胶囊加速稳定性实验结果表7实施例3制备的枸地氯雷他定胶囊加速稳定性实验结果表8对比例1制备的枸地氯雷他定胶囊加速稳定性实验结果试验例2枸地氯雷他定胶囊剂的be实验20名受试者按体重两两配对，随机分为2组，采用两周期双交叉设计(two-periodcrossoverdesign)口服试验制剂17.6mg(t：8.8mg/粒×2)和参比制剂17.6mg(r：8.8mg/片×2)，清洗期为一周。每次服药后多点采集血样，用hplc-ms/ms法测定血清中药物浓度，将所测得的地氯雷他定血清浓度－时间数据用das2.0软件进行分析(cmax、tmax取实测值，auc采用梯形法求算。cmax、auc0-72、auc0-∞在进行对数转换后，进行双交叉试验设计的方差分析，双向单侧t检验并计算90％可信区间，tmax采用非参数检验)。其中参比制剂为枸地氯雷他定片(r，合肥医工医药有限公司，规格：8.8mg/片；批号：050802)；口服试验制剂是实施例1制备的枸地氯雷他定胶囊(t，规格：8.8mg/粒；批号：050806)。受试者严格按照入选标准、排除标准和中止试验标准进行。按照枸地氯雷他定胶囊说明书，口服给药，250ml温开水送服。根据临床常用量及测定方法灵敏度，本试验的给药剂量为17.6mg。试验前一晚入住i期病房，禁食10h，禁水2h。次日早晨于前臂静脉埋置留置针，空腹口服试验制剂或参比制剂17.6mg，用250ml温开水冲服；服药2h后方可饮水。受试者于服药前及服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、48、72h分别采血3ml置于试管中，立即分离出血清，置于-70℃冰箱中保存备待测。血清样本的处理方法：吸取血清样本0.2ml，置于2ml具盖塑料离心管中，加入50ng/ml盐酸苯海拉明标液40μl，待混匀后加入100μl的1mol/l氢氧化钠碱化血清，涡旋振荡30s，再加入1ml乙酸乙酯，涡旋振荡5min，于12000r/min条件下离心3min，取上层有机相0.6ml转移至另一离心管中，于40℃条件下吹干，残渣用100μl流动相涡旋1min溶解，12000r/min离心3min后转移至进样瓶中，进样20μl进行hplc-ms/ms分析。有效性结果中主要药代动力学参数如下(参见图1)：试验胶囊(t)、参比片剂(r)的cmax分别为7.752±2.769ng/ml、7.684±3.222ng/ml；tmax分别为2.395±1.477h、3.105±2.258h；t1/2分别为17.676±4.810h、17.375±4.343h；auc0-72分别为123.904±48.608ng·h/ml，124.739±58.374ng·h/ml；auc0-∞分别为137.052±54.801ng·h/ml、136.829±62.759ng·h/ml。试验制剂(t)的相对生物利用度为103.93±24.50％。auc和cmax经自然对数转换后方差分析，表明周期间、制剂间差异无显著意义，个体间差异有显著意义，tmax经非参数检验，两制剂达峰时间无显著性差异。双单侧t检验及90％的可信区间表明试验制剂和参比制剂生物等效。安全性结果：在整个试验过程中，均无不良反应主诉，说明该药临床用药安全。20名受试者除1人要求退出外其余均如期完成试验全过程。当前第1页12