自身免疫疾病的治疗的制作方法

文档序号：21973576发布日期：2020-08-25 19:04阅读：166来源：国知局

本申请是申请日为2016年11月14日、申请号为201611025709.2、发明名称为“自身免疫疾病的治疗”的中国专利申请的分案申请。

背景技术：

在医学领域对用于治疗类风湿性关节炎和其他自身免疫和同种免疫介导的疾病和病况的化合物和方法存在需求。

技术实现要素：

本文提供了用于治疗自身免疫和同种免疫疾病和病况的组合物和方法，该疾病和病况包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(ibd)(例如，克罗恩病(crohn’sdisease)、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征(syndrome)、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(gvhd)和器官移植排斥。所述可用于治疗自身免疫疾病的组合物包含吡咯并-吡唑pkc抑制剂。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗多发性硬化的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗炎性肠病(ibd)的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗克罗恩病的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗溃疡性结肠炎的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经炎的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经脊髓炎的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗舍格伦综合征的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗银屑病的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗系统性硬皮病的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗强直性脊柱炎的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗自身免疫性肝炎的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗移植物抗宿主病(gvhd)的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗器官移植排斥的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗自身免疫和同种免疫疾病和病况的方法，该疾病和病况包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(ibd)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(gvhd)和器官移植排斥，该方法包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

附图说明

图1示出了在类风湿性关节炎小鼠模型中从第17天到第35天以克表示的体重变化；

图2示出了在类风湿性关节炎小鼠模型中第17天相对于基线的体重变化百分比；

图3示出了在类风湿性关节炎小鼠模型中从研究第17天起以克表示的体重变化；

图4示出了类风湿性关节炎小鼠模型中的所有爪的临床关节炎得分；

图5示出了对于类风湿性关节炎小鼠模型中的所有爪使用auc计算的临床关节炎得分；

图6示出了在类风湿性关节炎小鼠模型中随时间推移的百分发病率；

图7示出了化合物a在mrl/lpr狼疮模型中在减小尿得分方面的有效性；

图8示出了化合物a在mrl/lpr狼疮模型中在减轻淋巴结病方面的有效性；

图9示出了化合物a在mrl/lpr狼疮模型中在减轻脾肿大方面的有效性；

图10示出了化合物a在治疗脾重量增加中的有效性；

图11示出了化合物a在大鼠脑炎模型中的有效性；

图12示出了在大鼠葡萄膜炎模型中施用化合物a后的临床得分；且

图13示出了化合物a在大鼠葡萄膜炎模型中的组织学得分。

援引并入

在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均为了在此确定的具体目的而通过引用并入本文。

具体实施方式

某些术语

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与请求保护的主题所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。应当理解，前面的概述和下面的详述只是示例性的和说明性的，而不限制所请求保护的任何主题。在本申请中，单数的使用包括复数形式，除非另有具体说明。必须指出，当在本说明书和所附的权利要求书中使用时，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指示物，除非上下文另有明确规定。在本申请中，“或”的使用意指“和/或”，除非另有说明。此外，术语“包括”以及其他形式如“包含”的使用不是限制性的。

如本文中使用的，范围和量可以表示为“约”特定值或范围。“约”也包括确切的量。因此，“约5μg”意指“约5μg”，也指“5μg”。通常，术语“约”包括预期将在实验误差范围内的量。

如本文中使用的，术语“包括”和“包含”以其开放的非限制性含义使用。如本文中使用的，术语“c1-c8”或“c2-c8”等分别是指具有1-8个或2-8个碳原子的部分。

如本文中使用的，除非另有说明，术语“烷基”包括具有直链或支链部分的饱和的单价烃基。示例性的烷基部分具有1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子范围内的碳原子。

如本文中使用的，除非另有说明，术语“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的烷基部分，其中烷基是如以上定义的，并且包括所述烯基部分的e和z异构体。

如本文中使用的，除非另有说明，术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的烷基部分，其中烷基是如以上定义的。

如本文中使用的，除非另有说明，术语“烷氧基”包括o-烷基，其中烷基是如以上定义的。

如本文中使用的，除非另有说明，术语“羟基”包括-oh。

如本文中使用的，除非另有说明，术语“氨基”意在包括-nh2基团，以及在n原子上的任何取代。

如本文中使用的，除非另有说明，术语“卤素”和“卤代”表示氯、氟、溴或碘。

如本文中使用的，除非另有说明，术语“三氟甲基”意在表示-cf3基团。

如本文中使用的，术语“全氟烷基”意在表示这样的烷基基团：其中所有与碳连接的氢都已被氟代替，例如cf3、cf2-cf3、c(cf2)(cf2)等。

如本文中使用的，除非另有说明，术语“三氟甲氧基”意在表示-ocf3基团。

如本文中使用的，除非另有说明，术语“氰基”意在表示-cn基团。

如本文中使用的，除非另有说明，术语“ch2cl2”意在表示二氯甲烷。

如本文中使用的，除非另有说明，术语“c3-c12环烷基”或“c5-c8环烷基”是指本文中提及的非芳香族的、饱和或部分饱和的、单环或稠合的、螺环或未稠合的二环或三环烃，其分别包含总共3-12个碳原子，或5-8个环碳原子。示例性的环烷基包括具有3-10个碳原子的环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。环烷基的说明性实例衍生自以下结构，但不限于以下结构：

如本文中使用的，除非另有说明，术语“芳基”包括通过从芳香族烃除去一个氢而衍生的有机基团，例如苯基或萘基。

如本文中使用的，除非另有说明，术语“(3-15)元杂环基”、“(3-7)元杂环基”、“(6-10)元杂环基”或“(4-10)元杂环基”包括含有一到四个各自选自o、s和n的杂原子的芳香族和非芳香族杂环基团，其中每个杂环基团分别在其环系中具有3-15、3-7、6-10或4-10个原子，并且条件是所述基团的环不含有两个相邻的o或s原子。非芳香族的杂环基团包括在其环系中只有3个原子的基团，但是芳香族的杂环基团必须在其环系中具有至少5个原子。所述杂环基团包括苯并稠合的环系。3元杂环基团的一个实例为氮丙啶，4元杂环基团的一个实例为氮杂环丁基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的一个实例为噻唑基，7元环的一个实例为氮杂基，10元杂环基团的一个实例为喹啉基。非芳香族杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二硫杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3h-吲哚基和喹嗪基。杂环包括单环和多环的芳族环结构，“(5-12)元杂芳基”是指在其环系中具有5-12个原子的杂环的杂芳基。“(5-12)元杂芳基”的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。前述基团，例如衍生自上述列举的基团的那些，可以是在可能时为c-连接的或n-连接的。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(n-连接的)或吡咯-3-基(c-连接的)。另外，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(n-连接的)或咪唑-3-基(c-连接的)。上述杂环基团可以任选地在每个环的任何环碳、环硫或环氮原子上被一到两个氧代基团取代。其中2个环碳原子被氧代部分取代的杂环基团的实例为1,1-二氧代-硫代吗啉基。4-10元杂环基的其他说明性实例衍生自以下杂环，但不限于以下杂环：

如本文中使用的，除非另有说明，术语“(12-15)元杂环基”包括部分稠合或螺环构造的芳香族和非芳香族杂环基团，并且其包含至少一个n和任选的另外的1-5个各自选自o、s和n的杂原子，其中该杂环基团在其体系中分别具有12-15个原子，并且条件是所述基团的任何环都不包含两个相邻的o或s原子。杂环基团包括三环稠环和螺环体系。13元三环杂环基团的一个实例为3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑，15元螺环杂环基团的一个实例为3,4-二氢-1’h-螺色烯(spirochromene)。

除非另有说明，术语“氧代”是指＝o。

“溶剂化物”意在表示指定化合物的药学上可接受的溶剂化物形式，其保留了这种化合物的生物有效性。溶剂化物的实例包括与水、异丙醇、乙醇、甲醇、dmso(二甲基亚砜)、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺组合的本发明化合物。

如本文中使用的，除非另有说明，短语“药学上可接受的盐”包括可能存在于式(a)或式(b)化合物中的酸性或碱性基团的盐。性质上为碱性的式(a)或式(b)化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可以用于制备式(a)或式(b)的这类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒的酸加成盐的那些酸，该无毒的酸加成盐即包含药理学上可接受的阴离子的盐，例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodode)和戊酸盐。

如本文中使用的，除非另有说明，术语“治疗(treating)”意思是逆转、减轻、预防应用这种术语的病症或病况或这种病症或病况的一种或多种症状或抑制其进展。如本文中使用的，除非另有说明，术语“治疗(treatment)”是指进行“治疗(treating)”的行为，该治疗如上述刚刚定义的。

如本文中使用的，短语“治疗有效量”是指引发研究人员、兽医、医生或其他人所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物或药物制剂的量。

术语“取代的”是指所说明的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指所说明的基团没有带有取代基。术语“任选取代的”是指所说明的基团为未取代的或被一个或多个取代基取代。

根据惯例，在本文的一些结构式中，没有明确地示出碳原子和它们所结合的氢原子，例如，表示甲基基团，表示乙基基团，表示环戊基基团，等等。而且，任何环状基团(芳基、杂环基或环烷基)与不直接连接至环原子上的键一起示出，例如，表示该连接点可以在该环状基团的任何可用的环原子上。

某些式(a)或式(b)化合物可以具有不对称中心，并且因此以不同的对映体形式存在。式(a)或式(b)化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物都被认为是在本发明的范围内。关于式(a)或式(b)化合物，本发明包括其外消旋物、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式或其混合物的用途。式(a)或式(b)化合物还可以作为互变异构体存在。本发明涉及所有这类互变异构体及其混合物的用途。

包含在本发明的化合物内的某些官能团可以被替换为生物等排基团，即具有与母体基团相似的空间或电子需求但是表现出不同或改善的物理化学或其他性质的基团。合适的实例是本领域技术人员公知的，包括但不限于在patini等人,chem.rev1996,96,3147-3176以及其中引用的参考文献中描述的部分。

本发明还包括同位素标记的化合物，其与式(a)或式(b)中所述的化合物相同，不同之处在于一个或多个原子被具有的原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子所代替。可以被并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为²h、³h、¹³c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸o、¹⁷o、³¹p、³²p、³⁵s、¹⁸f和³⁶cl。包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明化合物，例如其中并入有放射性同位素如³h和¹⁴c的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化的(即，³h)和碳-14(即，¹⁴c)同位素由于容易制备和可检测性是特别优选的。另外，用较重的同位素如氘(即，²h)取代可以提供由更大代谢稳定性所带来的某些治疗利益，例如延长的体内半衰期或降低的剂量需求，因此在一些情况中可能是优选的。本发明的同位素标记的式(a)或式(b)化合物通常可以通过实施以下反应路线和/或实施例中公开的操作，通过用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。

如本文中使用的，除非另有说明，术语“mmol”意在表示毫摩尔。如本文中使用的，除非另有说明，术语“equiv”意在表示当量。如本文中使用的，除非另有说明，术语“ml”意在表示毫升。如本文中使用的，除非另有说明，术语“u”意在表示单位。除非另有说明，如本文中使用的术语“mm”意在表示毫米。如本文中使用的，除非另有说明，术语“g”意在表示克。如本文中使用的，除非另有说明，术语“kg”意在表示千克。如本文中使用的，除非另有说明，术语“h”意在表示小时。如本文中使用的，除非另有说明，术语“min”意在表示分钟。如本文中使用的，除非另有说明，术语“μl”意在表示微升。如本文中使用的，除非另有说明，术语“μm”意在表示微摩尔。如本文中使用的，除非另有说明，术语“μm”意在表示微米。如本文中使用的，除非另有说明，术语“m”意在表示摩尔。如本文中使用的，除非另有说明，术语“n”意在表示正相的。如本文中使用的，除非另有说明，术语“nm”意在表示纳米。如本文中使用的，除非另有说明，术语“nm”意在表示纳摩尔。如本文中使用的，除非另有说明，术语“amu”意在表示原子质量单位。如本文中使用的，除非另有说明，术语“℃”意在表示摄氏度。如本文中使用的，除非另有说明，术语“m/z”意在表示质量/电荷比。如本文中使用的，除非另有说明，术语“wt/wt”意在表示重量/重量。如本文中使用的，除非另有说明，术语“v/v”意在表示体积/体积。如本文中使用的，除非另有说明，术语“ml/min”意在表示毫升/分钟。如本文中使用的，除非另有说明，术语“uv”意在表示紫外线。如本文中使用的，除非另有说明，术语“apci-ms”意在表示大气压化学电离质谱法。如本文中使用的，除非另有说明，术语“hplc”意在表示高效液相色谱法。色谱法在约20℃的温度下进行，除非另有说明。如本文中使用的，除非另有说明，术语“lc”意在表示液相色谱法。如本文中使用的，除非另有说明，术语“lcms”意在表示液相色谱-质谱法。如本文中使用的，除非另有说明，术语“tlc”意在表示薄层色谱法。如本文中使用的，除非另有说明，术语“sfc”意在表示超临界流体色谱法。如本文中使用的，除非另有说明，术语“sat”意在表示饱和的。如本文中使用的，术语“aq”意在表示含水的。如本文中使用的，除非另有说明，术语“elsd”意在表示蒸发光散射检测。如本文中使用的，除非另有说明，术语“ms”意在表示质谱法。如本文中使用的，除非另有说明，术语“hrms(esi)”意在表示高分辨质谱法(电喷射离子化)。如本文中使用的，除非另有说明，术语“anal.”意在表示分析值。如本文中使用的，除非另有说明，术语“calcd”意在表示计算值。如本文中使用的，除非另有说明，术语“n/a”意在表示未检测。如本文中使用的，除非另有说明，术语“rt”意在表示室温。如本文中使用的，除非另有说明，术语“mth.”意在表示方法。如本文中使用的，除非另有说明，术语意在表示购自位于美国加利福尼亚州洛杉矶的worldminerals的白色固体硅藻土过滤剂。如本文中使用的，除非另有说明，术语“eg.”意在表示例如。

例如，使用诸如-(cr³r⁴)t或-(cr¹⁰r¹¹)v的术语，r³、r⁴、r¹⁰和r¹¹可以随着t或v的高于1的每次重复而变化。例如，当t或v为2时，术语-(cr³r⁴)v或-(cr¹⁰r¹¹)t可以等于-ch2ch2-或-ch(ch3)c(ch2ch3)(ch2ch2ch3)-或任何数目的落入r³、r⁴、r¹⁰和r¹¹的定义范围内的类似部分。

如本文中使用的，除非另有说明，术语“ki”意在表示酶抑制常数的值。如本文中使用的，除非另有说明，术语“kiapp”意在表示表观ki。如本文中使用的，除非另有说明，术语“ic50”意在表示至少50％酶抑制所需的浓度。

本发明的其他方面、优点和特征从以下发明详述来看变得显而易见。

蛋白激酶c

被称为蛋白激酶c(pkc)的激酶超家族是在多种细胞信号传导途径中具有活性并且在其中充当调节物的重要激酶(newton,2001,chem.rev.101,2353–2364)。pkc的具体同工型与对高血糖症的响应相关(例如，pkcβ(beta)：dasevcimen和king,2007,pharmacolres,.55(6):p.498-510)并且与t和b细胞的存活与功能有关(例如，pkcθ(theta)：sun,z.2012,frontimmunol3,225；pkcβ：leitges,m.等人,1996,science273,788-791；pkcα(alpha)：gruber,t.等人,2009,molimmunol46,2071-2079)。

t淋巴细胞和b淋巴细胞(t细胞和b细胞)都已经显示出(经常同时地)对自身免疫疾病有贡献(wahren-herlenius和t.2013,lancet.382:819-31)。最近的科学报告已经揭示，pkc的具体同工型对t和b细胞的正常功能和在其对自身免疫疾病的贡献中是至关重要的。

三种同工型，pkcθ、pkcα和pkcβ，似乎对白细胞功能最为重要。pkcθ对t细胞功能是关键的(sun,2012,frontimmunol3,225)。具体地，pkcθ位于t细胞受体复合物的下游并对t细胞存活、功能和自身免疫刺激起关键性作用。自身免疫疾病的小鼠模型已经被用于说明pkcθ在t细胞依赖的自身免疫性中的功能(marsland,b.j.和kopf,m.,2008,trendsimmunol,29(4)179-85)。pkcα在t细胞活化中起着非冗余(non-redundant)的作用(gruber,t.等人,2009,molimmunol46,2071-2079；pfeifhofer,c.等人,2006,jimmunol176,6004-6011；vonessen,m.等人,2006,jimmunol176,7502-75)。而pkcβ在b细胞存活、功能和在自身免疫中观察到的功能障碍中起关键作用(leitges,m.等人,1996,science273,788-791；saijo,k.等人,2002,jexpmed195,1647-1652；su,t.t.等人,2002,natimmunol3,780-786)。最后，在小鼠中已经证明，pkcδ(delta)的抑制似乎具有诱导b细胞中的自身免疫疾病的潜力。pkcδ敲除小鼠(pkcδ^-/-)具有增加的抗体(包括自身抗体)产生并且实际上显示自身免疫表型。(mecklenbrauker,i.等人,2002,nature416,860-865；miyamoto,a.等人,2002,nature416,865-869)。

吡咯并-吡唑pkc抑制剂

本文使用的吡咯并-吡唑pkc抑制剂先前已经在wo2008/096260和wo2008/125945以及相关的专利和专利申请，例如，us8,183,255、us8,877,761、us专利申请14/506,470、us8,114,871和us8,999,981中描述，其每一个均通过引用全文并入本文。如本文中使用的，术语化合物a(或cmpda)是指5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，其在wo2008/096260中公开并具有以下化学结构：

自身免疫疾病

类风湿性关节炎

类风湿性关节炎(ra)是一种慢性的自身免疫性病症，其中身体的免疫系统攻击关节和另外的器官如皮肤、眼睛、肺和血管。在一些情况下，ra的症状包括关节疼痛、肿胀和/或僵硬、类风湿结节、低红细胞以及肺和心脏周围的炎症。

在一些情况下，ra进一步分类为类风湿因子阳性(血清反应阳性)ra、类风湿因子阴性(血清反应阴性)ra和幼年型ra(或幼年型特发性关节炎)。类风湿因子(rf)是针对igg的fc区域的自身抗体。在一些情况下，类风湿因子包括免疫球蛋白的一种或多种同种型，如例如，iga、igg、igm、ige或igd。在一些情况下，类风湿因子还包括冷球蛋白，该蛋白是在低于正常体温的温度下沉淀的抗体。类风湿因子的存在或不存在(即，血清反应阳性或血清反应阴性)被用作评估ra的存在或进展中的诊断工具的一部分。幼年型ra影响年龄低于16岁的儿童，其中炎症时期持续超过6周。

在一些实施方案中，th17和th1都与ra的发展和进展相关。例如，th17细胞过表达il-17导致滑膜炎症、软骨破坏和骨侵蚀。而且，il-17触发滑膜细胞产生il-6、il-8gm-csf和pge2，并触发人外周血巨噬细胞中tnf-α、il-1β、il-12、溶基质蛋白酶(stromelysin)、il-10和il-1r拮抗物的产生。在一些情况下，也已经观察到th17细胞在外周血中共表达th1细胞因子ifn-γ，提示th17细胞的可塑性导致th1细胞的产生。(nistala等人,“th17plasticityinhumanautoimmunearthritisisdrivenbytheinflammatoryenvironment,”pnas107(33):14751-14756(2010))。

在一些情况下，pkc(例如，pkc-θ)与th-1依赖性响应的增强相关。的确，pkc-θ-缺乏的小鼠在mbsa诱导的关节炎和胶原诱导的关节炎(cia)小鼠模型中都展现出降低的疾病严重程度，展现出降低的pkc-θ-缺乏t细胞响应于抗原的增殖能力以及降低的il-2水平、受损的t-bet表达以及降低的ifn-γ和il-4水平。而且，pkc-θ-缺乏与疾病高峰之前及期间减少的t细胞增殖、th1/th2细胞分化和t细胞活化有关。(healy等人,“pkc-θ-deficientmiceareprotectedfromth1-dependentantigen-inducedarthritis,”jimmunol177:1886-1893(2006))。

在一些实施方案中，ra的治疗包括改善疾病的抗风湿药(dmard)，如氨甲蝶呤、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、阿巴西普或阿那白滞素；生物制品，如肿瘤坏死因子α阻断剂(例如，英夫利昔单抗)、白介素1阻断剂(例如，阿那白滞素)、单克隆抗体(例如，利妥昔单抗、托珠单抗)、t细胞共刺激阻断剂(例如，阿巴西普)；非甾体抗炎药(nsaid)；cox-2抑制剂(例如，塞来昔布)；糖皮质激素；或手术。

多发性硬化

多发性硬化(ms)，也称为弥漫性硬化或弥漫性脑脊髓炎，是这样一种脱髓鞘病，其中神经元的髓鞘或围绕并隔离大脑和脊髓中的神经纤维的脂肪鞘被损坏。在一些情况下，ms的症状包括身体一个或多个部分的麻木或虚弱、视力的部分或全部丧失、长期复视、麻刺或疼痛、莱尔米特征、震颤、言语不清、疲劳、头晕和肠及膀胱功能受损。

在一些实施方案中，有几种与ms相关的表型或疾病进程。在一些情况下，这些包括复发缓解(rr)、继发进行性(spms)、原发进行性(ppms)、进行性复发、临床孤立综合征(cis)以及放射学孤立综合征(ris)。在一些情况下，复发缓解亚型从临床孤立综合征(cis)开始。cis是提示脱髓鞘的发作，但不符合ms的标准。继发进行性(sp)ms的特征在于急性发作之间的进行性神经衰退，而没有明确的缓解期。在一些情况下，约65％的复发缓解ms患者进展为spms。原发进行性(pp)ms的特征在于从病发到失能的进展，没有缓解和改善或仅有偶尔且轻微的缓解和改善。进行性复发性ms的特征在于稳定的神经衰退，伴有明确的重复发作。

在一些实施方案中，b细胞和t细胞均在ms的发展和进展中起作用。例如，促炎细胞因子如th1细胞因子ifnγ的失调导致血脑屏障(bbb)的破裂(compston,a.和coles,a.“multiplesclerosis,”lancet372:1502-1517(2008))。此外，th17细胞分泌il-17和il-22通过内皮紧密连接的破坏并通过与内皮的相互作用提高了bbb的通透性，从而允许cd4+亚群的进一步募集(hoglund,r.a.和maghazachi,a.a.“multiplesclerosisandtheroleofimmunecells,”worldj.expmed.4(3):27-37(2014))。因此，促炎细胞因子的存在导致补体沉积以及血管周间隙和实质的周围组织的调理作用，导致脱髓鞘的小胶质细胞和巨噬细胞的局部活化，以及神经元细胞死亡(prineas,j.w.和graham,j.s.“multiplesclerosis:cappingofsurfaceimmunoglobulingonmacrophagesengagedinmyelinbreakdown.”annneurol.10:149-158(1981))。在一些情况下，b细胞进一步通过抗原呈递、细胞相互作用和/或由浆细胞产生免疫球蛋白而促成ms的病理学(hestvik,a.l.“thedouble-edgedswordofautoimmunity:lessonsfrommultiplesclerosis,”toxins2:856-877(2010))。

在一些情况下，t细胞活化需要t细胞受体(tcr)与mhc肽复合物的相互作用与共刺激分子如cd28的接合平行进行。在一些情况下，pkc-θ与tcr特异性和cd28特异性信号相关联，导致t细胞活化、增殖和细胞因子产生。实际上，研究已经表明，pkc-θ对于抗原特异性th1细胞在实验性过敏性脑脊髓炎(eae)——ms的一种小鼠模型中的发展是至关重要的(salek-ardakani等人,“proteinkinasecθcontrolsth1cellsinexperimentalautoimmuneencephalomyelitis,”jimmunol175:7635-7641(2005))。

炎性肠病

炎性肠病(ibd)是一组消化道炎性病况。在一些情况下，ibd进一步分类为克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、改道性结肠炎、贝切特病(disease)和不确定性结肠炎(indeterminatecolitis)。

克罗恩病，也称为克罗恩综合征或局限性肠炎，是影响胃肠道的ibd。克罗恩病的症状包括腹痛、腹泻、发热和体重减轻。其他的并发症包括贫血、皮疹、关节炎、眼睛炎症和疲倦。虽然确切的病因不明，但在一些情况下，环境因素、免疫和细菌因素与遗传素质的组合与这种疾病的发展相关。在一些情况下，治疗包括抗生素、5-氨基水杨酸(5-asa)药物、皮质类固醇如泼尼松、免疫调节剂如硫唑嘌呤和氨甲蝶呤、生物制品如英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗和那他珠单抗以及手术。

溃疡性结肠炎(uc，或colitisulcerosa)是导致结肠中的炎症和溃疡的ibd的一种形式。溃疡性结肠炎的症状包括腹泻(在某些情况下与血液和粘液混合)、体重减轻、腹痛和贫血。在一些情况下，治疗包括5-氨基水杨酸(5-asa)药物如柳氮磺胺吡啶和美沙拉嗪，皮质类固醇如泼尼松(prednisone)，免疫抑制药物如硫唑嘌呤，和生物制品如英夫利昔单抗、阿达木单抗和戈利木单抗。

视神经炎

视神经炎是视神经的炎症。它进一步分类为视盘炎和球后神经炎。视盘炎的特征在于视神经头的炎症，球后神经炎的特征在于神经的后部的炎症。在一些情况下，多发性硬化是视神经炎的最常见的病因之一。其他的原因包括感染(例如梅毒、莱姆病、带状疱疹)、自身免疫疾病(例如狼疮、神经类肉瘤病、视神经脊髓炎)、炎性肠病，药物诱导的(例如氯霉素、乙胺丁醇、异烟肼、链霉素、奎宁、青霉胺、氨基水杨酸、吩噻嗪、保泰松)、血管炎(vasculitis)、b12缺乏和糖尿病。视神经炎的症状包括突发性视力模糊或雾状视力、伴随眼运动的疼痛、色觉受损和深度知觉受损。在一些情况下，治疗包括皮质类固醇。

视神经脊髓炎

视神经脊髓炎(也称为德维克病(devic’sdisease)、德维克综合征或nmo)是与视神经(视神经炎)和脊髓(脊髓炎)的同时炎症和脱髓鞘相关的b细胞介导的疾病。在一些情况下，症状包括视力损失、眼内痛觉、感觉障碍、乏力、手臂和腿的麻木和/或麻痹以及膀胱和肠控制的丧失。在疾病过程中，来源于外周b细胞的自身抗体nmoigg靶向cns星形细胞水通道蛋白4(aqp4)，导致补体激活和炎症。在一些情况下，炎性病变类似于多发性硬化(ms)的病变；然而，它们在其血管周围分布上与ms不同。视神经脊髓炎有两个变型：aqp4+nmo，其导致个人自己的免疫系统对视神经和脊髓的星形细胞的攻击，以及其中的病因未明的aqp4-nmo。

在一些实施方案中，视神经脊髓炎属于被称为视神经脊髓炎谱群疾病(nmosd)的一系列类似疾病。在某些情况下，属于nmosd的其他的疾病包括标准德维克病、有限形式的德维克病、亚洲视神经脊髓ms、与全身性自身免疫病相关的纵向广泛性脊髓炎或视神经炎、视神经炎或nmo-igg阴性nmo。

舍格伦综合征

舍格伦综合征是一种慢性自身免疫疾病，其中外分泌腺如唾液腺和泪腺被白细胞或白血球破坏。在一些情况下，皮肤和诸如肾脏、血管、肺、肝、胆道系统、胰、周围神经系统和大脑等器官也受到影响。在一些情况下，舍格伦综合征被分类为原发性或继发性舍格伦综合征。症状包括口干燥病(即口干)、干燥性角膜结膜炎(即干眼)、关节疼痛、唾液腺肿胀、皮疹或皮肤干燥、阴道干燥、持续干咳和长期的疲劳。在一些情况下，治疗包括拟副交感神经激动剂如西维美林和毛果芸香碱，非甾体抗炎药(nsaid)，免疫抑制剂如氨甲蝶呤、羟氯喹或手术。

银屑病

银屑病是一种自身免疫疾病，其特征是异常皮肤的区域。在一些情况下，银屑病进一步分类为斑块状、滴状、皮褶、脓疱性和红皮性的。斑块状银屑病或寻常性银屑病占总病例的约90％。其特征在于在其上具有白色鳞屑的红色斑块的存在。在一些情况下，斑块状银屑病发生在前臂、胫部、肚脐和头皮区域。滴状银屑病的特征在于点滴形状的病变。脓疱性银屑病的特征在于小非感染性、充满脓液的水泡。皮褶银屑病的特征在于在皮褶区域内的红色斑块。红皮性银屑病的特征在于遍布身体的皮疹和在一些情况下进一步发展成银屑病的亚型。在一些情况下，银屑病与关节炎症的组合被称为银屑病关节炎。在一些实施方案中，银屑病的治疗包括非甾体抗炎药(nsaid)；免疫抑制剂如氨甲蝶呤；富马酸酯如富马酸二甲酯；生物制品，如英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗；维甲酸类；维生素d3霜，或光线疗法如紫外线。系统性硬皮病

系统性硬皮病，也被称为全身性硬化或ssc，是一种结缔组织疾病，其特征在于皮肤、血管和内脏的硬化或变硬，以及关节和肌肉的炎症。在一些情况下，系统性硬皮病进一步分类为局限性皮肤硬皮病(lcssc)、弥散性皮肤硬皮病(dcssc)和无皮肤硬化的系统性硬化(ssssc)。局限性皮肤硬皮病影响脸、手和脚，并且其特征在于钙质沉着、雷诺现象、食管功能障碍、指端硬化和毛细管扩张。弥散性皮肤硬皮病影响整个身体的皮肤，并且在一些情况下，进展到内脏诸如肾、心脏、肺和胃肠道。无皮肤硬化的系统性硬化的特征在于不存在皮肤硬化的器官纤维化。在一些情况下，治疗包括钙通道阻滞药、前列腺素类、他达拉非、波生坦、皮质类固醇和免疫抑制药。

强直性脊柱炎

强直性脊柱炎(也称为别赫捷列夫病(bekhterev’sdisease)、马-施病(marie-strümpelldisease)或as)是中轴骨骼的慢性炎症疾病。强直性脊柱炎主要影响脊柱关节和骨盆的荐髂关节，尽管在一些情况下也累及外周关节和非关节结构。在一些情况下，强直性脊柱炎的特征在于椎间盘纤维环的外纤维的骨化，并且在严重的情况下伴随脊柱完全融合。强直性脊柱炎的症状包括腰部和臀部的疼痛和僵硬，脊柱活动度和胸部扩张的逐渐丧失，前屈、侧屈和腰椎扩张的限制。在一些情况下，治疗包括非甾体抗炎药(nsaid)诸如布洛芬、保泰松、双氯芬酸、吲哚美辛、萘普生和cox-2抑制剂；阿片类镇痛药、改善疾病的抗风湿药(dmard)诸如柳氮磺胺吡啶；肿瘤坏死因子α阻滞药诸如依那西普、英夫利昔单抗、戈利木单抗和阿达木单抗；抗白介素-6抑制剂诸如托珠单抗和利妥昔单抗。

自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎(aih)或类狼疮性肝炎的特征在于肝的慢性炎症。在一些情况下，症状包括疲劳、肌痛、发热、黄疸和右上象限腹痛。在一些情况下，自身免疫性肝炎进一步分类为四种亚型：阳性抗核抗体(ana)和抗平滑肌(sma)抗体，其特征在于升高的免疫球蛋白g；阳性肝/肾微粒体抗体(lkm-1、lkm-2或lkm-3)；抗可溶性肝抗原的阳性抗体；和没有检测到自身抗体。在一些情况下，治疗包括糖皮质激素类诸如布地奈德和泼尼松；和免疫抑制药诸如硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢菌素、他克莫司、氨甲蝶呤等。

同种异体状况

器官移植排斥

当移植的组织被宿主免疫系统排斥时发生器官移植排斥。在一些情况下，移植的器官包括实体器官诸如心脏、肺、肾、肝、胃、胰或肠，或来源于实体器官的组织诸如皮肤、心脏瓣膜，静脉或角膜。在一些情况下，器官移植排斥的特征在于超急性排斥、急性排斥和慢性排斥。当移植的组织在数分钟或数小时内由于血管形成损伤而被排斥时发生超急性排斥。急性排斥发生在移植后的前六个月内，并且进一步包括急性细胞排斥和体液排斥。慢性排斥发生在移植的六个月之后。

在一些情况下，当供体-宿主人类白细胞抗原(hla)发生不匹配时在移植中出现同种异体反应性，这导致随后的b细胞和t细胞介导的应答。例如，在b细胞介导的应答中，同种异体hla抗原被b细胞内化并随后加工为用于在hlaii类分子上呈递的肽。cd4+t细胞识别hlaii类呈递的hla-衍生的表位导致b细胞活化和igm至igg的同种型转换。这样，产生了供体特异性igghla同种抗体，其能识别同种异体hla分子，导致移植器官的排斥。在t细胞介导的应答中，同种异体反应性t细胞直接识别完整的同种异体hla分子或通过调节b细胞活化和igg同种型转换而参与间接识别。

在一些情况下，pkc(例如，pkc-θ、pkc-α)与活化t细胞的存活有关。实际上，研究已经表明，向pkc-θ缺陷型小鼠中注射同种异体细胞引发了相比于野生型小鼠降低的t细胞应答，并且同种异体反应性t细胞在不存在pkc-θ的情况下经历了细胞凋亡。(sun,z.“interventionofpkc-θasanimmunosuppressiveregimen,”frontiersinimmunology3(225):1-9(2012)；anderson等人,“micedeficientinpkcthetademonstrateimpairedinvivotcellactivationandprotectionfromtcell-mediatedinflammatorydiseases,”autoimmunity39:469-478(2006)；manicassamy等人,“proteinkinasec-{theta}-mediatedsignalsenhancecd4+tcellsurvivalbyup-regulatingbcl-xl,”j.immunol.176:6709-6716(2006))asecondstudyshowsthatacombinationofpkc-θ/pkc-αdeficiencyleadstoanadditivetcellresponsedefects(gruber等人,“pkcθcooperateswithpkcαinalloimmuneresponsesoftcellsinvivo,”molecularimmunology46:2071-2079(2009))。

在一些实施方案中，对于急性排斥有若干不同的治疗选择。示例性的治疗选择包括皮质类固醇诸如泼尼松龙和氢化可的松；神经钙蛋白抑制剂诸如环孢菌素和他克莫司；抗增殖剂诸如硫唑嘌呤和霉酚酸；mtor抑制剂诸如西罗莫司和依维莫司；生物制品诸如单克隆抗il-2rα受体抗体(例如，巴利昔单抗、达利珠单抗)、多克隆抗t细胞抗体(例如，抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白)和单克隆抗cd20抗体(例如，利妥昔单抗)。对于超急性排斥，唯一的治疗选择是移除组织，而对于慢性排斥，提出再移植作为优先选择。

移植物抗宿主病

移植物抗宿主病(gvhd)是同种异体干细胞移植后的并发症，并且其特征在于次要组织相容性抗原的t细胞介导的识别，所述识别之后是器官特异性血管增生、细胞因子释放和对正常组织的直接细胞介导的攻击。在一些情况下，干细胞从骨髓、外周血或脐带血中获得。在一些情况下，有两种类型的gvhd：急性或暴发性形式的gvhd(agvhd)，和慢性形式的gvhd(cgvhd)。急性gvhd发生在移植的前100天内，而慢性gvhd发生在100天的时间范围之后。在一些情况下，gvhd的治疗包括神经钙蛋白抑制剂诸如环孢菌素和他克莫司；mtor抑制剂诸如西罗莫司；和抗增殖剂诸如氨甲蝶呤、环磷酰胺和霉酚酸酯。

治疗方法

类风湿性关节炎

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：

n⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-n2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，

n⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-n²,n²-二甲基嘧啶-2,4-二胺，

n²-环丙基-n4-(6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，

n⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-n²-甲基嘧啶-2,4-二胺，

n⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-n²-异丙基嘧啶-2,4-二胺，

n⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-n²-乙基嘧啶-2,4-二胺，

n⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-n²,n²-二甲基嘧啶-2,4-二胺，

5-{[(8s)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

n⁴-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-n²-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，

n⁴-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-n²-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，

n²-乙基-5-氟-n⁴-(5-{[(2s,5r)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，

n⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2s,5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-n²-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，

4-[(6,6-二甲基-5-{[(2s,5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-甲腈，

n-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

n-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2s,5r)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

2-((5s)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，

5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

n-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

n-(5-氟-2-异丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

n-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-n-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-n-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-n-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2s,5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2s,5r)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2s,5r)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2s,5r)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

n-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2s,5r)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

n-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2s,5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

n-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

2-((5s)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，

5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-n-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，

5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，和

2-((5s)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。

另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是n⁴-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-n²-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是n⁴-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-n²-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-n-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是n⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-n2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是n⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-n²-乙基嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中该类风湿性关节炎是类风湿因子阳性(血清反应阳性)ra、类风湿因子阴性(血清反应阴性)ra和幼年型ra(或幼年型特发性关节炎)。

n²-(环丙基甲基)-n⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；

n⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-n²-异丁基嘧啶-2,4-二胺；

5-{[(2s,5r)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(2s,5r)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(2s,5r)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

2(s),5(s)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羟基-丙基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮；

n⁴-(6,6-二甲基-5-{[(3s,8as)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-n²-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；

n²-乙基-5-氟-n⁴-(5-{[(2s,5r)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；

n4-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-n2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；

n-(5-氟-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2s,5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

n²-乙基-5-氟-n⁴-{5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；

n-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2s,5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

n-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2s,5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

n-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3s,8as)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2s,5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(3s)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(3r)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

4-[((2r,5s)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2h-吡喃-4-醇；

2-((5s)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；

5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

n-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

n-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

n-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2s,5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

n-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

n-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2s,5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

2(s),5(s)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4yl-氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(r)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；

5-{[(3s,8as)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基]羰基}-n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(3s)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(3r)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3s,8as)-3-异丙基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

4-[((2r,5s)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2h-吡喃-4-醇；

2-((5s)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；

n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

n-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

n-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

n-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2s,5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

n-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2s,5r)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或

2-((5s)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。

另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是n-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2s,5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(3s,8as)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基]羰基}-n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是n-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是n-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是n-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2s,5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是n-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2s,5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是n²-乙基-5-氟-n⁴-(5-{[(2s,5r)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2s,5r)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-n-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是n-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是4-[((2r,5s)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2h-吡喃-4-醇，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是n-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2s,5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-n-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是n-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2s,5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是n²-(环丙基甲基)-n⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。

n-(5-{[(8s)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

n-(5-((3s,8as)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；

n-(5-((3s,8as)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；

3,4-二氯-n-(6,6-二甲基-5-((3s,8as)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；

n-(6,6-二甲基-5-((3s,8as)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶酰胺；

n-(5-((3s,8as)-3-(环己基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

3-氰基-n-(6,6-二甲基-5-((3s,8as)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；

n-(6,6-二甲基-5-((3s,8as)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；

4,5-二氯-n-(6,6-二甲基-5-((3s,8as)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲酰胺；

n-(6,6-二甲基-5-((3s,8as)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)h-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲酰胺；

n-(5-((2r,5s)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

n-(6,6-二甲基-5-((3s,8as)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶酰胺；

n-(6,6-二甲基-5-((3s,8as)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲酰胺；

n-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

5-溴-n-(6,6-二甲基-5-((3s,8as)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

n-(6,6-二甲基-5-((3s,8as)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶酰胺；

n-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

n-(5-((+/-)-反式-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

n-(5-(1-(3-羟基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

n-(5-((3s,8as)-3-异丙基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

2-溴-n-(6,6-二甲基-5-((3s,8as)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺；

n-(6,6-二甲基-5-((2r,5s)-1,2,5-三甲基哌嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

n-(5-((2r,5s)-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

n-(5-((2r,5s)-2,5-二甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

n-(5-((2r,5s)-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

n-(5-((2r,5s)-1-丁基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

n-(6,6-二甲基-5-{[(2s)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

n-(5-{[(7s)-5,7-二甲基-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

n-(5-((2r,5s)-2,5-二甲基-1-(2(四氢-2h-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

n-(5-((2r,5s)-2,5-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

n-(6,6-二甲基-5-((3s,8as)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)异喹啉-3-甲酰胺；

n-(6,6-二甲基-5-((3s,8as)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺；

3-环丙基-n-(6,6-二甲基-5-((3s,8as)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺；

n-(6,6-二甲基-5-((3s,8as)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲酰胺；

3-叔丁基-n-(6,6-二甲基-5-((3s,8as)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；

3-环丙基-n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；

5-氯-n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺；

2-环丙基-n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；

5-氯-n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙酰胺；

5-氰基-n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；和

5-氰基-n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(i)：

其中：

x为c或n；

r¹选自芳基或其中环a是含有z的5至6元杂环基，其中z为与连接点相邻的o、s或n杂原子，且其中r¹任选地进一步被0至3个r⁹基团取代且其中r⁹基团中的两个可以任选地环化以形成与它所连接至的芳基或杂环基稠合的芳基或含有n或s的5-6元杂环基环；

r²为h或任选地进一步被0至3个r⁹基团取代的c1-c6烷基；

当x为n时，r³可以连接至环上的任意碳且选自h、c1-c6烷基、卤素(halide)或全氟烷基；

当x为c时，r³为氟并且连接至x；

r⁴和r⁵各自独立地选自h、r^a-o-r^b、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、-(r^d)m-(c3-c12环烷基)、-(r^d)m-芳基、-(r^d)m-(3-15元杂环基)、-(r^d)m-(c1-c6全氟烷基)、-(r^d)m–卤素、-(r^d)m-cn、-(r^d)m-c(o)r^a、-(r^d)m-c(o)or^a、-(r^d)m-c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-or^a、-(r^d)m-oc(o)r^a、-(r^d)m-oc(o)nr^ar^b、-(r^d)m-o-s(o)r^a、-(r^d)m-os(o)2r^a、-(r^d)m-os(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-os(o)nr^ar^b、-(r^d)m-no2、-(r^d)m-nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)r^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)or^b、-(r^d)m-n(r^c)c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)2r^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)r^b、-(r^d)m-sr^a、-(r^d)m-s(o)r^a、-(r^d)m-s(o)2r^a、-(r^d)m-s(o)nr^ar^b、-(r^d)m-s(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-o-(r^e)m-nr^ar^b或–(r^d)m-nr^a-(r^e)-or^b，或者r⁴和r⁵可以一起环化以形成3至5元螺-环烷基；其中所述c3-c12环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的任一个独立地任选地进一步被0至3个r⁹基团取代；

r⁶选自r^a-o-r^b、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、-(r^d)m-(c3-c12环烷基)、-(r^d)m-芳基、-(r^d)m-(3-15元杂环基)、-(r^d)m-(c1-c6全氟烷基)、-(r^d)m–卤素、-(r^d)m-cn、-(r^d)m-c(o)r^a、-(r^d)m-c(o)or^a、-(r^d)m-c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-or^a、-(r^d)m-oc(o)r^a、-(r^d)m-oc(o)nr^ar^b、-(r^d)m-o-s(o)r^a、-(r^d)m-os(o)2r^a、-(r^d)m-os(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-os(o)nr^ar^b、-(r^d)m-no2、-(r^d)m-nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)r^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)or^b、-(r^d)m-n(r^c)c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)2r^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)r^b、-(r^d)m-sr^a、-(r^d)m-s(o)r^a、-(r^d)m-s(o)2r^a、-(r^d)m-s(o)nr^ar^b、-(r^d)m-s(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-o-(r^e)m-nr^ar^b或–(r^d)m-nr^a-(r^e)-or^b；或者r⁶可以与r⁴一起环化以形成与它们所连接至的哌嗪或哌啶(piperadine)稠合的4至7元杂环基环；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的任一个可以独立地进一步被0至3个r⁹基团取代；

每个r⁷和r⁸独立地为c1-c2烷基，或者r⁷和r⁸一起环化以形成环丙基或环丁基；

每个r⁹独立地选自h、r^a-o-r^b、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、-(r^d)m-(c3-c12环烷基)、-(r^d)m-芳基、-(r^d)m-(3-15元杂环基)、-(r^d)m-(c1-c6全氟烷基)、-(r^d)m–卤素、-(r^d)m-cn、-(r^d)m-c(o)r^a、-(r^d)m-c(o)or^a、-(r^d)m-c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-or^a、-(r^d)m-oc(o)r^a、-(r^d)m-oc(o)nr^ar^b、-(r^d)m-o-s(o)r^a、-(r^d)m-os(o)2r^a、-(r^d)m-os(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-os(o)nr^ar^b、-(r^d)m-no2、-(r^d)m-nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)r^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)or^b、-(r^d)m-n(r^c)c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)2r^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)r^b、-(r^d)m-sr^a、-(r^d)m-s(o)r^a、-(r^d)m-s(o)2r^a、-(r^d)m-s(o)nr^ar^b、-(r^d)m-s(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-o-(r^e)m-nr^ar^b或–(r^d)m-nr^a-(r^e)-or^b；且其中所述烷基、烯基、炔基、r^d、r^e、c3-c12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–卤素、c1-c6烷基、c1-c6全氟烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基氨基、cn或氧代的基团取代；

每个r^a、r^b和r^c独立地选自h、c1-c6全氟烷基、c1-c8烷基、c2-c8烯基、-(c1-c3亚烷基)m-(c3-c8环烷基)、-(c1-c3亚烷基)m-(c3-c8环烯基)、c2-c8炔基、-(c1-c3亚烷基)m-芳基或-(c1-c3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且每个r^a、r^b和r^c独立地任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-cn、c1-c6烷基、c1-c6全氟烷基、c1-c6烷氧基和c1-c6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，r^a和r^b可以任选地形成-(3-8元杂环基)，且所述3-8元杂环基任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-cn、c1-c6烷基、c1-c6全氟烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷基氨基的基团取代；

每个r^d和r^e独立地为-(c1-c3亚烷基)-、-(c2-c5亚烯基)-或-(c2-c5亚炔基)-；

每个m独立地为0或1；且

条件是如果x＝n，则r²、r³、r⁴和r⁵不都为h。

另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中r⁷和r⁸均为甲基。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中x为n。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中r¹为吡啶或哌嗪。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中r¹为5元杂环基。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中r¹选自噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中r²或r⁴为甲基。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中r⁶为–(r^d)m-(3-15元杂环基)。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中r⁶为–(r^d)m四氢吡喃。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中r⁶为四氢-2h-吡喃-4-基甲基。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中r²为(s)构型的–ch3。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中r⁶为-(r^d)m-or^a。

n-(5-((2r,5s)-2,5-二甲基-1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；

1-环丁基-n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1h-咪唑-4-甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1h-咪唑-4-甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；和

n-(5-{[(2s,5r)-2,5-二甲基-4-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(a)，或其药学上可接受的盐：

其中

x为c-r¹¹或n，其中r¹¹为h、卤代、oh、c1-c3烷基、cf3或cn；

a和b独立地为c或n；

r¹、r²和r³各自独立地选自h、r^a-o-r^b、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、-(r^d)m-(c3-c12环烷基)、-(r^d)m-苯基、-(r^d)m-(3-15元杂环基)、-(r^d)m-(c1-c6全氟烷基)、-(r^d)m–卤素、-(r^d)m-cn、-(r^d)m-c(o)r^a、-(r^d)m-c(o)or^a、-(r^d)m-c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-or^a、-(r^d)m-oc(o)r^a、-(r^d)m-oc(o)nr^ar^b、-(r^d)m-o-s(o)r^a、-(r^d)m-os(o)2r^a、-(r^d)m-os(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-os(o)nr^ar^b、-(r^d)m-no2、-(r^d)m-nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)r^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)or^b、-(r^d)m-n(r^c)c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)2r^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)r^b、-(r^d)m-sr^a、-(r^d)m-s(o)r^a、-(r^d)m-s(o)2r^a、-(r^d)m-s(o)nr^ar^b、-(r^d)m-s(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-o-(r^e)m-nr^ar^b或–(r^d)m-nr^a-(r^e)-or^b；其中r²和r³可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含n杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、r^a、r^b、r^c、r^d、r^e、c3-c12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个r¹²基团取代；

r⁴和r⁵各自独立地选自h、r^a-o-r^b、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、-(r^d)m-(c3-c12环烷基)、-(r^d)m-苯基、-(r^d)m-(3-15元杂环基)、-(r^d)m-(c1-c6全氟烷基)、-(r^d)m–卤素、-(r^d)m-cn、-(r^d)m-c(o)r^a、-(r^d)m-c(o)or^a、-(r^d)m-c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-or^a、-(r^d)m-oc(o)r^a、-(r^d)m-oc(o)nr^ar^b、-(r^d)m-o-s(o)r^a、-(r^d)m-os(o)2r^a、-(r^d)m-os(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-os(o)nr^ar^b、-(r^d)m-no2、-(r^d)m-nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)r^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)or^b、-(r^d)m-n(r^c)c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)2r^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)r^b、-(r^d)m-sr^a、-(r^d)m-s(o)r^a、-(r^d)m-s(o)2r^a、-(r^d)m-s(o)nr^ar^b、-(r^d)m-s(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-o-(r^e)m-nr^ar^b或–(r^d)m-nr^a-(r^e)-or^b；其中所述烷基、烯基、炔基、r^a、r^b、r^c、r^d、r^e、c3-c12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个r¹²基团取代，

r⁶和r⁷各自独立地为h、r^a-o-r^b、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、-(r^d)m-(c3-c12环烷基)、-(r^d)m-苯基、-(r^d)m-(3-15元杂环基)、-(r^d)m-(c1-c6全氟烷基)、-(r^d)m–卤素、-(r^d)m-cn、-(r^d)m-c(o)r^a、-(r^d)m-c(o)or^a、-(r^d)m-c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-or^a、-(r^d)m-oc(o)r^a、-(r^d)m-oc(o)nr^ar^b、-(r^d)m-o-s(o)r^a、-(r^d)m-os(o)2r^a、-(r^d)m-os(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-os(o)nr^ar^b、-(r^d)m-no2、-(r^d)m-nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)r^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)or^b、-(r^d)m-n(r^c)c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)2r^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)r^b、-(r^d)m-sr^a、-(r^d)m-s(o)r^a、-(r^d)m-s(o)2r^a、-(r^d)m-s(o)nr^ar^b、-(r^d)m-s(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-o-(r^e)m-nr^ar^b或–(r^d)m-nr^a-(r^e)-or^b；其中r⁶和r⁷可以一起任选地环化以形成c3-c7环烷基且其中所述烷基、烯基、炔基、r^a、r^b、r^c、r^d、r^e、c3-c12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个r¹²基团取代；

r⁸为h、r^a-o-r^b、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、-(r^d)m-(c3-c12环烷基)、-(r^d)m-苯基、-(r^d)m-(3-15元杂环基)、-(r^d)m-(c1-c6全氟烷基)、-(r^d)m–卤素、-(r^d)m-cn、-(r^d)m-c(o)r^a、-(r^d)m-c(o)or^a、-(r^d)m-c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-or^a、-(r^d)m-oc(o)r^a、-(r^d)m-oc(o)nr^ar^b、-(r^d)m-o-s(o)r^a、-(r^d)m-os(o)2r^a、-(r^d)m-os(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-os(o)nr^ar^b、-(r^d)m-no2、-(r^d)m-nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)r^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)or^b、-(r^d)m-n(r^c)c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)2r^b、-((r^d)m-n(r^a)s(o)r^b、-(r^d)m-sr^a、-(r^d)m-s(o)r^a、-(r^d)m-s(o)2r^a、-(r^d)m-s(o)nr^ar^b、-(r^d)m-s(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-o-(r^e)m-nr^ar^b或–(r^d)m-nr^a-(r^e)-or^b；且其中所述烷基、烯基、炔基、r^a、r^b、r^c、r^d、r^e、c3-c12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–f、c1-c3烷基、c1-c3全氟烷基、羟基、c1-c6烷氧基或氧代的基团取代；

r⁹和r¹⁰各自独立地为c1-c2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；

每个r¹²独立地为h、r^a-o-r^b、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、-(r^d)m-(c3-c12环烷基)、-(r^d)m-苯基、-(r^d)m-(3-15元杂环基)、-(r^d)m-(c1-c6全氟烷基)、-(r^d)m–卤素、-(r^d)m-cn、-(r^d)m-c(o)r^a、-(r^d)m-c(o)or^a、-(r^d)m-c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-or^a、-(r^d)m-oc(o)r^a、-(r^d)m-oc(o)nr^ar^b、-(r^d)m-o-s(o)r^a、-(r^d)m-os(o)2r^a、-(r^d)m-os(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-os(o)nr^ar^b、-(r^d)m-no2、-(r^d)m-nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)r^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)or^b、-(r^d)m-n(r^c)c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)2r^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)r^b、-(r^d)m-sr^a、-(r^d)m-s(o)r^a、-(r^d)m-s(o)2r^a、-(r^d)m-s(o)nr^ar^b、-(r^d)m-s(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-o-(r^e)m-nr^ar^b或-(r^d)m-nr^a-(r^e)-or^b；且其中所述烷基、烯基、炔基、r^a、r^b、r^c、r^d、r^e、c3-c12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–f、c1-c3烷基、c1-c3全氟烷基、羟基、c1-c6烷氧基或氧代的基团取代；

每个r^a、r^b和r^c独立地选自h、c1-c8烷基、c2-c8烯基、-(r^d)m-(c3-c8环烷基)、-(r^d)m-(c3-c8环烯基)、c2-c8炔基、-(r^d)m-苯基或-(r^d)m-(3-7元杂环基)，且每个r^a、r^b和r^c独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-cn、c1-c6烷基、c1-c6全氟烷基、c1-c6烷氧基和c1-c6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，r^a和r^b可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-cn、c1-c6烷基、c1-c6全氟烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷基氨基的基团取代；

每个r^d和r^e独立地为-(c1-c3亚烷基)-、-(c2-c5亚烯基)-或-(c2-c5亚炔基)-；且每个m独立地为0或1；

条件是当x为n时，r⁶和r⁷不都为h，而当x为c-r¹¹时，r⁶和r⁷均为h。

另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(a)化合物，r⁹和r¹⁰均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(a)化合物，x为n且r⁶和r⁷各自独立地为h或c1-c6烷基但不都为h。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(a)化合物，a为n且b为c。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(a)化合物，a为c且b为n。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(a)化合物，r⁶和r⁷均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(a)化合物，r⁶为h且r⁷为甲基。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(a)化合物，r⁴为r^a-o-r^b、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、-(r^d)m-(c3-c12环烷基)、-(r^d)m-苯基、-(r^d)m-(3-15元杂环基)、-(r^d)m-(c1-c6全氟烷基)、-(r^d)m–卤素、-(r^d)m-cn、-(r^d)m-c(o)r^a、-(r^d)m-c(o)or^a、-(r^d)m-c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-or^a、-(r^d)m-oc(o)r^a、-(r^d)m-oc(o)nr^ar^b、-(r^d)m-o-s(o)r^a、-(r^d)m-os(o)2r^a、-(r^d)m-os(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-os(o)nr^ar^b、-(r^d)m-no2、-(r^d)m-nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)r^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)or^b、-(r^d)m-n(r^c)c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)2r^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)r^b、-(r^d)m-sr^a、-(r^d)m-s(o)r^a、-(r^d)m-s(o)2r^a、-(r^d)m-s(o)nr^ar^b、-(r^d)m-s(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-o-(r^e)m-nr^ar^b或-(r^d)m-nr^a-(r^e)-or^b；其中所述r^a、r^b、r^c、r^d、r^e、c3-c12环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个r¹²基团取代。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(a)化合物，r⁴为甲基。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(a)化合物，r¹为r^a-o-r^b、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、-(r^d)m-(c3-c12环烷基)、-(r^d)m-苯基、-(r^d)m-(3-15元杂环基)、-(r^d)m-(c1-c6全氟烷基)、-(r^d)m–卤素、-(r^d)m-cn、-(r^d)m-c(o)r^a、-(r^d)m-c(o)or^a、-(r^d)m-c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-or^a、-(r^d)m-oc(o)r^a、-(r^d)m-oc(o)nr^ar^b、-(r^d)m-o-s(o)r^a、-(r^d)m-os(o)2r^a、-(r^d)m-os(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-os(o)nr^ar^b、-(r^d)m-no2、-(r^d)m-nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)r^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)or^b、-(r^d)m-n(r^c)c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)2r^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)r^b、-(r^d)m-sr^a、-(r^d)m-s(o)r^a、-(r^d)m-s(o)2r^a、-(r^d)m-s(o)nr^ar^b、-(r^d)m-s(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-o-(r^e)m-nr^ar^b或–(r^d)m-nr^a-(r^e)-or^b；其中所述r^a、r^b、r^c、r^d、r^e、c3-c12环烷基、芳基、所述3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个r¹²基团取代。

另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(a)化合物，r¹为-(r^d)m-or^a、c1-c8烷基或-(r^d)m-nr^ar^b。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(a)化合物，r⁸为r^a-o-r^b、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、-(r^d)m-(c3-c12环烷基)、-(r^d)m-苯基、-(r^d)m-(3-15元杂环基)、-(r^d)m-(c1-c6全氟烷基)、-(r^d)m–卤素、-(r^d)m-cn、-(r^d)m-or^a或-(r^d)m-nr^ar^b。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(a)化合物，每个r^d和r^e独立地为–(c1-c3亚烷基)。

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(b)，或其药学上可接受的盐：

其中

x为c-r¹¹或n，其中r¹¹为h、卤代、oh、c1-c3烷基、cf3或cn；

a和b独立地为c或n；

r¹为r^a-o-r^b、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、-(r^d)m-(c3-c12环烷基)、-(r^d)m-苯基、-(r^d)m-(3-15元杂环基)、-(r^d)m-(c1-c6全氟烷基)、-(r^d)m–卤素、-(r^d)m-cn、-(r^d)m-c(o)r^a、-(r^d)m-c(o)or^a、-(r^d)m-c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-or^a、-(r^d)m-oc(o)r^a、-(r^d)m-oc(o)nr^ar^b、-(r^d)m-o-s(o)r^a、-(r^d)m-os(o)2r^a、-(r^d)m-os(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-os(o)nr^ar^b、-(r^d)m-no2、-(r^d)m-nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)r^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)or^b、-(r^d)m-n(r^c)c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)2r^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)r^b、-(r^d)m-sr^a、-(r^d)m-s(o)r^a、-(r^d)m-s(o)2r^a、-(r^d)m-s(o)nr^ar^b、-(r^d)m-s(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-o-(r^e)m-nr^ar^b或–(r^d)m-nr^a-(r^e)-or^b；且其中所述烷基、烯基、炔基、r^a、r^b、r^c、r^d、r^e、c3-c12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个r¹²基团取代；

r²和r³各自独立地选自h、r^a-o-r^b、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、-(r^d)m-(c3-c12环烷基)、-(r^d)m-苯基、-(r^d)m-(3-15元杂环基)、-(r^d)m-(c1-c6全氟烷基)、-(r^d)m–卤素、-(r^d)m-cn、-(r^d)m-c(o)r^a、-(r^d)m-c(o)or^a、-(r^d)m-c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-or^a、-(r^d)m-oc(o)r^a、-(r^d)m-oc(o)nr^ar^b、-(r^d)m-o-s(o)r^a、-(r^d)m-os(o)2r^a、-(r^d)m-os(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-os(o)nr^ar^b、-(r^d)m-no2、-(r^d)m-nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)r^b、-(r^d)m-n(r^a)c(o)or^b、-(r^d)m-n(r^c)c(o)nr^ar^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)2r^b、-(r^d)m-n(r^a)s(o)r^b、-(r^d)m-sr^a、-(r^d)m-s(o)r^a、-(r^d)m-s(o)2r^a、-(r^d)m-s(o)nr^ar^b、-(r^d)m-s(o)2nr^ar^b、-(r^d)m-o-(r^e)m-nr^ar^b或–(r^d)m-nr^a-(r^e)-or^b；其中r²和r³可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含n杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、r^a、r^b、r^c、r^d、r^e、c3-c12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个r¹²基团取代；

r⁹和r¹⁰各自独立地为c1-c2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；

每个r^d和r^e独立地为-(c1-c3亚烷基)-、-(c2-c5亚烯基)-或-(c2-c5亚炔基)-；且每个m独立地为0或1。

另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(b)化合物，a为n且b为c。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(b)化合物，r⁹和r¹⁰均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(b)化合物，r⁴为-(r^d)m-or^a、c1-c8烷基、c2-c8烯基或c2-c8炔基。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(b)化合物，r⁴为甲基。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(b)化合物，r¹为–(r^d)m-or^a、c1-c8烷基或-(r^d)m-nr^ar^b。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(b)化合物，每个r^d和r^e独立地为-(c1-c3亚烷基)-。

多发性硬化

一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗多发性硬化的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：