一种硝酸甘油的外用制剂的制作方法

本发明属于药剂领域，具体涉及一种硝酸甘油的外用制剂。
背景技术：
：心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。硝酸甘油可直接松弛血管平滑肌特别是小血管平滑肌，使周围血管舒张，外周阻力减小，回心血量减少，心排出量降低，心脏负荷减轻，心肌氧耗量减少，因而心绞痛得到缓解。硝酸甘油能促进侧支循环的形成。舌下含服1片，2～3分钟即发挥作用，作用大约维持30分钟。硝酸甘油，又叫三硝酸甘油酯，是由甘油硝化而成。反应方程式如下：三硝酸甘油酯属于硝酸酯，硝酸酯是一类重要的有机化合物，在军工、医药、能源领域发挥着巨大的作用，多元醇硝酸酯在军工领域用作制备爆炸剂和火箭推进剂；硝酸酯在医药领域用作制备强心剂与血管扩张剂；烷基硝酸酯在石油加工领域用作制备柴油十六烷值促进剂。在硝酸酯的制备环节中，原料硝酸是强氧化试剂，它能继续氧化中间体，也就是部分硝化的单硝酸酯、二硝酸酯，还能氧化烷基醇原料，通过正反馈的方式形成co2、h2o和n2，导致存在潜在的爆炸危险。因此，生产硝酸酯的关键步骤是提高硝化步骤的安全性和可控性。目前的常见的硝化体系包括：浓硝酸硝化、混酸硝化法、n2o5/有机溶剂体系。这些硝化体系有各自的优点和缺点，浓硝酸硝化的收率较高，但是，对于原料的适应性差。混酸硝化法的收率较高，但选择性差、产物分离困难、容易导致环境污染，不适用于水敏性和酸敏性物质。n2o5/有机溶剂体系的条件温和，对硝化酸敏性物质或水敏性物质，还能选择性硝化多官能团物质，其缺点在于，有机溶剂一般是有毒的氯代烃溶剂。为解决这些问题，现有技术公开了相关技术方案。诺贝尔炸药及系统技术有限责任公司公开了cn200580005057.x，公开了一种用于制备液态硝酸酯的方法，将醇溶液和硝化酸在微型反应器中混合，用来制备三硝化甘油或乙二醇二硝酸酯，采用了亚毫米范围的微型反应器或微型混合器，可实现明显较高的反应温度(30-50℃，而不是通常的25-30℃)，同时不会增加安全风险。诺贝尔炸药及系统技术有限责任公司的关键发明点包括微型反应器。微型反应器是目前化学合成的重要发展领域之一。微型反应器在dpx精细化学奥地利两合公司的cn200880122237.x同样作为发明点予以详细描述。在讨论微反应器出版物中，特别强调了层流的优点。现有技术非常希望雷诺数(reynoldsnumber)显著低于1000。德国(即imm，mainz和forschungszentrumkarlsruhe)和美国(即mit和dupont)已经开发了微反应器、微混合器和微热交换器。dpx精细化学奥地利两合公司明确指出：与在连续反应器(具体在微反应器)中使用多相体系相关的问题是两相的混合。流体移动通过反应器通常出现taylor流或段塞流(slugflow)。这导致各相的交替离散区以相同速率流过反应器，从而允许一定程度的传质。加利福尼亚大学董事会提交了cn200610154338.8，公开了一种用于形成化学微反应器的方法，用于使液体源例如氨、甲醇和丁烷与适宜量的水混合并且通过蒸汽重整过程而产生氢燃料。fmc有限公司提交了cn200680039719.x，公开了在微反应器中经加氢通过自动氧化方法制备过氧化氢。在微反应器中用氢对包含反应性载体化合物的工作溶液加氢，随后自动氧化形成过氧化氢。微射流国际公司提交了cn200980120326.5，公开了提供了利用微反应器技术来获得进料流组分间微观和/或分子水平上的所需混合和相互作用的装置、系统和方法。康宁股份有限公司提交了cn201380010683.2，公开了一种用于在存在缓冲氧化性次卤酸溶液和氮氧化物氧化性催化剂的情况下，将至少一种化学化合物的至少一个醇基氧化成相应的羰基的方法，其中在微反应器之内实施所述方法。在常规的实验条件下，该反应具有非常高的危险性：冻结的硝化甘油机械感度比液体的要高，处于半冻结状态时，机械感度更高；受暴冷暴热、撞击、摩擦，遇明火、高热时，均有引起爆炸的危险；与强酸接触能发生强烈反应，引起燃烧或爆炸。该危险特性是硝酸甘油生产的最重要的障碍。本发明通过艰苦的创新，在硝酸甘油的绿色制剂连续化生产方面取得了预料不到的进展，在关键的api制备上实现了绿色、安全、无风险合成，后续将组合api与硝酸甘油制剂一体化生产，开发出可以实施连续化生产的endtoend工艺，这种工艺为国内首创，为全球监管部门所鼓励，是药物生产的大势所趋。技术实现要素：本发明涉及一种硝酸甘油的外用制剂，其特征在于：通过微反应器芯片(1)将浓硫酸与发烟硝酸混合；将甘油与二氯甲烷输入到混合器(2)，将微反应器芯片(1)的混合酸液与混合器(2)的溶液输入到微反应器芯片(3)、(4)、(5)的一项或多项组合中，反应液在微反应器中保留，反应液从微反应器芯片输入到液液分离器(6)，酸液输入到废液处理器，有机相与水输入到混合器(7)混合后，输入到液液分离器(8)，水相输入到废液处理器，有机相与饱和食盐溶液输入到液液分离器(9)，水相输入到废液处理器，有机相通过分子筛干燥剂柱(10)，通过活性炭柱(11)，通过紫外检测器(12)检测硝酸甘油浓度，根据硝酸甘油浓度调节二氯甲烷流速输入到混合器(13)，获得硝酸甘油二氯甲烷溶液。硝酸甘油二氯甲烷溶液进行制剂。本发明涉及一种硝酸甘油的外用制剂，其特征在于：通过微反应器芯片(1)将浓硫酸与发烟硝酸以1：1速度比例混合；将甘油与二氯甲烷以(0.2-2)：(2-10)速度比例输入到混合器(2)，将微反应器芯片(1)的混合酸液与混合器(2)的溶液以(0.2-10)：(1-5)的速度比例输入到微反应器芯片(3)、(4)、(5)的一项或多项组合中，反应液在微反应器的保留时间为10min到30min，反应液从微反应器芯片输入到液液分离器(6)，酸液输入到废液处理器，有机相与水到输入混合器(7)混合后，输入到液液分离器(8)，水相输入到废液处理器，有机相与饱和食盐溶液输入到液液分离器(9)，水相输入到废液处理器，有机相通过分子筛干燥剂柱(10)，通过活性炭柱(11)，通过紫外检测器(12)检测硝酸甘油浓度，根据硝酸甘油浓度调节二氯甲烷流速输入到混合器(13)，获得10％浓度的硝酸甘油二氯甲烷溶液。硝酸甘油二氯甲烷溶液进行制剂。10％浓度硝酸甘油二氯甲烷溶液泵入到热融挤出仪，同时，加入乳糖颗粒，10％硝酸甘油二氯甲烷溶液与乳糖颗粒的比例为(2-20毫升)：(1-20克)，采用湿法制粒模式制粒，真空干燥，得到硝酸甘油的绿色颗粒。10％硝酸甘油二氯甲烷溶液2-5毫升，β－环糊精20-15克，聚乙烯吡咯烷酮0.1-1.0克；取β-环糊精，加入适量的注射用水，搅拌使原料完全溶解；慢慢加入硝酸甘油溶液、聚乙烯吡咯烷酮、边加边搅拌直至完全混合后，搅拌包合2-4h；真空干燥，得到硝酸甘油的绿色制剂；10％硝酸甘油二氯甲烷溶液2-20毫升，聚乙烯吡咯烷酮1-10克、乳糖2-40克的配比；加入适量的注射用水，慢慢加入硝酸甘油溶液、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖，边加边搅拌直至完全混合后，搅拌包合约2-4h；真空冻干，得到硝酸甘油的绿色冻干颗粒。微反应器芯片(1)：微反应器由一组芯片组成，单独的芯片可以起混合和预热或者预冷作用。微反应器芯片(3)、(4)、(5)是同一种芯片，通过增加片数，增加反应时间。通过高低温一体机来控制微反应器的温度，在微反应器外层设置保温套，高低温一体机内的冷却液流过保温套的时候，可以控制微反应器的反应问题微反应器上有压力传感器，通过控制流速来控制压力。本发明的硝酸甘油的绿色颗粒制剂、硝酸甘油的绿色冻干制剂按照常规方法，制备得到硝酸甘油的如下具体制剂：注射剂、贴片、贴膜、气雾剂、喷雾剂、乳膏、凝胶、软膏。本发明的硝酸甘油的绿色颗粒、硝酸甘油的绿色冻干颗粒、外用制剂、注射液按照常规方法，制备得到硝酸甘油的如下具体绿色制剂：用于制备治疗或预防冠心病、心绞痛、心梗的药物；用于制备治疗创伤的药物。创伤包括割伤、擦伤、创伤、烧伤、裂伤或其它意外创伤。创伤部位包括肛裂、手术部位、外伤部位、或皮肤的任何其它损伤部位；用于制备治疗或预防性功能障碍，包括勃起功能障碍的药物；用于制备治疗骨折的药物。本发明涉及一种硝酸甘油及有关物质的分析方法：色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水(40︰60)为流动相；检测波长为215nm。另取硝酸甘油对照品和硝酸异山梨酯适量，加流动相溶解并制成每1ml中含硝酸甘油和硝酸异山梨酯各20μg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按硝酸甘油峰计算应不低于2000，硝酸甘油峰与硝酸异山梨酯峰的分离度应符合要求。测定法：取待测样品，置250ml定量瓶中，精密加流动相50ml，充分振摇使硝酸甘油溶解，滤过，精密量取续滤液2ml，置50ml定量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取硝酸甘油对照品适量，加流动相制成每1ml中含20μg的溶液，同法测定：按外标法以峰计算出每片含硝酸甘油的量。硝酸甘油对紫外光有吸收，疏水性强，硝酸甘油主要杂质为gmn和gdn，gmn和gdn分别有1个和2个羟基，疏水性弱于gtn，gmn和gdn对紫外光有吸收。本发明采用高效液相色谱(hplc)来分析硝酸甘油的有关物质，检测器为紫外检测器本发明涉及一种硝酸甘油的红外图谱：将微反应器合成的甘油二氯甲烷溶液以及烧瓶合成的硝酸甘油乙醇溶液抽真空，去除二氯甲烷和乙醇，进行红外谱图测试。试验例1：微反应器的硝酸甘油的合成工艺的优化过程甘油在硝酸酯化的过程中会产生甘油单硝酸酯(gmn)，甘油二硝酸酯(gdn：1,2-gdn，1,3-gdn)和甘油三硝酸酯(gtn)。本发明制备硝酸甘油时候，硝酸与甘油的摩尔比优选为3：1—10：1。本发明制备硝酸甘油的反应温度为5℃—15℃，特别优选反应温度为10℃。本发明制备硝酸甘油的反应时间为1-15分钟，优选时间为5分钟。本发明根据不同的条件，制备硝酸甘油，最终的产物通过高效液相色谱(hplc)来分析，检测器为紫外检测器。微反应器的硝酸甘油的反应结果列于下表：对比试验例1：烧瓶合成硝酸甘油方法如下：将5ml浓硫酸加入到20ml烧瓶中，冰水浴中降温至5℃以下，加入5ml发烟硝酸，保持温度5℃以下，2分钟内滴加完1.5ml甘油，保持5℃，搅拌30min后，倒入到水溶液中，混合后分液，丢弃水相，取有机相加入饱和碳酸钠溶液5ml后立刻分液，丢弃水相，取有机相加入饱和氯化钠溶液5ml后立刻分液，丢弃水相，有机相加入无水硫酸钠干燥后，加入乙醇5ml，放置冰箱中待分析。烧瓶合成硝酸甘油的反应结果列于下表：试验例2微反应器的硝酸甘油的hplc的积分本发明的有益的技术进步新工艺通过微反应器，改变反应方式，增加溶剂等手段，解决了反应过程中的易爆问题：(1)惰性溶剂稀释硝酸甘油，降低硝酸甘油分子间相互碰撞的概率；(2)解决硝酸甘油管道运送与存储的容易爆炸的问题。新工艺采用微反应器技术，攻克了甘油与惰性溶剂混合分层的难点，解决了反应过程中出现的难以控制的大量放热问题。经hplc检测，结果显示纯度超过99％。本发明的有益的技术进步本发明的组合物可施用至受试者，能用治疗或预防冠心病、心绞痛。本发明的组合物可施用至受试者的皮肤，用于促进创伤愈合，包括割伤、擦伤、创伤、烧伤、裂伤或其它意外创伤。创伤部位包括肛裂、手术部位、外伤部位、或皮肤的任何其它损伤区。本发明的组合物可施用至受试者的皮肤，用于促进骨折、骨裂的愈合。本发明的组合物可施用至受试者，包括受试者的皮肤，用于治疗或预防性功能障碍，包括勃起功能障碍。附图说明图1：流程图1图2：流程图2图3：流程图3图4：流程图4图5：hplc图1图6：hplc图2图7：红外图谱图1的图例说明1、微反应器芯片；2、混合器；3、微反应器芯片、4、微反应器芯片、5、微反应器芯片；6、zaiput液液分离器；7、混合器，8、zaiput液液分离器；9、zaiput液液分离器，10、分子筛干燥剂柱；11、活性炭柱；12、紫外检测器；13、混合器。以下对本发明的个别实施例进行了详细说明，上述说明并非是对本发明的限制，发明也并不仅限于上述举例，本
技术领域：
的技术人员在本发明的实质范围内做出的变化、改型、添加或替换。也应属于本发明的保护范围。具体实施方式：实施例1：一种硝酸甘油的外用制剂，其特征在于：通过微反应器芯片(1)将浓硫酸与发烟硝酸以1：1速度比例混合；将甘油与二氯甲烷以0.2：2速度比例输入到混合器(2)，将微反应器芯片(1)的混合酸液与混合器(2)的溶液以2：2.75的速度比例输入到微反应器芯片(3)、(4)、(5)，反应液在微反应器的保留时间为10min到30min，反应液从微反应器(5)输入到zaiput液液分离器(6)，酸液输入到废液处理器，有机相与水到输入混合器(7)混合后，输入到zaiput液液分离器(8)，水相输入到废液处理器，有机相与饱和食盐溶液输入到zaiput液液分离器(9)，水相输入到废液处理器，有机相通过分子筛干燥剂柱(10)，通过活性炭柱(11)，通过紫外检测器(12)检测硝酸甘油浓度，根据硝酸甘油浓度调节二氯甲烷流速输入到混合器(13)，获得10％浓度的硝酸甘油二氯甲烷溶液。实施例2：硝酸甘油的绿色颗粒10％浓度硝酸甘油二氯甲烷溶液(10毫升)泵入到热融挤出仪，加入乳糖颗粒9克，采用湿法制粒模式制粒，真空干燥，得到硝酸甘油的绿色颗粒。实施例3：硝酸甘油的绿色冻干颗粒(1)10％硝酸甘油二氯甲烷溶液20毫升，聚乙烯吡咯烷酮5克、乳糖18克；加入适量的注射用水，慢慢加入0％硝酸甘油二氯甲烷溶液、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖，边加边搅拌直至完全混合后，搅拌包合约2-4h；真空冻干，得到硝酸甘油的绿色冻干颗粒(1)。实施例4：硝酸甘油的绿色冻干颗粒(2)10％硝酸甘油二氯甲烷溶液2毫升，β－环糊精15克，聚乙烯吡咯烷酮0.5克；取β-环糊精，加入适量的注射用水，搅拌使原料完全溶解；慢慢加入硝酸甘油溶液、聚乙烯吡咯烷酮、边加边搅拌直至完全混合后，搅拌包合；真空干燥，得到硝酸甘油的绿色冻干颗粒(2)。实施例5：硝酸甘油的绿色贴片(1)各组份重量比按以下步骤制备：(1)硝酸甘油的绿色颗粒、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(40％)、交联聚维酮、冰片混合，用多孔材料骨架吸收，形成硝酸甘油的贮库；(2)贮库外周的铝塑复合膜背衬层和聚乙烯醋酸乙烯控释膜胶粘密封贴合；(3)聚乙烯醋酸乙烯控释膜贴附聚异丁烯压敏胶层，聚异丁烯压敏胶层贴附铝箔及纸复合防粘层。硝酸甘油的绿色贴片(2)各组份重量比按以下步骤制备：(1)硝酸甘油的绿色冻干颗粒、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(40％)、交联聚维酮、冰片混合，用多孔材料骨架吸收，形成硝酸甘油的贮库；(2)贮库外周的铝塑复合膜背衬层和聚乙烯醋酸乙烯控释膜胶粘密封贴合；(3)聚乙烯醋酸乙烯控释膜贴附聚异丁烯压敏胶层，聚异丁烯压敏胶层贴附铝箔及纸复合防粘层。实施例6：硝酸甘油的绿色注射液各组份重量比硝酸甘油的绿色冻干颗粒5gd-山梨醇10g按以下步骤制备：将d-山梨醇和硝酸甘油的绿色冻干颗粒加入注射用水中，搅拌至溶解，加入0.1％(w/v)的针用活性炭，充分搅拌，过滤脱炭，边搅拌边加热，维持药液温度40℃，并搅拌溶解，采用0.1mol/l盐酸溶液或0.1mol/l氢氧化钠溶液调节所述药液ph＝7.0，加入余量注射用水定容，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装，湿热灭菌，得澄明溶液。实施例7：硝酸甘油的绿色喷雾剂(1)各组份重量比按以下步骤制备：将吐温-80和硝酸甘油的绿色颗粒加入乙醇中，加入注射用水，搅拌至溶解，加入0.1％(w/v)的针用活性炭，充分搅拌，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装，湿热灭菌，得澄明溶液。硝酸甘油的绿色喷雾剂(2)各组份重量比按以下步骤制备：将吐温-80和硝酸甘油的绿色冻干颗粒加入乙醇中，加入注射用水，搅拌至溶解，加入0.1％(w/v)的针用活性炭，充分搅拌，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装，湿热灭菌，得澄明溶液。实施例8：硝酸甘油的绿色软膏(1)各组份重量比按以下步骤制备：一种软膏的制备：将硝酸甘油绿色颗粒、羊毛脂及蒸馏水混匀，室温下用混匀器与白凡士林混合，得到硝化甘油软膏。硝酸甘油的绿色软膏(2)各组份重量比按以下步骤制备：一种软膏的制备：将硝酸甘油绿色冻干颗粒、羊毛脂及蒸馏水混匀，室温下用混匀器与白凡士林混合，得到硝化甘油软膏。实施例9：硝酸甘油的绿色乳膏(1)各组份重量比按以下步骤制备：(1)制备油相：称取卵磷脂、胆固醇，硝酸甘油绿色颗粒，制备油相；(2)制备水相：称取羟苯乙酯、十二烷基硫酸钠、司盘-80、甘油、加入到无菌蒸馏水中，搅匀，溶解，制备水相；(3)制备乳膏剂：在机械搅拌条件下，将上述油相加入到水相中，搅匀，即得硝酸甘油的绿色乳膏(1)。硝酸甘油的绿色乳膏(2)各组份重量比按以下步骤制备：(1)制备油相：称取卵磷脂、胆固醇，硝酸甘油绿色冻干颗粒，制备油相；(2)制备水相：称取羟苯乙酯、十二烷基硫酸钠、司盘-80、甘油、加入到无菌蒸馏水中，搅匀，溶解，制备水相；(3)制备乳膏剂：在机械搅拌条件下，将上述油相加入到水相中，搅匀，即得硝酸甘油的绿色乳膏(2)。实施例10：随机将4只大鼠分为两组，建立离体大鼠心脏心肌缺血一再灌注模型，在低流量缺血期，应用硝酸甘油组(用药组2只)及不用硝酸甘油组(对照组2只)，通过硝酸甘油的绿色颗粒(1×10(-3)mmol/l硝酸甘油，碳酸氢盐缓冲液灌注)、对照组仅给予碳酸氢盐缓冲液灌注，考察离体大鼠心脏心肌缺血一再灌注损伤。对照组心肌细胞出现严重的线粒体空泡变性及心肌纤维断裂。用药组心肌细胞未见线粒体空泡变性和心肌纤维的断裂。以上实验数据的结论为：硝酸甘油的绿色颗粒能明显改善心梗后心衰大鼠心脏不良重构，有效保护心功能，能预防或治疗心梗、预防或治疗冠心病、预防或治疗心绞痛。实施例11：随机将4只大鼠分为两组，对照组(马应龙麝香痔疮膏)；给药组(硝酸甘油的绿色乳膏(1)组)。两组均局部外用，每日给药2次，每次给药剂量为1mg。给药前，两组均先测定肛管静息压力，然后于给药后1小时后再测肛管直肠静息压力(cmh2o)，计算平均值。组别用药前用药后1小时对照组5.355.21供试组5.423.68实施例12：随机将四只大鼠分为两组，采用开放截骨骨折模型，造模后，a组为空白对照组(甘油)、b组予硝酸甘油的绿色乳膏(1)0.1mg/kg/d涂抹4周。术后2、4周进行x线检查，对骨痂生长情况进行评估。与空白对照组相比，术后2周低剂量组形成更多的骨小梁，术后4周低剂量组骨小梁融合成片，编织骨形成。实施例13：随机将四只大鼠分为两组，用50％冰醋酸涂创面，1次/d，共1周。给药组，按照每平方厘米计算分别为硝酸甘油绿色乳膏(1)0.1mg/kg/d涂抹皮肤4周、空白对照组(甘油)。各组于造模次日开始换药，将药膏直接涂布于创面上，2组换药后均在创面上加盖一层薄膜，用医用胶带固定，换药至创面愈合。给药组平均愈合时问为(11.5)d、空白对照组平均愈合时问为(18.5)d。实施例14：随机将四只大鼠分为两组，用50％冰醋酸涂创面，1次/d，共1周。给药组，按照每平方厘米计算分别为硝酸甘油绿色乳膏(1)0.1mg/kg/d涂抹皮肤4周、空白对照组(甘油)。各组于造模次日开始换药，将药膏直接涂布于创面上，2组换药后均在创面上加盖一层薄膜，用医用胶带固定，换药至创面愈合。给药组平均愈合时问为(11.5)d、空白对照组平均愈合时问为(18.5)d。实施例15：随机将四只大鼠分为两组，空白组(甘油)、硝酸甘油绿色乳膏(1)组、将生理实验多用仪刺激电极置于大鼠阴茎根部，给予局部电刺激，电流强度为1.5ma，从刺激开始至阴茎勃起的时间计为阴茎勃起潜伏期。给予甘油、硝酸甘油绿色乳膏(1)(0.1mg/kg),给药量为5mg/只，涂于阴茎表面，然后给予局部电刺激，电流强度为1.5ma，从刺激开始至阴茎勃起的时间计为阴茎勃起潜伏期。硝酸甘油绿色乳膏(1)使大鼠阴茎勃起潜伏期明显缩短30％。实施例16：peaknumber，x(cm-1)，y(％t)1，3437.02，64.962，2918.54，69.3，1645.46，58.064，1428.09，72.645，1275.55，55.656，1009.74，71.007，838.78，65.708，764.16，56.089.750.04，51.02。当前第1页12