硝唑尼特在制备防治龋齿及口腔消毒的药品、食品或日用品中的应用的制作方法

本发明涉及硝唑尼特在制备防治龋齿及口腔消毒的药品、食品或日用品中的应用，属于医药的新应用技术领域。

背景技术：

龋齿是一种细菌感染性疾病，是人类的常见病和多发病，是继心血管疾病和癌症之后的第三种需要重点防治的疾病，全球60％～90％的儿童和成人都曾受到过龋病的困扰。人类的口腔内细菌形态异常复杂，但变形链球菌已被认为是龋齿的主要病因。变形链球菌通过从蔗糖中生成葡糖基转移酶和合成水不溶性葡聚糖，牢固地黏附在牙齿表面并促成牙菌斑生物膜的形成。菌斑生物膜在口腔内不能通过水而漱掉，它是多种细菌聚集、相互黏附并由基质包裹而形成的未经矿化的斑块。生物膜可黏附于牙面或者修复体表面，常规难以去除。目前，防治龋齿的有意义的策略是控制菌斑生物膜的形成及注意口腔卫生。

口腔病毒感染可引起口腔一系列疾病，比如口腔疱疹、口腔溃疡等。免疫功能低下的婴幼儿、老年人、重病患者更容易受病毒传染。对患者的日常生活以及精神造成的严重的困扰。本病尚无特效疗法，主要是保持口腔清洁，充分休息。因此，急需一种可有效抑制变异链球菌的及口腔消毒的药品、食品或日用品。

硝唑尼特是硝基噻唑酰胺类化合物，为romark与日本许可证持有者chugaipharmaceutical(roche的子公司)共同开发上市的一种小分子抗菌剂、噻唑烷衍生物和病毒复制抑制剂，用于贾第鞭毛虫及隐孢子虫感染引起的腹泻。2002年硝唑尼特获得fda批准，并于2003年3月上市。

rossignolj.nitazoxanide:afirst-in-classbroad-spectrumantiviralagent[j].antiviralresearch,2014,110:94-103.该文献报道了硝唑尼特对犬冠状病毒复制具有抑制作用，其ec50为1.0ng/ml。另外jean-francoisrossignol.nitazoxanide,anewdrugcandidateforthetreatmentofmiddleeastrespiratorysyndromecoronavirus.journalofinfectionandpublichealth(2016)9,227-230.该文献报道了硝唑尼特及代谢产物替唑尼特均能抑制在llc-mk2细胞中培养的mers-cov病毒，对于硝唑尼特和替唑尼特ic50分别为0.92和0.83μg/ml。另外，硝唑尼特对流感病毒、肝炎病毒、hiv病毒等均表现出较好的抑制作用。

虽然硝唑尼特为已上市药物，但从未有报道称硝唑尼特可用于防治龋齿及口腔消毒。因此，将其研制为抑制龋齿及口腔消毒类的药品、食品或日用品是十分有前景的。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种硝唑尼特在制备防治龋齿及口腔消毒的药品、食品或日用品中的应用，其对硝唑尼特对抑制变异链球菌进行了详细研究，拓展了防治龋齿及口腔消毒的种类，也拓展了已知药物的新用途。

本发明公开了硝唑尼特在制备防治龋齿的药品、食品或日用品中的应用。

所述硝唑尼特作用的细菌种类为变异链球菌。

优选的，药物的剂型为硬胶囊剂、软胶囊剂、散剂、颗粒剂、片剂、混悬剂、丸剂。

优选的，药物辅料为玉米淀粉，预糊化玉米淀粉，羟丙基甲基纤维素，蔗糖，羟乙酸淀粉钠，滑石粉，硬脂酸镁，大豆卵磷脂，聚乙烯醇，黄原胶，二氧化钛和色素。

优选的，食品的类型为口香糖、含片、口胶或胶姆糖。

优选的，做成食品时，成分为硝唑尼特、固态咀嚼型胶基、白砂糖、食品添加剂、二氧化钛、二丁基羟基甲苯和食用香精。

优选的，日用品的类型为牙膏、牙粉、漱口水或口腔清新喷雾剂。

优选的，做成日用品时，成分为硝唑尼特、碳酸钙、甘油、羧甲基纤维素钠、山梨醇、十二烷基苯磺酸钠、木糖醇、薄荷素油、氟化钠、水、食用酒精、阿巴斯甜、安塞蜜、单氟磷酸钠、苯甲酸钠、香精和薄荷脑。

本发明还公开了硝唑尼特在制备口腔消毒的药品、食品或日用品中的应用。

所述硝唑尼特抑制的病毒种类为包括新型冠状病毒在内的冠状病毒、流感病毒、肝炎病毒、hiv病毒。

本发明经过实验证明，硝唑尼特对诱发龋齿的变异链球菌具有良好的抗菌作用，并且对变异链球菌的粘附力有明显抑制作用。变异链球菌不仅产酸耐酸，而且产生的葡糖基转移酶能作用于蔗糖产生胞外多糖－葡聚糖。葡聚糖是菌斑生物膜基质的重要组成部分，细菌可通过葡聚糖与获得性膜上的唾液蛋白作用增强对获得性膜的粘附，通过葡聚糖还可促进细菌之间的聚集。本发明证明硝唑尼特对变异链球菌的粘附性有明显抑制作用，因此能够从源头上阻断菌斑生物膜的形成，进而有效的辅助龋齿治疗及防治龋齿。

已有文献报道称硝唑尼特对多种病毒有抑制作用，因此将其研制为口腔消毒类药物、食品或日用品，为口腔病毒感染患者带来福音。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明对硝唑尼特对抑制变异链球菌进行了详细研究，拓展了防治龋齿及口腔消毒的种类，也拓展了已知药物的新用途。

附图说明

图1为硝唑尼特抑制变异链球菌粘附力的曲线图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。

实施例1

一种用于制备防治龋齿的药品的制备：

称取处方量的蔗糖(18.55g)、硝唑尼特(1.2g)、苯甲酸钠(110mg)、黄原胶(62mg)、微晶纤维素/羧甲基纤维素钠(520mg)混合，再添加处方量的无水枸橼酸(130mg)、枸橼酸钠(33mg)、草莓味香精(85mg)、诱惑红铝色淀(10mg)混合均匀，即得硝唑尼特干混悬剂。

(一)硝唑尼特对变异链球菌的体外抑制作用实验：

将硝唑尼特以倍比稀释法溶于液体培养基中，配制不同浓度的药液。吸取每种药物浓度对应药液20μl加入消毒好的96孔板中，取180μl菌液分别滴加至每孔，另设置一孔只滴加200μl菌液作为空白对照组。将96孔板置于37℃恒温厌氧培养箱中培养24h，取出后观察，肉眼仍见澄清孔，所对应的药物浓度即为实验药物的mic。然后从mic对应的较高浓度的前三个孔中各分别取10μl液体进行铺板计数，没有细菌生长的培养基所对应的药物浓度即为实验药物相应mbc，每组实验重复三次。

实验结果显示，硝唑尼特抑制变异链球菌的mic为2.5ug/ml，mbc值为5ug/ml。

结果表明硝唑尼特对口腔致龋菌具有明显抑制作用，具有非常好的应用开发前景。

(二)硝唑尼特对变异链球菌粘附力的影响实验：

将复苏48h的变异链球菌菌种接种于液体培养基中，37℃条件下厌氧培养18h，涂片检查为纯培养后，调整菌悬液最终浓度达到5×10cfu/ml，将1份菌悬液与10份含有硝唑尼特的液体培养基混合后接种于培养皿中，每个样品实验组设3个平行培养皿。37℃条件下厌氧培养48h，培养后将上清液弃去，再定量液体培养基，吹打使其粘附在培养皿玻璃表面的细菌重新悬浮，培养基作为空白，利用比浊法测定细菌的粘附性和药物作用结果。实验结果如图1所示。

实验结果显示，硝唑尼特具有抑制变异链球菌粘附力的作用，从而抑制龋齿的发生，改善口腔环境。

实施例2

含硝唑尼特的牙膏的制备：

含硝唑尼特的牙膏由以下重量份的原料组成：硝唑尼特(0.01％)、碳酸钙21份、甘油9份、羧甲基纤维素钠0.9份、山梨醇5份、十二烷基苯磺酸钠1份、木糖醇0.1份、薄荷素油0.4份、氟化钠(0.1％)、水13份。按照组成称取各配料。将羧甲基纤维素钠在甘油中预分散得甘油胶，再往烧杯中加入山梨醇和少量的水，搅拌至均匀透明无颗粒。在温度为50-70℃下搅拌半小时。将剩余水加入到烧杯中，搅拌10min。向烧杯中加入硝唑尼特、氟化钠、碳酸钙、十二烷基苯磺酸钠，搅拌5min。加入木糖醇、薄荷素油搅拌30min，得到含有硝唑尼特的牙膏。

实施例3

含硝唑尼特的漱口水的制备：

含硝唑尼特的牙膏由以下重量份的原料组成：硝唑尼特(0.01％)、山梨醇10份、食用酒精10份、阿巴斯甜0.05份、安塞蜜0.05份、单氟磷酸钠0.01份、苯甲酸钠0.1份、香精0.05份、薄荷脑0.03份、适量水。先用水将山梨醇、食用酒精、阿斯巴甜、安赛蜜、单氟磷酸钠分散，另将香精、苯甲酸钠和薄荷脑溶解完全；在搅拌的状态下(搅拌速度50转/分)，将两相混合，搅拌10-20分钟；待两相混合均匀时，加入硝唑尼特，继续搅拌，所有物料混合均匀后，停止搅拌；将混和均匀的物料过滤、罐装，最后得到含硝唑尼特的漱口水成品。