一种含多西他赛的药物组合物及其制备方法和用途与流程

本发明涉及一种含多西他赛的药物组合物及其制备方法和用途，属于医药制剂
技术领域：
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背景技术：
：多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，其通过促进微管聚集，并阻止微管正常性的生理解聚，从而避免了癌细胞的快速分裂，使其停止在g2期和m期，直至死亡。无论是单药还是与其他药物联合使用，在治疗多种实体肿瘤(乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌等)中均显示出良好的疗效。多西他赛注射液1995年4月在墨西哥首次上市，11月份在欧盟上市，1996年被fda批准，1997年在我国批准进口，目前在中、欧、美、日等近百个国家或地区获准销售，国内也有多种仿制药获得上市。由于多西他赛与水接触极易发生降解，多西他赛产品多为无水状态保存。临床使用时，通过用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液多西他赛进行溶解稀释后直接使用。同时，又由于多西他赛难溶于水，为了保证临床使用的便捷性、保证临床使用药品的质量一致性，药厂出厂的多西他赛产品多为含有表面活性剂、溶剂和ph调节剂的无水混合溶液。表面活性剂和溶剂主要用于增加多西他赛在混合液体中的溶解度，以达到注射剂临床使用对不容物的质量要求，ph调节剂主要用于保证注射剂的ph值满足最终临床使用需要和保证药品在储存期间的化学稳定性。申请人在先的中国专利申请cn107157926a公开了一种多西他赛注射剂的制备方法。该制备方法主要包括以下三个步骤：1)将适量的枸橼酸加入到聚山梨酯80中，搅拌至完全溶解；2)将处方量的多西他赛加入到步骤(1)所得的溶液中，加入的同时开启搅拌；3)步骤2结束后加入适量无水乙醇溶液并混合均匀。上述工艺步骤主要是通过控制多西他赛的加入速度来提高最终注射剂的质量的。发明人在上述工艺的研究成果基础上，进一步研究发现，上述制备方法，加入多西他赛的溶液的ph值也对最终的多西他赛注射剂品质有重大影响。技术实现要素：本发明的目的在于在申请人的在先研究成果的基础上，提供一种具有更高质量的多西他赛药物组合物。本发明的进一步目的在于进一步提供一种能够制备更高质量多西他赛药物组合物的制备方法，以及该多西他赛药物组合物在制备在制备治疗肿瘤药物中的用途。为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：一种含多西他赛的药物组合物，包括多西他赛、表面活性剂、ph调节剂和溶剂，所述多西他赛药物组合物通过以下方法制得：1)取处方量的表面活性剂，向表面活性剂中加入适量的ph调节剂并混合均匀，调节混合液体的ph值至3.0-4.5；2)向步骤1所得混合溶液中加入处方量的多西他赛，混合均匀；3)向步骤2所得混合溶液中加入溶剂，混合均匀，并调节最终混合物溶液的ph值为4.5。上述表面活性剂是指：能够增加多西他赛和上述溶剂之间的相容效果、同时增加多西他赛在水中的溶解能力，可以使水难溶性的多西他赛溶解在临床使用的5％葡萄糖注射液或者0.9％氯化钠注射液中的一类物质，如聚山梨酯、环糊精、聚氧乙烯蓖麻油等。上述溶剂是指：能够溶解多西他赛、并且增加多西他赛在水中的溶解能力、可用于临床注射的一类物质，如乙醇、异丁醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙腈等。上述ph调节剂是指能够调节混合溶液的ph值、并且能够增加多西他赛的稳定性，可用于临床注射的一类物质，主要包括一些可注射用的酸，如柠檬酸、路易斯酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸等。优选的，所述表面活性剂为聚山梨酯，如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80。更优选的，所述表面活性剂为聚山梨酯80。优选的，所述ph调节剂为路易斯酸。更优选的，所述ph调节剂为无水枸橼酸。优选的，所述溶剂为乙醇。优选的，所述多西他赛、所述聚山梨酯80、所述乙醇按如下重量比例组合：20:540-550:390-410。更优选的，所述多西他赛、所述聚山梨酯80、所述乙醇的重量比为：20:540:395。优选的，所述药物组合物为注射剂。优选的，所述步骤2中，多西他赛的加入时间不少于20min。优选的，所述步骤2中，多西他赛的加入时间为15min～30min。优选的，步骤2中，多西他赛匀速加入到步骤1所得溶液中。优选的，步骤2中，多西他赛的加入速度为0.13g/min～0.53g/min。优选的，步骤2中，当所述多西他赛的用量为8g时，多西他赛的加入速度不大于0.53g/min；当所述多西他赛的用量为4g时，多西他赛的加入速度不大于0.265g/min。优选的，步骤2中，当所述多西他赛的用量为8g时，多西他赛的加入速度不大于0.27g/min；当所述多西他赛的用量为4g时，多西他赛的加入速度不大于0.13g/min。上述含多西他赛的药物组合物的制备方法。上述含多西他赛的药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的用途。与现有技术相比，本发明的有益效果：1、本发明含多西他赛的药物组合物，在制备过程通过改变表面活性剂、ph调节剂、多西他赛和溶剂的加料顺序，配合控制多西他赛加入溶剂体系的ph值(3.0-4.5)，减少了多西他赛在配制过程和稳定性放置过程中的降解破坏，提高了多西他赛药物组合物的产品质量，本发明制得的含多西他赛药物组合物在通过5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液的溶解稀释后，多西他赛的有关物质更少，注射液的品质更优。2、本发明的含多西他赛的药物组合物，表面活性剂采用聚山梨酯80，ph调节剂采用无水枸橼酸，并且在加入乙醇前，先将枸橼酸与聚山梨酯80进行混合，然后加入活性组分多西他赛，能够在ph值为3.0-4.5的环境体系下，率先形成聚山梨酯80-多西他赛配伍且ph值为3.0-4.5的环境体系；然后再加入乙醇混合均匀，乙醇在上述环境体系外层形成一个包覆层，不仅能够保护聚山梨80-多西他赛这一环境系统不易发生氧化降解，还能实现在临床使用时与注射稀释液(如5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液)的更快速的融合，形成均一稳定的溶液体系。附图说明：图1为实施例1所得产品和原研制剂分别经0.9％氯化钠注射液稀释成多西他赛含量为0.74mg/ml的配伍溶液后，保存15天的沉淀物析出状态对比图。图2为实施例1所得产品60℃密封保存0天的hplc检测的有关物质图谱。图3为实施例1所得产品60℃密封保存5天的hplc检测的有关物质图谱。图4为实施例1所得产品60℃密封保存10天的hplc检测的有关物质图谱。图5为实施例1所得产品60℃密封保存30天的hplc检测的有关物质图谱。图6为原研制剂60℃密封保存0天的hplc检测的有关物质图谱。图7为原研制剂60℃密封保存5天的hplc检测的有关物质图谱。图8为原研制剂60℃密封保存10天的hplc检测的有关物质图谱。图9为原研制剂60℃密封保存30天的hplc检测的有关物质图谱。具体实施方式下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本
发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明各实施例和对比例中，所述聚山梨酯80、乙醇、枸橼酸均为无水状态，无水限度为各原料含水量小于0.5wt.％。实施例1：处方实施例1的多西他赛药物组合物通过以下方法获得：1)取处方量的聚山梨酯80，向聚山梨酯80中加入枸橼酸并搅拌均匀，当聚山梨酯和枸橼酸的混合液体ph值为3.6时，停止加枸橼酸；2)向步骤1所得混合液体中加入处方量的多西他赛并搅拌，至液体混合均匀；其中，多西他赛匀速加入步骤1所得混合液体中，加入时间为30min，加入速度约为0.13g/min；3)向步骤2所得混合液体中加入所述乙醇，混合均匀，并调节最终混合物溶液的ph值至3.0-4.5之间(本实施例最终测得结果ph值为3.6)；4)将步骤3所得混合液体过0.22μm的滤膜进行除菌过滤，然后进行灌装轧盖即得多西他赛注射液。其中，步骤1)和步骤3)中的ph值检测方法为：取0.5g溶液，加水10ml溶解后，依法测定(中国药典四部2015版通知0631)，记录读取的ph值。实施例2处方实施例2的多西他赛药物组合物通过以下方法获得：1)取处方量的聚山梨酯80，向聚山梨酯80中加入枸橼酸并搅拌均匀，当聚山梨酯和枸橼酸的混合液体ph值为3.0时，停止加枸橼酸；2)向步骤1所得混合液体中加入处方量的多西他赛并搅拌，至液体混合均匀；其中，多西他赛匀速加入步骤1所得混合液体中，加入时间为15min，加入速度约为0.53g/min；3)向步骤2所得混合液体中加入所述乙醇，混合均匀，并调节最终混合物溶液的ph值至3.0-4.5之间(本实施例最终测得结果ph值为3.0)；4)将步骤3所得混合液体过0.22μm的滤膜进行除菌过滤，然后进行灌装轧盖即得多西他赛注射液。其中，步骤1)及步骤3)中的ph值检测方法为同实施例1中步骤1)及步骤3)中的ph值检测方法。实施例3处方实施例3的多西他赛药物组合物通过以下方法获得：1)取处方量的聚山梨酯80，向聚山梨酯80中加入枸橼酸并搅拌均匀，当聚山梨酯和枸橼酸的混合液体ph值为4.5时，停止加枸橼酸；2)向步骤1所得混合液体中加入处方量的多西他赛并搅拌，至液体混合均匀；其中，多西他赛匀速加入步骤1所得混合液体中，加入时间为30min，加入速度约为0.27g/min；3)向步骤2所得混合液体中加入所述乙醇，混合均匀，并调节最终混合物溶液的ph值至3.0-4.5之间(本实施例最终测得结果ph值为4.5)；4)将步骤3所得混合液体过0.22μm的滤膜进行除菌过滤，然后进行灌装轧盖即得多西他赛注射液。其中，步骤1)及步骤3)中的ph值检测方法为同实施例1中步骤1)及步骤3)中的ph值检测方法。对比例1：对比例1的处方信息与实施例1的处方信息相同。对比例1与实施例1的不同之处在于：对比例1的步骤1中，当聚山梨酯和枸橼酸的混合液体ph值为2.8时，停止加枸橼酸。除上述不同之处外，实施例1和对比例1的处置方式完全相同(最终ph为2.8)。对比例2：对比例2的处方信息与实施例1的处方信息相同。对比例1与实施例1的不同之处在于：对比例2的步骤1中，当聚山梨酯和枸橼酸的混合液体ph值为6.4时，停止加枸橼酸。除上述不同之处外，实施例1和对比例2的处置方式完全相同(最终ph为3.6)。对比例3：对比例3的处方信息与实施例1的处方信息相同。对比例3与实施例1的不同之处在于，对比例3的药物组合物采用如下方法获得：1)取处方量的乙醇，向乙醇中加入处方量的多西他赛并搅拌均匀；其中，多西他赛匀速乙醇，加入时间为15min，加入约速度为0.53g/min。2)向步骤1所得混合液体中加入无水枸橼酸，至液体混合均匀；3)向步骤2所得混合液体中加入聚山梨酯80，搅拌并混合均匀，并调节最终混合物溶液的ph值至3.0-4.5之间(本实施例最终测得结果ph值为3.6)；4)将步骤3所得混合液体过0.22μm的滤膜进行除菌过滤，然后进行灌装轧盖即得多西他赛注射液。其中，步骤3)中的ph值检测方法为同实施例1中步骤3)中的ph值检测方法。对比例4：对比例4的处方信息与实施例1的处方信息相同。对比例4与实施例1的不同之处在于，对比例3的药物组合物采用如下方法获得：1)取处方量的乙醇，向乙醇中加入处方量的聚山梨酯80并搅拌，至液体混合均匀；2)向步骤1所得混合液体中加入枸橼酸并搅拌，至液体混合均匀；3)向步骤2所得混合液体中加入多西他赛并搅拌，至液体混合均匀；其中，多西他赛匀速乙醇，加入时间为15min，加入约速度为0.53g/min；并调节最终混合物溶液的ph值至3.0-4.5之间(本实施例最终测得结果ph值为3.6)；4)将步骤3所得混合液体过0.22μm的滤膜进行除菌过滤，然后进行灌装轧盖即得多西他赛注射液。其中，步骤3)中的ph值检测方法为同实施例1中步骤3)中的ph值检测方法。实验结果检测与分析将原研制剂产品、实施例1-3所得制剂产品、对比例1-4所得制剂产品，取相同体积的量相同条件下60℃密封保存30天，分别在第0、5、10、30天记录各实施例和对比例及原研制剂的产品稳定性实验数据，结果如表1所示。表160℃条件下的稳定性数据实验结果分析：根据表1所示结果可知，原研、实施例1-3和对比例1-4制得的药物组合物，稳定性指标，在30天内，ph值基本无变化。通过比对各产品的有关物质检测数据可知，实施例1-3所得产品，其稳定性明显高于原研制剂和对比例1-4所得产品的稳定性。(实施例1-3所得产品60℃条件下密封保存30天后，其总杂质基本在1.5％左右，最大单质基本在0.7％-0.8％左右；而原研制剂和对比例1-4所得产品60℃条件下密封保存30天后，总杂质基本在2.6％以上，最大单杂基本在1.28％以上)将原研制剂产品、实施例1-3所得制剂产品、对比例1-4所得制剂产品用0.9％氯化钠注射液稀释成多西他赛含量为0.74mg/ml的配伍溶液后，相同条件下，在25±2℃的温度条件下放置120天，分别在第0、2、15、30、90、120天记录各实施例、对比例所得产品及原研制剂的沉淀析出情况，记录结果如表2所示。表225±2℃下的沉淀析出情况0天2天15天30天90天120天原研制剂未析出沉淀未析出沉淀析出沉淀---------实施例1未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀实施例2未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀实施例3未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀对比例1未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀对比例2未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀未析出沉淀对比例3未析出沉淀析出沉淀------------对比例4未析出沉淀未析出沉淀析出沉淀---------实验结果分析：根据表2所示结果可知，实施例1-3制得的药物组合物，经稀释后常温(25±2℃)条件下，放置120天，均未出现沉淀析出现象。而原研制剂在第15天就有沉淀析出，对比例3和4制得的药物组合物，经稀释后常温(25±2℃)条件下，分别在第2天和第15天就有沉淀析出。如图1所示，左侧无沉淀析出的为实施例1所得产品，用0.9％氯化钠注射液稀释成多西他赛含量为0.74mg/ml的配伍溶液后，保存15天的沉淀物析出状态照片；右侧为原研制剂经0.9％氯化钠注射液稀释成多西他赛含量为0.74mg/ml的配伍溶液后，保存15天的沉淀物析出状态照片。综上，本发明实施例1-3所得的含多西他赛的药物组合物，具有更高的稳定性。当前第1页12