本发明属于医药技术领域，具体涉及一种栓塞剂及其制备方法。
背景技术：
栓塞术也称栓塞治疗,是经导管将栓塞剂注入到病变器官的供血动脉内,使血管发生闭塞,中断血供。栓塞术经常被用于肿瘤治疗和出血性血管疾病的治疗中。在治疗肿瘤中使用栓塞术，由于供血的动脉被栓塞，相关的肿瘤组织由于缺乏氧气以及营养，其生长受到限制；在治疗出血性血管疾病中使用栓塞术，可将出血的血管堵塞，达到止血目的。
现有的栓塞剂存在以下问题：(1)现有的栓塞剂通常使用二甲基亚砜等溶剂作为栓塞剂的载体，但是二甲基亚砜等物质对血管刺激性强，使得栓塞剂的整体的生物相容性较差。栓塞剂会比较长期的堵塞在血管中，如其生物相容不好，可能会引起血管以及血管周围组织的炎症，导致不良后果的出现。(2)在使用栓塞剂进行栓塞治疗时，需要通过导管将栓塞剂注射入血管中，并且为了实现注射过程的可视化，需要加入一些金属微粒作为x光或ct的显影剂。但是现有的栓塞剂对金属微粒的黏附作用有限，容易导致金属微粒的逃逸，造成栓塞错误部位等不良后果。(3)除此之外，对于出血性血管疾病如动静脉血管畸形的治疗也是如此，单独的手术切除、放疗(γ刀)和供血动脉栓塞也不能获得理想的疗效，通常在医疗实践中是多种方式联合使用的。现有的栓塞剂只能起到堵塞供血动脉的作用，并不能实现多种治疗方式的联合。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种栓塞剂，通过使用紫胶作为栓塞主体，解决了现有的栓塞剂由于含有二甲基亚砜等物质对血管刺激性强的技术问题。
为解决上述技术问题，本发明技术方案如下：
一种栓塞剂，包括栓塞主体，所述栓塞主体分散于有机溶剂中；所述栓塞主体包括紫胶树脂，且栓塞主体中包载有显影材料；所述有机溶剂为甲醇溶液、丙醇溶液、丙酮溶液、乙醇溶液、乙酸乙酯溶液、苯甲醇溶液、丙二醇溶液、异丙醇溶液、正丙醇溶液和正戊醇溶液中的一种溶液或者一种以上的溶液组成的混合溶液。
采用上述技术方案，技术原理如下：
本技术方案使用紫胶形成栓塞主体，该栓塞主体经微导管注入病灶供血动脉，栓塞主体在病灶中沉淀析出、固化，实现堵塞血管的作用。栓塞主体中包载的金属微粒显影剂可在x光或ct下显影，便于注射过程的实施，并且还可利用其微放射特性对病灶持续放疗。
现有技术中使用乙烯-乙烯醇共聚物作为栓塞剂主体，但是乙烯-乙烯醇聚合物只能溶于dmso，dmso对血管刺激性强，对装载及输送系统有材质要求。紫胶可以溶解于甲醇溶液、丙醇溶液、丙酮溶液、乙醇溶液、乙酸乙酯溶液、苯甲醇溶液、丙二醇溶液、异丙醇溶液、正丙醇溶液和正戊醇溶液等有机溶剂。并且紫胶在血液环境中可迅速凝集和固化，对血管形成栓塞。液态栓塞剂接触血液后，上述有机溶剂在血液冲刷下被稀释带走，且对血管刺激性低，对装载及输送系统的腐蚀性小。
本方案的有益效果在于：在x射线透视下经微导管将液态栓塞剂注射到病灶供血动脉内，本方案的栓塞剂在病灶中沉淀析出最后固化，以此栓塞病灶供血动脉，达到止血或切断肿瘤养分供给的目的。同时应用金属铋的微放射性，在病灶内持续对病灶放疗。此方法既可以阻断肿瘤的供血，使肿瘤缺少营养的供应，又增强了放疗对病灶的持续治疗效果，还可以通过紫胶载药实现对病灶部位的化疗。虽然紫胶在医药方面的应用历史悠久，但是大多都是利用紫胶耐酸不抗碱的特点，制备不溶于胃而溶于肠的肠溶性片剂包衣。本方案发现了紫胶的新用途，拓宽可紫胶的应用范围。并且紫胶自身毒性较低，生物安全性好，可作为新一代的栓塞剂主体应用于肿瘤治疗的医疗实践操作中。紫胶可以溶于乙醇，紫胶溶液浓度不变时，紫胶不会凝结，当注射到体内，紫胶溶液浓度改变，紫胶迅速凝结。
进一步，所述显影剂为铋粉末；所述栓塞主体包括还包括聚乙烯醇缩丁醛。
采用上述技术方案，铋粉末是常见的显影剂，性质稳定且易于获取。栓塞剂主体使用紫胶和聚乙烯缩丁醛(pvb)，可改善聚乙烯缩丁醛对金属的黏附性，可有效防止金属微粒显影剂的逃逸，防止误栓塞的现象的发生。单用紫胶或者单用pvb对金属微粒显影剂的吸附作用有限。当栓塞剂注入了血管中之后，在注射器的推力和血流的流动作用下，金属微粒显影剂容易从栓塞主体中逃逸，金属微粒显影剂可能被血流运送到非病灶部位并堵塞血管，严重者会造成局部缺血性坏死。发明人将紫胶和聚乙烯醇缩丁醛联用，想达到载药和栓塞血管的双重效果。在实验过程中，意外发现，聚乙烯醇缩丁醛和紫胶形成的栓塞主体对金属的黏附性变强，可有效地防止金属微粒显影剂的逃逸现象的发生。
进一步，所述聚乙烯醇缩丁醛的型号为sd-1、sd-2、sd-3、sd-4和sd-5中的一种。
采用上述技术方案，可通过选择不同型号的聚乙烯醇缩丁醛来调整栓塞剂的粘度，以适应不同的应用环境。
进一步，所述栓塞主体中还包载有靶向药物。
采用上述技术方案，紫胶可用于携带药物，药物在紫胶中可以逐步缓释，可利用该特性对病灶持续药物治疗。在紫胶中加入抗癌或化疗药物，该栓塞剂可用于肿瘤的治疗；在紫胶中加入止血性药物，该栓塞剂可用于血管出血病变的治疗。
进一步，所述靶向药物为凝血酶、安络血、丝裂霉素c和环磷酰胺中的一种。
采用上述技术方案，使用靶向药物凝血酶和安络血，该栓塞剂适用于出血性疾病的栓塞治疗；使用靶向药物丝裂霉素c和环磷酰胺，该栓塞剂适用于富血性肿瘤栓塞治疗。
一种栓塞剂的制备方法，其特征在于，包括以下依次进行的步骤：
(1)将紫胶溶解于有机溶剂中，获得紫胶混合溶液；
(2)将靶向药物溶解于紫胶混合溶液中，获得载药混合溶液；
(3)将铋粉末分散在载药混合溶液中，获得栓塞剂；
或者，在载药混合溶液中加入粉末状的聚乙烯醇缩丁醛，聚乙烯醇缩丁醛溶解后获得紫胶-聚乙烯醇缩丁醛混合溶液，然后将铋粉末分散在紫胶-聚乙烯醇缩丁醛混合溶液中，获得栓塞剂。
采用上述技术方案，可依据实际需要制备紫胶为栓塞主体或者紫胶-pvb为栓塞主体的栓塞剂。
进一步，在步骤(1)中，紫胶在紫胶混合溶液中的质量百分比小于或者等于20％；所述有机溶剂为甲醇溶液、丙醇溶液、丙酮溶液、乙醇溶液、乙酸乙酯溶液、苯甲醇溶液、丙二醇溶液、异丙醇溶液、正丙醇溶液和正戊醇溶液中的一种溶液或者一种以上的溶液组成的混合溶液。
采用上述技术方案，紫胶的质量百分比小于或者等于20％，可以保证紫胶不会由于浓度过大而造成栓塞过程不可控。使用本方案的有机溶剂，可以解决现有的栓塞剂由于含有二甲基亚砜等物质对血管刺激性强的技术问题。当紫胶浓度在某一种溶液中大于20％时会粘度急剧上升，导致栓塞剂无法通过微导管注射。
进一步，在步骤(2)中，所述靶向药物为凝血酶，凝血酶在载药混合溶液中的浓度为10-100u/ml；
或者所述靶向药物为安络血，安络血在载药混合溶液中的质量百分比为0.1-0.2％；
或者所述靶向药物为丝裂霉素c，丝裂霉素c在载药混合溶液中的质量百分比为1-5％；
或者所述靶向药物为环磷酰胺，环磷酰胺在载药混合溶液中的质量百分比为1-5％。
采用上述技术方案，上述用量的凝血酶可用于小血管、毛细血管以及实质性脏器出血的止血；上述浓度的安络血可用于治疗毛细血管通透性增加所致的出血；上述浓度的丝裂霉素c可使癌细胞的dna解聚，同时阻碍癌细胞的dna的复制，从而抑制肿瘤细胞分裂；环磷酰胺是现有技术中常用的广谱抗肿瘤药物。
进一步，在步骤(3)中，铋粉末在栓塞剂中的质量百分比为15-30％；在紫胶-聚乙烯醇缩丁醛混合溶液中，聚乙烯醇缩丁醛的质量百分比小于或者等于10％。
采用上述技术方案，上述剂量的铋粉末可保证栓塞过程中显影充分，并且沉积在病灶中发挥放疗作用。pvb的质量百分比小于或者等于10％，可以保证pvb不会由于浓度过大而造成栓塞过程不可控。
进一步，一种紫胶在栓塞剂上的应用。
采用上述技术方案，使用紫胶作为栓塞主体，该栓塞主体经微导管注入病灶供血动脉，栓塞主体在病灶中沉淀析出、固化，实现堵塞血管的作用。紫胶可以溶于乙醇，紫胶溶液浓度不变时，紫胶不会凝结，当注射到体内，紫胶溶液浓度改变，紫胶迅速凝结，进而对血管形成栓塞。
具体实施方式
实施例1
1、将粒径小于6mm紫胶加入到体积百分数为95％的乙醇溶液中，搅拌直到紫胶全部溶解，紫胶浓度(质量百分比)为10％(实际使用时紫胶的浓度需要小于或者等于20％)，获得紫胶乙醇溶液。
2、在紫胶乙醇溶液加入靶向药物凝血酶，搅拌直到靶向药物全部溶解并混合均匀，获得载药混合溶液，在载药混合溶液中凝血酶的浓度是50u/ml(实际使用时需要凝血酶的浓度为10-100u/ml)。
3、在载药混合溶液中，加入聚乙烯醇缩丁醛(pvb)粉末，需要一边搅拌一边分多次加入pvb，防止pvb粉末结团增加搅拌时间，聚乙烯醇缩丁醛完全溶解后，获得紫胶-聚乙烯醇缩丁醛混合溶液。pvb在紫胶-聚乙烯醇缩丁醛混合溶液中的质量百分比为不超过7％(实际使用时需要pvb的浓度小于或者等于10％)。同时不同牌号的pvb，配制出的粘度也会有所不同，可根据需要选择sd-1—sd-5，获得不同粘度的栓塞剂，在本实施例中具体使用sd-4。
4、在紫胶-聚乙烯醇缩丁醛混合溶液中，缓慢加入微粉化的金属铋粉末，并搅拌均匀，获得本实施例的栓塞剂，其中铋粉质量百分比为20％(实际使用时铋粉质量百分比需要控制在15％-30％之间)。
本实施例制备的栓塞剂适用于出血性疾病的栓塞治疗。
实施例2：
1、将粒径小于6mm紫胶加入到乙醇和丙酮组成的混合溶液中，乙醇在混合溶液中的体积百分数为60％，丙酮在混合溶液中的体积百分数为40％，搅拌直到紫胶全部溶解，紫胶浓度(质量百分比)为15％(实际使用时紫胶的浓度需要小于或者等于20％)，获得紫胶混合溶液。
2、在紫胶混合溶液加入靶向药物安络血，搅拌直到靶向药物全部溶解并混合均匀，获得载药混合溶液，在载药混合溶液中，安络血质量百分比为0.2％(实际使用时安络血质量百分比需要在0.1％-0.2％之间)。
3、在载药混合溶液中，加入聚乙烯醇缩丁醛(pvb)粉末，需要一边搅拌一边分多次加入pvb，防止pvb粉末结团增加搅拌时间，聚乙烯醇缩丁醛完全溶解后，获得紫胶-聚乙烯醇缩丁醛混合溶液。pvb(型号为sd-3)在紫胶-聚乙烯醇缩丁醛混合溶液中的质量百分比为10％(在实际使用中pvb质量百分比小于等于10％)。
4、在紫胶-聚乙烯醇缩丁醛混合溶液中，缓慢加入微粉化的金属铋粉末，并搅拌均匀，获得本实施例的栓塞剂，其中铋粉质量百分比为30％(实际使用时铋粉质量百分比需要控制在15％-30％之间)。
本实施例制备的栓塞剂适用于出血性疾病的栓塞治疗。
实施例3
本实施例基本同实施例1，不同点在于，在第1步中，溶解紫胶的溶液为乙醇和乙酸乙酯组成的混合溶液，其中乙醇在混合溶液中的体积百分数为60％，乙酸乙酯在混合溶液中的体积百分数为40％。紫胶在混合溶液中的质量百分比为10％。
在第2步中，在载药混合溶液中凝血酶的浓度是100u/ml。
在第3步中，pvb在紫胶-聚乙烯醇缩丁醛混合溶液中的质量百分比为3％。
在第4步中，铋粉末在栓塞剂中的质量百分比为15％。
本实施例制备的栓塞剂适用于出血性疾病的栓塞治疗。
实施例4
本实施例基本同实施例3，不同点在于：
在第2步中，靶向药物使用的是丝裂霉素c，在载药混合溶液中丝裂霉素c的质量百分比是3％(实际使用时需控制丝裂霉素c的质量百分数在1-5％之间)。
本实施例制备的栓塞剂适用于富血性肿瘤栓塞治疗。
实施例5
本实施例基本同实施例4，不同点在于：
在第2步中，靶向药物使用的是环磷酰胺，在载药混合溶液中环磷酰胺的质量百分比是5％(实际使用时需控制环磷酰胺的质量百分数在1-5％之间)。
本实施例制备的栓塞剂适用于富血性肿瘤栓塞治疗。
实施例6
本实施例基本同实施例3，不同点在于，本实施例不含第3步，直接将金属铋粉末加入载药紫胶溶液中，混合均匀后，获得本实施例的栓塞剂。
实施例7
本实施例基本同实施例5，不同点在于，本实施例不含第3步，直接将金属铋粉末加入载药紫胶溶液中，混合均匀后，获得本实施例的栓塞剂。
实验例1：动物实验
实验猪术前12小时禁食，麻醉前30分钟使用阿托品0.04mg/kg进行肌肉注射，减少术中唾液腺分泌，30分钟后使用3％戊巴比妥钠30mg/kg进行肌肉注射，观测动物麻醉状态，约每30分钟追加5mg/kg戊巴比妥钠。完成上述全麻过程后，让实验猪仰卧在dsa(数字脑血管造影)检查床，并四肢束缚固定。采用seldinger法穿刺右侧股动脉，置入5f导管鞘，应用5f造影导管行颈总动脉插管，用推注造影剂行dsa检查，以了解咽升动脉、颅底微血管网及相连动脉等的基本情况。之后更换5f导引导管，使其头端近咽升动脉处，行血管造影后，将微导管头端放置在咽升动脉咽支的远端。经过微导管注射实施例1-7的栓塞剂以及对照组栓塞剂，注射速度0.1-0.3ml/min，注射剂量0.3-0.5ml，注射时间1.5-3min。为了观察栓塞的程度，在注射栓塞剂期间利用手推造影剂“冒烟”透视观察栓塞剂栓塞情况及流向后，再注入造影剂行dsa检查栓塞侧颅底微血管网(rmb)，如显示颅底微血管网未能完全闭塞，继续注射栓塞剂直至不显影为止。
在本实验中一共设置七个实验组和一个对照组(聚乙烯醇颗粒栓塞剂，国械注准20193131656)，每组中使用3头猪，猪的体重在25-30kg。实验组1-7分别使用实施例1-7中制备的栓塞剂。分别在栓塞后1周、4周、8周复查血管造影，评估是否存在血管再通现象，并随访观察动物生存情况，内容为动物饮食和运动状态等。栓塞后1周、4周、8周时，每组分别应用过量麻醉药物异戊巴比妥(100mg/kg)处死1只实验动物，行颅底微血管网等的组织学检查。七个实验组以及对照组在栓塞后1周、4周、8周时，实验动物的栓塞侧均未见显影，颅底微血管网内均有不同程度的栓塞。组织学检测显示实验动物的脑组织未见异常变化，栓塞侧的颅底微血管网较对侧更为实质，并且组织学观察未见明显炎症反应、血管壁破坏以及其他异常形态学改变。本实验说明，本方案制备的以紫胶为栓塞主体的栓塞剂，可以有效地对血管形成栓塞，并且对实验动物无毒性作用。以紫胶为主体的栓塞剂可以应用于各种栓塞治疗中。
实验例2：体外实验评价栓塞剂效果
将1ml的实施例1-实施例7中的栓塞剂注入生理盐水(37℃恒温)中，观测栓塞剂溶液接触到生理盐水后的状态。将实施例1-实施例7中的栓塞剂放入生理盐水中后，均立即析出沉淀，沉淀的外部先出现固化状态，然后其内部也迅速发生固化，并且沉淀聚集为团状，沉淀致密且具有弹性。上述现象说明实施例1-实施例7制备的栓塞剂可较为快速地在生理盐水的条件下发生凝固，可实现对血管管腔的快速堵塞。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。