本发明属药品技术领域，具体涉及一种阿奇霉素缓释干混悬剂及其制备方法。
背景技术：
日益严重的细菌耐药性正威胁着人类的生命健康，同时，耐药细菌感染疾病的治疗费用迅速攀升。我国每年消耗全世界的一半左右的抗生素，所导致的耐药性问题非常突出。据who估计，如不采取有效措施，到2050年，我国将因抗生素耐药每年导致100万人死亡，累计将造成高达20万亿美元的损失。
阿奇霉素是临床上最常用的抗感染药之一，对敏感革兰阳性菌、革兰阴性菌、衣原体、支原体等引起的呼吸、泌尿系统感染都有很好的疗效。目前已上市的阿奇霉素制剂均为多剂量给药的常规制剂，一般连续用药3天(500mg/天)或5天(第一天500mg，后250mg/天)，患者用药顺应性不好，而且用药疗程不足易导致耐药性的产生。
有研究者指出，在临床耐药细菌感染的治疗中，除了使用更敏感的新型抗生素，以及各种抗菌药物的组合治疗外，也在采纳给予更高的药物剂量或更长的给药周期的治疗方法。
研究表明，阿奇霉素抗菌活性与其药时曲线下面积对病原菌(肺炎链球菌和金黄色酿脓葡萄球菌)的最低抑菌浓度的比值(auc/mic)直接相关。这说明一次服用较大剂量的阿奇霉素不仅可以提高疗效，还能降低细菌产生耐药的风险。但阿奇霉素主要的不良反应是腹痛、恶心、呕吐、胃痉挛和腹泻等胃肠道症状，一次大剂量给药，会使胃肠道中药物初始浓度过大，从而势必会加重药物引起的恶心、呕吐、腹泻等副作用。为此，研究者设计了大规格单剂量给药的阿奇霉素缓释制剂，希望通过控制药物释放，来降低胃肠道中药物初始浓度过高所致的副作用。
中国专利cn102058540b公开了一种阿奇霉素缓释微球、干混悬剂制备方法，该方法采用挤出-滚圆法制备粒径小于250μm的缓释微球。该方法采用的螺杆挤出机的工作原理是：软材靠螺杆进料，在螺旋浆叶送料器的推动下，进入挤压仓，在放射状挤压器的挤压下通过圆周成形孔板(筛板)形成致密的圆柱状挤出物。圆柱状挤出物进入滚圆锅，在齿盘旋转带动下，通过剪切力、离心力、摩擦力的共同作用而形成球形微粒。该挤出机为前端筛板出料，筛板的孔径很小，为0.20～0.25mm，出料效率比较低，而且物料在螺旋桨叶推送、挤出的过程中，所受阻力较大，导致物料易被反复挤压，从而发热、脱水，最后堵塞筛孔。该制备方法在小试研究时，由于物料较少，挤出时间短，物料发热、堵塞筛板的现象还不太明显。当大规模生产时，由于软材量大，设备挤出时间长，物料发热、堵塞现象严重，无法出料，工作效率慢、产品收率低。同时，由于该方案配比的问题，口感和药物浓度的控制不太理想，因此仍然存在着较多的不良反应。
技术实现要素：
本发明针对现有技术中存在的不足，提供一种阿奇霉素缓释干混悬剂及其制备方法。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
本发明保护一种阿奇霉素缓释干混悬剂，包括阿奇霉素缓释微粒、粉末混合物和甜味剂，各部分质量百分比含量为阿奇霉素缓释微粒15～30％，粉末混合物5～20％，甜味剂60～80％；所述阿奇霉素缓释微粒包括30％～50％的阿奇霉素、10％～20％的缓释骨架材料、5％～15％的赋型剂、25％～40％的粘合剂；所述粉末混合物包括3％～20％的助流剂、5％～30％的助悬剂、20％～45％的碱化剂、15％～45％的矫味剂。
进一步，所述甜味剂为蔗糖、糖精钠、阿斯巴甜、甜菊糖苷、葡萄糖、木糖醇、果糖或麦芽糖醇中的一种或一种以上的组合。
进一步，所述缓释骨架材料为十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、硬脂醇、脂肪酸、氢化蓖麻油或乙基纤维素中的一种或一种以上的组合。
进一步，所述赋型剂为蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、乳糖、羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠中的一种或一种以上的组合。
进一步，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙二醇4000、丙烯酸树脂水分散体或乙基纤维素水分散体中的一种或一种以上的组合。
进一步，所述助流剂为滑石粉、微粉硅胶、部分预胶化淀粉或硬脂酸镁中的一种或一种以上的组合。
进一步，所述助悬剂为阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、黄原胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素或泊洛沙姆中的一种或一种以上的组合。
进一步，所述碱化剂为氢氧化镁、氧化镁、柠檬酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上的组合。
进一步，所述矫味剂为苹果粉末香精、橘子粉末香精、樱桃粉末香精、香蕉粉末香精、蔗糖、糖精钠或阿斯巴甜中的一种或一种以上的组合。
本发明还保护上述阿奇霉素缓释干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)制备阿奇霉素缓释微粒软材：将配方量的阿奇霉素、缓释骨架材料、赋型剂分别过100目筛，加入湿法混合制粒机中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，混合均匀后得到阿奇霉素缓释微粒软材；
2)制备阿奇霉素缓释微粒：将步骤1)制得的阿奇霉素缓释微粒软材放入孔径为0.20～0.25mm的多出料口行星挤出-滚圆机中，制成阿奇霉素缓释微粒；
3)阿奇霉素缓释微粒的处理：对步骤2)制得的阿奇霉素缓释微粒进行干燥及热熔融处理，得到处理后的阿奇霉素缓释微粒；
4)阿奇霉素缓释微粒整粒：对步骤3)得到的阿奇霉素缓释微粒进行筛选，筛选出粒径在180～250μm的微粒，得到阿奇霉素缓释微粒成品原料；
5)粉末混合物的制备：将配方量的助流剂、助悬剂、碱化剂和矫味剂混合均匀，得到粉末混合物；
6)总混：将阿奇霉素缓释微粒成品原料、粉末混合物和配方量的甜味剂放入三维运动混合机中混合均匀，制得阿奇霉素缓释干混悬剂。
本发明的有益效果是：本发明所提供的阿奇霉素缓释干混悬剂，在对耐药细菌具有较好的治疗效果的同时，可实现在3小时内较为均匀的缓释释放，缓释过程中药物浓度峰值控制较好，能够有效解决大规格单剂量给药的阿奇霉素缓释制剂在胃肠道中由于药物初始浓度过高而导致的副作用。本发明的苦涩感遮蔽较好，口感较佳，能够有效避免患者因过度苦涩刺激带来的不适感。本发明在动物实验的结果表明，本发明血药峰浓度(cmax)更高，系统暴露(auc0-24，auc0-∞)更大，疗效较市售阿奇霉素制剂更好，能够有效避免因用药疗程不足而导致的耐药性的产生。本发明所提供的阿奇霉素缓释干混悬剂制备方法，适合大规模工业化生产，该制备方法所采用的行星挤出机不同于以往仅前端出料的螺杆挤出机，它是四周全部出料，挤出速度快，物料所受阻力较小，物料挤出时产热量不大，生产效率快(15～30min/批)、产品收率高达97％以上。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
本发明一种阿奇霉素缓释干混悬剂，包括阿奇霉素缓释微粒、粉末混合物和甜味剂，各部分质量百分比含量为阿奇霉素缓释微粒15～30％，粉末混合物5～20％，甜味剂60～80％；所述阿奇霉素缓释微粒包括30％～50％的阿奇霉素、10％～20％的缓释骨架材料、5％～15％的赋型剂、25％～40％的粘合剂；所述粉末混合物包括3％～20％的助流剂、5％～30％的助悬剂、20％～45％的碱化剂、15％～45％的矫味剂。
本发明的配方阿奇霉素缓释微粒为药物主要成分，通过缓释骨架材料将阿奇霉素包裹，添加赋形剂便于阿奇霉素缓释微粒生产过程中的造粒、成型，同时进一步提高缓释效果。而粉末混合物的添加则能够有效对阿奇霉素的缓释浓度进行控制，助流剂和助悬剂能够有效辅助控制阿奇霉素缓释的过程，控制阿奇霉素的释放浓度，碱化剂则能够有效保证整个药物的稳定性，确保药物能够较长时间存放。矫味剂则能够一定程度起到遮蔽药物味道(包括口味和气味)的作用，能够降低患者服用时的不适感。
在优选的技术方案中，所述甜味剂为蔗糖、糖精钠、阿斯巴甜、甜菊糖苷、葡萄糖、木糖醇、果糖或麦芽糖醇中的一种或一种以上的组合。
由于阿奇霉素药物本身具有较强的苦涩味，患者服用时极易因苦涩引发不适感，从而导致恶心等不良反应。增加甜味剂能够有效改善口感，添加60～80％的甜味剂，能够进一步有效遮蔽药物的苦涩味，有效避免因苦涩带来的患者不适感。
在优选的技术方案中，所述缓释骨架材料为十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、硬脂醇、脂肪酸、氢化蓖麻油或乙基纤维素中的一种或一种以上的组合。上述骨架材料能够获得较佳的缓释效果，更好的控制药物的峰值浓度。
在优选的技术方案中，所述赋型剂为蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、乳糖、羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠中的一种或一种以上的组合。上述赋形剂能够使得药物在制备过程中具有较佳的硬度和粘度，确保制粒时不会堵塞设备。
在优选的技术方案中，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙二醇4000、丙烯酸树脂水分散体或乙基纤维素水分散体中的一种或一种以上的组合。
在优选的技术方案中，所述助流剂为滑石粉、微粉硅胶、部分预胶化淀粉或硬脂酸镁中的一种或一种以上的组合。
在优选的技术方案中，所述助悬剂为阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、黄原胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素或泊洛沙姆中的一种或一种以上的组合。
粉末混合物能够进一步改善干混悬剂的缓释性能，粉末混合物的加入能够和缓释骨架材料起到协同的效果，在药物使用时有效确保药物在使用时能够在先期就快速释放出有效成分，使其迅速达到较高峰值，而后缓慢释放剩余有效成分，使人体血液中的药物浓度能够一直维持在较高峰值，保证药物的最佳疗效。
在优选的技术方案中，所述碱化剂为氢氧化镁、氧化镁、柠檬酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上的组合。
碱化剂可以有效改善整个干混悬剂的稳定性，使得干混悬剂具有较长的保质期。
上述阿奇霉素缓释干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)制备阿奇霉素缓释微粒软材：将配方量的阿奇霉素、缓释骨架材料、赋型剂分别过100目筛，加入湿法混合制粒机中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，混合均匀后得到阿奇霉素缓释微粒软材；
2)制备阿奇霉素缓释微粒：将步骤1)制得的阿奇霉素缓释微粒软材放入孔径为0.20～0.25mm的多出料口行星挤出-滚圆机中，制成阿奇霉素缓释微粒；
3)阿奇霉素缓释微粒的处理：对步骤2)制得的阿奇霉素缓释微粒进行干燥及热熔融处理，得到处理后的阿奇霉素缓释微粒；
4)阿奇霉素缓释微粒整粒：对步骤3)得到的阿奇霉素缓释微粒进行筛选，筛选出粒径在180～250μm的微粒，得到阿奇霉素缓释微粒成品原料；
5)粉末混合物的制备：将配方量的助流剂、助悬剂、碱化剂和矫味剂混合均匀，得到粉末混合物；
6)总混：将阿奇霉素缓释微粒成品原料、粉末混合物和配方量的甜味剂放入三维运动混合机中混合均匀，制得阿奇霉素缓释干混悬剂。
本发明的制备方法除了对药物配方做了改进外，还使用了多出料口行星挤出-滚圆机。能够在螺杆四周全部出料，挤出速度快，物料所受阻力较小，物料挤出时产热量不大，生产效率快(15～30min/批)、产品收率高达97％以上。
实施例1
1.阿奇霉素缓释干混悬剂处方组成：阿奇霉素缓释微粒部分30％、粉末混合物部分15％、甜味剂55％。
2.阿奇霉素缓释微粒配方：阿奇霉素30％、十六醇20％、甘露醇15％、羟丙基纤维素35％。
3.粉末混合物配方：微粉硅胶7％、羧甲基纤维素钠25％、氢氧化镁38％、樱桃粉末香精30％。
4.甜味剂配方：蔗糖50％、木糖醇50％。
5.阿奇霉素缓释干混悬剂的制备方法：
取处方量的阿奇霉素、十六醇、甘露醇置于湿法制粒机中混合，搅拌速度为250rpm，剪切速度为450rpm，混合5min后，再加入处方量的羟丙基纤维素，搅拌10min制备软材。用0.2mm孔径的筛板挤出，挤出速度为10rpm，挤出时间5min。再用1100rpm的转速进行滚圆，滚圆时间为90s。将上述缓释微粒置于流化床中进行干燥，进风温度为45℃，干燥时间为30min。将所得微粒置于鼓风干燥箱中于50℃，熔融2.5h。冷却后整粒，收集180～250μm的微粒。将上述微粒与处方量的粉末混合物及甜味剂，放入三维运动混合机中，控制混合机的转速在10r/min，混合时间为20min，即得阿奇霉素缓释干混悬剂，收率为99％。
实施例2
1.阿奇霉素缓释干混悬剂处方组成：阿奇霉素缓释微粒部分15％、粉末混合物部分5％、甜味剂80％。
2.阿奇霉素缓释微粒配方：阿奇霉素50％、单硬脂酸甘油酯10％、微晶纤维素10％、乙基纤维素水分散体30％。
3.粉末混合物配方：部分预胶化淀粉5％、黄原胶20％、碳酸氢钠15％、氧化镁20％、香蕉粉末香精20％、苹果粉末香精20％。
4.甜味剂配方：果糖80％、糖精钠20％。
5.阿奇霉素缓释干混悬剂的制备方法：
取处方量的阿奇霉素、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素置于湿法制粒机中混合，搅拌速度为280rpm，剪切速度为500rpm，混合7min后，再加入处方量的乙基纤维素水分散体，搅拌5min制备软材。用0.2mm孔径的筛板挤出，挤出速度为20rpm，挤出时间7min。再用1200rpm的转速进行滚圆，滚圆时间为60s。将上述缓释微粒置于流化床中进行干燥，进风温度为55℃，干燥时间为20min。将所得微粒置于鼓风干燥箱中于70℃，熔融1.5h。冷却后整粒，收集180～250μm的微粒。将上述微粒与处方量的粉末混合物及甜味剂，放入三维运动混合机中，控制混合机的转速在15r/min，混合时间为25min，即得阿奇霉素缓释干混悬剂，收率为99％。
实施例3
1.阿奇霉素缓释干混悬剂处方组成：阿奇霉素缓释微粒部分20％、粉末混合物部分20％、甜味剂60％。
2.阿奇霉素缓释微粒配方：阿奇霉素40％、十八醇15％、乳糖5％、乙基纤维素40％。
3.粉末混合物配方：滑石粉10％、泊洛沙姆10％、柠檬酸钠15％、磷酸二氢钠20％、樱桃粉末香精20％、香蕉粉末香精25％。
4.甜味剂配方：葡萄糖80％、蔗糖20％。
5.阿奇霉素缓释干混悬剂的制备方法：
取处方量的阿奇霉素、十八醇、乳糖置于湿法制粒机中混合，搅拌速度为350rpm，剪切速度为550rpm，混合10min后，再加入处方量的乙基纤维素，搅拌10min制备软材。用0.2mm孔径的筛板挤出，挤出速度为35rpm，挤出时间5min。再用1300rpm的转速进行滚圆，滚圆时间为30s。将上述缓释微粒置于流化床中进行干燥，进风温度为60℃，干燥时间为15min。将所得微粒置于鼓风干燥箱中于80℃，熔融1.0h。冷却后整粒，收集180～250μm的微粒。将上述微粒与处方量的粉末混合物及甜味剂，放入三维运动混合机中，控制混合机的转速在20r/min，混合时间为15min，即得阿奇霉素缓释干混悬剂，收率为99％。
实施例4
1.阿奇霉素缓释干混悬剂处方组成：阿奇霉素缓释微粒部分15％、粉末混合物部分5％、甜味剂80％。
2.阿奇霉素缓释微粒配方：阿奇霉素35％、巴西棕榈蜡15％、聚乙烯吡咯烷酮15％、聚乙二醇400035％。
3.粉末混合物配方：硬脂酸镁5％、桃胶15％、磷酸钠20％、磷酸三钠20％、阿斯巴甜5％、香蕉粉末香精35％。
4.甜味剂配方：蔗糖80％、甜菊糖苷20％。
5.阿奇霉素缓释干混悬剂的制备方法：
取处方量的阿奇霉素、巴西棕榈蜡、聚乙烯吡咯烷酮置于湿法制粒机中混合，搅拌速度为300rpm，剪切速度为500rpm，混合6min后，再加入处方量的聚乙二醇4000，搅拌6min制备软材。用0.2mm孔径的筛板挤出，挤出速度为25rpm，挤出时间7min。再用1200rpm的转速进行滚圆，滚圆时间为60s。将上述缓释微粒置于流化床中进行干燥，进风温度为65℃，干燥时间为25min。将所得微粒置于鼓风干燥箱中于80℃，熔融0.5h。冷却后整粒，收集180～250μm的微粒。将上述微粒与处方量的粉末混合物及甜味剂，放入三维运动混合机中，控制混合机的转速在18r/min，混合时间为22min，即得阿奇霉素缓释干混悬剂，收率为99％。
实施例5、6采用与实施例1相同的制备方式制备。
实施例5
1.阿奇霉素缓释干混悬剂处方组成：阿奇霉素缓释微粒部分15％、粉末混合物部分15％、甜味剂70％。
2.阿奇霉素缓释微粒配方：阿奇霉素45％，十六醇、十八醇和硬脂醇的混合物15％，羧甲纤维素钠和羧甲基淀粉钠的混合物10％、乙基纤维素和聚乙二醇4000的混合物30％。
3.粉末混合物配方：滑石粉和微粉硅胶的混合物16％、阿拉伯胶和羧甲基纤维素钠的混合物18％、碳酸氢钠27％、橘子粉末香精39％。
4.甜味剂配方：葡萄糖50％、木糖醇50％。
实施例6
1.阿奇霉素缓释干混悬剂处方组成：阿奇霉素缓释微粒部分25％、粉末混合物部分10％、甜味剂65％。
2.阿奇霉素缓释微粒配方：阿奇霉素40％、单硬脂酸甘油酯和氢化蓖麻油的混合物10％、羟丙纤维素和乳糖的混合物15％、羟丙基甲基纤维素35％。
3.粉末混合物配方：硬脂酸镁15％、泊洛沙姆15％、碳酸钠和碳酸氢钠的混合物42％、香蕉粉末香精和蔗糖的混合物28％。
4.甜味剂配方：果糖40％、甜菊糖苷60％。
实施例7、8采用与实施例3相同的制备方式制备。
实施例7
1.阿奇霉素缓释干混悬剂处方组成：阿奇霉素缓释微粒部分20％、粉末混合物部分5％、甜味剂75％。
2.阿奇霉素缓释微粒配方：阿奇霉素40％、巴西棕榈蜡20％、聚乙烯吡咯烷酮10％、丙烯酸树脂水分散体30％。
3.粉末混合物配方：滑石粉和硬脂酸镁的混合物15％、甲基纤维素和羟丙基纤维素的混合物25％、柠檬酸钠和磷酸三钠的混合物40％、香蕉粉末香精和蔗糖的混合物20％。
4.甜味剂配方：阿斯巴甜45％、木糖醇55％。
实施例8
1.阿奇霉素缓释干混悬剂处方组成：阿奇霉素缓释微粒部分25％、粉末混合物部分15％、甜味剂60％。
2.阿奇霉素缓释微粒配方：阿奇霉素38％，山嵛酸甘油酯18％，微晶纤维素和羧甲基淀粉钠12％，羟丙基纤维素、乙基纤维素和乙基纤维素水分散体的混合物32％。
3.粉末混合物配方：部分预胶化淀粉12％、桃胶和黄原胶的混合物18％、磷酸二氢钠和碳酸氢钾的混合物25％、苹果粉末香精和糖精钠的混合物45％。
4.甜味剂配方：蔗糖30％、麦芽糖醇70％。
以实施例1～8的阿奇霉素缓释干混悬剂和市售产品进行释放实验
本实验将实施例1～8中所制得的阿奇霉素缓释干混悬剂和市售的阿奇霉素干混悬剂(希舒美)在37℃，分别在900ml脱气的ph6.0磷酸盐缓冲液、ph4.5醋酸盐缓冲液、水溶液中，在浆法50rpm条件下释放，于15min、30min、45min、60min、120min、180min时间点分别取样。用hplc-uv法测定样品浓度并计算累积释放百分比。具体结果见表1～表3。
表1ph6.0磷酸盐缓冲液中的释放度
表2ph4.5醋酸盐缓冲液中的释放度
表3水中的释放度
以实施例2的阿奇霉素缓释干混悬剂进行beagle犬药代动力学实验
本实验将24只beagle犬随机分为四组，每组6只，分别给予实施例4制得的阿奇霉素缓释干混悬剂、市售的阿奇霉素胶囊3天给药(给药剂量：3天1.5g；给药方法：500mg/天)、市售的阿奇霉素胶囊5天给药(给药剂量：5天1.5g；给药方法：第一天500mg，2～5天250mg/天)、中国专利cn102058540b实施例1制得的阿奇霉素缓释干混悬剂。于给药前(0h)和给药后0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h、12.0h、24.0h、48h、96h、144h、216h、288h分别取血1.5ml，置肝素钠抗凝管中。采集的血液样品立即离心(3000rpm，10min)，分离血浆，-20℃低温保存至样品分析。
采用经验证的lc-ms/ms方法测定血浆中阿奇霉素的浓度。按照非房模型计算主要药代动力学参数，并对auc、tmax和cmax进行统计学分析。主要药代动力学参数见表4。
表4自制阿奇霉素缓释干混悬剂和市售阿奇霉素胶囊3天给药方案的药动学参数表
将本发明实施例1～8的阿奇霉素缓释干混悬剂与目前市售的3个厂家生产的阿奇霉素缓释干混悬剂和中国专利cn102058540b实施例1制得的阿奇霉素缓释干混悬剂进行药代动力学比较。将40只beagle犬随机分为10组，每组5只，分别给予实施例1～4制得的阿奇霉素缓释干混悬剂、市售的3款阿奇霉素缓释干混悬剂(给药剂量：0.5g；给药方法：500mg/天)和中国专利cn102058540b实施例1制得的阿奇霉素缓释干混悬剂。采用与前述药代动力学实验相同的采样、保存样品的方式。
采用lc-ms/ms方法测定血浆中阿奇霉素的浓度，并计算主要药代动力学参数，并对tmax和cmax进行统计学分析。具体参数结果见下表。
表5自制阿奇霉素缓释干混悬剂和市售的阿奇霉素制剂3天给药方案的药代动学参数
由表1、表2结果可见，市售的阿奇霉素干混悬剂在30min内完全释放，而本发明的阿奇霉素缓释干混悬剂可以在3小时内缓释，因此，不会由于一次性大剂量给药，而造成胃肠道中药物初始浓度过大，从而加重胃肠道不良反应的风险。中国专利cn102058540b实施例1制得的阿奇霉素缓释干混悬剂，虽然也有缓释效果，但是其最终的释放不完全，对药物的生物利用度会有一定的影响。
由表3结果可见，市售的阿奇霉素干混悬剂和中国专利cn102058540b实施例1制得的阿奇霉素缓释干混悬剂，在水溶液中有少量释放，这就意味着该药物溶解在水中时会有少量的溶解，那么患者在服用该药物时会感受到轻微的苦味。而本发明的阿奇霉素缓释干混悬剂在水溶液中几乎不溶，因此其口感要优于市售制剂。
由表4数据可知，本发明制备的阿奇霉素缓释干混悬剂与市售阿奇霉素胶囊3天1.5g和5天1.5g给药方案及中国专利cn102058540b实施例1制得的阿奇霉素缓释干混悬剂相比，血药峰浓度(cmax)更高，系统暴露(auc0-24，auc0-∞)更大。由于阿奇霉素抗菌活性与其药时曲线下面积对病原菌(肺炎链球菌和金黄色酿脓葡萄球菌)的最低抑菌浓度的比值(auc/mic)直接相关，因此本品的疗效较市售阿奇霉素制剂更好。而且本品一个疗程仅需给药一次，大大提高了患者用药的顺应性，而且还避免了因用药疗程不足而导致的耐药性的产生。
由表5数据可知，目前市售的3款主要的阿奇霉素制剂的半衰期较短，血药峰值浓度相对较低，峰值时间一般较短。中国专利cn102058540b实施例1制得的阿奇霉素缓释干混悬剂，虽然有一定的缓释效果，但是其血药峰值浓度、半衰期和峰值时间也明显低于本发明实施例。由此可知，本发明采用改进的配比，能够得到缓释效果更好的阿奇霉素微粒，具有更缓慢的峰值时间和更久的半衰期，能够保证药物缓慢释放，有效避免因初始药物浓度急剧升高而导致的各种不良反应，还能有效延长药物作用时间。同时，本发明的整体配方中加入了粉末混合物，能够和改进配比的阿奇霉素缓释微粒形成协同的效果，使得本发明在服用后血药峰值浓度能够有效提高，获得更佳的疗效。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。