甲苯咪唑咀嚼片的制备方法与流程

文档序号：21778049发布日期：2020-08-07 19:47阅读：254来源：国知局

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲苯咪唑咀嚼片的制备方法。

背景技术：

甲苯咪唑为一个广谱驱肠虫药，体内或体外试验均证明能直接抑制线虫对葡萄糖的摄入，导致糖原耗竭，使它无法生存，具有显著的杀灭幼虫、抑制虫卵发育的作用，但不影响人体内血糖水平。可用于防治钩虫、蛔虫、蛲虫、鞭虫、粪类回线虫等肠道寄生虫病。

甲苯咪唑可通过与寄生虫肠细胞微管蛋白特异性结合而干扰其细胞微管形成可使寄生虫肠道超微结构退化从而破坏寄生虫对葡萄糖的吸收及消化功能最终导致寄生虫死亡。

对多种动物进行的急性毒性研究显示了甲苯咪唑的耐受性良好且安全范围广。对大鼠进行的口服重复剂量的长期毒性研究中，在毒性剂量为40mg/kg及以上时，显示了肝脏重量的变化并伴有轻度的小叶中心肿大和肝细胞空泡形成，以及睾丸重量的变化并伴有管腔退化脱落和对精子产生的明显抑制。在对小鼠和大鼠的研究中，未观察到致癌性。

在体外基因突变研究中，未显示甲苯咪唑有致突变性。

在体内试验中，甲苯咪唑未导致染色体的结构性损伤。微核试验结果显示，甲苯咪唑115ng/ml的血浆浓度阈值以上时，显示了对哺乳动物体细胞的细胞遗传毒性作用。在对妊娠大鼠单次给与10mg/kg及以上的母体毒性剂量下甲苯咪唑显示了胚胎毒性和致畸性。在对小鼠给与10mg/kg及以上的母体毒性剂量下也观察到了致畸性和胎仔毒性。在其它试验动物种属中，未发现甲苯咪唑对生殖能力的损害。

甲苯咪唑是苯并咪唑的衍生物，该类药物对虫体的β-微管蛋白有很强的亲和力，在很低浓度下就能与之结合，从而抑制微管的聚合，引起虫体表皮或肠细胞的消失，降低消化作用和减少营养物质如葡萄糖的吸收，导致虫体的死亡。本药也可抑制线粒体内延胡索酸还原酶，减少葡萄糖的转运，并使氧化磷酸化解偶联，从而影响atp的产生。本药对成虫及虫卵均有作用。

1.吸收

本品口服后由于不完全吸收和广泛的系统前代谢(首过效应)约有20％的剂量进入循环系统。通常在用药后2-4小时可达最大血浆药物浓度。与高脂肪餐同服可使甲苯咪唑的生物利用度有所增加。

2.分布

甲苯咪唑的血浆蛋白结合率为90-95％分布容积为1-2l/kg，这表明甲苯眯唑可渗透至血管外。这些数据来源于长期使用甲苯咪唑治疗患者(40mg/kg/日，3-21个月)组织中的药物浓度资料。

3.代谢

口服后甲苯咪唑主要经肝脏代谢，其主要代谢产物(甲苯咪唑的氨基化和羟氨化形式)的血浆浓度明显高于甲苯咪唑。肝功能损害代谢功能损害或胆排出功能损害可能会使甲苯眯唑的血浆浓度升高。

4.消除

甲苯咪唑及其代谢产物可能会经过一定程度的肝肠循环然后被排泄至尿液和粪便中。多数患者口服本品后的表观消除半衰期为3-6小时。

5.稳态药动学

长期给药(40mg/kg/日3-21个月)过程中，甲苯咪唑及其主要代谢产物的稳态血浆浓度约比单剂量给药的血浆浓度高3倍。

但是也出现了一个不容忽视的问题：

近几年我国水产业发展较快，不论是产值、产量还是品质均大幅度提高，但由于集约化养殖模式的扩大，水体环境过于富营养化及乱用和滥用药物等因素的干扰；使人工饲养的水生动物发病率逐年增多，而且每年都有新病害的发生。在用药治疗上也越来越困难。

甲苯咪唑是一种广谱驱虫药，有完全杀死钩虫卵和鞭虫卵以及部分杀死蛔虫卵的作用，对虫体的β-微管蛋白有很强的亲和力，在很低浓度下就能与之结合，可通过影响虫体糖类的代谢和相关能量的生成抑制其微管的聚合，引起虫体表皮或肠细胞的消失，可选择性与不可逆性地抑制虫体从肠道内摄取葡萄糖和其他营养成份，最后导致虫体死亡。

甲苯咪唑也是一种氧化磷酸化解偶联剂，可抑制线粒体内延胡索酸还原酶，减少葡萄糖的转运，从而影响atp的产生。甲苯咪唑混悬液可抑制肠道寄生虫对葡萄糖的摄取，导致虫体内贮存的糖原耗竭，使虫体三磷酸腺苷形成减少，但并不影响宿主血中葡萄糖水平。超微结构观察，甲苯咪唑混悬液可引起虫体被膜细胞及肠细胞胞浆中微管变性，使高尔基体内分泌颗粒积聚，产生运输堵塞、胞浆溶解，吸收细胞完全变性，从而引起虫体死亡。药物相互作用与西咪替丁等抑制肝微粒体酶活性的药物合用，能抑制甲苯咪唑的代谢，使血药浓度升高。与苯妥英或卡马西平等诱导肝微粒体酶药物合用，可加快甲苯咪唑混悬液代谢，使血药浓度降低。

甲苯咪唑合成于1971年，同年投入临床，销售数量在抗寄生虫药市场排名在3-6位，适用于驱除肠道寄生虫感染。具有广谱、高效和低毒的特点，价格便宜，人群需求量大，属当前驱除肠道寄生虫的首选药物。如何能够健康有效的利用甲苯咪唑活性成分，是甲苯咪唑稳定发挥药效的前提。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种甲苯咪唑咀嚼片的制备方法，工艺简单，批与批之间重现性好，生产过程符合gmp的要求，适合工业化大生产；采用该方法制备的咀嚼片质量稳定，口感好。

本发明所述的甲苯咪唑咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：

(1)向湿法制粒机中加入处方量的甲苯咪唑和辅料，预混合；

(2)加入处方量的粘合剂、日落黄和柠檬黄，制软材；

(3)将所制的软材使用湿整粒机制颗粒；

(4)将湿颗粒使用真空抽入沸腾床内干燥，使用粉碎整粒机整粒；

(5)将整完粒的颗粒，加入香精和润滑剂混合后，压片，即得甲苯咪唑咀嚼片。

其中：

所述的辅料为甘露醇、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、交联聚维酮或阿斯巴甜中的一种或几种。

优选地，所述的辅料为微晶纤维素、蔗糖、交联聚维酮和阿斯巴甜。

所述的粘合剂为水或聚维酮k30水溶液。

优选地，所述的粘合剂为聚维酮k30水溶液。

所述的干燥为干燥至水分为3-6％。

优选地，所述的干燥为干燥至水分为4-5％。

所述的润滑剂为硬脂酸镁。

优选地，本发明所述的甲苯咪唑咀嚼片，每50000片制剂的处方组成如下：

甲苯咪唑5kg、微晶纤维素1kg、蔗糖1kg、交联聚维酮0.2kg、阿斯巴甜0.2kg、聚维酮k300.12kg、日落黄0.005kg、柠檬黄0.005kg、香精0.05kg和硬脂酸镁0.1kg。

本发明制备的甲苯咪唑咀嚼片，是一种安全有效的驱虫、杀虫内服药，有利于解决患者的病痛。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

1、本发明所述的甲苯咪唑咀嚼片的制备方法，通过将甲苯咪唑和辅料加入高效湿法造粒机内预混后，再将粘合剂加入湿法制粒机内混合均匀后制粒，通过加入食用香精和矫味剂，保证了此工艺生产的甲苯咪唑咀嚼片能够健康有效并且保持较好的口感，有利于安全、有效稳定的解除患者病痛，避免副作用，更好的提高甲苯咪唑咀嚼片的使用价值。

2、本发明的甲苯咪唑咀嚼片的制备方法，工艺比较简单，质量稳定，生产过程符合gmp的要求，适合工业化大生产。

3、本发明产品为咀嚼片，适用于吞咽比较困难的患者，见效快，更利于快速吸收。

附图说明

图1是实施例5制备的甲苯咪唑咀嚼片样品与市售产品溶出曲线对比图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的范围不仅限于实施例的范围。

需要理解的是：对于本领域中的普通技术人员而言，在本发明的实施中，很明显并且可以很容易的做出不同的其它实施方案和修改，而不背离上述本发明的范围和宗旨。因此，不应理解为后面所附权利要求的范围被限制在上述确切说明，而是权利要求被理解为涵盖了本发明的全部专利新颖性特征，包括相关领域的熟练技术人员认为是其等同物的全部特征和实施方案。参考下列实验工作进一步描述本发明。

实施例1

1、处方

2、工艺

称取处方量的甲苯咪唑、甘露醇、乳糖、交联聚维酮、阿斯巴甜，加入湿法制粒机，加入适量的纯化水、柠檬黄、日落黄，制成适宜的软材，制粒，将所制的湿颗粒抽入沸腾床内，干燥至水分≤4％。