一种半固体制剂的制作方法

1.本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种半固体制剂。


背景技术：

2.申请人在先授权专利，授权公告号cn108676067b，专利名称为一种预防hiv感染的新化合物及其制备方法，公开了所述化合物iv的结构通式如式(iv)所示：
3.r表示如下基团：
[0004][0005]
该专利还公开了化合物iv的具体制备方法，其制备成本低，制备方法简单，酰溴活性高，与氨基反应迅速彻底，产生溴化氢被碱吸收，后处理简单且收率高；且后处理简单，使用重结晶纯化的方法即可获得高纯度目标物，无需使用柱层析，非常适合工业化放大生产。同时，申请人参考专利zl02807728.8的检测方法，使用的hiv病毒株类型为hiv-1iiib，平行进行抗逆转录病毒活性和细胞毒性测定。这些试验基于已经被hiv感染然后暴露于不同浓
度试验化合物的mt-4细胞的存活。在mt-4细胞增殖5天后，通过基于四氮唑比色的溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二甲基四氮唑(mtt)方法，在96孔微板上定量活细胞的数目。检测结果可知，化合物iv具有很好的抗hiv活性，可有效预防hiv感染。
[0006]
申请人在现有研究的基础上，对化合物iv的相关制剂进行了相关研究，本发明的化合物iv属于亲水性的化合物，亲水性药物可以配制成溶液口服或者通过注射给药或者普通外用制剂，但是这类药物由于亲水性优异，亲脂性差，常不能或者难以以被动扩散的方式穿过细胞膜进入细胞，导致药效受到限制，部分甚至大部分药物以原型药物形式被排出体外。现有技术中的抗病毒药物主要为注射剂或者片剂、胶囊剂、口服液等形式，加上注射剂或者液体制剂给药有一定的局限性，如注射需要专业人员，液体制剂或者片剂、胶囊剂等对于吞咽困难的患者难以适用等。因此，申请人希望制得一种给药方便、起效快、顺应性高的半固体制剂。


技术实现要素：

[0007]
本发明旨在克服上述现有技术的至少一种缺陷，提供一种给药方便、稳定性好、起效快半固体制剂。
[0008]
本发明所述半固体制剂可以用于预防和/或治疗sars-cov、sars-cov-2或mers-cov病毒的感染。可用于预防和/或治疗中东呼吸综合征、严重急性呼吸综合征、新型冠状病毒肺炎。
[0009]
本发明所述的半固体制剂还可用于预防和/或治疗hiv的感染。
[0010]
本发明所述的半固体制剂还可用于预防和/或治疗hpv感染的用途，如预防和/或治疗hiv感染引起的生殖系统相关疾病。
[0011]
本发明所述半固体制剂还可用于预防和/或治疗bv感染的用途，如预防和/或治疗bv感染引起的细菌性阴道炎症等。
[0012]
本发明提供一种半固体制剂，包括药理活性物质以及药学上可接受的载体；所述药理活性物质为0.01％～10％的化合物iv，所述药学上可接受的载体包括：溶剂30％-90％、助溶剂3％～20％、乳化剂1％～20％、脂溶性基质10％～40％、经皮吸收促进剂10％～30％、ph调节剂0.01％-3％，还包括以下成分中的一种或多种：抑菌剂、金属螯合剂、抗氧化剂、保湿剂；各组分重量百分比为：抑菌剂0-3％、金属螯合剂0～1％、抗氧化剂0～0.2％、保湿剂0～10％；
[0013]
所述溶剂为水；
[0014]
所述助溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、十六醇中的一种或多种。
[0015]
所述乳化剂为聚山梨酯类、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯(20)月桂醚、脂肪醇聚氧乙烯醚中的一种或多种。
[0016]
所述脂溶性基质为白凡士林、硬脂酸、羊毛脂、液体石蜡、蜂蜡中的一种或多种；
[0017]
所述经皮吸收促进剂为二甲基亚砜、n-十二烷-2-吡咯啉酮、月桂氮酮中的一种或多种；
[0018]
所述ph调节剂为磷酸盐、酒石酸、枸橼酸盐中的一种或多种；所述ph调节剂调节所述半固体制剂的ph至4～9；
[0019]
其中化合物iv的结构式如式(iv)所示：
[0020]
其中r表示如下基团：
[0021][0022]
本发明的化合物iv，水溶性较好，为了减少制得的半固体制剂的刺激性，溶剂选用纯化水即可，但是为了促进化合物iv的进一步溶解，本发明的半固体制剂中加入了助溶剂，申请人从众多可选择的助溶剂中选择了乙醇、丙二醇、甘油、十六醇中的一种或多种，优选的，本发明的助溶剂选择十六醇，或者乙醇与丙二醇一定比例的混合溶液，更为优选的为其中乙醇与丙二醇的比例为1：1～5，保证了化合物iv的溶解性，且可以减少本发明半固体制剂的黏腻感，提高患者使用的舒适度，且丙二醇同时能够实现助溶和保湿的功能。
[0023]
本发明的另一发明点在于，选择性的添加了经皮吸收促进剂，正是由于本发明的化合物水溶性较好，其透皮吸收会有一定的难度，因此需要添加经皮吸收促进剂才能够更好的被吸收和利用，本发明从众多的经皮吸收促进剂中筛选了出了二甲基亚砜、n-十二烷-2-吡咯啉酮、月桂氮酮三种成分，均能够在很大程度上促进皮肤组织对药物的吸收，同时不会对皮肤组织造成较大的刺激。更为优选的，所述经皮吸收促进剂为二甲基亚砜，申请人经过大量的实验证实，二甲基亚砜其对皮肤的刺激性更小，且能够更好的促进药物的吸收。
[0024]
本发明的另一发明点在于，申请人基于化合物iv的性质，选择性的加入ph调节剂用以提高药物制剂的稳定性。申请人发现，将本发明的半固体制剂的ph会控制在4～8时，化合物iv以及得到的半固体制剂的稳定性更好。
[0025]
优选的，所述化合物iv含量为0.05％～0.5％。
[0026]
优选的，所述化合物iv含量为0.1％～5％。
[0027]
优选的，各组分重量百分比为：溶剂40％-80％，助溶剂8％-15％、乳化剂5％～
15％，脂溶性基质20％～30％，经皮吸收促进剂15％～25％，ph调节剂0.01％-0.5％，抑菌剂0.005％-1％，金属螯合剂0.002％～0.1％，抗氧化剂0.005％～0.1％，保湿剂1％～8％。
[0028]
优选的，所述助溶剂为乙醇和/或丙二醇；所述乳化剂为硬质酸钠或聚乙烯醇；所述脂溶性基质为白凡士林或液体石蜡；所述经皮吸收促进剂为二甲基亚砜或n-十二烷-2-吡咯啉酮。
[0029]
优选的，所述ph调节剂为磷酸二氢钠，所述ph调节剂调节所述半固体制剂的ph至5～6。
[0030]
优选的，所述抑菌剂为羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、山梨酸钾中的一种或多种。
[0031]
更为优选的，所述抑菌剂为苯甲醇钠或羟苯乙酯或羟苯丁酯，所述抑菌剂的含量为0.01～0.1。
[0032]
优选的，所述抗氧化剂为没食子酸烷酯、维生素e、坑坏血酸、亚硫盐酸、二丁基羟基甲苯等中的一种或多种。
[0033]
更为优选的，所述抗氧化剂为维生素e，维生素e本身属于天然食物中存在的成分，同时对于人体来说也是必须的物质，因此，本发明的软膏剂中优选抗氧剂为维生素e，不会对皮肤造成刺激，同时能够起到保护皮肤的作用。
[0034]
优选的，所述保湿剂为甘油或聚乙二醇或丙二醇中的一种或多种。
[0035]
由于本发明的助溶剂也可选择丙二醇，因此，丙二醇的添加可以同时作为助溶剂和保湿剂实现双重作用，减少了其他辅料的添加。
[0036]
优选的，所述金属螯合剂为乙二胺四乙酸二钠，所述金属螯合剂的含量为0.01wt％～0.05wt％。
[0037]
所述金属螯合剂添加的主要作用在于提高制剂的稳定性，申请人从大量的金属螯合剂中筛选出了乙二胺四乙酸二钠，能够明显提高本发明药物制剂的稳定性，且申请人意外的发现，本发明的软膏剂中添加了金属离子螯合剂还能够促进透皮吸收的效果，提高药物药效。
[0038]
优选的，所述半固体制剂为水包油型软膏剂；所述化合物iv的含量为0.01wt％～5wt％。
[0039]
进一步的，所述半固体制剂的给药途径为皮肤给药。
[0040]
本发明所述半固体制剂优选为皮肤给药，能够避免药物在胃肠道的灭活及肝的首过效应；且能够使血药浓度平稳并能较长时间保持在有效浓度范围之内；同时减少药物对胃肠道的刺激性，提高安全性，患者可随时停止用药。
[0041]
根据在先申请的专利cn108676067b可知，所述化合物iv的具体制备方法为：
[0042]
(1)制备化合物ii：将溴代酰溴溶解于有机溶剂中并降温至-60～0℃，缓慢加入碱，然后再加入催化剂dmap，得到溴代酰溴/碱/dmap的有机溶剂体系，备用；取bha-lys-lys2-lys4-lys8-lys16-32tfa溶解于有机溶剂的溶液，预冷至-40～-20℃后，滴加入溴代酰溴/碱/dmap的有机溶剂体系中，缓慢升温至-10～10℃反应；检测体系中无bha-lys-lys2-lys4-lys8-lys16-32tfa剩余后，缓慢往体系中滴加饱和食盐水淬灭反应，搅拌，分液，分出有机溶剂层，分别用0.5mol/l稀盐酸和饱和食盐水各洗涤第一次，减压蒸除有机溶剂，即得化合物ii。
[0043]
优选地，将溴代酰溴2溶解于有机溶剂并降温至-40～-20℃，缓慢加入碱；所述溴代酰溴2、碱、dmap和bha-lys-lys2-lys4-lys8-lys16-32tfa的摩尔比为(32～64)：(64～128)：0.1：1；优选地，所述溴代酰溴、碱、dmap和bha-lys-lys2-lys4-lys8-lys16-32tfa的摩尔比为(38.4～48)：(70.4～80)：0.1：1；所述有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲苯或二甲苯；所述碱选自碳酸氢钠，碳酸钠，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶。
[0044]
优选地，所述bha-lys-lys2-lys4-lys8-lys16-32tfa的制备方法同专利cn110305188b。
[0045]
(2)用无水dmso溶解步骤(1)获得的化合物ii，加入碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚，升温至40～90℃，搅拌反应；反应结束，过滤除去不溶物，将滤液缓慢滴加入有机溶剂中，析出固体沉淀，过滤；将过滤所得固体使用醇与水的混合溶剂进行重结晶，即得化合物iv。
[0046]
优选地，所述步骤(2)碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚的摩尔比为(32～64)：(32～64)，优选地，所述碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚的摩尔比为(38～48)：(35.2～41.6)；所述碱和3,6-二磺酸钠-1-萘酚升温至50～70℃，搅拌反应；所述碱选自碳酸氢钠，碳酸钠，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃或异丙醇；所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
[0047]
申请人综合了软膏剂稳定性、透皮吸收性等方面优化了最优组分及其用量如下(共100g)：
[0048]
化合物iv：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1g
[0049]
乙醇：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
3.0g
[0050]
丙二醇：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
12.0g
[0051]
硬脂酸：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
8.0g
[0052]
白凡士林：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10.0g
[0053]
液状石蜡：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
5g
[0054]
磷酸氢二钠：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.02g
[0055]
羟苯丁酯：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.05g
[0056]
二甲基亚砜：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10.0g
[0057]
乙二胺四乙酸二钠：
ꢀꢀꢀꢀꢀ
0.01g
[0058]
维生素e
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.01g
[0059]
其余为纯化水
[0060]
调节得到的ph为5～6。
[0061]
具体的，本发明的含有化合物iv喷雾剂的一般制备包括以下步骤：
[0062]
(1)将处方量的脂溶性基质、乳化剂于75～85℃水浴加热熔融，搅拌均匀，得到油相；
[0063]
(2)将药物活性成分溶解于溶剂和/或一部分助溶剂中，同时，将经皮吸收促进剂、ph调节剂、抑菌剂、金属螯合剂、抗氧化剂、保湿剂等成分与另一部分助溶剂混匀，然后将二者混合均匀，加热至75～85℃得到水相；
[0064]
(3)将油相在均质搅拌条件下加入水相中，以5000rpm速度均质5～15min，最后以200rpm速度搅拌至冷凝，即得。
[0065]
本发明的有益效果：
[0066]
(1)本发明筛选出来的半固体制剂处方，通过各组分之间的相互作用，提高了化合物iv的药物制剂中的稳定性，同时，发明人筛选了合适的助溶剂和病调节药物制剂的ph至4～8，能够整体上提高本发明半固体制剂的稳定性，使得本发明的药物制剂能够更好的推广应用。
[0067]
(2)为了进一步提高本发明半固体制剂的稳定性，优选添加金属螯合剂以提高制剂的稳定性，申请人从大量的金属螯合剂中筛选出了乙二胺四乙酸二钠，能够明显提高本发明药物制剂的稳定性，且申请人意外的发现，本发明的软膏剂中添加了金属离子螯合剂还能够促进透皮吸收的效果，提高药物药效，因此，通过添加乙二胺四乙酸二钠同时起到提高药物制剂稳定性和促进透皮吸收的双重作用。
[0068]
(3)且本发明的化合物iv水溶性较好，主要溶剂是纯化水，制备得到的药物制剂刺激性小，且副作用小，提高了皮肤用药的安全性。
[0069]
(4)本发明从众多种类中筛选了出了最为合适的经皮吸收促进剂，能够在很大程度上促进皮肤组织对药物的吸收，同时不会对皮肤组织造成较大的刺激。且优选的经皮吸收促进剂为二甲基亚砜，二甲基亚砜作为万能溶剂，还能够起到油相和水相互溶的桥梁作用。进一步增加了药物的溶解度，提高药物在半固体制剂中的分散均匀度。
[0070]
(5)本发明将活性成分化合物iv制备成半固体制剂，主要通过皮肤进行给药，患者依从性好，能够避免药物在胃肠道的灭活及肝的首过效应；且能够使血药浓度平稳并能较长时间保持在有效浓度范围之内；同时减少药物对胃肠道的刺激性，提高安全性。且释放药物的可撤性，可以随时移去药源；降低病人个体之间和个体内差异；提供可预定的和较长的作用时间。另外，针对呼吸系统相关的传染性疾病，患者还能够通过皮肤涂布自行给药，减少医护人员与患者的直接接触，降低交替感染风险。
具体实施方式
[0071]
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施方式，对本发明进行进一步的详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用以解释本发明，并不限定本发明的保护范围。
[0072]
本发明实施例和对比例中的化合物iv根据在先申请的专利cn108676067b中公开的方法自制得到。以下实施例和对比例中的药物活性成分均为化合物iv。实施例1
[0073]
本实施例的药物组合物软膏剂，有如下重量的处方构成(共100g)：药物活性成分0.1g、白凡士林15g、液状石蜡10g、硬脂酸8g、磷酸氢二钠0.02g、羟苯丁酯0.05％、乙二胺四乙酸二钠：0.01g、维生素e：0.01g、二甲基亚砜10.0g、乙醇3.0g、丙二醇12.0g，其余为纯化水。
[0074]
上述药物组合物软膏剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将处方量的白凡士林、液状石蜡、硬脂酸于80℃加热熔融，搅拌均匀，得到油相；(2)将羟苯丁酯、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠、维生素e溶于乙醇中，另将药物活性成分溶解于丙二醇、纯化水中，最后两者与二甲基亚砜混合均匀，加热至80℃，得到水相；(3)将油相在均质搅拌条件下加入水相中，以5000rpm速度均质10min，最后以200rpm速度搅拌至冷凝，即得ph为5～6的软膏剂。
实施例2
[0075]
本实施例的药物组合物软膏剂，有如下重量的处方构成：药物活性成分0.01g、白凡士林5g、液状石蜡5g、十六醇8g、脂肪醇聚氧乙烯醚20g、磷酸氢二钠0.5g、羟苯丁酯0.005g、没食子酸烷酯0.1g、乙二胺四乙酸二钠0.002g、n-十二烷-2-吡咯啉酮30.0g、甘油1g，其余为纯化水，即得ph为7～8的软膏剂。
[0076]
上述药物组合物软膏剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将处方量的白凡士林、液状石蜡、十六醇于80℃加热熔融，搅拌均匀，得到油相；(2)将药物活性成分溶解于纯化水中，再将脂肪醇聚氧乙烯醚、羟苯丁酯、没食子酸烷酯、乙二胺四乙酸二钠、磷酸氢二钠、n-十二烷-2-吡咯啉酮、甘油加入混合均匀，加热至80℃，得到水相；(3)将油相在均质搅拌条件下加入水相中，以5000rpm速度均质10min，最后以200rpm速度搅拌至冷凝，即得。实施例3
[0077]
本实施例的药物组合物软膏剂，有如下重量的处方构成：药物活性成分10g、白凡士林10g、液状石蜡20g、白蜂蜡10g、聚氧乙烯(20)月桂醚1g、单硬脂酸甘油酯8g、酒石酸0.02g、羟苯乙酯1.0g、亚硫盐酸0.1g、乙二胺四乙酸二钠1.0g、月桂氮酮20.0g、丙二醇8.0g，其余为纯化水，即得ph为4～5的软膏剂。
[0078]
上述药物组合物软膏剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将处方量的白凡士林、液状石蜡、白蜂蜡、单硬脂酸甘油酯于80℃水浴加热熔融，搅拌均匀，得到油相；(2)将药物活性成分溶解于丙二醇和纯化水中，最后加入聚氧乙烯(20)月桂醚、羟苯乙酯、酒石酸、亚硫盐酸、乙二胺四乙酸二钠、月桂氮酮混合均匀，加热至80℃，得到水相；(3)将油相在均质搅拌条件下加入水相中，以5000rpm速度均质10min，最后以200rpm速度搅拌至冷凝，即得。实施例4
[0079]
本实施例的药物组合物软膏剂，有如下重量的处方构成：药物活性成分1g、白凡士林12g、硬脂醇7g、聚山梨酯80 6g、单硬脂酸甘油酯4.6g、磷酸氢二钠0.02g、苯甲酸钠0.3g、二甲基亚砜10g、甘油12g，其余为纯化水。
[0080]
上述药物组合物软膏剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将处方量的白凡士林、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯于80℃水浴加热熔融，搅拌均匀，得到油相；(2)将药物活性成分溶解于纯化水中，最后加入聚山梨酯80、苯甲酸钠、磷酸氢二钠、二甲基亚砜、甘油混合均匀，加热至80℃，得到水相；(3)将油相在均质搅拌条件下加入水相中，以5000rpm速度均质10min，最后以200rpm速度搅拌至冷凝，即得。对比例1
[0081]
本对比例与实施例1的不同之处在于，本实施例中不添加助溶剂乙醇和丙二醇，其余成分与实施例1相同，制得软膏剂。对比例2
[0082]
本对比例与实施例1的不同之处在于，本实施例中不添加经皮吸收促进剂二甲基亚砜，其余成分与实施例1相同，制得软膏剂。对比例3
[0083]
本对比例与实施例1的不同之处在于，本实施例中不添加金属螯合剂乙二胺四乙酸二钠，其余成分与实施例相同，制得软膏剂。对比例4
[0084]
本对比例与实施例1的不同之处在于，本实施例中添加的ph调节剂为氢氧化钠，制得的软膏剂ph为9.0～10.0。对比例5
[0085]
本对比例与实施例1的不同之处在于，本实施例中添加的ph调节剂为酒石酸，制得的软膏剂ph为2.5～3.5。一、软膏剂的一般质量考察
[0086]
(1)外观性状考察：取各软膏适量,目测观察其洁白度、细腻度、涂擦于手背感受其稠度及涂展性，其结果见表1。表1：外观性状
[0087]
(2)乳滴大小和分布考察
[0088]
分别取各实施例和对比例制得的软膏少许涂于载玻片上,用盖玻片压均匀,置于显微镜下观察各处方的软膏其的乳滴大小及分布状态，结果见表2。表2：乳滴大小和分布状态二、软膏剂的稳定性考察
[0089]
(1)一般稳定性考察:离心试验、耐热试验、耐寒试验。
[0090]
离心试验：取上述9种处方的软膏各10g，分别置于刻度离心管中，放入离心机，以3000r/min转速离心30min，取出观察有无分层现象。
[0091]
耐热试验：取上述9种处方的软膏各15g置于试管中，放入烘箱中恒温(55℃)，6h后取出，待冷却至室温后观察软膏是否变粗糙、变稀软、分层现象。
[0092]
耐寒试验：取上述9种处方的软膏各15g，分别置于试管中，放入冰箱中(-15℃)放置24h后取出，待至室温后观察。
[0093]
试验结果见表3。表3离心、耐寒、耐热试验结果
[0094]
(2)长期稳定性考察
[0095]
参考《中国药典》2015年版药物制剂稳定性的要求进行，取实施例1～4以及对比例1～5的软膏剂，分别在(40
±
2)℃、室温(25
±
2)℃、冷藏(4
±
1)℃条件下进行稳定性考察6个月，分别于第0，1，2，3，6月取样，使用高效液相色谱测定化合物iv的含量(％)。
[0096]
试验结果见表4所示。表4长期稳定性实验数据
[0097]
由表3和表4的试验结果可知，本发明实施例1～4制得的含有化合物iv的软膏剂，分别在(40
±
2)℃、室温(25
±
2)℃、冷藏(4
±
1)℃条件下稳定性试验6个月后，仍然为无色透明的白色细腻的软膏，药物活性成分化合物iv的减少控制在0～2之间，药物制剂和化合物iv的稳定性均较强。而对比例1～5，明显稳定性变差，在加速6个月之后，活性成分化合物iv减少了最高有32％，特别是从对比例4和对比例5可知，ph值对本发明药物制剂的稳定性有显著的影响，因此，本发明的药物制剂优选ph在4～8之内，能够显著提高药物制剂的稳定性。
[0098]
另一方面，通过助溶剂乙醇和丙二醇的添加同样能够显著提高软膏剂的稳定性，发明人分析对比例1中缺少助溶剂，药物分散不均匀，一定时间后可能出现了明显的分层，无法实现取样的均匀性，造成样品含量测定的明显差距。相似的，对比例2中主要是缺少经皮吸收促进剂二甲基亚砜，同样可能会导致本品的软膏剂样品均匀度的问题，而对比例3中，缺少金属螯合剂，对软膏剂的稳定性也有一定的影响，特别是温度较高的情况下，影响越发明显。因此，从提高本发明软膏剂稳定性考虑，优选添加合适的助溶剂、经皮吸收促进剂以及金属螯合剂。并综上考虑，本发明优化得到的处方和制备工艺稳定可行。
[0099]
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明技术方案所作的举例，而并非是对本发明的具体实施方式的限定。凡在本发明权利要求书的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。