本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种药物组合物，其包含含有有效量的草酸替诺福韦酯的活性剂及其制备方法。该组合物可以进一步包含用于制备该组合物的其他添加剂。
背景技术：
替诺福韦属于一类抗逆转录病毒药物，被称为核苷酸类似物逆转录酶抑制剂，它可以阻断逆转录酶，这是一种在hiv感染者体内产生病毒至关重要的酶。替诺福韦通过与天然底物脱氧腺苷5'-三磷酸竞争，并掺入dna后通过dna链终止来抑制hiv逆转录酶的活性。具体而言，这些药物是合成病毒dna所需的天然脱氧核苷酸的类似物，并且它们与天然脱氧核苷酸竞争并入到正在生长的病毒dna链中。然而，与天然脱氧核苷酸底物不同，nrti和ntrtis(核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂)在脱氧核糖部分上缺少3'-羟基群。结果，在掺入nrti或ntrti后，下一个进入的脱氧核苷酸不能形成延伸dna链所需的下一个5'-3'磷酸二酯键。因此，当掺入nrti或ntrti时，病毒dna的合成就停止了，这一过程称为链终止。所有的nrti和ntrti都被归类为竞争性底物抑制剂。
替诺福韦，由吉利德科学公司(gileadsciences)以商品名
美国专利第5,935,946、5,922,695、5,977,089、6,043,230、6,069,249号涉及替诺福韦，替诺福韦酯和富马酸替诺福韦酯。
此外，美国专利第8409009号涉及替诺福韦半富马酸酯及其制备方法。
美国专利申请第2011/0009368号公开了替诺福韦酯的各种固体形式。
它涉及替诺福韦酯的固体形式和选自琥珀酸，酒石酸，糖精，柠檬酸，水杨酸的有机酸。
wo2010/142761公开了替诺福韦酯的琥珀酸酯和含有替诺福韦酯的琥珀酸酯的各种剂型。
本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含含有有效量的草酸替诺福韦的活性剂。该组合物可以进一步包含用于制备该组合物的其他添加剂。
技术实现要素：
本发明的一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含活性剂，所述活性剂包含有效量的草酸替诺福韦。
本发明的另一个实施方案涉及包含活性剂的药物组合物，所述活性剂包含有效量的草酸替诺福韦，其中所述活性剂的存在量基于所述药物组合物的总重量大于35％。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含活性剂，所述活性剂包含有效量的草酸替诺福韦，其中所述活性剂的重量占大于50％。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物包含含有有效量的草酸替诺福韦的活性剂，其包含微晶纤维素作为可药用的添加剂。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物包含含有有效量的草酸替诺福韦的活性剂，该活性剂包含交联羧甲基纤维素钠作为可药用的添加剂。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物包含含有有效量的草酸替诺福韦的活性剂，其中该组合物通过湿法制粒制备。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物包含含有有效量的草酸替诺福韦的活性剂，其中该组合物通过干法制粒制备。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物包含含有有效量的草酸替诺福韦的活性剂，其中该组合物通过直接压片制备。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物包含含有有效量的草酸替诺福韦的活性剂，该组合物可包含一种或以上的抗hiv药物。
本发明的另一个实施方案涉及包含活性剂的药物组合物，所述活性剂包含有效量的草酸替诺福韦，聚乙二醇，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包含含有有效量的草酸替诺福韦的活性剂。本发明的组合物可以给予需要用于治疗hiv或aids的药物的患者。
本文术语“草酸替诺福韦”包括各种形式的草酸替诺福韦，例如水合物，溶剂合物，多晶型物，异构体，立体异构体，对映异构体，外消旋体，酯，前药，复合物或混合物以及本领域已知的所有其他形式。草酸替诺福韦可以以不同的物理形式存在，例如无定形形式，一种或多种晶体形式(例如无水，溶剂化或水合形式)，不同晶体形式的混合物(例如无水，溶剂化或水合形式)或无定形混合物和晶体形式(例如无水，溶剂化或水合形式)。这些形式中的每一种都包括在本发明中所用的术语“草酸替诺福韦”中。
术语“可药用盐”是指对于患者例如哺乳动物可接受的盐(例如，某种在一定剂量下对哺乳动物安全的盐)。这种盐可以衍生自可药用的无机或有机碱以及可药用的无机或有机酸。
本文的活性成分，活性剂和药物可以互换使用。
如本文所用，除非另有说明，否则“％”是指物质相对于整个组合物的重量百分比。
术语“包含”在本文中与“包括”，“包含”或“由...表征”同义，定义为包括性或开放性的，并且不排除其他未叙述的要素或方法步骤，除非上下文明确指出。
本发明的涉及一种药物组合物，其包含活性剂，所述活性剂包含有效量的草酸替诺福韦。该组合物可以进一步包含用于制备该组合物的其他添加剂。
在另一个实施方案中，药物组合物包含含有有效量的草酸替诺福韦的活性剂，其中基于药物组合物的总重量，该活性剂以大于35％的量存在。活性剂可以优选按重量计大于40％，最理想为按重量计大于45％存在。
在另一个实施方案中，药物组合物包含含有有效量的草酸替诺福韦的活性剂，该活性剂以大于50％的量存在。
在另一个实施方案中，药物组合物包含草酸替诺福韦和崩解剂。该组合物可以进一步包含粘合剂和稀释剂。崩解剂是添加到用于制备药物组合物的成分混合物中的一种物质或多种物质的混合物，当将其放置在水中以形成药物时，可促进组合物在给药后崩解或崩解，或崩解成原始颗粒(primaryparticles)，让患者可以饮用的溶液。药物活性成分必须尽可能有效地从组合物基质中释放出来，以使其溶解。有一些被称为超级崩解剂的崩解剂提供更快的崩解速度。“超级崩解剂”定义为与常规崩解剂相比少量使用以获得相同效果的崩解剂如玉米淀粉。超级崩解剂的非限制性实例是交聚维酮，改性淀粉，尤其是淀粉羟乙酸钠和羧甲基纤维素，尤其是交联羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙。超级崩解剂既可用于制粒工艺的湿法阶段也可用于干法阶段(颗粒内和颗粒外)，也可用于直接压片，因此可最佳利用崩解剂的芯吸和溶胀能力。
超级崩解剂在组合物中的存在量为约1％至约20％，理想为约1％至约15％，最理想为约1％至约10％。使用以下定量超级崩解剂是有利的，其中草酸替诺福韦与超级崩解剂之间的重量比为50：1至0.5：1，优选约20：1至0.5：1。另一方面是20：1至0.5：1，优选约10：1至0.5：1。
适合本发明的组合物的超级崩解剂是羧甲基纤维素钙(cmc-ca)，羧甲基纤维素钠(cmc-na)，交联羧甲基纤维素钠，市面上可购的例如分子量为90000-700000的
在另一个实施方案中，药物组合物包含活性剂，所述活性剂包含有效量的草酸替诺福韦，其包含交联羧甲基纤维素钠作为可药用添加剂。
在另一个实施方案中，药物组合物，其包含草酸替诺福韦作为活性剂和稀释剂，其中草酸替诺福韦与稀释剂的重量比为5：1至0.1：1，例如3:1至0.1:1,2:1至0.1:1,1:1至0.2:1。
稀释剂增加了固体药物组合物的体积，并且可以使包含该组合物的药物剂型更易于患者和护理人员处理。用于固体组合物的稀释剂包括例如微晶纤维素，微细纤维素，乳糖，淀粉，预糊化淀粉，碳酸钙，硫酸钙，糖，糊精，糊精，右旋糖，磷酸氢二钙二水合物，磷酸三钙，高岭土，碳酸镁，氧化镁，麦芽糖糊精，甲基丙烯酸酯(例如
在另一个实施方案中，药物组合物包含含有有效量的草酸替诺福韦的活性剂，其包含微晶纤维素作为可药用添加剂。微晶纤维素可拥有一种或多种功能。
在另一个实施方案中，药物组合物包含草酸替诺福韦和粘合剂，根据本发明的组合物可以包含粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯醇，丙烯酸及其盐的聚合物，淀粉，纤维素和纤维素衍生物，例如甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，乙基羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素等，麦芽蛋白，蔗糖溶液，右旋糖溶液，阿拉伯胶，黄芪胶，刺槐豆胶，明胶，瓜尔胶，淀粉，预胶化淀粉，部分水解淀粉，藻酸盐，黄原胶或聚甲基丙烯酸甲酯，或其混合物。优选使用水溶性良好的粘合剂。在本发明的优选实施方案中，辅料包括至少一种选自羟丙基纤维素和聚维酮的粘合剂。
粘合剂在组合物中的存在量为约1％至约25％，优选约1％至约15％，最理想约1％至约10％。草酸替诺福韦与粘合剂的重量比为60：1至1：1(理想为40：1：1至1：1)，超级崩解剂与粘合剂的重量比为30：1至0.1：1(理想为5：1至0.5：1)。
在一个实施方案中，一种药物组合物，其包含活性剂，所述活性剂包含有效量的草酸替诺福韦，其中所述活性剂以大于35％的量存在，所述粘合剂以约1％至约25％的量存在，并且超级崩解剂的量基于组合物的总重量占约0.01％至约20％。
在另一个实施方案中，药物组合物包含活性剂，所述活性剂包含有效量的草酸替诺福韦，其中所述活性剂以大于总重量的40％，崩解剂占0.5-20％，草酸替诺福韦占1-20％或理想为40％，超级崩解剂占1-15％和粘合剂占1-15％。最理想是草酸替诺福韦占超过50％，超级崩解剂占1-10％和粘合剂占1-10％。
在另一个实施方案中，该组合物还可包含10-65％的稀释剂，0-10％的润滑剂和除上述添加剂以外的添加剂。
在另一个实施方案中，包含上述组分的药物组合物，其中草酸替诺福韦与超级崩解剂的重量比为50：1至0.5：1(理想为20：1至0.5：1)，草酸替诺福韦与粘合剂的重量比例为60：1-1：1(理想为40：1-1：1)，超级崩解剂与粘合剂的重量比为30：1-0.1：1(理想为5：1-0.5：1)。
在另一个实施方案中，药物组合物，例如片剂形式的草酸替诺福韦和超级崩解剂的重量比为：例如50:1至0.5:1例如50:1至0.5:1,40:1至0.5:1,30:1至0.5:1,20:1至0.5:1,15:1至0.5:1,10:1至0.5:1,8:1至0.5:1,7.5:1至0.5:1,5:1至0.5:1,3:1至0.5:1,2.5:1至0.5:1,2:1至0.5:1,1.5:1至0.5:1。
在另一个实施方案中，药物组合物，其包含草酸替诺福韦作为活性剂和稀释剂，其中草酸替诺福韦与稀释剂的重量比为5：1至0.1：1，例如3:1至0.1:1,2:1至0.1:1,1:1至0.2:1。
典型的组合物可包含：含有超过35％的草酸替诺福韦，选自1至20％的预糊化淀粉、1至20％的乳糖、1至20％的微晶纤维素中的一种或者多种稀释剂，1至20％的交联羧甲基纤维素钠，1至10％的硬脂酸镁和0至5％的胶态无水二氧化硅。
在另一个实施方案中，药物组合物包含活性剂，所述活性剂包含有效量的草酸替诺福韦，任选地包含其他辅料。
可以使用药物组合物中常用的辅料，例如稀释剂，润滑剂和助流剂，本文引用大量合适物质相关的文献资料[详细请参见raymondcrowe，pauljsheskey和siancowen编著的“药用辅料手册”(“handbookofpharmaceuticalexcipients”)(2006)]。
其他辅料也可用于制备药物组合物，稀释剂如微晶纤维素，粉状纤维素，乳糖(无水或一水合物)，可压缩糖，果糖，葡聚糖，其他糖类如甘露醇，山梨糖醇，乳糖醇，蔗糖或其混合物，硅化微晶纤维素，磷酸氢钙，碳酸钙，乳酸钙或其混合物。为了降低片剂对压片的设备的粘附性，我们更推荐添加二氧化硅，优选胶体或气相二氧化硅。另外，辅料应包括至少一种选自微晶纤维素和乳糖一水合物的稀释剂。
根据本发明的组合物还可包含润滑剂，例如硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，月桂基硫酸钠，氢化植物油，氢化蓖麻油，硬脂富马酸钠，聚乙二醇或其混合物。辅料应包括至少一种选自硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙和月桂基硫酸钠的润滑剂，或更理想为选自硬脂酸，硬脂酸镁和硬脂酸钙。该组合物还可以包含助流剂，例如胶体二氧化硅(例如
考虑到药物组合物的特定期望性质，本领域技术人员可以通过常规实验选择并使用一种或多种这些添加剂而没有任何不当影响。每种添加剂的绝对量和相对于其他添加剂的量类似地取决于药物组合物的所需性质，并且也可以由技术人员通过常规实验来选择，而不会造成不当影响。
芯/片剂可以使用用于薄膜包衣的常规材料包衣。如grahamcole编著的“药物包衣技术”(pharmaceuticalcoatingtechnology)(1995年出版)中所述。薄膜涂料配方通常包含以下成分：聚合物，增塑剂，着色剂/遮光剂，媒介物。在薄膜包衣悬浮液中，可以使用少量的香精，表面活性剂和蜡。用于薄膜包衣的大多数聚合物是纤维素衍生物，例如纤维素醚，或丙烯酸类聚合物和共聚物。偶尔遇到的是高分子量聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇和蜡质材料。
典型的纤维素醚是羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素。丙烯酸类聚合物包括一组具有各种功能的合成聚合物。为了确保护膜完全崩解/溶解，可以通过掺入诸如水溶性纤维素醚和淀粉之类的材料来进一步改良其中一些以增强溶胀和渗透性。
常用的增塑剂可分为三类：多元醇(甘油，丙二醇和大果酚)，有机酯(邻苯二甲酸酯，癸二酸二丁酯，柠檬酸酯和三醋精)和油/甘油酯(蓖麻油，乙酰化甘油单酯和分馏椰子油)。
助色剂/遮光剂分为几类：有机染料及其色淀，无机颜料，天然颜料。每组不同材料的组合可以按定义的比例组合。薄膜包衣悬浮液可在市场上购买现成的制剂。
可以通过使用不同的溶剂(水，醇，酮，酯，氯代烃)，优选水来制备薄膜包衣分散体。
涂料悬浮液的组合物(以干燥材料计算)，理想的情况是包含：1-99％重量的聚合物，1-95％的聚合物；和1-50％重量的增塑剂，理想为1-40％的增塑剂；0.1-20％的着色剂/遮光剂，0.1-10％的着色剂/遮光剂，上述所有百分比均基于涂料的总重量计算。
草酸替诺福韦是水溶性的，因此api的粒径对本发明组合物的溶解和生物利用度没有任何影响。因此，对本发明的药物组合物中所含药物的平均粒径没有特别限制。但是使用具有均匀直径的药物颗粒对于处理和制备组合物是有利于制备。在另一个方面，本发明涉及包含草酸替诺福韦药物组合物，其特征在于，所述替诺福韦酯或可药用盐的d50应小于1000μm，理想为小于200μm，175μm更佳。
在一个实施方案中，组合物可以是片剂，胶囊剂，囊片，粉剂，丸剂，小珠，微球，颗粒剂，丸剂等形式。优选的剂型是胶囊剂和片剂。该剂型适合口服为优先。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位包含预定量的草酸替诺福韦酯，经计算可产生所需的治疗效果，并与加入合适的药物辅料。本发明的药物组合物均可以包衣或不包衣形式的片剂。剂量可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域中众所周知的任何方法来制备。
本发明的药物组合物可以是糖衣丸的形式，在这种情况下，该组合物具有包衣，通常是糖，虫胶或本领域完全常规的其他薄膜包衣。注意，本领域中采用的许多已知的涂覆方法。例如在以accelacota方法在流化床(如购自或aeromatic，glattwurster或huttlin)的多孔锅中喷涂涂料，或沉浸包衣法。上述使用的糖属于常用的添加剂，制备方法也是在本领域众所周知的。
剂型可以通过已知的技术方法和使用众所周知的和容易获得的辅料制备，如直接压片，干法制粒或湿法制粒。在制备草酸替诺福韦组合物时，通常将活性成分与辅料剂或混合辅料混合，或用辅料或辅料混合物稀释，或封闭在辅料或辅料混合物中，像胶囊，香囊，纸或其他容器的形式。当辅料用作稀释剂时，它可以是固体的，半固体的或液体的材料，其作为草酸替诺福韦的载体或介质。
本发明的组合物制剂可以通过将本发明的药物与辅料的混合物压缩来制备。例如，包括通过合适的混合器将草酸替诺福韦与制备材料混合，并将混合物直接压制成片剂的一种生产方法。其他方法包括使用干法制粒机或辊式压实机的干法制粒步骤以生产片剂的颗粒，以及使用水，乙醇和含粘合剂的溶液通过湿法制粒步骤以制备用于片剂的颗粒剂。
其中一个理想制备方法是湿法制粒。在湿法制粒中，将粉末形式的一些或全部活性成分和辅料混合，然后在结合溶剂或溶液的存在下进一步混合，以将粉末成块。通过筛分或碾磨或两者适当地对颗粒进行筛分，干燥，然后筛分和/或碾磨至所需的粒度。然后可以将颗粒压片/压片，或者可以在压片之前添加其他辅料，例如助流剂和/或润滑剂。
同样，本发明的组合物也可以通过干法制粒制备。将药物和辅料混合，压制成块状或片状，然后粉碎成合适大小的压实颗粒。随后可以将压实的颗粒压缩成片剂。组合物也可以通过直接压制，直接压制成压实的剂型来制备。
本发明的胶囊填充物可以包含上述任何关于压片的混合物和颗粒。可是，它们没有经过最后的压片步骤。
在另一个实施方案中，当使用根据ph.eur的桨式设备进行溶解时，在30分钟内将至少75％的药物从药物组合物中溶解在ph＝6.2的磷酸盐缓冲液中。或根据usp的设备2，在37±0.5℃的溶解介质的温度下，桨叶的旋转速度为75rpm，溶解介质的体积为900ml。本发明的组合物的药物释放率在15分钟内大于70％，大于80％的情况，例如90％(超过30分钟)，及超过95％(超过45分钟)。
含有草酸替诺福韦组合物理想为每天以10至300mg的量施用的量施用一次。活性剂的确切剂量和要给药的具体制剂取决于许多因素。例如治疗条件，所需治疗时间和活性剂释放速率。例如可以基于已知的体外或体内技术确定所需活性剂的量及其释放速率，确定血浆中特定活性剂浓度保持在治疗可接受的水平多长时间
在一个实施方案中，药物组合物包含约10至约300mg的草酸替诺福韦。另外，药物组合物包含40、80、120mg，15mg，200mg，250mg或300mg的草酸替诺福韦。
本发明的药物组合物可用于掺入特定活性剂治疗已知适应症，包括治疗hiv，肝炎或两者。在一个实施方案中，本发明涉及一种通过向有需要的患者给药来治疗hiv或肝炎的方法，该药物组合物包含替诺福韦酯或可药用盐，以及制备用于治疗hiv和肝炎的治疗剂的方法。
包含含有有效量的热熔挤出草酸替诺福韦酯的活性剂的药物组合物可以任意包含一种或多种抗hiv药物。另外的活性成分是另一种抗hiv剂更佳，如阿巴卡韦，齐多夫定，拉米夫定，依非韦伦，依替拉他滨，利比韦林，可比司他，埃替拉韦和/或吉西他滨。
包含有效量的本发明的草酸替诺福韦酯的药物组合物具有与商业形式的替诺福韦酯或可药用盐相当的生物利用度。在一个理想的实施方案中，包含草酸替诺福韦酯的药物组合物与商业形式的草酸替诺福韦酯生物等效。
具体实施方式
提出以下实验细节以帮助理解本发明，并且无意且不应解释为以任何方式限制在其后的权利要求中阐述的本发明。
例子1:
制备过程:
1.使用astm40筛子筛分api，微晶纤维素，速流单水乳糖，交联聚维酮xl10，hpc和aerosil200。
2.将步骤1的成分装入快速混合制粒机(rmg)中，并以150rpm的叶轮混合10分钟，然后切碎。
3.使用水作为制粒液，在快速混合制粒机(rmg)中将步骤2的物料制粒。
4.在55℃±5℃的快速干燥机中干燥步骤3的湿物料，以达到所需的检测限度。
5.将干燥的颗粒以#20astm过筛。
6.称重颗粒外物质，例如交联羧甲基纤维素钠，微晶纤维素ph101使用#40过筛，而硬脂酸镁使用#60过筛。
7.将步骤5的材料添加到步骤6的材料中并搅拌混合5分钟。
8.将步骤7的材料使用16.80×10.30m杏仁形冲头压缩。
9.包衣溶液的制备：将15g欧巴代蓝(opadryblue)加到85gm的纯净水中，连续搅拌45分钟。
10.在步骤8的材料上涂覆步骤9的材料，以增加2.5％的累积重量。
例子2-4:
制备过程:
1.使用astm40筛子筛分api，微晶纤维素，速流单水乳糖，交联聚维酮xl10，hpc和aerosil200。
2.将步骤1的成分装入搅拌机并混合10分钟
3.使用#astm60筛网筛分硬脂酸镁。
4.将步骤3添加到步骤2中，并在搅拌机中搅拌5分钟。
5.使用16.80x10.30mm杏仁形冲头压缩步骤4的已润滑混合物。
例子5-10:
制备过程:
1.称量所需的apis，乳糖一水合物，微晶纤维素ph101，交联羧甲基纤维素钠和预糊化淀粉并使用#40astm过筛。
2.将步骤1的成分装入快速混合制粒机(rmg)中，并以150rpm的叶轮混合10分钟，然后切碎。
3.使用水作为制粒液，在快速混合制粒机(rmg)中将步骤2的物料制粒。
4.在55℃±5℃的快速干燥机中干燥步骤3的湿物料，以达到所需的检测限度。
5.将干燥的颗粒以#20astm过筛。
6.称重颗粒外物质例如交联羧甲基纤维素钠，微晶纤维素ph101使用#40过筛，而硬脂酸镁使用#60过筛。
7.将步骤5的材料添加到步骤6的材料中并搅拌混合5分钟
8.将步骤7的材料使用16.80×10.30m杏仁形冲头压缩。
9.包衣溶液的制备：将15g欧巴代蓝(opadryblue)加到85gm的纯净水中，连续搅拌45分钟。
10.在步骤8的材料上涂覆步骤9的材料，以增加2.5％的累积重量。
具体实验效果
(1)实施例1的草酸替诺福韦片在加速条件下的稳定性数据
(2)实例1的草酸替诺福韦片在中间条件下的稳定性数据
(3)实施例1的草酸替诺福韦片在长期条件下的稳定性数据
rrt为相对保留时间。
在不改变本发明的范围的情况下，本领域技术人员将容易认识到可以进行的各种修改和变化。这样的修改和变型包含在本发明的范围内，并且这些实施例决不以任何方式限制本发明的范围。