本发明属于药物制剂领域，具体涉及控释制剂，更具体的涉及盐酸二甲双胍控释片及其制备方法。
背景技术：
糖尿病作为一种严重的非传染性慢性疾病，已经成为继肿瘤和心脑血管疾病之后威胁人类的″第三号杀手″。二甲双胍是针对非胰岛素依赖性糖尿病的治疗剂，并且化学上具有双胍结构。二甲双胍控制胃肠道中的葡萄糖生成并且提高肌肉中的葡萄糖利用率，因此已经用于预防和治疗糖尿病。此外，二甲双胍具有能够改善脂质代谢从而防止体重增加的优点，并且能够用于预防和治疗糖尿病并发症(例如心血管疾病等)的发生和恶化。盐酸二甲双胍是一种双胍类降糖药物，用于单纯饮食控制不满意的ii型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，亦可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素用量。目前，盐酸二甲双胍缓释片是一种可以口服并得到广泛应用的降糖药，其临床疗效和安全性不断得到证实，给糖尿病患者，尤其是伴肥胖、血浆胰岛素偏高、继发性磺脲类失效和i型糖尿病胰岛素治疗血糖控制不佳的患者的治疗带来了更大的福音。
控释药物制剂同普通药物制剂相比有很多优越性，缓控释制剂相对于普通速释制剂的治疗优势已经被广泛认识，例如，缓控释制剂能较长时间维持治疗所需的血药浓度，同时降低血药浓度的峰谷变化，降低毒副作用的发生率和严重程度。缓控释制剂还可以通过减少服用次数，提高病人的依从性。二甲双胍由于半衰期较短，普通制剂需要每天服用2次或3次。因此1天1次的二甲双胍缓控释制剂对糖尿病病人的临床治疗具有重要意义，在相关患者中具有广泛需求。目前盐酸二甲双胍控释制剂被fda批准而商业化的商品名为glucophage(bristolmyerssquibb开发)和(salixpharmsinc开发)的盐酸二甲双胍缓释片采用骨架(基质)型缓释片技术，利用基质在水中形成的亲水凝胶层而控制药物释放采用由于盐酸二甲双胍缓释制剂的规格达到500mg至1000mg，上述个体差异最终可能会导致很大的药效差异
近年来，以控释制剂为代表的多单元型给药系统以其特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的研究热点之一，。然而，不管延长的药物释放如何，一些药物(例如，具有窄吸收窗的那些药物例如二甲双胍)的药物功效依然未能持久。。
目前上市的盐酸二甲双胍缓控释制剂的缓释机理主要分为骨架缓控释机理、渗透泵缓控释机理、膜控型缓控释机理和小丸型缓控释机理。骨架缓释机理的缓释片片重大，患者服用顺应性较差。
专利号cn107049980a的包衣材料为乙基纤维素、聚乙二醇6000和十六醇形成的包衣膜韧性较差；包衣膜会逐渐产生细小的裂缝，降低其稳定性，同时其片芯缓释剂羧甲基纤维素钠缓释效果差，在考察长期30月样品的释放度接近标准限度，存在质量风险。
wo1999/47128公开了一种使用离子聚合物和非离子聚合物的胃内滞留延长的双相控释制剂技术需要大量的缓释剂，该制剂的尺寸更大，产生给药的方便性恶化的问题。
通过骨架缓释的制剂存在以下问题：①释药不均，有突释或不释现象；②片重大，上述专利中，当主成分盐酸二甲双胍为500mg时，片重一般都为800mg～1000mg。④体外释放度低，骨架缓释片体外释放时间一般不能达到12小时或12小时以上，且其最终释放度值为70％～75％。因此现有的盐酸二甲双胍控释制剂仍然具有高生产成本，不满意的释放稳定性和患者口服顺应性的问题。盐酸二甲双胍缓控释制剂领域内生产企业仍需要改进生产工艺，获得生产工艺简化，生产成本降低，药物成分在胃内释放速度稳定，药物释放度不受损失的储存期长，患者口服顺应性好的产品。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种改进的盐酸二甲双胍双重控释片剂组合物，制备的药物释放平稳、耐长期保存，对肠道无刺激、给药次数少，易吞服，患者顺应性大为提高，且生产工艺简单，成本低，。
本发明的的另一目的是提供上述盐酸二甲双胍双重缓控释组合物的制备方法。
本发明的目的是通过下列技术方案实现的：
一种盐酸二甲双胍双重控释组合物，其中，所述盐酸二甲双胍双重缓控释组合物由含缓控释材料的盐酸二甲双胍和的片芯外包覆的控释衣膜制成，其中：
所述含缓释材料的盐酸二甲双胍片芯由盐酸二甲双胍、缓释材料、填充剂和粘合剂组成，所述包衣层由包衣缓释材料、增塑剂和致孔剂组成，其中，所述包衣缓释材料为醋酸纤维素，所述片芯缓释材料为十八醇与聚氧化乙烯的混合物，所述包衣缓释材料为醋酸纤维素。
优选的，所述含缓释材料的盐酸二甲双胍片芯的配方含有下列重量配比的原料：盐酸二甲双胍75～100重量份，缓释材料8～16重量份，填充剂2～5重量份，粘合剂0.1～1.5重量份。
优选的，所述片芯缓释材料十八醇与聚氧化乙烯的混合物中，所述十八醇∶聚氧化乙烯的重量份为2～5∶1。
在一些实施方式中，所述填充剂包括但不限于淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉，
在一些实施方式中，所述粘合剂包括但不限于羟丙甲基纤维素、聚维酮k30，所述粘合剂配制成3％～5％的水溶液。
在一些实施方式中，所述填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种。
在一具体实施例中，所述填充剂为预胶化淀粉。
在一具体实施例中，所述填充剂为乳糖。
在一具体实施例中，所述填充剂为微晶纤维素。
在一具体实施例中，所述填充剂为糊精。
在一些实施方式中所述粘合选自羟丙甲基纤维素、聚维酮k30或羟丙纤维素中的一种或多种，所述粘合剂配制成3％～5％的水溶液。
在一具体实施例中，所述粘合剂为羟丙甲基纤维素。
在一具体实施例中，所述粘合剂为聚维酮k30。
在一具体实施例中，所述粘合剂为羟丙纤维素。
在一些优选实施方式中，所述聚氧化乙烯分子量40万～90万。
优选的，所述包衣缓控释材料、增塑剂和致孔剂的重量份配比为2～5∶1.0～2.0∶1.5～2.0。
在一些实施方式中，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯中的一种或两种。
在一些实施方式中，所述致孔剂为聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或两种。
一种前述的盐酸二甲双胍双重缓释组合物的制备方法，其包括步骤：1制备缓释二甲双胍素片芯，2.制备固含量为7％～10％的包衣液，3将素片芯于缓释包衣液中高温喷雾包衣，至增重1～3％结束包衣出料。
其中，所述步骤1制备缓释二甲双胍片芯的步骤包括：(1)按重量份比例称取盐酸二甲双胍原料与片芯缓释材料、填充剂原料粉碎过筛，(2)加粘合剂制软材，湿法制粒，(3)干燥整粒，(4)压片；
所述步骤2制备缓释缓控释包衣的步骤包括：
(1)按重量份比例称取组成包衣液的固含物，所述包衣液的固体配方由包衣缓控释材料、增塑剂、致孔剂组成，(2)将步骤(1)称取的固含物加入分散介质中，至固含量为5～12％即得所述包衣液；(3)包衣：将权利要求9所得含药缓释素片置于步骤(2)所得包衣液中高温喷雾包衣；
其中，所述含盐酸二甲双胍的片芯由盐酸二甲双胍、缓释材料十八醇与聚氧化乙烯的混合物、填充剂和粘合剂组成，所述包衣层由控释材料、增塑剂、致孔剂组成；
其中，所述片芯的缓释材料为十八醇与聚氧化乙烯的混合物，所述包衣层的缓释材料为醋酸纤维素。
在一些优选实施方式中，所述十八醇∶聚氧化乙烯的重量份为2～5∶1。在一些优选实施方式中，所述聚氧化乙烯分子量40万～90万。
在一些实施方式中，步骤1中，所述原料粉碎过筛为将盐酸二甲双胍原料与填充剂、缓释材料粉碎过80～100目筛；
在一些实施例方式中，步骤1找那个所述湿法制粒为频率40～50hz的12目摇摆制粒机制湿粒；
在一些实施方式中，步骤1中所述干燥为50～70℃干燥至水分含量为2～4％，在一些实施方式中，所述整粒是16目制粒机频率30～40hz整粒；
在一些实施方式中步骤1中压片为混合均匀压片，压力10～20kn，压片速度5～10万片/h，至片重范围(±5％)，脆碎度(≤1％)，即为含药缓释素片芯。
在一些实施方式中，步骤2中所述含盐酸二甲双胍的片芯中盐酸二甲双胍、缓释材料十八醇与聚氧化乙烯的混合物、填充剂和粘合剂的重量份比例，75～100∶8～16∶2～5∶0.1～1.5。
在一些实施方式中，步骤2中所述(2)将步骤(1)称取的固含物加入分散介质中，至固含量为5～12％即得所述包衣液；所述分散介质包括但限于乙醇、丙酮。
在一些实施例中，所述分散介质为丙酮。
在一些实施例中，所述分散介质为95％乙醇。
在一些实施方式中，步骤2中所述(3)包衣步骤为，调节喷枪距离10～15cm，供液泵转速20～40rpm、锅体转速3～10rpm、进风温度30℃～50℃、控制片温30℃～40℃和雾化压力0.25mpa，至素片不粘接状态增重2％～4％即可包衣结束出料。
在一些实施方式中，所述配制包衣液的固含物组分中，缓控释材料、增塑剂、致孔剂的重量配比为2～5∶1.0～1.8∶1.0～1.8。
在一些实施中，增塑剂为柠檬酸三乙酯。
在一些实施中，增塑剂为柠檬酸三丁酯。
在一些实施例中，致孔剂为聚维酮。
在一些实施例中，致孔剂为羟丙甲纤维素。
本发明还提供了前述的盐酸二甲双胍双重缓释组合物在制备治疗糖尿病的药物组合物中的应用。
本发明中，填充剂只要是用来增加片剂的重量或体积，有利于成型或分剂型，而且减少主药的剂量偏差的物质即可，没有特殊的限定，包括吸收剂和稀释剂。优选高
具体的填充剂例子如乳糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，预胶化淀粉，糖粉，微晶纤维素，磷酸氢钙，氧化镁，碳酸镁，不限于定义上述物质。
本发明中，粘合剂只要是促使物料粉末粒子间的粘结，团聚成颗粒，并保证颗粒的强度及密度以便在后续工艺的顺利进行的物质即可。即可，没有特殊限定。根据粘合剂在制剂处方中发挥作用的机理，粘合剂又可细分为润湿剂和粘合剂。可具体的例子包括蒸馏水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙甲纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、羧甲纤维素钠(cmc-na)、甲基纤维素和乙基纤维素、纤维素(cmchpmcmc)胶浆，乙烯基吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物(pvp/va)，明胶浆，阿拉伯胶浆水，乙醇。优选羟丙甲基纤维素、聚维酮k30或羟丙纤维素。
本发明中，增塑剂只要是保护药片中的有效成分，片芯与外界的空气、潮湿分隔开作用的组分，包括邻苯二甲酸二乙酯(dep)、邻苯二甲酸二甲酯(dmp)和邻苯二甲酸二丁酯(dbp)等即可，没有特殊限定，可以选自或他们的混合物，优选，
聚合物因加入高沸点、低挥发性并能与聚合物混溶的小分子(mr约为300～500)的液体物质或低熔点的固体物质而改变其力学性质的行为称为增塑作用，所用的小分子物质称为增塑剂，增塑剂可使聚合物的塑性增加。增塑作用按增塑剂加人的方式和性质可以分为内增塑和外增塑。所谓内增塑是通过共聚合作用来完成的；外增塑作用则是指在包衣溶液或分散液中加入增塑剂来改变衣膜的性质，一般制剂包衣膜的增塑作用多属后一种情况，包衣材料添加增塑剂后，可使聚合物在使用温度范围内具有柔软性、弹性以及粘着性等特点。
本发明中，增塑剂是可在包衣膜内形成通道并在通道内成为连续相的组分，包衣处方中添加增塑剂以提高包衣材料的成膜能力，增强衣膜的柔韧性和强度，改善衣膜对底物的粘附状态，甚至可利用不同性质的增塑剂例如水溶性的、水中难溶或水中不溶的增塑剂来调节包衣膜的释药速率。增塑剂的增塑作用是因为它能插入聚合物链间，削弱大分子链间相互聚集的作用，破坏了大分子链间形成的交联结点，从而使聚合物骨架延展和软化，增加运动性和柔性。增塑剂可增加包衣膜的柔韧性，防止药片溪水涨破药物过快释放。如果药物在增塑剂内的溶解度比在水中的溶解度大，药物就有可能优先通过此通道释放出来。
本发明中，致孔剂为缓释包衣层中加的一些水溶性物质或不溶性固体成分，以极其细小徽粒广泛分布于衣膜中，当与水包衣膜接触后，致孔剂便溶解或脱落，使衣膜形成微孔或海绵状结构。致孔剂多为一些水溶性的物质如peg类、pvp、蔗糖、盐类以及其他水溶性成膜材料如hpmc、hpc，或将部分药物加在包衣液中作致孔剂，同时这部分药物又起速释作用。甚至还可将不溶性固体成分如滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、钛白粉等添加到包衣液处方中，起致孔剂作用。这些固体成分还可起抗粘剂的作用。含致孔剂缓释包衣与水或消化液接触时，包衣膜上的致孔剂部分溶解或脱落，使膜形成微孔或海绵状结构，增加介质和药物的通透性。
本发明中，配制包衣液的分散介质只要可溶解包衣配方组分即可，没有特殊限定，可以选自乙醇，丙酮等有机溶剂。
在实施例中，配制包衣液的分散介质优选丙酮。
在一些实施方式中，所述粘合剂配制成3％～5％的水溶液。
在一些实施方式中所述粘合剂配制成，优选至2～4％。
在一些实施方式中所述聚氧化乙烯分子量选用30万～50万，
在一些实施方式中所述聚氧化乙烯分子量优选至40万～90万。
在一些实施方式中所述包衣缓控释材料、增塑剂和致孔剂的重量份配比为2～5∶1.0～1.8∶2.0～1.8。
在一些实施方式中所述包衣缓控释材料为醋酸纤维素，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，所述致孔剂为羟丙甲纤维素。
在一些实施方式中所述包衣缓控释材料为醋酸纤维素，所述增塑剂为柠檬酸三丁酯，所述致孔剂为羟丙甲纤维素。
在一些实施方式中所述包衣缓控释材料为醋酸纤维素，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，所述致孔剂为羟丙甲纤维素。
本发明的有益效果是
本发明采用片芯缓释和膜控包衣的双重控释技术，其体外释放度试验中第2小时释放度为10％～35％，第6小时时释放度为40％～70％和第12小时释放度为80％以上，其释放度在长期30个月内无明显变化。
本发明制得的盐酸二甲双胍控释片规格为500mg，片重小，片重为580mg～590mg，易吞服，改善患者顺应性。
本发明不需要昂贵的生产设备，生产成本低，具有大规模生产的商业优势。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述，本发明不局限于这些实施例。
实施例1.一种膜控型二甲双胍双重控释片的制备方法
一.分别按片芯配方和包衣液配方称取组分
表1膜控型二甲双胍双重控释片组分重量配比表
二.制备步骤
1.制备缓释盐酸二甲双胍片芯
(1)将盐酸二甲双胍原料与乳糖、十八醇、聚氧化乙烯粉碎过100目筛；
(2)将(1)所得粉筛物加入湿法制粒机内，低速搅拌均匀后，添加5％的聚维酮k30水溶液，制成软材，于12目摇摆式颗粒机频率40～50hz制粒；
(3)将湿颗粒在60℃下干燥，控制水分至2.5％～3.5％取出，于摇摆式颗粒机16目、频率30～40hz整粒；
(4)混合均匀压片，控制压片压力10～20kn，压片速度5～10万片/h，至片重范围(±5％)，脆碎度(≤1％)。
2.配制固含量为8％的包衣液：向丙酮中加入将醋酸纤维素、柠檬酸三乙酯和羟丙甲纤维素(e3)搅拌溶解。
3.高温喷雾包衣：将素片置入其中预热3-5分钟，调节喷枪距离10～15cm，供液泵转速20～40rpm、锅体转速3～10rpm、进风温度30℃～50℃、控制片温30℃～40℃和压力0.25mpa下喷雾，至素片不粘接增重2％～4％的状态结束包衣出料，得膜控型二甲双胍双重控释片。
实施例2.一种膜控型二甲双胍双重控释片的制备方法
一.分别按片芯配方和包衣液配方称取组分
表2膜控型二甲双胍双重控释片组分重量配比表
二.制备步骤
1.制备缓释盐酸二甲双胍片芯
(1)将盐酸二甲双胍原料与乳糖、十八醇、聚氧化乙烯粉碎过80目筛；
(2)将(1)所得粉筛物加入湿法制粒机内，低速搅拌均匀后，添加3％的羟丙甲纤维素水溶液，制成软材，于12目摇摆式颗粒机频率40～50hz制粒；
(3)将湿颗粒在60℃下干燥，控制水分至2.5％～3.5％取出，于摇摆式颗粒机16目、频率30～40hz整粒；
(4)混合均匀压片，控制压片压力10～20kn，压片速度5～10万片/h，至片重范围(±3％)，脆碎度(≤1％)。
2.配制固含量为8％的包衣液：向丙酮中加入将醋酸纤维素、柠檬酸三乙酯和聚维酮搅拌溶解。
3.高温喷雾包衣：将素片置入其中预热3-5分钟，调节喷枪距离10～15cm，供液泵转速20～40rpm、锅体转速3～10rpm、进风温度30℃～50℃、控制片温30℃～40℃和压力0.25mpa下喷雾，至素片不粘接增重2％～4％的状态结束包衣出料，得膜控型二甲双胍双重控释片。
实施例3一种膜控型二甲双胍双重控释片的制备方法
一.分别按片芯配方和包衣液配方称取组分
表3膜控型二甲双胍双重控释片组分重量配比表
二.制备步骤
1.制备缓释盐酸二甲双胍片芯
(1)将盐酸二甲双胍原料与乳糖、十八醇、聚氧化乙烯粉碎过120目筛；
(2)将(1)所得粉筛物加入湿法制粒机内，低速搅拌均匀后，添加3％的羟丙甲基纤维素水溶液，粉筛物混匀后加粘合剂制成软材，于12目摇摆式颗粒机频率40～50hz制粒；
(3)将湿颗粒在60℃下干燥，控制水分至1.5％～4.0％取出，于摇摆式颗粒机16目、频率35hz整粒；
(4)混合均匀压片，控制压片压力10～20kn，压片速度5～10万片/h，至片重范围(±4％)，脆碎度(≤1％)。
2.配制固含量为8％的包衣液：向丙酮中加入将醋酸纤维素、柠檬酸三乙酯和羟丙甲纤维素(e3)搅拌溶解。
3.高温喷雾包衣：将素片置入其中预热4分钟，调节喷枪距离10～15cm，供液泵转速20～40rpm、锅体转速3～10rpm、进风温度30℃～50℃、控制片温50℃和压力0.25mpa下喷雾，至素片不粘接增重4％的状态结束包衣出料，得膜控型二甲双胍双重控释片。
对比例常规二甲双胍包衣片的制备方法
表4常规二甲双胍包衣片的制备方法组分配比
二.制备步骤：
1.二甲双胍素片片芯制备
(1)将盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉粉碎混合过85目筛；
(2)配制浓度为5％的羟丙基甲基纤维素水溶液，粉筛物混匀后加入粘合剂制软材，过14目制粒；
(3)将湿颗粒在55～65℃下干燥，水分2.8％～3.0％，整粒机16目整粒，频率15hz；
(4)混合均匀压片，压片时控制片重范围(±5％)，脆碎度(≤1％)；
2.配制包衣液：将乙醇加入到称取的乙基纤维素、聚乙二醇6000和十六醇至包衣液浓度为10％
3.包衣：
调整喷枪高度17cm，将片剂置入其中预热3-5分钟，调节流量200～250ml/分、转速4～6转/分、热风温度30℃～40℃，在素片不粘接的情况下，连续喷雾，包衣结束后出料即可。
实施例5.对比例与实验例药物释放数据对比
1.释放曲线测定：
测定方法：释放度检查法标准操作程序第一法，以ph6.8磷酸盐缓冲液1000ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时、6小时及12小时分别取溶液5ml，滤过，并即时在溶出杯中补充相同温度的ph6.8磷酸盐缓冲液5ml；分别精密量取续滤液各1ml，置100ml量瓶中，用ph6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，即得。
表5.对比例与实施例的释放数据
对比例与实施例的释放数据
表5显示产品在存储过程中，随着时间的增加，各个时间点的释放度有所增加，其中在2h和6h增幅较明显。本发明实施例1、实施例2及实施例3所得产品在2h、6h和12h增幅约为2-5％，对比例值得产品在2h和6h增幅约为9％，在长期放置30个月后，实施例1～3产品释放度均在标准范围内，对比例产品释放度接近标准限度，存在质量风险。
因此，本发明的膜控型盐酸二甲双胍双重控释组合物相对于传统膜包衣控释片，具有更长的保持稳定释放度的时间，具有更优越的储藏稳定性。
片重更小，改善了患者口服顺应性需要补充实验例。