1.本发明涉及生物医药领域，具体涉及到一类2,3-二芳基茚型衍生物或其医学上可接受的盐、含有这些衍生物的药用组合物及其在制备治疗和/或预防肝脏相关疾病药物方面的应用。
背景技术：
：：2.肝脏在生物体内发挥着至关重要的解毒和吞噬功能，作为最主要的实质性代谢器官，肝脏对机体发挥着不可忽视的重要作用。然而伴随着人们物质生活水平的不断提高，生活节奏不断加快，肝脏的健康受到越来越大的威胁。目前，肝病已成为世界性疾病，我国是肝病大国，由各种原因引起的肝损伤及肝脏炎症患者数量众多，且分布较广。以病毒性肝炎为主，其发病率在我国甲乙类传染病中一直位居前列，占乙类传染病的1/3以上，且发病率逐年上升，仅2013年我国的病毒性肝炎发病数就高达125.19万，每年约有30万人死于不同类型的肝病。肝病的流行涉及亿万民众与家庭，不仅严重危害人类健康，潜在干扰社会稳定，并对社会经济发展产生不容忽视的制约作用。据统计，我国每年因慢性肝炎(包括肝硬化、肝癌)直接经济损失达9000亿人民币。近年来，随着人们生活饮食结构的变化以及酒精摄入量的增加，药物性肝病、酒精性及非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病发病率亦呈逐年增加趋势。来自上海、北京等地区的流行病学调查显示，普通成人b型超声诊断的非酒精性脂肪肝患病率10年期间从15％增加到31％以上。肝病患者是我国医疗体系中不可忽视的重要群体之一，寻找安全有效的防治肝病相关药物一直是全世界各大研究院所及制药公司研发的热点。3.以活性天然产物为基础研发新药，是现代药物研发的重要途径之一。天然产物具有来源广泛、毒性低、副作用小等特点。从传统中草药中发现具有显著活性的天然先导化合物，通过结构修饰，结合系统的体内外活性测试以及成药性综合评价，从中寻找安全高效的候选化合物作为临床上有用的原型药物，是药物研究开发的重要方向。4.低聚茋类化合物是由二苯乙烯单体以多种方式进行偶联聚合形成的聚合度和聚合方式不同的多酚类化合物。从生源上分析，这类天然产物均由二苯乙烯单体(白藜芦醇，异丹叶大黄素，氧化白藜芦醇等)聚合形成。该类化合物表现出多种多样的的生物活性，例如抗炎活性，抗肿瘤活性，抗菌活性，抗真菌活性，抗氧化活性等。gnetulin是1993年从植物gnetum.ula中发现的一个具有2,3-二芳基二氢茚型结构的异丹叶大黄素二聚体类化合物，随后，在多种买麻藤属的植物中相继发现了该化合物(如gnetummacrostachyum、gnetumhainanense、gnetumparvifolium等)。目前文献报道的与gnetulin具有相似骨架的天然产物共有6个(gnetulin,gnemontaninc,gnetuhaininj,quadrangularina,ampelopsind,gnemontanind和parthenocissina)。该类化合物在天然界含量较低，样品缺乏，目前，对该类化合物的合成及活性研究报道不多。5.本发明的发明人在研究中发现gnetulin是一个肝保护及no抑制活性显著的天然活性先导化合物，据此对该化合物的全合成进行了深入的研究，完成了该化合物两个光学异构体及其消旋体的对映选择性全合成。在此基础上，对该化合物进行了系统的结构衍生化和构效关系研究，发现了一类与2,3-二芳基二氢茚结构不同的新型天然产物类似物——2,3-二芳基茚衍生物对apap引起的肝细胞损伤具有显著的保护作用。与2,3-二芳基二氢茚结构类化合物相比，2,3-二芳基茚衍生物结构中减少了两个不对称碳原子，比gnetulin及其类似物减少了一个苯环及一个环外双键，结构更加简化。文献检索显示，该类化合物的肝保护活性未见文献报道，是一类具有研究开发价值的活性化合物。本发明首次公开了该类化合物的肝保护活性，对深入开发利用该类化合物，具有重要意义。技术实现要素：6.本发明要解决的技术问题是，提供一类2,3-二芳基茚衍生物或其药物组合物在制备用于预防、治疗或辅助治疗肝脏相关疾病药物中的应用。7.为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：8.本发明技术方案的第一方面是提供了如通式(i)和(ii)所示的2,3-二芳基茚衍生物，及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防肝脏相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述的化合物如通式(i)和(ii)所示：[0009][0010]其中，x选自o、s、nh、ch2；[0011]r2、r3、r4、r5、r6、r9、r10、r11、r12、r13各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的c3-6的环烷基、甲氧基甲基、β-d吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i；[0012]r1、r8各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、苯基、甲氨基、二甲氨基、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的烷氧基、取代或未取代的c1-6的酰基、取代或未取代的c1-6的酰氧基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的c3-6环烷基、取代或未取代的c3-6环烷氧基、取代或未取代的c1-6的烷氧酰基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷氧基、取代或未取代的c1-6的烷硫基、甲氧甲氧基、β-d吡喃葡萄糖基氧基、磺酰氧基、磷酰氧基、f、cl、br、i；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i；[0013]r7选自氢、羟基、硝基、氰基、羧基、苯基、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的烷氧基、取代或未取代的c1-6的酰基、取代或未取代的c1-6的酰氧基、取代或未取代的c1-6的烷氧酰基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷氧基、取代或未取代的c1-6的氨基、取代或未取代的c1-6的烷硫基、取代或未取代的c1-6的烷基亚砜基、取代或未取代的c1-6的烷基砜基、取代或未取代的c3-6的环烷基、取代或未取代的c3-6的环烷氧基、β-d吡喃葡萄糖基氧基、磺酰氧基、磷酰氧基、f、cl、br、i；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i。[0014]根据本发明，优选的通式(i)所示的2,3-二芳基茚衍生物包括，但不限定于通式(ia)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(ia)所示：[0015][0016]其中，y选自o、nh、s、ch2；[0017]r2、r3、r4、r5、r6各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的c3-6的环烷基、甲氧基甲基、β-d吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i；[0018]r1选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、苯基、甲氨基、二甲氨基、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的烷氧基、取代或未取代的c1-6的酰基、取代或未取代的c1-6的酰氧基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的c3-6环烷基、取代或未取代的c3-6环烷氧基、取代或未取代的c1-6的烷氧酰基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷氧基、取代或未取代的c1-6的烷硫基、甲氧甲氧基、β-d吡喃葡萄糖基氧基、磺酰氧基、磷酰氧基、f、cl、br、i；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i；[0019]r14选自氢、苯基、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷基、取代或未取代的c3-6的环烷基、β-d吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i。[0020]根据本发明，优选的通式(ia)所示的2,3-二芳基茚衍生物包括，但不限定于通式(iaa)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(iaa)所示：[0021][0022]其中，y选自o、nh、s、ch2；[0023]r2、r3、r4、r5、r6、r15各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的c3-6的环烷基、甲氧基甲基、β-d吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i；[0024]r14选自氢、苯基、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷基、取代或未取代的c3-6的环烷基、β-d吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i。[0025]根据本发明，优选的通式(iaa)的2,3-二芳基茚衍生物包括，但不限定于通式(iab)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(iab)所示：[0026][0027]其中，y选自o、nh、s、ch2；[0028]r2、r3、r4、r5、r6各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的c3-6的环烷基、甲氧基甲基、β-d吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i；[0029]r14选自氢、苯基、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷基、取代或未取代的c3-6的环烷基、β-d吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i。[0030]根据本发明，优选的通式(i)所示的2,3-二芳基茚衍生物包括但不限定于通式(ib)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(ib)所示：[0031][0032]其中，r2、r3、r4、r5、r6、r15各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的c3-6的环烷基、甲氧基甲基、β-d吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i；[0033]r7选自氢、羟基、硝基、氰基、羧基、苯基、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的烷氧基、取代或未取代的c1-6的酰基、取代或未取代的c1-6的酰氧基、取代或未取代的c1-6的烷氧酰基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷氧基、取代或未取代的c1-6的氨基、取代或未取代的c1-6的烷硫基、取代或未取代的c1-6的烷基亚砜基、取代或未取代的c1-6的烷基砜基、取代或未取代的c3-6的环烷基、取代或未取代的c3-6的环烷氧基、β-d吡喃葡萄糖基氧基、磺酰氧基、磷酰氧基、f、cl、br、i；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i。[0034]根据本发明，优选的通式(ib)所示的2,3-二芳基茚衍生物包括，但不限定于通式(iba)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(iba)所示：[0035][0036]其中，r2、r3、r4、r5、r6各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的c3-6的环烷基、甲氧基甲基、β-d吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i；[0037]r7选自氢、羟基、硝基、氰基、羧基、苯基、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的烷氧基、取代或未取代的c1-6的酰基、取代或未取代的c1-6的酰氧基、取代或未取代的c1-6的烷氧酰基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷氧基、取代或未取代的c1-6的氨基、取代或未取代的c1-6的烷硫基、取代或未取代的c1-6的烷基亚砜基、取代或未取代的c1-6的烷基砜基、取代或未取代的c3-6的环烷基、取代或未取代的c3-6的环烷氧基、β-d吡喃葡萄糖基氧基、磺酰氧基、磷酰氧基、f、cl、br、i；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i。[0038]根据本发明，优选的通式(ii)所示的2,3-二芳基茚衍生物包括，但不限定于通式(iia)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(iia)所示：[0039][0040]其中，r9、r10、r11、r12、r13各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的c3-6的环烷基、甲氧基甲基、β-d吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i；[0041]r8选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、苯基、甲氨基、二甲氨基、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的烷氧基、取代或未取代的c1-6的酰基、取代或未取代的c1-6的酰氧基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的c3-6环烷基、取代或未取代的c3-6环烷氧基、取代或未取代的c1-6的烷氧酰基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷基、取代或未取代的c2-6的不饱和烷氧基、取代或未取代的c1-6的烷硫基、甲氧甲氧基、β-d吡喃葡萄糖基氧基、磺酰氧基、磷酰氧基、f、cl、br、i；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i。[0042]根据本发明，优选的通式(iia)所示的2,3-二芳基茚衍生物包括但不限定于通式(iiaa)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(iiaa)所示：[0043][0044]其中，r9、r10、r11、r12、r13、r16各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的c3-6的环烷基、甲氧基甲基、β-d吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i。[0045]根据本发明，优选的通式(iiaa)所示的2,3-二芳基茚衍生物包括，但不现定于通式(iiab)所示的化合物，及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述化合物如通式(iiab)所示：[0046][0047]其中，r9、r10、r11、r12、r13各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的c3-6的环烷基、甲氧基甲基、β-d吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、f、cl、br、i。[0048]具体来说，通式(i)、(ia)、(iaa)、(iab)、(ib)、(iba)及(ii)、(iia)、(iiaa)、(iiab)所示的2,3-二芳基茚衍生物及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述的化合物选自如下群组(化合物代号对应于实施例中的化合物代号)：[0049][0050][0051]本发明第一方面所述的与肝脏有关疾病包括甲肝、乙肝、丙肝、药物性肝病、酒精性肝病、非酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝病进展的肝纤维化、肝硬化或肝衰竭。本发明所述的化合物包括其衍生物和药效学上可接受的盐。[0052]本发明技术方案的第二方面是提供了一种含有药物有效剂量的如通式(i)、(ia)、(iaa)、(iab)、(ib)、(iba)及(ii)、(iia)、(iiaa)、(iiab)各情况所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物在制备治疗和/或预防肝脏相关疾病药物中的应用。[0053]本发明第二方面所述的与肝脏有关疾病包括甲肝、乙肝、丙肝、药物性肝病、酒精性肝病、非酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝病进展的肝纤维化、肝硬化或肝衰竭。本发明所述的化合物包括其衍生物和药效学上可接受的盐。[0054]根据本发明，本发明化合物可以以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。[0055]根据本发明的实施方案，所述的本发明化合物还包括其药学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物。[0056]本发明还涉及含有作为活性成分的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1～95％重量的本发明化合物。在单元剂型中本发明化合物一般含量为0.1～100mg，优选的单元剂型含有4～50mg。[0057]本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。[0058]本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔黏膜、皮肤、腹膜或直肠等。本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。[0059]给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其它剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。[0060]本发明化合物可以制成普通制剂，也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。[0061]例如为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子，如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。[0062]例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油酯、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。[0063]例如为了将给药单元制成胶囊，将本发明化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。[0064]例如，将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯、脂肪酸等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、ph调节剂等。这些辅料是本领域常用的。[0065]此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。[0066]为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。[0067]本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中要学成份的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围：本发明的化合物的用量为0.001～100mg/kg体重，优选为0.1～60mg/kg体重，更优选为1～30mg/kg体重，最优选为2～15mg/kg体重。成人患者服用的本发明化合物每日为10～500mg，优选为10～100mg，可一次服用或分2～3次服用；儿童服用的剂量按照每kg体重5～30mg，优选为10～20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其它治疗药物或对症药物合并使用。[0068]本发明技术方案的第三方面是提供第一方面所述2,3-二芳基茚衍生物的制备方法。[0069]用于制备本发明化合物的原料，如3,5-二羟基苯乙酮和香草醛可通过商业购买获得，关键中间体1a可根据文献[adv.synth.catal.2019,361,3768-3776]的方法制备获得。关键中间体化合物1a的基本合成方法包括如下步骤：[0070][0071]步骤一、3,5-二羟基苯乙酮与氯甲基甲醚反应制备mom保护二个羟基的3,5-二羟基苯乙酮中间体(1b)。[0072]3,5-二羟基苯乙酮在二氯甲烷溶液中，以dipea为催化剂，与氯甲基甲醚在室温条件下进行反应，反应产物经分离制备得到mom保护二个羟基的3,5-二羟基苯乙酮化合物1b。[0073]步骤二、化合物1b与nbs进行溴代反应制备其溴代产物(1c)。[0074]步骤一所得产物1b在dmf中与nbs在室温下进行溴代反应，反应混合物经分离制备得到其溴代产物1c。[0075]步骤三、香草醛与氯甲基甲醚反应制备mom保护酚羟基的香草醛中间体化合物(1d)。[0076]香草醛在二氯甲烷中，以dipea为催化剂，与氯甲基甲醚在室温条件下进行反应，反应产物经分离制备得到mom保护羟基的香草醛衍生物1d。[0077]步骤四、溴代产物1c与香草醛衍生物1d通过羟醛缩合反应制备中间体产物1e。[0078]溴代产物1c与香草醛衍生物1d在甲醇水混合溶液中，以naoh为催化剂，在室温下进行羟醛缩合反应，反应产物经分离制备得到2′-溴代查尔酮衍生物1e。[0079]步骤五、2′-溴代查尔酮1e通过heck反应进行分子内关环反应合成得到3-芳基茚酮1f。[0080]步骤四所得产物1e在氯化钯和碳酸钾催化下在dmf中进行环合反应，反应产物经分离制备得到2-芳基茚酮1f。[0081]步骤六、2-芳基茚酮1f在pd/c催化下与氢气反应制备关键中间体产物1a。[0082]步骤五所得2-芳基茚酮产物1e在甲醇和乙酸乙酯的混合溶液中，以pd/c为催化剂，在0.2～0.4mpa氢气压力下进行还原反应，产物经分离制备得到关键中间体产物1a。[0083]本发明所述化合物的基本合成方法包括如下步骤：[0084]步骤一、mom保护羟基的2,3-二芳基茚型衍生物在酸性条件下全部或部分脱除mom保护基制备相应的羟基衍生物。[0085]mom保护羟基的2,3-二芳基茚型衍生物在甲醇溶液中与盐酸在室温下进行反应，所得产物经分离制备得到全部或部分羟基脱除mom保护基的茚型衍生物。[0086]步骤二、带有游离羟基的2,3-二芳基茚型衍生物通过羟基全乙酰化的方法制备相应的乙酰化衍生物。[0087]带有游离羟基的2,3-二芳基茚型衍生物在吡啶溶液中，与适量的醋酸酐试剂进行乙酰化反应，反应产物经分离制备得到羟基全乙酰化的茚型衍生物。[0088]步骤三、带有游离羟基的2,3-二芳基茚型衍生物与溴苄反应，使羟基与溴苄生成苄醚合成羟基苄醚化的2,3-二芳基茚型衍生物。[0089]带有游离羟基的茚型衍生物在无水丙酮溶液中，在k2co3存在下，与适量的溴苄进行苄醚化反应，反应产物经分离制备得到羟基全苄醚化的2,3-二芳基茚型衍生物。[0090]步骤四、2,3-二芳基茚酮衍生物与nabh4反应合成2,3-二芳基茚醇衍生物。[0091]羟基保护的2,3-二芳基茚酮衍生物在thf中与nabh4进行还原反应，产物经分离制备合成相应的2,3-二芳基茚醇衍生物。[0092]步骤五、2,3-二芳基茚醇衍生物与碘甲烷发生甲醚化反应生成2,3-二芳基茚醇醚衍生物。[0093]酚羟基保护的2,3-二芳基茚醇衍生物在丙酮溶液中，在k2co3催化下与碘甲烷进行甲醚化反应，反应产物经分离得到2,3-二芳基茚醇醚衍生物。[0094]步骤六、3-芳基茚酮与芳基溴通过α芳基化反应合成2,3-二芳基茚酮衍生物。[0095]以醋酸钯和叔丁醇钾为催化剂，3-芳基茚酮与芳基溴在甲苯中发生α芳基化反应，产物经分离制备合成2,3-二芳基茚酮衍生物。[0096]有益技术效果[0097]本发明的发明人在对闭苞买麻藤中分离得到的2,3-二芳基二氢茚型天然产物gnetulin的合成及活性研究过程中，发现合成该化合物的中间体2,3-二芳基茚对apap引起的肝细胞损伤具有显著的保护作用。在此基础上对该类化合物进行了进一步的合成和结构衍生化研究以及肝保护活性评价，确证了该类化合物的肝保护活性，该类化合物是新发现的一类对apap引起的肝细胞损伤具有显著保护作用的天然产物衍生物，具有进一步开发的潜在价值。[0098]迄今为止，对2,3-二芳基茚型化合物的肝保护活性和构效关系研究尚未见文献报道。现有文献和技术中未见关于2,3-二芳基茚型结构类型的化合物或其医学上可接受的盐，及该类化合物用于制备预防和/或治疗肝脏相关疾病药物的报道。因此，本发明具有显著的创新性。[0099]发明详述：[0100]本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本技术整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。[0101]以下提供本发明化合物各种基团的定义，除另行定义外，它们在说明书和权利要求书中统一使用。[0102]本发明所提及的术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其可以为直链或支链的烷基，例如提及的“c3-6的环烷基”是指碳原子数为3、4、5、6的取代或未取代的环烷基，可以包括c3-5环烷基、c3-4环烷基、c4-6环烷基、c4-5环烷基、c5-6环烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如环丙烷基、环戊烷基以及环己烷基。[0103]本发明所提及的术语“c1-6的烷基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链烷基，可以包括c1-5烷基、c1-4烷基、c2-5烷基、c2-4烷基、c2-3烷基、c3-5烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。[0104]如本发明所提及的术语“c1-16烷基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16的烷基，可以包括c2-16烷基、c2-10烷基、c3-8烷基、c2-6烷基、c3-5烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、仲丁基、叔丁基，进一步优选正丁基；本发明所提及的“c1-6烷基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的烷基，可以包括c1-5烷基、c1-4烷基、c2-5烷基、c2-4烷基、c2-3烷基、c3-5烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。[0105]本发明所提及的术语“c1-6烷氧基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的烷氧基，包括c1-5烷氧基、c1-2烷氧基、c2-4烷氧基、c2-3烷氧基、c3-4烷氧基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基等。[0106]本发明所提及的术语“c1-6不饱和烷基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的不饱和烷基，可以包括c1-5的不饱和烷基、c1-4的不饱和烷基、c2-5的不饱和烷基、c2-4的不饱和烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如乙烯基、乙炔基、异丙烯基、异丙炔基、异丁烯基、异戊烯基、1,4-二丁烯基。[0107]本发明所提及的术语“c1-6的酰基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的酰基，可以包括c1-5酰基、c1-3酰基、c2-5酰基、c2-3酰基、c3-4酰基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等。[0108]本发明所提及的“c1-6的酰氧基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链酰氧基，可以包括c1-5酰氧基、c1-3酰氧基、c2-5酰氧基、c2-3酰氧基、c3-4酰氧基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等。[0109]本发明所提及的“c1-6的烷氧酰基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的烷氧酰基，可以包括c1-5烷氧酰基、c1-3烷氧酰基、c2-5烷氧酰基、c2-3烷氧酰基、c3-4烷氧酰基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如甲氧酰基、乙氧酰基等；[0110]本发明所提及的术语“c1-6的烷硫基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链烷硫基，可以包括c1-5烷硫基、c1-3烷硫基、c2-5烷硫基、c2-3烷硫基、c3-4烷硫基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团，例如甲硫基、乙硫基等。具体实施方式[0111]为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。[0112]实施例中中间体化合物1a的合成路线：[0113][0114]实施例1：[0115]2-(3,5-二甲氧甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基-4-甲氧甲氧基苯基)-4,6-二甲氧甲氧基-1h-茚-1-酮(1)[0116]化合物1的合成路线:[0117][0118]化合物1a(5g,9.012.0mmol)溶解于10ml甲苯中，依次加入化合物1g(8.8g,24.0mmol)、醋酸钯(112.5mg,0.40.5mmol)、xphos(333.2mg,0.7mmol)和叔丁醇钠(1.73g,18mmol)。在密封瓶中120℃反应3h，tlc检测反应结束，停止反应。反应液冷却至室温，加入50ml水稀释，硅藻土过滤，乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽虑，滤液减压浓缩，以200-300目硅胶柱层析，石油醚:二氯甲烷：丙酮(40:10:1)洗脱得化合物1(2.0g,27％)。[0119]化合物1:红色油状液体(yield＝21％)；1hnmr(500mhz,meoh)δ:7.10(d,j＝8.0hz,1h),7.01(d,j＝2.0hz,1h),6.98(d,j＝2.0hz,1h),6.93(dd,j＝8.0hz,2.0hz,1h),6.85(d,j＝2.0hz,1h),6.56(t,j＝3.2hz,1h),6.53(d,j＝2.0hz,2h),5.25(s,2h),5.22(s,2h),5.00(s,4h),4.94(s,2h),3.74(s,3h),3.50(s,6h),3.38(s,6h),3.23(s,3h)；13cnmr(125mhz,meoh)δc:196.7,161.6,160.2,159.1,153.9,151.0,148.2,135.4,134.4,132.2,130.4,124.8,122.8,117.5,114.7,112.7,111.8,110.1,107.5,105.4,96.7,96.0,95.7,95.6(2×c),56.7,56.6,56.5(2×c),56.1,56.1；hresims:m/z613.2269,calcdforc32h37o12[m+h]+:613.2280.[0120]实施例2：[0121]2-(3,5-二羟基苯基)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,6-二羟基-1h-茚-1-酮(2)[0122]化合物2和3的合成路线：[0123][0124]化合物1(100mg，0.163mmol)溶解于10ml甲醇中，加入25当量浓盐酸，室温反应10h，tlc点板显示反应结束。以饱和的碳酸氢钠溶液调节反应液ph至中性，加入20ml水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽虑，滤液减压浓缩。所得固体以200-300目硅胶柱层析，二氯甲烷:甲醇(10:1)洗脱得无色油状液体2(19mg,30％)和3(9mg,12％)。[0125]化合物2:黑色固体：1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ:8.90-7.87(5h),7.06(d,j＝1.6hz,1h)6.93(dd,j＝8.0hz,2.0hz,1h),6.77(d,j＝8.4hz,1h),6.64(d,j＝2.4hz,1h),6.39(d,j＝2.4hz,1h),6.19(t,j＝2.0hz,1h),6.16(d,j＝2.4hz,1h),3.73(s,3h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6)δc:196.0,161.0,159.9,158.7(2×c),153.6,148.2,147.4,136.2,134.9,130.6,126.6,123.4,119.0,115.1,114.0,109.4(2×c),108.8,105.4,102.2,56.2；hresims:m/z393.0960,calcdforc22h17o7,[m+h]+:393.0969.[0126]实施例3：[0127]2-(3,5-二羟基苯基)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-甲氧甲氧基-6-羟基-1h-茚-1-酮(3)[0128]实施例3的制备方法见实施例2部分。[0129]化合物3:黑色固体：1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ:8.06-7.84(3h),7.00(d,j＝2.0hz,1h)6.90(d,j＝2.4hz,1h),6.86(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),6.81(d,j＝2.0hz,1h),6.76(d,j＝8.0hz,1h),6.18(t,j＝2.0hz,1h),6.15(d,j＝2.4hz,1h),5.24(s,2h),4.94(s,2h),3.72(s,3h),3.44(s,3h),3.20(s,3h)；13cnmr(125mhz,meoh)δc:197.2,177.8,161.4,160.3,159.1(2×c),153.8,148.8,148.1,135.8,134.7,132.7,126.8,124.0,115.4,114.5,110.4,109.7(2×c),107.4,102.7,96.2,95.7,56.6,56.5,56.4；hresims:m/z481.1486,calcdforc26h25o9,[m+h]+:481.1493.[0130]实施例4：[0131]2-(3,5-二乙酰氧基苯基)-3-(3-甲氧-4-乙酰氧基苯基)-4,6-二乙酰氧基-1h-茚-1-酮(4)[0132]化合物4的合成路线：[0133][0134]化合物2(50mg，0.127mmol)溶解于5ml干燥吡啶中，加入乙酸酐(323mg，3.166mmol)，搅拌10h，tlc检测反应结束，停止反应。反应液以水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相合并，依次以饱和硫酸铜，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，所得固体以石油醚:乙酸乙酯:二氯甲烷(8:1:3,v/v/v)为展开剂，硅胶制备板制备分离得化合物4(24.6mg,31％).[0135]化合物4：灰色固体，1hnmr(500mhz,cd3od):δ:7.29(1h,d,j＝1.94hz),7.12(1h,d,j＝8.02hz),7.01(1h,d,j＝1.78hz),6.95(1h,d,j＝1.95hz),6.92(1h,dd,j＝8.08hz,1.91hz),6.85(2h,d,j＝2.04hz),6.84(1h,d,j＝1.89hz),3.74(3h,s),2.29(3h,s),2.28(3h,s),2.21(6h,s),1.68(3h,s)；13cnmr(125mhz,cd3od)δ:194.54,170.62,170.52,170.35,170.33,157.01,154.18,153.00,152.15,146.22,141.90,134.22,133.57,133.35,133.19,133.10,124.51,123.66,121.59,121.45,116.67,116.58,113.54,56.52,20.81,20.78,20.41,20.13.(+)-esi-ms:m/z625.3[m+na]+.[0136]实施例5：[0137]1-甲氧基-2-(3,5-二苄氧基苯基)-3-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-4,6-二苄氧基-1h-茚(5)[0138]化合物5的合成路线：[0139][0140]化合物5a(100mg，0.245mmol)溶解于10ml丙酮中，加入碳酸钾(339mg，2.45mmol)，搅拌10分钟后加入溴苄(420mg，2.45mmol)，室温反应8h，tlc检测反应结束，停止反应。反应液加入20ml水稀释，过滤，乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽虑，滤液减压浓缩，产物以石油醚:乙酸乙酯:二氯甲烷(13:1:3,v/v/v)为展开剂，硅胶制备板制备分离得化合物5(172mg,82％)。[0141]化合物5:棕色固体，1hnmr(500mhz,acetone-d6),7.02d(1h,j＝2.4hz),7.26d(1h,j＝2.4hz),6.76d(1h,j＝8.3hz),6.20d(1h,j＝8.3,2.1hz),6.28d(1h,j＝2.1hz),6.56t(1h,j＝2.2hz),6.59d(2h,j＝2.2hz),4.62s(1h),3.42s(3h),3.42s(3h),5.23s(2h,phch2),4.94～5.16m(8h,4×phch2),7.13～7.54m(25h,5×phch2).13cnmr(125mhz,acetone-d6),164.43,160.84(2×c),159.77,157.41,149.97,148.35,140.50,128.0～138.5(30×c,5×phch2),124.88,121.62,115.54,114.14,108.77,107.32,107.25,105.50,103.27,71.36,71.00,70.83,70.71(2×c),56.06,51.50,49.42.[0142]实施例6：[0143]2-(3,5-二甲氧甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基-4-甲氧甲氧基苯基)-4,6-二甲氧甲氧基-1h-茚-1-醇(6)[0144]化合物6的合成路线：[0145][0146]化合物1(1.00g,1.181.64mmol)溶解于15mlthf中，加甲醇15ml，硼氢化钠(92mg,2.46mmol)，室温搅拌0.5h，tlc检测反应结束。反应液以50ml水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽虑，滤液减压浓缩。所得固体以200-300目硅胶柱层析，石油醚:丙酮(10:1)洗脱得化合物6(0.90g,90％)。[0147]化合物6:红色油状液体；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ:6.97(d,j＝2.0hz,1h),6.86(d,j＝8.0hz,1h),6.74(d,j＝2.0hz,1h),6.50(m,2h),6.45(d,j＝2.0hz,2h),6.27(d,j＝2.0hz,1h),5.25(m,2h),5.14(s,1h),5.10(s,2h),4.92(m,6h),4.49(s,2h),3.53(s,6h),3.45(s,3h),3.35(s,6h),3.15(s,3h)；hresims:m/z615.2424,calcdforc32h39o12[m+h]+,615.2436.[0148]药理实验[0149]本发明提供了一类2,3-二芳基茚酮衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与肝脏相关疾病药物中的应用，下面列举实验例进一步对本发明予以说明，但不以任何方式限制本发明。[0150]本发明化合物的肝保护活性药理试验方法与结果如下(药理实验部分的化合物代号对应于实验例中的化合物代号)：[0151]实验例1：2,3-二芳基茚酮衍生物对扑热息痛(apap)引起体外肝细胞损伤保护作用评价[0152]一、实验方法：[0153]1)化合物对人肝细胞hepg2细胞的细胞毒性[0154]采用mtt方法。hepg2细胞接种于96孔细胞培养板中，培养24h后，加入不同浓度的待测化合物，同时设溶剂对照组，每个药物浓度设3个平行孔。药物作用细胞48h后，弃去培养液，每孔加入mtt(0.5mg/ml)液100μl，继续培养4h，弃去mtt液，每孔加入dmso150μl，混和振荡器振荡，于酶标仪570nm波长处测定吸光度值。细胞存活率(％)＝(给药细胞od平均值/溶剂对照细胞od平均值)×100％。[0155]2)化合物对扑热息痛(apap)引起体外肝细胞损伤的保护作用[0156]采用mtt方法。hepg2细胞接种于96孔细胞培养板中，培养24h后，加入无毒浓度的待测化合物及扑热息痛(apap，终浓度8mm)，同时设阳性药物对照组(双环醇，bicyclol)、溶剂空白对照组及模型组。继续作用细胞48h。弃去培养液，每孔加入mtt(0.5mg/ml)液100μl，继续培养4h，弃去mtt液，每孔加入dmso150μl，混和振荡器振荡，于酶标仪570nm波长处测定吸光度值。细胞存活率(％)＝100×给药组od平均值/空白对照组od平均值，细胞存活提高百分率(％)＝100×(给药组细胞存活率-模型组细胞存活率)/模型组细胞存活率。[0157]二、实验结果：[0158]1)细胞毒性：2,3-二芳基茚酮衍生物在10μm浓度作用hepg2细胞48h。在该浓度下对hepg2细胞均无明显毒性，细胞存活率大于90％(数据未显示)，选择待测化合物10μm浓度用于后续实验。[0159]2)对apap引起人肝细胞损伤的保护作用：结果见表1，apap8mm作用hepg2细胞48h，对hepg2细胞产生显著损伤，细胞存活率为50.92％。在目前实验方案下，2,3-二芳基茚酮衍生物6在10μm浓度与apap合用，对后者引起的肝细胞损伤有显著保护作用，与模型组比较有统计学差异，细胞存活率提高17.7％。阳性对照药双环醇(bicyclol)10μm浓度对apap引起的肝细胞损伤亦有显著保护作用。[0160]table1.2,3-二芳基茚衍生物对扑热息痛(apap)引起人肝癌(hepg2)细胞损伤的保护作用*.[0161][0162]***p＜0.001，与空白对照组比较；#p＜0.05，##p＜0.01，与扑热息痛(apap)模型组比较；浓度10μm。当前第1页12当前第1页12