使用时间分辨的光散射能谱法评估组织或毁损灶深度的制作方法

本申请是申请号为201480022001.4、进入国家阶段日为2015年10月13日、发明名称为“使用时间分辨的光散射能谱法评估组织或毁损灶深度”的原申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请是于2006年4月27日提交的题目为“组织改性的光纤评价”的美国申请号11/414,009(该申请通过引用结合于本文中)的部分继续申请，美国申请号11/414,009是于2005年11月17日提交的题目为“心脏组织消融的光纤评价”的美国申请号11/281，853(该申请通过引用结合于本文中)的部分继续申请，美国申请号11/281，853要求于2004年11月17日提交的题目为“心脏组织消融的光纤评价和光谱法”的美国临时申请号60/629,166(该申请通过引用结合于本文中)的优先权。

关于联邦资助的研究或开发的声明

按照美国能源部和lawrencelivermorenationalsecurity，llc之间的用于lawrencelivermore国家实验室运转的合同号de-ac52-07na27344，美国政府在本发明中具有权利。

发明背景

发明领域

本发明涉及医学诊断学。更特别地，本发明涉及用于在医学程序过程中实时研究组织改性的光学询问配置。

相关技术描述

在正常组织野中毁损灶的存在经常可以通过光与不同的组织成分相互作用的途中发生的变化检测到。例如，外科医生的视觉评估由不同的组织成分对光谱的可见部分中光的散射变化来决定。光谱的近红外(nir)部分中的光也可以检测由组织成分的结构和生物化学组成的变化所引起的这种差异。nir光的公认特性在于其可以较深地穿透至组织中，大约几厘米，主要是由于血液吸收减少导致，而且由于散射减少所致。光子的平均穿透深度作为不同组织成分中波长的函数形成了题目为“组织改性的光纤评价”的美国专利申请11/414,009(母案)的基础(其通过引用并入本文)，该申请描述了使用nir光谱仪进行毁损灶评估。具体地，该申请提供了实时表征关键参数的新方式，特别适合于在心脏组织射频(rf)消融期间的应用，该方式通过结合使用在经典消融导管上的光纤探头来实现。rf消融常常用来治疗房颤(一种导致异常电信号的心脏病况，已知是心律失常)，房颤在心内膜组织中产生导致心脏的不规则跳动。rf能量经由消融电极导管局部递送，所述消融电极导管可以在局部麻醉下经皮插入至股静脉、肱静脉、锁骨下静脉或颈内静脉并且定位在心脏内。目前的方法在实时测量毁损灶形成参数或相关的不良状况方面具有有限的有效性。

母案能够实时获得导致待评价的毁损灶形成的过程的关键参数，包括诸如下面的参数：导管-组织接近性、毁损灶形成、毁损灶穿透深度、组织中毁损灶的横截面积、在消融期间形成炭、识别炭与非炭化组织、消融部位周围形成凝块、区分凝固与未凝固的血液、区分消融的与健康的组织，和识别组织中的微泡形成以防止蒸汽爆裂。这些评估借助于加入纤维来提供照明并聚集背散射光通过分析来自消融导管的尖端的漫反射光的光谱特征来实现。

心律失常的最常见原因是心房或心室壁附近的心内膜组织中产生的电信号的异常路径选择。导管消融可以用来治疗当心律失常不能用药物疗法控制的病例，或不能耐受这些药物疗法的患者。使用具有能量发射元件的消融导管或类似的探头，通常为射频(rf)能量的形式，在怀疑的此电不应(electricalmisfiring)中心的位置递送足量的能量，导致形成毁损灶。这些毁损灶意在通过建立异常电活动区域之间的非导电屏障来中止心脏的不规则跳动。成功的治疗取决于心脏内消融的位置以及毁损灶的空间特征。

获得导管与组织的接触对于毁损灶的形成是至关重要的。已经开发了许多方法作为提供确认在手术期间建立了适宜接触的手段。这些手段包括监测导管电极和离散电极(其利用血液和心内膜之间的电阻率差异)之间的电阻抗以及监测导管尖端处的温度。然而，在目前的实践中，这些方法不能提供确定导管与组织的适宜接触的可靠工具。因此，执行该操作的电生理学家的经验和技能对于临床结果具有重要作用。

毁损灶治疗的有效性通过对心脏中产生的电信号的消融后监测来评价。如果确定导致心律失常的信号仍然存在(提示毁损灶没有充分形成)，则可以建立额外的毁损灶以形成毁损灶线以阻断异常电流的通过。然而，目前没有方法来实时评估毁损灶如何形成。消融过程也可以导致不合乎需要的副作用诸如组织的炭化、局部血液凝固和组织水的蒸发(其可以导致蒸汽袋形成和随后的内爆(蒸汽爆裂(steampop))，所述内爆可以导致严重的并发症)。如果操作者意识到这些副作用的发生，所有这些副作用可以通过调节导管的rf功率来减轻。很明显，局限于消融后评价是不合乎需要的，因为纠正要求额外的医疗操作同时外科医生关于不合乎需要的消融副作用了解很少。因此，存在着对开发可以有助于在组织中正在形成毁损灶时实时评价毁损灶形成参数的指导工具的需要。

心肌的热凝固导致其光学特性显著改变。对于经由rf消融使心肌凝固的情况，swartling等人报道近红外(nir)光谱区中光学特性的改变包括散射系数增加(高≈5％)、散射各向异性因数较小的减小(低≈2％)和吸收系数增加(高≈20％)。我们假设rf消融的心脏组织的光学特性的这些变化可以用来提供对毁损灶形成参数的体内监测。考虑到nir光谱区中血液和心肌的吸收最小，我们假定体内监测可以基于nir光散射能谱法。这样的方法可以通过脉管系统应用，优选地作为与rf消融导管附接的光纤。

母案教导了使用近红外(nir)光散射能谱法实时地经由rf(或其他类型的)消融评价毁损灶形成。消融导管被修改为结合了空间上分开的光发射和接收纤维，当在导管的尖端处形成毁损灶时所述纤维可以与组织接触。对由接收纤维所聚集的光的光谱分析允许检测关键参数，诸如，导管与组织的接触、毁损灶形成的开始、毁损灶穿透深度和消融期间炭和凝块的形成。

发明概述

本发明描述了一种新的光学方法，该方法提供了提高的检测毁损灶深度的能力。以较高的准确度和增加的检出限获得这些深度。更具体地，如在母案中提供的结果所显示的那样，检测毁损灶深度的能力限于约5mm，同时存在值的分布，所述分布可以被认为是噪声。制约深度检出限的机制，并且部分地，噪声是现有技术的固有缺点，所述现有技术利用光谱信息并且将其转变成深度信息。当到达特定深度的光的强度随着深度几乎指数地减小时，从不同的深度检测到的信号甚至更快地减小。因此，检测到的大多数信号来自组织的顶层(1-2mm)。因此，当毁损灶的深度增加时，检测到的信号连续减小，限制了表征比约5-8mm更深的毁损灶的深度的能力，并且也促成了数据中所观察到的“噪声”。为了解决此问题，本发明采用了新的方法，该方法通过使用脉冲式照明源(或同步激光源)补充了对光谱信息的分析用于利用时态信息的深度评估，所述脉冲式照明源(或同步激光源)产生具有足够宽的光谱的超短光脉冲或在足够宽的光谱范围内覆盖特定的谱域的光脉冲。

为了理解此概念，需要考虑传播至组织的光的速度。假定组织的折射率为约1.4，在t＝0注入的光子需要至少45ps以往返到达5mm毁损灶的底部，然后被回射以到达检测器(聚集纤维)，假定仅为没有多重散射的弹道传播。因此，如果测量的目的是获取位于该表面下方5mm的特征(诸如正常和消融的心脏组织之间的界面)的深度信息，则比约45ps更早到达的所有信号不含有有用的信息。

当组织从正常转变至消融毁损灶时组织的散射特性的变化影响光在其中传播的路径并且因此，影响接收到的信号的时域廓线。这将导致从毁损灶形成开始所接收到的信号的时域廓线的连续变化。本发明利用此方法来生成时域廓线的变化的量化参数，其与消融毁损灶的维度和其他形成参数直接相关。

对位于组织内部的组织成分或其他特征的检测基于nir谱中存在光学特性的波长依赖性变化。确定通过rf消融形成的毁损灶上的深度是一种重要的潜在应用。本申请教导了用于检测与在rf消融(或其他类型的消融，例如，施加热或低温)期间涉及的过程相关的其他特征的技术，包括例如检测由组织的加热所产生的微泡。它们的检测将基于由于组织和位于微泡内部的蒸汽之间的折射率的很大差异所引起的光子路径的变化，所述光子路径的变化将作为接收到的信号的时域廓线的变化被俘获。

在文献中已经假定了这样的微泡的形成并且所述微泡的形成可以导致蒸汽爆裂的形成。这是消融程序期间不合乎需要的过程。本发明的其他应用包括评估组织深度(诸如区室)。

本文所述的时间分辨方式的实施方案使用脉冲式或强度调制的照明和时间分辨的检测方案。存在可以执行这种时间分辨的测量的多种方式并且这些方式可见于科学文献中。出于此原因，用于实施本发明的本方面的确切方案在此没有描述。然而，对于这种仪器化可能有益的是具有执行稳态和时间分辨的测量两者的能力以便在先发明中所述的益处和本文件中所述的本发明的益处可以整合在单个系统中。

近年来在激光和光源的进展已经提供了多种方法通过由光子纤维或其他非线性材料生成超连续谱来产生具有宽谱的短脉冲。此外，在不同的波长运行的小型超短激光源是可利用的，并且它们的成本正在快速下降。另外，具有快速响应时间的检测器可广泛地由多个生产厂商获得。因此，实施本发明的成本目前是合理的并且预期在未来会下降。

附图简述

附图结合至公开内容中并形成公开内容的一部分，所述附图举例说明本发明的实施方案，并且与说明书一起，用来解释本发明。

图1a-1c示出了代表从组织样品出射的光脉冲的三个不同的时域廓线的实验测量。

图2a示出了当光源是单色光源时本发明的光纤评价系统的主要组件。

图2b示出了当光源提供两个或多个波长的照明时所涉及的主要组件。

图2c示出了当光源提供在相对宽的光谱范围内的宽带照明时所涉及的主要组件。

图3a描绘了注入的光脉冲的时域廓线，其理想地应该是大约几个ps或更小，但其可以长至大约1ns。

图3b示出了使用类似于图1中所图示的配置所检测到的光的相应的时域廓线。

图4a示出了当照明源是单色光源时与正常组织对应的第一时域廓线。

图4b示出了在消融期间所检测到的时域廓线的改变。

图4c示出了测量到的时域廓线除以用来量化组织改性的变化的参照廓线的比率。

图5a和5b示出了来自每个波长的时域廓线由于作为波长的函数的组织中不同的散射和吸收系数而不同。

图5c示出了测量到的第一波长的时域廓线除以另一波长的时域廓线的比率。

发明详述

本发明教导了以较高的精度实时评估(特别是较深的消融毁损灶的)毁损灶空间参数的不同方法。本方法可以使用与母案中相同的导管设计，在导管的尖端中加入了光学元件(最常见的为一个或多个发射光纤和一个或多个接收光纤的形式)。在适合于本发明的配置中加入了光纤的消融导管的示意图显示在母案的图2(a)和2(b)中。本方法也可以使用如在母案中那样例如将光抛射到组织中；然而，尽管母案申请教导了使用接收光的光谱廓线以便评估毁损灶深度，但本发明使用接收到的光脉冲的时域廓线以便评估毁损灶深度。

图1a-1c示出了代表从组织样品出射的光脉冲的三个不同的时域廓线的实验测量。在所有情况下，检测到的光脉冲是注入1064nm的单个光脉冲(在半高全宽(fwhm)时的时距为约6.5ps)之后的结果。具体地，图1a中所示的廓线代表通过5mm厚组织样品的透射光脉冲的时域廓线。可以理解出射光脉冲的时域廓线比的原始脉冲宽得多，峰位于约50ps延迟，但仍然有显著量的光在长于300ps的延迟出射。图1b示出了通过15mm厚组织样品透射的光脉冲的时域廓线。在此情况下透射的脉冲的时域廓线甚至更长，显示出在约300ps延迟的峰，但仍然有显著量的光在长于1000ps的延迟出射。上面的实施例证明了当将光脉冲注入至组织中时，透射的光脉冲在其通过组织传播时延迟并加宽。图1c示出了在注入光脉冲后回射的光的时域廓线。可以理解大多数光在短于约50ps的时间被反射。众所周知一些光子可以达到约5-10mm的深度然后它们在后向散射方向上出射。然而，该组光子将以更长得多的延迟到达，约几百ps。可以更深地到达组织中的这些光子可以携带关于位于组织中更深(诸如较深的毁损灶)的组织结构的信息，同时较早到达的光子可以携带仅关于较靠近组织表面的结构的信息。随着正确地使用控制光在组织中传播的基本机制，本发明教导了一种利用出射的光脉冲的时域特征来在组织改性(诸如rf组织消融)期间实时增强关于毁损灶深度的信息的方法。

本发明的光纤评价系统的简化图显示在图2a-c中。具体地，图2a示出了当光源10为单色光源时所涉及的主要组件。在此情况下，计算机12控制光源脉冲触发器/计时电子设备14，使得来自光源10的单色脉冲(光学询问辐射)由一根或多根光纤11通过探头和消融导管16与消融能量同时被引导至组织部位。如所讨论的那样，在此，在同时消融组织和传播询问脉冲的步骤之前可以从组织部位获得参照信号。在本文中讨论了用于获得参照信号的其他技术。在本文中还讨论了将由询问辐射所诱导的辐射与参照信号比较以产生一个或多个量化参数的步骤，从所述一个或多个量化参数可以确定活体心脏组织的至少一个瞬时状态。在图中诱导的辐射聚集在一根或多根光纤13中。使用滤光器18来光谱清除聚集的诱导的辐射。此光通过检测器和信号时序分析仪20(例如，信号通道)检测，允许其时域廓线随后被软件22记录。随后，分析所述信号并且估计量化参数并通过显示器24显示相应的毁损灶形成参数。图2b示出了与图2a相同的组件，不同之处在于两个或多个波长由光源30提供。在此情况下，使用光谱分析仪32来光谱分离被检测器和多通道信号时序分析仪34检测到的光的不同波长，并且随后记录和显示它们的时域廓线。图2c示出了当光源40在相对宽的光谱范围内提供宽带照明时涉及的主要组件。在此情况下，使用光谱分析仪来光谱分离被时间选通阵列检测器42检测到的光的不同波段，允许随后记录它们的时域廓线并显示毁损灶形成参数。图2a-2c的系统是示例性的。在理解本文的教导后对于本领域技术人员来说其他系统将是显而易见的。

图3a描绘了注入的光脉冲的时域廓线，其理想地应该是大约几个ps或更小，但其可以长至大约1ns。使用类似于母案的图2(a)和2(b)中所图示的配置，检测到的光的相应时域廓线描绘在图3b中。如前面所讨论的，检测到的光脉冲实时显示并且在持续时间上比原始脉冲更宽。在被接收纤维聚集之前到达组织内部较大深度的光子将以较长的延迟出现出射。

现在让我们假设当照明源是单色光源时的第一种情况。在此情况下，与正常组织对应的第一时域廓线描绘在图4a中。在临床背景中，在消融开始和毁损灶形成之前测量此廓线或者其可以是代表来自组织消融部位的正常组织的信号的参照廓线。在消融期间，组织特性将连续改变，这将导致检测到的时域廓线的改变(描绘在图4b中)。此改变与毁损灶特征直接相关。对时域廓线的此改变的量化将产生毁损灶参数的直接信息。这些毁损灶参数可以在组织消融程序期间被连续监测。在图4c中所示的实施例中，使用测量到的时域廓线除以参照廓线的比率来用于对组织改性的变化进行量化(毁损灶量化参数)。可以使用其他数学形式和/或方法来量化时域廓线的变化。在图4c中所示的实施例的情况下，量化参数(qp)是时域廓线。然而，qp可以是沿延迟时间的单个点或形成一组值的沿延迟时间的多个点。可以进一步利用这些组的值来形成可以以较小组的值来量化组织改性(毁损灶参数)的比率或其他数学形式。

现在让我们考虑当照明源提供多于一个波长时的第二种情况。在此情况下，可以如在前一个情况中那样处理每个波长。另外，来自每个波长的时域廓线(描绘在图5a和5b中)将由于作为波长的函数的组织中的不同的散射和吸收系数而发生变化。在消融过程中，组织特性将连续改变，这将导致检测到的在每个波长记录的时域廓线发生改变。此改变与毁损灶特征直接相关。对在每个波长的时域廓线的改变的量化将产生毁损灶参数的直接信息。这些参数可以在组织消融程序期间被连续监测。在图5c中所示的实施例中，使用测量到的在第一波长的时域廓线除以在另一波长的时域廓线的比率来用于对组织改性的变化进行量化(毁损灶参数)。可以使用其他数学形式和/或方法来量化时域廓线的变化。在图5c中所示的实施例的情况下，量化参数(qp)是时域廓线。然而，qp可以是沿延迟时间的单个点或形成一组值的沿延迟时间的多个点。可以进一步利用这些组的值来形成可以以较小组的值来量化组织改性(毁损灶参数)的比率或其他数学形式。

可以使用相同的方法来分析当照明源提供宽带照明时的信号。在此情况下，宽谱带被分成适宜数目的较小的光谱区，之后以与如上面所讨论的相同方式处理这些较小的光谱区(参见图5a-c的实施例)。

实时评估毁损灶可以通过监测这些预定的量化参数(qps)来实现。如上面所提到的，取决于照明波长的数目，这些qps可以是不同的。典型地，对于其中多于一个波长用于照明的情况，每个波长产生其自己的检测到的时域廓线。该方法获得额外的维度，因为可以通过在沿每个时域廓线的一个或多个点(在特定延迟的qp时域廓线的值)之间或对于相同时间延迟或对于预定延迟由不同波长的廓线生成的数据点之间应用数学公式(诸如比率)生成额外的qps。在假定使用仅两个照明波长的简单实施例中，可以使用检测到的在一个或多个特定的预定延迟的信号的强度比率来监测毁损灶的形成。可以使用其他组合来执行相同的工作。用于产生量化参数的参照数据可以是预定的并且记录在数据库中。参照数据与组织状态相关联。基于本文的教导，这种参照数据和qps可以通过多种方法确定。在这种数据库中可以使用的示例性数据描述在母案申请中。在理解本文的教导后对于本领域技术人员来说，用于获得和使用参照数据和qps的其他方法将是显而易见的。

因此，本公开教导了用于实时评价活体心脏组织毁损灶形成参数的光学时间分辨方。与在活体心脏组织中产生毁损灶的步骤的同时，光学询问辐射的脉冲被引导至活体心脏组织的第一组织部位上。诱导的辐射具有至少一个信号时域廓线，其是强度相对于时间的量度。通过量化来源于信号时域廓线的信号数据和来自至少一个参照时域廓线的参照数据之间的差异，确定至少一个量化参数(qp)，然后由所述qp确定活体心脏组织的至少一个瞬时状态。在母案申请中所述的导管可以用来向活体心脏组织提供消融能量以产生毁损灶。在该情况下，导管结合至少一个适于将光学询问辐射的脉冲引导至心脏组织的第一组织部位处的光学导管并且包括至少一个适于聚集来自心脏组织的第二组织部位的诱导的辐射的光学导管。毁损灶可以通过向活体心脏组织施加rf能量、冷能、光能或热量来产生。

用于活体心脏组织的询问的脉冲可以具有多个脉冲持续时间和形式。脉冲持续时间可以至多达10ns持续时间但最佳为大约10ps或更少。单色光、多个波长的光或连续光谱的光可以用于脉冲光。已经发现为提供约600nm-约1500nm范围内的波长其是特别有用的。在其中脉冲由多个波长的光或波长的连续光谱组成的情况下，信号时域廓线可以分成n个谱带，其中每个谱带n具有各自的时域廓线，在本文中其有时可以被称为t(n)，即，特殊或特定谱带的时域廓线。有时，合乎需要的是检测信号数据或将信号数据分成每个谱带n的离散数据点。因此，特定谱带的时域廓线上的离散数据点在本申请中有时可以称为p{t(n)}。离散数据点p{t(n)}因此可以形成感兴趣的特殊信号时域廓线的数字表示，其中所述数字表示提供在一系列特定延迟时间的信号强度值。

在特定时间延迟的离散数据点可以以多种方式进行归一化。一种方式是通过将数字表示的至少一部分除以预定组的离散数据点。因此，qp将包括至少一组归一化的在特定时间延迟的离散数据点。归一化通常作为至少部分数字表示和预定组的离散数据点的函数执行。这种预定组的离散数据点经常可以包括至少部分参照数据。可以在产生毁损灶之前从组织部位获得参照时域廓线或可以从已有的数据库获得参照时域廓线。数据库内的数据可以通过多种方法来采集和编辑，作为本公开的结果，这些方法将为本领域技术人员所理解。

应当注意可以以多种方式进行对来自信号时域廓线的信号数据与来自至少一个参照时域廓线的参照数据之间的差值的量化。本申请提供了量化方法的实施例。这些实施例将使得本领域技术人员能够充分理解其他方法。例如，量化步骤可以包括对于多个每个谱带n，在一组数据点p{t(n)}的至少两个成员之间应用数学公式。该步骤可以通过对于每个谱带n的不同谱带，在一组数据点p{t(n)}的至少两个成员之间应用数学公式来实现。运行该步骤的另一方式是通过对于每个谱带n，生成用于所述组的数据点p{t(n)}的拟合参数。量化差值的又另一方式包括对通过在来自每个谱带n的不同谱带的一组数据点p{t(n)}的与延迟时间对应的数据点之间应用数学公式生成的数据集生成拟合参数。量化差值的另一实施例包括在来自特定延迟时间的不同谱带的数据点之间应用数学公式后生成在一个或多个对应特定延迟时间的离散值。

可以进一步使用瞬时组织状态来导出额外的信息。例如，如果瞬时状态被确定为在特定深度a处的深度的瞬时毁损灶深度，则由于产生毁损灶的时间是已知的，可以确定至该深度a的毁损灶的形成速率(心脏组织消融速率)并且可以由所述速率推算形成具有更大的深度b的毁损灶所需的消融时间。在一个有用的实施例中，此过程确定在约4mm的深度的瞬时深度，然后确定形成至约8mm的深度的毁损灶的速率；和最后由所述速率推算形成具有比深度a更大的深度b的毁损灶所需的消融时间。在另一个实施例中，使用心脏消融毁损灶深度和用于深度至多达约8mm的毁损灶的聚集的辐射的至少一个量化参数之间的基本上线性的关系估计毁损灶形成速率。在另一个重要的实施例中，瞬时毁损灶深度和毁损灶形成速率中的至少一个使用心脏消融毁损灶深度和用于深度至多达约8mm的毁损灶的聚集的辐射的至少一个量化参数之间的单调关系估计。注意在此实施例和在一些其他实施例中，量化参数随着毁损灶深度改变单调地改变。

本公开提供了可以解释qps从而确定关于组织状态的有用信息的方式的一些重要的实施例。本公开中的教导将使得本领域技术人员能够领悟解释qps的其他方式。例如，可以通过监测在产生毁损灶时在不同的谱带的量化参数中的一个或多个的时间演化来检测蒸汽爆裂的形成。通过监测每单位时间毁损灶的深度变化可以确定组织消融速率。通过监测在产生毁损灶的过程中在不同的谱带的量化参数中的一个或多个的时间演化可以确定在毁损灶处凝块的存在。此外，通过监测在产生毁损灶的步骤过程中在不同的谱带的量化参数中的一个或多个的时间演化可以在毁损灶处检测炭化。此外，可以使用一个或多个量化参数的变化速率来推算消融深度，例如，至多达约1.5cm。可以通过将qp与获自已有的数据库的归一化的参照时域廓线比较来确定正常组织、异常组织以及消融导管或其他能量源的适宜或非适宜接触的存在。

已经提出了对本发明的上述描述用于举例说明和描述的目的，并且这些描述不意在是穷尽的或将本发明限于公开的准确形式。就上面的教导而言，许多修改和变化是可能的。公开的实施方案仅意在解释本发明的原理及其实际应用从而因此使得本领域其他技术人员能够以多种实施方案并且利用适于所考虑的具体应用的多种改型最佳地使用本发明。本发明的范围将由下面的权利要求限定。